KR100789162B1 - 2'-데옥시-ｌ-뉴클레오사이드의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 구조식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112002014552711-pct00106
X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR', NH2, NHR' 또는 NR'R"이고;
Z는 H, F, Cl, Br, I, CN, 또는 NH2이며;
R은 수소, 할로겐, C1-C4의 저급 알킬 또는 아르알킬, NO2, NH2, NHR', NR'R", OH, OR, SH, SR, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R', CH2CO2H, CH2CO2R', CH=CHR, CH2CH=CHR, 또는 CR이고;
R' 및 R"는 동일하거나 상이하고, C1-C6의 저급 알킬이며;
R13은 수소, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트) 또는 실릴이다.

Description

2'-데옥시-Ｌ-뉴클레오사이드의 합성{Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides}
발명의 배경
본 출원은 약제학적 화학 분야 내이고, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스 및 비정상적 세포 증식에 대한 활성을 갖는 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 생산 방법과, 이 방법에 따라 제조된 생성물 및 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 1999년 11월 12일에 출원된, Woo-Baeg Choi 및 Kyoihi A. Watanabe에 의한 "2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 합성"이라는 제목의 U.S.S.N. 제 60/165,087 호 출원에 대하여 우선권을 주장한다.
인간 면역결핍 바이러스
심각한 인간의 건강 문제를 일으키는 바이러스는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다. 1981년에, 후천성 면역 결핍증(AIDS)는 인간 면역 시스템을 심하게 손상시키고 거의 예외 없이 죽음에 이르게 하는 질병으로 동정되었다. 1983년에, AIDS의 병적 원인이 인간 면역결핍 바이러스(HIV)라고 결정되었다. 1985년에, 합성된 뉴클레오사이드 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)가 인간 면역결핍 바이러스의 복제를 억제한다는 것이 보고 되었다. 그 이후에, 2',3'-디데옥시이노신(DDI), 2',3'-디데옥시시티딘(DDC), 및 2',3'-디데옥시-2',3'-디데하이드로티미딘(D4T)을 포함하는 수많은 다른 합성 뉴클레오사이드가 HIV를 억제하는 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 세포 키나제에 의해 5'-삼인산에 세포성 인산화를 한 후에, 이 합성 뉴클레오사이드가 바이러스 DNA의 성장 사슬에 끼어 들어가고, 3'-하이드록실 그룹의 부재에 의하여 사슬 종결이 야기된다. 그들은 또한 바이러스 역전사효소를 억제할 수 있다.
생체내 또는 시험관내에서 HIV의 복제를 억제하는 다양한 합성 뉴클레오사이드의 성공은 많은 연구자들로 하여금 뉴클레오사이드의 3'-위치의 탄소 원자를 헤테로원자로 치환한 뉴클레오사이드를 디자인하고 시험하게 하였다. 바이오켐 파마슈티컬 인코퍼레이티드(BioChem Pharma, Inc.,)에 할당된, 유럽 특허 출원 공개 제 0 337 713 호 및 미국 특허 제 5,041,449 호는 항바이러스 활성을 보이는 라세미 2-치환-4-치환-1,3-디옥솔란(dioxolanes)를 개시한다. 또한 바이오켐 파마슈티컬 인코퍼레이티드(BioChem Pharma, Inc.,)에 할당된, 미국 특허 제 5,047,407 호 및 유럽 특허 출원 제 0 382 526 호는 많은 라세미 2-치환-5-치환-1,3-옥사티올란 뉴클레오사이드가 항바이러스 활성을 가짐을 개시하고, 특히 2-하이드록시메틸-5-(시토신-l-일)-1,3-옥사티올란의 라세미 혼합물(하기에서 BCH-189로 언급됨)은 독성이 거의 없이 HIV에 반대되는 AZT와 거의 동일한 활성을 가짐을 보고한다. Liotta et al.의 미국 특허 제 5,539,116 호에 의해 밝혀진 3TC로 알려진, 라세메이트 BCH-189의(-)-에난티오머는 최근에 미국에서 인간 AZT와 배합하여 HIV의 치료제로서 판매된다.
시스-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로시토신-l-일)-1,3-옥사티올란("FTC")이 강한 HIV 활성을 가지는 것이 또한 개시되었다. Schinazi, et al., "Selective Inhibition of Human Immunodeficiency viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1992, 2423-2431 참조. 또한 미국 특허 제 5,210,085 호; WO 91/11186 및 WO 92/14743을 참조.
간염 B
서구 산업 국가에서, HBV 감염에 대한 높은 위험의 그룹은 HBV 담체 또는 그들의 혈액 샘플과 접촉하는 것들을 포함한다. HBV의 병적 원인은 후천성 면역 결핍증의 그것과 매우 유사한데, 이는 HBV 감염이 HIV 또는 AIDS에 감염된 환자 중에서 일반적인 이유를 설명한다. 하지만, HBV는 HIV보다 전염성이 높다.
간염 B 바이러스에 의한 감염은 많은 면에서 문제이다. 세계의 3억의 사람들이 HBV에 잠복기로 감염되어 있고, 이들 중 많은 수가 만성 간부전, 간경변, 간세포 암종과 같은 합병증으로 발전하는 것으로 추정된다. 미국에서 매년 200,000의 새로운 HBV 감염이 발생한다(Zakim, D.; Doyer, T.D.Eds, "Hepatology: A Textbook of Liver Desease", W. B. Saunders Publ., Philadelphia, 1982; Vyas, G., Ed., "Viral Hepatitis and Liver Disease", Grune and Stratton Publ., 1984). 이 중 1-2%가 60-70%의 사망률을 갖는 전격성 간염으로 발전한다. 감염 환자의 6 내지 10%가 만성 활성 간염으로 발전한다. 바이러스는 기초 생물학 및 분자 생물학에 대한 광범위한 연구의 표적이 되어왔다. 최근에는 효과적인 치료제의 개발의 방향으 로 강력한 활동이 있었다. 하지만, 바이러스 생물학의 어떤 보기 드문 면은 이것을 특히 문제에 도전하게 만든다.
지속적인 바이러스 복제를 갖는 환자(간 질환으로 거의 죽을 것 같은)의 치료의 첫 번째 목표는 복제의 억제이다. 직접적으로 공격을 받을 수 없는, 미니-염색체의 비복제 형태의 바이러스 감염원(reservoir)의 존재는 감염의 완전한 치료를 매우 어렵게 만들고, 매우 긴 치료 시간을 필요로 한다. 희망적인 치료는 충분히 긴 시간동안 바이러스 복제를 억제해서 미니염색체 감염원이 공급 없이 자연적인 변경에 의하여 삭제되는 것이다. 감염원을 감소시키는데 실패하는 치료는 치료의 종결 즉시 바이러스 존재량이 빠르게 재증가하는 것으로 특징된다. 다수의 항복제 뉴클레오사이드 유사체를 포함하는, 많은 치료법이 동물 실험 모델 및/또는 인간 임상 실험에서 시험되었다.
FTC 및 3TC 모두 HBV에 대한 활성을 나타낸다. Furman, et al., "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the(-) and(+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl] -Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, pp.2686-2692; and Cheng, et al.,Journal of biological Chemistry, Volume 267(20), pp.13938-13942(1992) 참조.
알파 인터페론은 HBV 치료에서 광범위한 임상 적용을 받았다(Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H. C.; Lindsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O'Brien, C.; Tamburro, C.; Jacobson, I. M.; Sampliner, R.; Feit, D.; Lefkovwitch, J.; Kuhns, M.; Meschievitz, C.; Sanghvi, B.; Albrecht, J.; Gibas, A. N. Eng. J. Med. 1990, 323, 295-301). 하지만, 효능은 낮은 HBV 수준, 간경변이 없는, 감염 10년 이하인 환자에서 넓게 나타났다(Perrillo, R. P.; Schiff, E. R.; Davis, G. L.; Bodenheimer, H. C.; Lindsay, K.; Payne, J.; Dienstag, J. L.; O'Brien, C.; Tamburro, C.; Jacobson, I. M.; Sampliner, R.; Feit, D.; Lefkovwitch, J.; Kuhns, M.; Meschievitz, C.; Sanghvi, B.; Albrecht, J.; Gibas, A. N. Eng. J. Med. 1990, 323, 295-301). 결과적으로, 대다수의 환자에게 이롭지 않았고 제한적인 부작용도 또한 있었다.
불소화 D-뉴클레오사이드 FIAU는 HBV에 반대되는 강력한 활성을 가짐이 밝혀졌다(Hantz, O. Allaudeen, H. S.; Ooka, T.; De Clercq, E.; Trepo, C. Antiviral Res. 1984, 4, 187-199; Hantz, O.; Ooka, T.; Vitvitski, L.; Pichoud, C.; Trepo, C. Antimicrob. Agents Chemother, 1984, 25, 242-246). FIAU는 세 임상 실험에서 HBV 환자에게 투여되었다. 앞의 두 실험에서, FIAU의 2 및 4주 과정으로 95% 양까지의 혈청 HBV DNA 수준의 빠른 억제가 있었다(Paar, D. P.; Hooten, T. M.; Smiles, K. A.; Abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, Abstract #264). 몇 명의 환자에서, 실험의 종결 후에도 바이러스 DNA의 감소가 유지되었다(Fried, M. W.; DiBiscegile, A. M.; Straus, S. E.; Savalese, B.; Beames, M. P.; Hoofnagle, J. H. Hematology 1992, 16, 127A). 따라서, 이들 환자에서, 이 약물은 습관적으로 다른 치료 후에 일어나는 재증 없이 바이러스를 없애는 것으로 보인다.
하지만, 15명의 환자에 대한 연장된 치료 실험에서(Macilwain, C. Nature, 1993, 364, 275; Touchette, N. J. NIH Res., 1993, 5, 33-35.; McKenzie, R.; Fried, M. W.; Sallie, R.; Confeevaram, H.; Di Bisceglie, A. M.; Park, Y.; Savarese, B.; Kleiner, D.; Tsokos, M.; Luciano, C.; Pruett, T.; Stotka, J. L.; Straus, S. E.; Hoofnage, J. H New Eng J. Med., 1995, 333, 1099-1105), 지연된 간독성이 7명의 환자에게서 나타났고, 그 중 5명은 간 손상으로 사망하였다. 수반되는 락트산 과다증, 말초 신경 장해, 근질환 뿐만 아니라, 계속된 세포 연구에서 독성은 미토콘드리아 손상 때문이란 것이 밝혀졌다(Parker, W. B.; Cheng, Y-C. J. NIH Res. 1994, 6, 57-61.; Lewis, W.; Dalakas, M. C. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs Nature Medicine, 1995, 1, 417-422). 정제된 미토콘드리아 중합효소 γ를 가지고한 실험은 중합효소가 다른 세포성 중합효소보다 약물에 대해서 더 높은 친화도를 갖어서, FIAU가 미토콘드리아 DNA로 끼어 들어 갔다는 것을 증명하였다(Lewis, W.; Meyer, R. R.; Simpson, J. F.; Colacino, J. M.; Perrino, F. M. Biochemistry 1994, 33, 14620-14624.). 제거 기작이 없었기 때문에(Klecker, R. W.; Katki, A. G.; Collins, J. M. Mol. Pharmacol. 1994, 46, 1204-1209.), 독성이 미토콘드리아 DNA 전사에 대한 효과 때문이거나, 아마도, 치환된 미토콘드리아 DNA에 의해 코딩되는 돌연변이 단백질의 형성 때문이라고 일반적으로 믿어진다(Parker, W. B.; Cheng, Y-C. J. NIH Res. 1994, 6, 57-61.; Lewis, W.; Dalakas, M. C. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs Nature Medicine, 1995, 1, 417-422).
항바이러스 활성을 유지하는 동안 2'-불소화 D-뉴클레오사이드의 독성을 감소시키기 위하여, Chu et al.(Chu, C. K.; Ma., T-W.; shanmuganathan, K.; Wang, C-G.; Xiang, Y-J.; Pai, S. B.; Yao, G-Q.; Sommadossi, J-P.; Cheng, Y-C. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 979-981)은 L-FMAU를 합성하였고 in vivo에서 우드척(woodchuck) 간염 바이러스(WHV)(Tennant, B.; Jacob, J.; Graham, L. A.; Peek, S.; Du, J.; Chu. C. K. Antiviral Res. 1996, 34(A52), 36) 및 오리 간염 B 바이러스(Aguesse-Germon, S.; Liu, S-H.; Chevallier, M.; Pichaud, C.; Jamard, C.; Borel, C.; Chu, C. K.; Trepo, C.; Cheng, Y-C., Xoulim, F. Antimicrob. Agents. Chemother. 1998. 42. 369-376) 에 반대되는 강력한 활성을 나타내는 것을 발견하였다. L-FMAU의 독성 효과는 D-대응부분(counterpart)의 그것보다 훨씬 적었다. 반대로 L-FMAU는 간암 세포 라인에서 200 μM의 농도에서 미토콘드리아 기능에 영향을 주지 않았고 현저한 락트산 생성은 관찰되지 않았다(Pai, S. P.; Liu, S-H.; Zhu, Y-L.; Chu, C. K.: Cheng, Y-C. Antimicrob. Agents. Chemother. 1996, 40, 380-386).
아주 최근에 4개의 DNA 구성물의 L-대응부분을 노비리오(Novirio) 파마슈티컬 인코퍼레이티드에서 HBV-형질감염된 HepG2 세포(2.2.15 세포) 중에서의 그들의 항-HBV 활성에 대하여 시험하였다. Novirio Limited 및 Centre National Da La Recherche Scientifique에 의한, "간염 B의 치료를 위한 β-L-2'-데옥시뉴클레오사이드"라는 명칭의 WO 00/09531을 참조하라. 2'-데옥시-β-L-티미딘(L-dThd), 2'-데옥시-β-L-시티딘(L-dCyd) 및 2'-데옥시-β-L-아데노신(L-dAdo)은 마이크로 몰 이 하 농도)(ED50 ≤ 0.01 μM)에서 활성이었다. L-뉴클레오사이드가 200 μM 까지에서(ID50 > 200μM, >20,000의 치료 지수를 만듦) 시험된 경우 비감염된 HepG2 세포에서 독성이 발견되지 않았다. 분석에서 대조구로 사용되는, 라미부딘(lamivudine) 또는 3TC는 0.05 μM의 중간 효능 농도(EC50)를 갖는다. 상기의 3개의 L-뉴클레오사이드는 3TC와 비슷한 활성을 갖는다. 또한, 이 L-뉴클레오사이드는 HIV가 아닌, HBV에 반대되는 특이적인 활성을 보인다. L-dThd, L-dCyd 및 L-dAdo는 미토콘드리아 DNA 합성 및 락트산 생성에 영향을 미치지 않는다. 또한, 이들 L-뉴클레오사이드는 100 μM 까지에서 처리되는 경우 HepG2 세포에서 형태적 변화를 보이지 않는다.
L-dThd는 티미딘 키나제 및 데옥시시티딘 키나제에 의해 인산화되고, L-dCyd는 데옥시시티딘 키나제에 의해 인산화되고, L-dAdo는 미지의 키나제에 의해 인산화된다. Novirio에서, 세포성 키나제의 기질일지라도, 이들 뉴클레오사이드는 미토콘드리아 DNA 사슬 연장에 책임이 있는 중합효소 γ에 대한 기질 활성을 거의 갖지 않는 것처럼 보이는 것을 발견하였다. 따라서, 그것들은 미토콘드리아 기능에 대하여 효과를 보이지 않았다.
L-티미딘(L-dThd)는 Czech 그룹에 의해서 1964년에 처음 합성되었다(Smejkal, J.; Sorm, F. Coll. Czech. Chem. Commun. 1964, 29, 2809-2813). 이후에, Holy et al 은 L-dThd를 포함하는 여러 가지의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 합성하였다(Holy, A. Coll. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 4072- 4082).
간염 C
간염 C 바이러스("HCV")는 수혈 후의 및 산발성 비 A, 비 B 간염의 중요 원인 병원체이다(Alter, H. J. J. Gastro. Hepatol.(1990) 1, 78-94; Dienstag, J. L. Gastro(1983) 85, 439-462). 개선된 스크리닝에 불구하고, HCV는 여전히 많은 국가에서의 적어도 25%의 급성 바이러스 간염을 설명한다(상기의 Alter, H. J.(1990); 상기의 Dienstag, J. L.(1983); Alter M. J. et al.(1990a) J.A.M.A. 264:2231-2235; Alter M. J. et al(1992) N. Engl. J. Med. 327:1899-1905; Alter M. J. et al.(1990b) N. Engl. J. med. 321:1494-1500). HCV에 의한 감염은 만성적으로 감염된(및 전염성의) 담체의 높은 비율은 수년동안 임상적인 증상을 나타내지 않는 점에서 잠행성이다. 만성 감염(70-100%) 및 간 질환(>50%)에 대한 급성 감염의 높은 비율의 전개, 그것의 세계적인 분포 및 백신의 부족은 HCV가 발병 및 죽음의 중요한 원인이 되게 한다.
종양
종양은 세포 성장의 조절되지 않는, 조직되지 않는 증식이다. 종양이 침략(invasiveness) 및 전이(metastasis) 특성을 갖는다면, 그것은 악성, 또는 불치이다. 침략성은 종양이 주위의 조직으로 들어가서, 조직의 경계를 만드는 기초 막을 파열시켜서, 종종 체내의 순환계로 들어가는 경향을 말한다. 전이성은 종양이 체내의 다른 지역으로 이동해서 초기 발생 지역으로부터 떨어진 증식 지역을 생성하는 경향을 말한다.
지금 암은 미국에서 사망의 두 번째로 많은 원인이다. 미국에서 8,000,000 초과의 사람들이 암으로 진단되었고, 1994년에는 1,208,000의 새로운 진단이 예상된다. 일년에 500,000 초과의 사람들이 이 나라에서 이 질병으로 죽는다.
암은 분자적 수준에서 완전히 이해되지 않는다. 세포를 특정 바이러스, 특정 약물 또는 방사와 같은 발암물질에 노출시키면, "억제" 유전자를 비활성 시키거나 "종양유전자"를 활성화시키는 DNA 변경이 야기된다. 억제 유전자는 돌연변이가 일어나면 더 이상 세포 성장을 조절하지 못하는 성장 조절 유전자이다. 종양유전자는 돌연변이 또는 변경된 발현 내용에 의해 변형된 유전자가 되는 초기에는 정상적인 유전자이다(프로종양유전자(prooncogenes)라고함). 변형된 유전자의 생성물은 부적절한 세포 성장을 야기한다. 20개 초과의 상이한 정상적 세포 유전자는 유전적 변형에 의하여 종양유전자가 될 수 있다. 변형된 세포는 세포 형태, 세포 대 세포 상호작용, 세포막 성분, 세포 골격 구조, 단백질 분비, 유전자발현 및 사멸(변형된 세포는 무한정 성장할 수 있다)을 포함하는, 많은 면에서 정상적인 세포와 다르다.
몸의 모든 다양한 세포 형태는 양성 또는 악성 종양 세포로 변형될 수 있다. 암의 가장 유행하는 형태는 폐, 이어서 결장, 유방, 전립선, 방광, 췌장, 및 다음 난소암이다. 다른 유행하는 암의 형태는 백혈병, 뇌 암을 포함하는 중앙 신경계 암, 흑색종, 임파종, 적백혈병, 자궁암 및 머리 및 목 암을 포함한다.
지금 암은 수술, 방사, 및 화학요법을 포함하는 하나 또는 조합의 치료법으로 우선 치료된다. 수술은 질환 조직을 통째로 제거하는 것을 포함한다. 수술이 예를 들어 유방, 결장 및 피부와 같은 특정 지역에 위치하는 종양을 제거하는데 때때 로 효과적이라고 할지라도, 그것은 등뼈와 같은 다른 지역에 위치하는 종양의 치료에서나, 백혈병과 같은 산재된 종양성 증상의 치료에서는 사용될 수 없다.
화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사의 붕괴를 수반한다. 그것은 유방, 폐 및 고환 암 뿐만 아니라, 백혈병 치료에서 가장 흔하게 사용된다.
최근에 암의 치료를 위해 사용되는 화학치료제는 5개의 주요 류가 있는데, 자연 산물 및 그것들의 유도체, 안타사이클린(anthacyclines), 알킬화제, 항증식제(또한 항대사제라고도 함) 및 호르몬제이다. 화학치료제는 종종 항종양제라고도 한다.
쉽게 이용가능한 당(sugars)으로부터 약제학적으로 중요한 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 조제하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 추가로, 본 발명은 α-D-뉴클레오사이드로부터 β-L-뉴클레오사이드를 제조하는 방법을 개시한다.
HIV의 치료를 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
HBV의 치료를 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
HCV의 치료를 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
암을 포함하는, 종양의 치료를 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
발명의 요약
L-리보스, L-자일로스, L-아라비노스, D-아라비노스 또는 자연적 β-D-글리코실 배열을 갖는 뉴클레오사이드 중의 하나의 출발 물질로부터 제조될 수 있는, 일반식(A)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112002014552711-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소, OH, OR1, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고;
Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이고;
R은 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R 4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2 CH=CHR3 또는 C≡CR3이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 아미노, 카복실, 하이드록시 및 페닐을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의, 6개 이하의 탄소를 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며;
R13은 수소, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트) 또는 실릴이다.
한 구체예에서, 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 합성은 L-뉴클레오사이드의 2'-위치를 하기에 나타낸 O-LG, 할로겐 또는 S(=O)mR6로 선택적으로 활성화 시키고, 다음에 이어서 형성된 생성물을 환원시켜서 원하는 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 합성한다:
Figure 112002014552711-pct00002
O-S(=O)n-R5 또는 O-C(=O)-R5;
R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이고;
R6는 알킬 또는 아릴이고;
n은 1 또는 2이고; m은 0, 1, 또는 2이다.
다른 구체예에서, 하기 식의 2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스를 제조하고:
Figure 112002014552711-pct00003
(상기 식에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 적당한 보호 그룹이다);
2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스를 폐환화하여 하기 식의 사이클로뉴클레오사이드를 형성시키고:
Figure 112002014552711-pct00004
;
사이클로뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원시키는 단계를 포함하는 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 합성은 적절하게 보호되고 활성된 L-뉴클레오사이드로부터 하기 화학식의 2'-카르보닐-L-뉴클레오사이드를 제조하고 2'-카르보닐-L-뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원하는 것을 포함한다:
Figure 112002014552711-pct00005
여기서, B, R8 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
다른 구체예에서, 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 합성은 하기에 자세하게 기술된 방법을 사용하여, 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드의 4' 부위를 에피머화(epimerizing)하는 것을 포함한다.
추가의 구체예에서, 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드의 합성은 L-뉴클레오사이드의 2'-위치를 O-LG, 할로겐 또는 S(=O)mR6로 선택적으로 활성화 시키고 이어서 형성된 화합물을 환원하여 대응하는 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 생성하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 퓨린 또는 피리미딘 염기를 함유하는 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 합성은 다른 염기를 함유하는 β-L-뉴클레오사이드의 염기 치환을 포함하는 것으로 제시된다.
본 명세서에 개시된 발명은 화학식(A)의 화합물의 생산하는 방법이다.
Figure 112002014552711-pct00006
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R 2이고;
Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며;
R은 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R 4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2 CH=CHR3 또는 C≡CR3이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 아미노, 카복실, 하이드록시 및 페닐을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의, 6개 이하의 탄소를 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며;
R13은 수소, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트) 또는 실릴이다.
한 구체예에서, 유효 용량의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 다른 숙주 동물에서, HIV, 감염(B 또는 C), 또는 비정상 세포 증식의 치료를 위한 이들 화합물의 사용이 제공된다. 본 발명의 화합물은 항바이러스(즉, 항-HIV-1, 항-HIV-2, 또는 항-간염(B 또는 C)) 활성, 또는 항증식성 활성을 가지고, 또는 이러한 활성을 나타내는 화합물로 변화된다.
요약하면, 본 발명은 하기의 면:
(a) 본 명세서에 개시된 바와 같은 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 그의 염의 제조 방법;
(b) 본 명세서에 개시된 바와 같이, 예를 들면 HIV 또는 간염(B 또는 C) 감염의 치료 또는 예방 또는 비정상 세포 증식의 치료를 위하여와 같이, 의학적 치료 의 용도를 위한 특정 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 그의 염;
(c) HIV 또는 간염 감염(B 또는 C)의 치료 또는 비정상 세포 증식의 치료를 위한 약제의 제조에서 특정 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 그의 염의 용도; 및
(d) 약제학적으로 허용가능한 담체 및 희석제와 함께 특정 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 포함하는 약제학적 제제이다.
특히, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112002014552711-pct00007
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소, OH, OR1, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고;
Z는 수소, 할로겐, OH, OR5, SH, SR5 CN, NH2, NHR5 또는 NR 5R6이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 아미노, 카복실, 하이드록시 및 페닐을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의, 6개 이하의 탄소를 갖는 저급 알킬, 예를 들 어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이다.
본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물을 합성하는 방법을 또한 포함한다:
Figure 112002014552711-pct00008
여기서, X는 상기와 같이 정의된다.
R은 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R 4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2 CH=CHR3 또는 C≡CR3이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 아미노, 카복실, 하이드록시 및 페닐을 포함하지만 그에 제한되지는 않는 1개 또는 2개 이상의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의, 6개 이하의 탄소를 갖는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이다.
본 발명은 약제학적 유효 용량의 하기의 구조를 갖는 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 관련 질병, 및 특히 HIV 또는 간염(B 또는 C)를 갖는 포유류를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112002014552711-pct00009
여기서 X, Y, Z, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R13은 상기와 같이 정의된다.
화학식(A)는 하기의 화합물을 포함하지만 거기에 제한되지는 않는다:
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실(erythropentofuranosyl)-5-에틸우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-프로필우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-페닐우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-플루오로우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-클로로우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-브로모우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-이오도우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-니트로우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-아미노우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸아미노우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸아미노우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-디메틸아미노우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-메톡시우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질옥시우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-에톡시우라실,
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1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-메틸티오우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-에틸티오우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-벤질티오우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-5-시아노우라실,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)우라실-5-카복스아미드,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)우라실-5-티오카복스아미드,
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1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-에틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤질시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4.N4-디메틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-메틸-5-메틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-벤질-5-메틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-에틸-5-메틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4,N4-디메틸-5-메틸시토신,
1-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-N4-에틸-5-메틸시토신,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-이오도퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-플루오로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)하이폭스안틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-디메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메틸퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메톡시우린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메틸티오우린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-대메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2.6-디클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-디브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-6-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-이오도아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-디아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸아미노아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-이소구아닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-비스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-비스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오퓨린-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-이오도하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-이오도-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄-6-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-디메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-디티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄-6-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-비스(메틸티오)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-6-메틸아민,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6-비스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오퓨린-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오-6-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-비스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-브로모-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-하이드록시-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메톡시-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오퓨린-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-트리메틸암모늄-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디하이드록시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디메틸티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-8-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-8-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-8-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-8-메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-플루오로-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-클로로-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸아미노-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-티오-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-메틸티오-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-클로로아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸아미노-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-디메틸아미노-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-클로로하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시-8-클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-플루오로-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로-8-아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-비스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-브로모-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메틸아미노하이포크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메톡시-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-티오퓨린-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸티오-8-메틸아미노퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-클로로-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-옥소아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸아미노-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-디메틸아미노-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디하이드록시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디메톡시퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6,8-디메틸티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-디메틸아미노-8-티오퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-티오-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-6-메틸티오-8-옥소퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6,8-트리클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6,8-트리브로모퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-아미노-6,8-디클로로퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디티오아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,8-디메틸티오아데닌,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2,6,8-트리스(메틸아미노)퓨린,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-8-메틸크산틴,
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)-2-디메틸아미노하이포크산틴,
본 발명은 상기 동정된 화합물들 중의 어느 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 약제학적 조성물로서, 인간을 포함하는, 포유류에게 투여된다.
정의
본 명세서에서 사용되는, 용어 "알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭의 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 말하고, 전형적으로 C1 내지 C18이고, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t -부 틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸-펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 보인바와 같이, 본 분양의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 알킬 그룹은 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "저급 알킬"은, 다르게 특정되지 않는다면, C1 내지 C6의 포화된 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 말한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "아릴"은, 다르게 특정되지 않는다면, 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸, 및 바람직하게는 페닐을 말한다. 예를 들어, Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and Sjons, Second Edition, 1991에서 보인바와 같이, 본 분양의 기술자에게 공지인 바와 같이, 보호되지 않거나, 또는 필요한 경우 보호되는, 아릴 그룹은 임의로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다.
용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환체를 갖는 알킬 그룹을 말한다.
용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환체를 갖는 아릴 그룹을 말한다.
본 명세서에서 사용된느, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R'의 부위를 말하는데, 여기서 R'은 알킬; 아릴, 알카릴, 아르알킬, 헤테로방향족, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬; 벤질을 포함하는 아릴알킬; 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 또는 아미노산의 잔기로 치환된 페닐을 포함하는 아릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환원제"는 탄소 원자 상의 기능적 그룹을 적어도 하나의 수소로 치환한 시약을 말한다. 환원제의 무제한적 예는 임의로 AIBN, 레이니(Raney) 니켈의 존재하에서, NaH, KH, LiH, NH2/NH3, NaBH2S3 , 트리부틸틴 하이드리드; 팔라듐 상의 수소 가스; AlCl3, 티타늄,(C2H5)2TiCl 2, Zn-Hg, 린들라(Lindlar's)촉매, 로듐, 루테늄, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(윌킨슨 촉매), 클로로트리스(트리페닐포스핀)하이드로루테늄(Ⅱ), H2PtCl6, RhCl3, 알콜 중의 나트륨, DIBALH, Li/NH3, 9-BBN, NaBH3(OAc), Et3SiH, SiHCl3, Pb(OAc)4, Cu(OAc)2, 리튬 n-부틸보로하이드라이드, 알핀-보란(Alpine-Borane) 및 SeO2의 존재하에서, 임의로 에틸렌디아민 또는 에탄올아민,(Me3Si)3Si-H-NaBH4, SmI 2-THF-HMPA, Et3SiH과 합성된(complexed), 하이드라진 하이드레이트 및 KOH, 카테콜보레인(catecholborane), LiAlH4, LiAlH(OMe)3, LiAlH(O-t-Bu)3, AlH3, LiBEt3H, NaAlEt2H2, 아연(산 또는 염기를 가짐), SnCl2, 크로뮴(Ⅱ) 이온을 포함한다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 생성되고 합성되는 아미노산을 포함하고, 아라닐, 바리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프로리닐, 페닐아라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 테오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐을 포함하지만, 거기에 제한되지는 않는다.
용어 "퓨린 또는 피리미딘"은 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기서 아실은 C(=O), 알킬, 아릴, 아킬아릴, 또는 아릴알킬), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6 -비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6 -티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신을 포함해서 6-아자피리미딘, 2-및/또는 4-메캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함해서 5-할로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌 피리미딘, C5 -아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5 -니트로피리미 딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아조로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만, 여기에 제한되지는 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포크산틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 클로로퓨린을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 염기 상의 기능적 산소 및 질소 그룹은 필요하거나 원하는 경우 보호될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 본 분야의 기술자에게 주지이고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 환에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 말한다. 용어 "헤테로사이클릭"은 환에 산소, 황, 질소, 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 비방향족 사이클릭 그룹을 말한다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹의 무제한적 예는 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸일, 이미다졸일, 테트라졸일, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸일, 인돌일, 이소인돌일, 벤지미다졸일, 푸리닐, 카바졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 이소옥사졸일, 필롤일, 퀴나졸리닐, 시노리닐, 프타라지닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 및 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노티아진, 모포리닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀸옥살리닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실일, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-메캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5-할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N5 -하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 이속사졸일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-2-온-5-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-2-온-1-일, 피페리딘-2-온-6-일, 퀴놀린-2-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 피리딘-2-일, 4-메틸이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-n-헥시이미다졸-4-일, 1-N-헥시이미다졸-5-일, 1-벤질이미다졸-4-일, 1-벤질이미다졸-5-일, 1,2-디메틸이미다졸-4-일, 1,2-디메틸이미다졸-5-일, 1-n-펜틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-펜틸-2-메틸-이미다졸-5-일, 1-n-부틸-2메틸-이미다졸-4-일, 1-n-부틸-2-메틸-이미다졸-5-일, 1-벤질-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-벤질-2-메틸-이미다졸-5-일, 벤즈-이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸벤즈이미다졸-2-일, 1-n-프로필벤즈-이미다졸-2-일,1-이소-프로필-벤즈이미다졸-2-일, 1-n-부틸벤즈이미다졸-2-일, 1-이소부틸벤즈-이미다졸-2-일, 1-n-펜틸 벤즈이미다졸-2-일, 1-n-헥실벤즈이미다졸-2-일, 1-사이클로프로필벤즈-이미다졸-2-일, 1-사이클로부틸벤즈이미다졸-2-일, 1-사이클로펜틸벤즈이미다졸-2-일, 1-사이클로-헥실벤즈이미다졸-2-일, 5-니트로-벤즈이미다졸-2-일, 5-아미노-벤즈이미다졸-2-일, 5-아세트-아미도벤즈이미다졸-2-일, 5-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, 5-에톡시-벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, 1,5-디메틸-벤즈-이미다졸-2-일, 1,6-디메틸-벤즈이미다졸-2-일, 1,4-디메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5,6-디메틸-벤즈이미다졸-2-일, 1,5,6-트리메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5,6-디클로로-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-디메틸아미노-벤즈이미다졸-2-일, 5-디메틸아미노-1-에틸-벤즈이미다졸-2-일, 5,6-디메톡시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5,6-디메톡시-1-에틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 6-플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 4-시아노-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-카복시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-아미노-카보닐-벤즈이미다졸-2-일, 5-아미노카르보닐-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-디메틸-아미노설포닐-1-메틸-벤즈-이미다졸-2-일, 5-메톡시카보닐-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-메틸아미노카보닐-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-디메틸아미노카보닐-1-메틸-벤즈이미다졸-2-l, 4,6-디플루오로-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일, 5-아세틸-1-메틸-벤즈-이미다졸-2-일, 5,6-디하이드록시-1-메틸-벤즈이미다졸-2-일,이미다조[1,2-a]피리딘-2-일,5-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸-이미 다조[1,2-a]-피리딘-2-일, 7-메틸-이미다조-[1,2-a]-피리딘-2-일, 8-메틸-이미다조-[1,2-a]-피리딘-2-일, 5,7-디메틸-이미다조-[1,2-a]-피리딘-2-일,6-아미노카보닐-이미다조-[1,2-a]-피리딘-2-일,6-클로로-이미다조[1,2-a]-피리딘-2-일, 6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 5,7-디메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1-n-헥실-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1-사이클로프로필-이미다조-[4,5-b]-피리딘-2-일, 1-사이클로헥실-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 4-메틸-이미다조-[4,5-b]-피리딘-2-일, 6-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1,4-디메틸-이미다조-[4,5-b]-피리딘-2-일, 1,6-디메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1-메틸-이미다조-[4,5-c]피리딘-2-일, 1-n-헥실-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1-사이클로-프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1-사이클로헥실-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일, 3-메틸-이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일, 2-페닐-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 3-페닐-이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일, 2,3-디메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 2,3-트리-메틸렌-이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일, 2,3-테트라메틸렌-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 이미다조-[1,2-c]-피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 이미다조[4,5-c]-피리딘-2-일, 퓨린-8-일, 이미다조[4,5-b]-피라진-2-일, 이미다조[4,5-c]피리다진-2-일, 이미다조-[4,5-d]-피리다진-2-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-n-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-벤질-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-(2-페닐에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5-(3-페닐-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5,5-테트라메틸렌-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5,5-펜타-메틸렌-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 5,5-헥사메틸렌-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 1-벤질-이미다졸린-2,4-디온-3-일, 4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-에틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-n-프로필-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-이소프로필-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-벤질-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-(2-페닐-에틸)-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2-(3-페닐프로필)-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 4-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 5,5-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 4,5-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2,4-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2,5-디메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2,4,5-트리메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2,5,5-트리메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온-6-일, 2H-피리다진-3-온-6-일, 2-메틸-피리다진-3-온-6-일, 2-에틸-피리다진-3-온-6-일, 2-n-프로필-피리다진-3-온-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리 미돈-1-일, 3-n-프로필-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-이소프로필-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-n-부틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-이소-부틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-n-펜틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-n-헥실-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-사이클로펜틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-사이클로헥실-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-사이클로헵틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미돈-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-n-프로필-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-이소프로필-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-벤질-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일, 3-(2-페닐에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일 또는 3-(3-페닐프로필)-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈-1-일 그룹, 옥사졸-4-일, 2-메틸-옥사졸-4-일, 2-에틸-옥사졸-4-일, 2-n-프로필-옥사졸-4-일, 2-이소프로필-옥사졸-4-일, 2-n-부틸-옥사졸-4-일, 2-이소부틸-옥사졸-4-일, 2-n-펜틸-옥사졸-4-일, 2-이소아밀-옥사졸-4-일, 2-n-헥실-옥사졸-4-일, 2-페닐-옥사졸-4-일, 티아졸-4-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-에틸-티아졸-4-일, 2-n-프로필-티아졸-4-일, 2-이소프로필-티아졸-4-일, 2-n-부틸-티아졸-4-일, 2-이소부틸-티아졸-4-일, 2-n-펜틸-티아졸-4-일, 2-이소아밀-티아졸-4-일, 2-n-헥실-티아졸-4-일, 2-페틸-티아졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 1-에틸-이미다졸-4-일, 1-n-프로필-이미다졸-4-일, 1-이소프 로필-이미다졸-4-일, 1-n-부틸-이미다졸-4-일, 1-이소부틸-이미다졸-4-일, 1-n-펜틸-이미다졸-4-일, 1-이소아밀-이미다졸-4-일, 1-n-헥실-이미다졸-4-일, 1-n-헥실-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(1-메틸-n-펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(1-에틸-n-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(1-메틸-n-헥실)-이미다졸-4-일, i-(i-에틸-n-펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(1-n-프로필-n-부틸)-이미다졸-4-일, 1-n-헵틸-이미다졸-4-일, 1-에틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-프로필-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-이소프로필-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-부틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-이소부틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-펜틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-이소아밀-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-헥실-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-헵틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로프로필메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로부틸메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로펜틸메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로헵틸메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로-프로필에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로부틸에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로펜필에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로헥실에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로헵틸-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로프로필프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로부틸프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로펜틸프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로헥실프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로헵틸프로필)-이미다졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-이미다졸-4-일, 1-벤질-이미다졸-4-일, 1-(2-페닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-페닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-이미다졸-4-일,1-(4-클로로벤질)-이미다졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-이미다졸-4-일, 1-(4- 트리플루오로메틸-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(3-메틸-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(4-메틸-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(4-메틸-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(3,4-디메톡시-벤질)-이미다졸-4-일, 1-(3,5-디메톡시-벤질)-이미다졸-4-일, 1-사이클로프로필메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로부틸메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로펜필메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로헥실메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-사이클로헵틸메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로프로필에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로부틸에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로펜틸에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로헥실에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-사이클로헵틸에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(3-사이클로프로필프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로부틸프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로펜틸프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로헥실프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-사이클로헵틸프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-벤질-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-페닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-페닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-클로로벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-메틸-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-메틸-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-메톡시-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3,4-디메톡시-벤질)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3,5-디메톡시-벤질)-2- 메틸-이미다졸-4-일, 1-카복시메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-카복시에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-카복시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-카복시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-카복시펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-카복시헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-카복시헵틸)-이미다졸-4-일, 1-메톡시카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-메톡시카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-메톡시카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-메톡시카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-메톡시카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-메톡시카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-에톡시카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-에톡시카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-에톡시카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-에톡시카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-에톡시카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-n-프로폭시카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로폭시카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-n-프로폭시카보닐프로필)-이미다졸-4-일,1-(4-n-프로폭시카보닐부틸)-이미다졸-4-일,1-(5-n-프로폭시카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-n-프로폭시카보닐헥실)-이미다졸-4-일,1-(7-n-프로폭시카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-이소프로폭시카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-이소프로폭시카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로폭시카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로폭시카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-이소프로폭시카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-이소프로폭시카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-이소프로폭시카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-메틸아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-메틸아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-메틸아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일,1-(4-메틸아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-메틸아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-메틸아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-메틸아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-에틸아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-에틸아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-에틸아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-에틸아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-에틸아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-에틸아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-에틸아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-n-프로필아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로필아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-n-프로필아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-n-프로필아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-n-프로필아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-n-프로필아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-n-프로필아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-이소프로필아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-이소프로필아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로필아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로필아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-이소프로필아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-이소프로필아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-이소프로필아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-디메틸아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디메틸아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-디메틸아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-디메 틸아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-디메틸아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-디메틸아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-디메틸아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-디에틸아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디에틸아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-디에틸아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-디에틸아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-디에틸아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-디에틸아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-디에틸아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-디-n-프로필아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디-n-프로필아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-디-n-프로필아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-디-n-프로필아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-디-n-프로필아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일,1-(6-디-n-프로필아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-디-n-프로필아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-디-이소프로필아미노카보닐메틸-이미다졸-4-일,1-(2-디이소프로필아미노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-디이소프로필아미노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-디이소프로필아미노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-디이소프로필아미노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-디이소프로필아미노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-디이소프로필아미노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-모포리노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-모포리노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-모포리노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-모포리노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-모포리노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-모포리노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-모포리노카보 닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-티오-모포리노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-티오모포리노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-티오모포리노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-티오모포리노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-티오모포리노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-티오모포리노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-티오모포리노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-옥시도-티오모포리노카보닐메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-옥시도티오모포리노카보닐에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-옥시도티오모포리노카보닐프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-옥시도티오모포리노카보닐부틸)-이미다졸-4-일, 1-(5-옥시도티오모포리노카보닐펜틸)-이미다졸-4-일, 1-(6-옥시도티오모포리노카보닐헥실)-이미다졸-4-일, 1-(7-옥시도티오모포리노카보닐헵틸)-이미다졸-4-일, 1-카복시메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-카복시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-카복시프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-카복시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-카복시펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-카복시헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-카복시헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-메톡시카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-메톡시카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-메톡시카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-메톡시카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-메톡시카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-메톡시카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-에톡시카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-에톡시카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-에톡시카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4- 일, 1-(6-에톡시카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-에톡시카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-프로프옥시카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로프옥시카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-n-프로프옥시카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-n-프로프옥시카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-n-프로프옥시카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-n-프로프옥시카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-n-프로프옥시카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-이소프로프옥시카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-이소프로프옥시카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로프옥시카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로프옥시카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-이소프로프옥시카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-이소프로프옥시카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-이소프로프옥시카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-메틸아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(2-메틸아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-메틸아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-메틸아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-메틸아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-메틸아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7- 메틸아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-에틸-아미노-카보닐-메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-에틸아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(3-에틸아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-에틸아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-에틸아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(6-에틸아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-에틸아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-n-프로필아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로필-아미노-카보닐-에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-n-프로필아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-n-프로필아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-n-프로필아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-n-프로필아미노카보닐헥실)-2- 메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-n-프로필아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-이소프로필아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-이소프로필아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로필아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로필아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-이소프로필아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-이소프로필아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-이소프로필아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-디메틸아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디메틸아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-디메틸아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-디메틸아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-디메틸아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-디메틸아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-디메틸아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-디에틸아미노카보닐메틸 -2-메 틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디에틸아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-디에틸아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-디에틸아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-디에틸아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-디에틸아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-디에틸아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-디-n-프로필아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디-n-프로필아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-디-n-프로필아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-디-n-프로필아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-디-n-프로필아미노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-디-n-프로필아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(7-디-n-프로필아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-디이소프로필아미노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-디이소프로필아미노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-디이소프로필아미노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-디이소프로필아미노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-디이소프로필아미노카보닐펜틸) -2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-디이소프로필아미노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-디이소프로필아미노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-모포리노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-모포리노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-모포리노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-모포리노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-모포리노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-모포리노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-모포리노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-티오모포리노카보닐메틸-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-티오모포리노카보닐에틸)-2-메틸-이 미다졸-4-일, 1-(3-티오모포리노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-티오모포리노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-티오모포리노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-티오모포리노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-티오모포리노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-옥시도티오모포리노카보닐메틸 -2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-옥시도티오모포리노카보닐에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-옥시도티오모포리노카보닐프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-옥시도티오모포리노카보닐부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(5-옥시도티오모포리노카보닐펜틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(6-옥시도티오모포리노카보닐헥실)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(7-옥시도티오모포리노카보닐헵틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-하이드록시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-하이드록시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-메톡시에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-메톡시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-에톡시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-에톡시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로프옥시에틸)-이미다조프로프옥시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-n-프로프옥시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-이소프로프옥시에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로프옥시프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로프옥시부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-이미다졸-1-일-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-이미다졸-1-일-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2,2-디페닐-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3,3-디페닐-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4,4-디페닐-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-이미다졸- 4-일, 1-(4-하이드록시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-메톡시프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(4-메톡시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-에톡시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-에톡시프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-에톡시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-n-프로프옥시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-n-프로프옥시프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-n-프로프옥시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일,1-(2-이소프로프옥시에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-이소프로프옥시프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-이소프로프옥시부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4-이미다졸-1-일-부틸) -2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(2,2-디페닐-에틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(3,3-디페닐-프로필)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-(4,4-디페닐-부틸)-2-메틸-이미다졸-4-일, 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-이미다졸-4-일, 1-[3-(2-메톡시에톡시)-프로필]-이미다졸-4-일, 1-[4-(2-메톡시에톡시)-부틸]-이미다졸-4-일, 1-[2-(2-에톡시에톡시)-에틸]-이미다졸-4-일, 1-[3-(2-에톡시에톡시)-프로필]-이미다졸-4-일, 1-[4-(2-에톡시에톡시)-부틸]-이미다졸-4-일, 1-[2-(2-n-프로프옥시에톡시)-에틸]-이미다졸-4-일, 1-[3-(2-n-프로프옥시에톡시)-프로필]-이미다졸-4-일, 1-[4-(2-n-프로프옥시에톡시)-부틸]-이미다졸-4-일, 1-[2-(2-이소프로프옥시에톡시)-에틸]-이미다졸-4-일, 1-[3-(2-이소프로프옥시에톡시)-프로필]-이미다졸-4-일, 1-[4-(2-이소프로프옥시에톡시)-부틸]-이미다졸-4-일, 1-(2-디메틸아미노에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-디에틸아미노에틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-디-n-프로필아미노에틸)-이미다졸-4-일, 1- (2-디이소프로필아미노에틸)-이미다졸-4-일,1-(3-디메틸아미노프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-디에틸아미노프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-디-n-프로필아미노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(3-디-이소프로필아미노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-디메틸아미노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(4-디에틸아미노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(4-디-n-프로필아미노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(4-디이소프로필아미노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-모포리노-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-모포리노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-모포리노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-피롤리디노-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-피롤리디노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-피롤리디노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-피페리디노-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-피페리디노-에틸)-이미다졸-4-일, 1-(4-피페리디노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-헥사메틸렌이미노에틸)-이미다졸-4-일, 1-(3-헥사메틸렌이미노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(4-헥사메틸렌이미노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-(2-티오모포리노-에틸)-이미다졸-4-일,1-(3-티오모포리노-프로필)-이미다졸-4-일, 1-(2-티오모포리노-부틸)-이미다졸-4-일, 1-[2-(1-옥시도-티오모포리노)-에틸]-이미다졸-4-일, 1-[3-(1-옥시도-티오모포리노)-프로필]-이미다졸-4-일 또는 1-[4-(1-옥시도-티오모포리노)-부틸]-이미다졸-4-일 그룹, 퓨린, 피리미딘, 피리딘, 피롤, 인돌, 이미다졸, 피라졸, 퀴나졸린, 피리다진, 피라진, 시놀린, 프타라진, 퀴녹살린, 크산틴, 하이포크산틴, 아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실, 티민, 프테리딘, 5-아자시토신, 5-플루오로시토신, 5-아자우라실, 5-플루오로우라실, 6-클로로퓨린, 트리아졸로피리딘, 이미다졸피리딘, 이미다졸로트리아진, 피롤로피리미딘, 또는 피라졸로피리미딘, 1-트리페닐메틸-테트라 졸일 또는 2-트리페닐메틸-테트라졸일 그룹, 2-이소프로필-피리다진-3-온-6-일, 2-벤질-피리다진-3-온-6-일, 2-(2-페닐에틸)-피리다진-3-온-6-일, 2-(3-페닐프로필)-피리다진-3-온-6-일, 4-메틸-피리다진-3-온-6-일, 5-메틸-피리다진-3-온-6-일, 4,5-디메틸-피리다진-3-온-6-일, 2,4-디메틸-p를 포함한다.
상기의 아릴은 임의로 헤테로방향족 그룹으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에서 기술된 바와 같이, 본 분야의 기술자에게 공지인, 보호되지 않거나, 또는 필요에 의해 보호되는, 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 티올, 이민, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 설파모닐, 에스테르, 카복실산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할리드, 무수물, 옥심, 하이드로진, 카바메이트, 이산, 포스페이트, 또는 이 화합물의 약리 활성을 억제하지 않는 어떤 다른 생존 가능한 기능적 그룹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부위로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 원하는데로 부분적으로 또는 전부 수소화될 수 있다. 무제한적인 예로서, 디하이드로피리딘은 피리딘 대신에 사용될 수 있다. 헤테로아릴 그룹 상의 기능적인 산소 및 질소 그룹은 필요하거나 원하는 경우 보호될 수 있다. 적절한 보호 그룹은 본 분야의 기술자에게 주지이고, 트리메틸실일, 디메 틸헥실실일, t-부틸디메틸실일, 및 t-부틸디페닐실일, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "보호된"은 다르게 정의되지 않는다면 그것의 추가의 반응을 예방하거나 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인산 원자에 첨가된 그룹을 말한다. 아주 다양한 산소 및 질소 보호 그룹은 유기 합성 분야의 기술자에게 공지이고, 예를 들어, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 뉴클레오사이드의 디자인된 에난티오머의, 적어도 95% 내지 98%, 또는 보다 바람직하게는, 99% 내지 100%를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 말한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 그것의 대응하는 β-D 이성체가 실질적으로 없이 투여된다.
배합 또는 변경 치료법을 위한 본 명세서에 기재된 화합물 중의 어떤 하나가 수여자에게 투여하면 직접적으로 또는 간접적으로 모체(parent) 화합물을 제공할 수 있는, 또는 자체로 활성을 나타내는 어떤 유도체로서 투여될 수 있다. 무제한적인 예는 적절한 위치, 특히, 하이드록실 또는 아미노 위치에서 알킬화 또는 아실화된 약제학적으로 허용가능한 염("생리학적으로 허용가능한 염"이라고도 함), 및 화합물이다. 변경은 화합물의 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있고, 어떤 경우에는 모체 화합물 보다 증가된 활성을 보일 수 있다. 이것은 공지의 방법에 따라 유도체를 제조하고 그것의 항바이러스 활성을 시험함으로써 평가될 수 있다.
본 명세서에 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 동정된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소한의 원하지 않는 독소 효과를 나타내는 염을 말한다. 이런 염의 무제한적인 예는(a) 무기산으로 형성되는 산 부가 염(예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등), 및 아미노산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산; 와 같은 유기산으로 형성되는 염;(b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등과 같은 금속 양이온으로, 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 염기 부가 염;(c)(a) 및(b)의 조합; 예를 들어, 아연 탄네이트 염 등이다.
화합물은 적절한 에스테르화제, 예를 들어, 산 할리드 또는 무수물과의 반응에 의해 약제학적으로 허용가능한 에스테르로 전환될 수 있다. 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 종래의 방법, 예를 들어, 적절한 염기로 처리하여 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환된 수 있다. 화합물의 에스테르 또는 염은 예를 들어, 가수분해에 의해 모체 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 조성물의 투여는 구강, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 또는 국부적 투여를 포함하지만, 거기에 제한되지 않는 주지의 방법 중의 어떤 하나에 의해 달성될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에서 기술된 장애를 앓는 사람은 그 환자에게 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 존재 하에서 유효량의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체를 환자에 투여하여 치료될 수 있다. 활성 물질은 적절한 경로, 예를 들면, 경구적, 주사, 정맥내, 경피적, 피하적으로, 또는 외용, 액제, 또는 고체 형태로 투여될 수 있다.
상기에서 언급된 모든 조건에 대해 화합물의 바람직한 용량은 1일당 체중에 대해 약 1 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 20 mg/kg, 가장 일반적으로는 1일당 투여자 체중 1kg 당 0.1 내지 100 mg의 범위이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 바람직한 용량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량을 기초로 계산될 수 있다. 만약 유도체 자체가 활성을 나타내면, 유효 용량은 유도체 중량을 이용하여 상기한 바와 같이 추정되거나 당업자에게 공지된 기타 수단에 의해 추정한다.
본 화합물은 단위 투여 형태 당 7 내지 3000 mg, 바람직하게는 70 내지 1400 mg을 포함하지만 이에 제한되지 않는 활성 성분을 함유하는 적절한 투여형태로 편리하게 투여된다. 50-1000 mg의 경구 투여량이 보통 편리하다.
이상적으로, 유효 성분은 약 0.2 내지 70 pM, 바람직하게는 약 1.0 내지 10 μM의 활성 성분의 피크 혈장 농도가 이루어지도록 투여되어야 한다. 이것은, 예를 들면 임의적으로 식염수 내에 있는, 활성 성분의 0.1 내지 5% 용액을 정맥내 주사하여 이루어지거나 활성 성분의 볼루스(bolus)로서 투여된다.
의약 조성물 내의 활성 성분의 농도는 의약의 흡수, 불활성화, 및 배설 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에도 의존한다. 용량값은 치료될 병의 경중에 따라서도 변한다. 어떤 특정 환자에 대해, 특정한 용량 섭생은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하고, 본 명세서에서 규정된 농도 범위는 단지 예시적인 것이지 청구된 조성물의 범위나 수행을 제한하려는 의도가 아니다. 활성 성분은 한번에 투여되거나, 혹인 다양한 시간 간격으로 더 작은 용량으로 나누어질 수 있다.
활성 성분을 투여하는 바람직한 형태는 경구투여이다. 경구용 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 일반적으로 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 싸여있거나 혹은 정제로 압착된다. 경구 투여를 위해, 활성 성분은 부형제와 혼합되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용된다. 약제학적으로 혼용가능한 결합제, 및/또는 보조제 물질은 본 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 다음의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미결정 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 활택제; 콜로이드성 실리콘 옥사이드와 같은 윤활제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페파민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 풍미제. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기한 종류의 물질에 부가하여, 지방성 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 부가적으로, 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 다양한 기타 물질, 예를 들면, 당 코팅, 셀락, 또는 기타 장용제를 함유할 수 있다.
본 화합물이 엘릭서(elixir), 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 성분에 부가적으로, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
본 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염은 소기의 작용에 손상을 주지않는 기타 물질, 또는 소기의 작용을 보충하는 물질, 예를 들면, 기타 뉴클레오사이드 화합물을 포함하여, 항생제, 항균제, 항염증제, 또는 기타 항바이러스제와도 또한 혼합될 수 있다. 주사적, 경피적, 피하적, 또는 외용 투여용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매과 같은 무균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장도 조절용 시약. 주사용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 시린지 또는 다용량 바이알 내에 포함될 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리학적 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수(PBS)이다.
바람직한 실시예에서, 활성 성분은 본 화합물이 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달계를 포함하는 제어된 방출 제제와 같이 인체로부터 급속히 제거되는 것으로 부터 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안 하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리아세트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 제제의 제조방법은 당업자에게 명백하다. 이러한 물질은 알자 사(Alza Corporation)로부터 상업적으로 얻을 수도 있다.
리포좀 현탁액(바이러스성 항원에 대한 모노클론 항체로 감염된 세포를 표적으로하는 리포좀을 포함하는)이 약제학적으로 허용되는 담체로서 또한 바람직하다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 미국특허 제 4,522,811호(전체가 본 명세서에 참고문헌으로서 포함됨)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제제는 적절한 액체(예를 들면 스테로일포스파티딜 에탄올아민, 스테로일 포스파티딜 콜린, 아라키도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤과 같은)를 이후에 증발되어 용기의 표면에 건조된 지방의 박막을 남기는 무기 용매 내에 용해시켜 제조될 수 있다. 활성 화합물 또는 그 모노포스페이트, 디포스페이트, 및/또는 트리포스페이트 유도체의 수성 용액은 이후 용기에 도입된다. 용기는 이후 손으로 저어 지방 물질이 용기 측면으로부터 유리되어 지방 응집물로서 분산되고, 이에 의해 리포좀 현탁액을 형성하도록 한다.
항-HIV 활성
하나의 실시예에서, 개시된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염 또는 이들 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 제제는 HIV 감염및 AIDS-관련 합병증(ARC), 지속성 전신성 림프절종창(PGL), AIDS-관련 신경증, 항-HIV 항체 양성 및 HIV-양성 증상들, 카포시 육종, 혈소판 감소증, 자반병 및 기회 성 감염과 같은 기타 관련 증상의 예방 및 치료에 유용하다. 부가적으로, 이들 화합물 또는 제제는 항-HIV 항체 또는 HIV-항원 양성 또는 HIV에 노출된 적이 있는 개인의 임상적 병증의 진전을 예방하거나 지체시키는 예방적 목적으로 사용될 수 있다.
HIV를 방지하는 누클레시드의 능력은 다양한 실험 기술에 의해 측정가능하다. 하나의 기술은, 아래에 상세히 기술된 바와 같이, HIV-1(LAV 균주)로 감염된 파이토헤마글루티닌(PHA) 자극된 인간 말초혈관 단핵(PBM) 세포 내의 바이러스 복제의 저해를 측정한다. 생성된 바이러스의 양은 바이러스-암호화된 역전사 효소를 측정하여 결정된다. 생성된 효소의 양은 생성된 바이러스의 양에 비례한다.
항바이러스 및 세포독성 평가
본 화합물의 항-HIV-1 활성은 인간 말초 혈관 단핵(PBM) 세포 내에서 이전에 기술된 바와 같이 결정된다(Schinazi, R. F.; McMillan, A.; Cannon, D.; Mathis, R.; Lloyd, R. M. Jr.; Peck, A.; Sommadossi, J.-P.; St. Clair, M.; Wilson, J.; Furman, P.A.; Painter, G.; Choi, W.-B.; Liotta, D.C. Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 2423; Schinazi, R.F.; Sommadossi, J.-P.; Saalmann, V.; Cannon, D.; Xie, M.-Y.; Hart, G.; Smith, G.; Hahn, E. Antimicorb. Agents Chemother. 1990, 34, 1061). 본 화합물의 스톡 용액(20-40 mM)이 무균 DMSO 내에서 제조되었고 이후 완전 배지에서 소기의 농도로 희석시켰다. 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT) 스톡 용액은 물 내에 제조된다. 세포들은 0.01의 다수의 감염 농도 에서 원형 HIV-1LAI로 감염된다. 세포 상청액으로부터 얻어진 바이러스는 감염후 6일째에 템플레이트-프라이머로서 폴리(rA)n올리고(dT)12-18을 사용하여 역전사 효소 분석에 의해 정량된다. 희석된 용액(<0.1%) 내에 존재하는 DMSO는 바이러스 수율에 영향이 없어야 한다. 본 화합물의 독성은 인간 PBM, CEM, 및 Vero 세포 내에서 평가될 수 있다. 항바이러스 EC50 및 세포독성 IC50은 Chou 및 Talalay(Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27)에 기술된 중간 유효법(median effective method)을 사용하여 농도-반응 곡선으로부터 얻어진다.
간염B 및 HIV-1 혈청음성인 건강한 기증자로부터의 3일된 파이토헤마글루티닌-자극된 PBM 세포(106 세포/ml)를 50% 조직 배양 감염 용량(TICD 50)의 ml 당 약 100 배의 농도에서 HIV-1(LAV 균주)로 감염시키고 항바이러스 화합물의 다양한 농도의 존재 혹은 부존재 하에서 배양시켰다.
대략 감염 1시간 후, 배지를 테스트될 화합물와 함께 또는 화합물 없이 플라스크(5 ml; 최종 부피 10 ml)에 부가시켰다. AZT는 양성 대조구로서 사용된다.
세포를 바이러스에 노출시키고(약 2 x 105 dpm/ml, 역전사 효소 분석에 의해 결정된 바와 같이), 이후 CO2 인큐베이터 내에 둔다. HIV-1(균주 LAV)가 질병 제어 센타(the Center for Disease Control, Atlanta, Georgia)로부터 얻어진다. PBM 세포를 배양하고, 바이러스를 수확하고 역전사 효소 활성을 결정하는데 사용되는 방법은 fungizone 이 배지에 포함되지 않았다는 것만 제외하고는(Schinazi 등, Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32, 1784-1787;Id., 1990, 34, 1061-1067), McDougal 등(J. Immun. Meth. 1985, 76,171-183) 및 Spira 등 (J. Clin. Meth. 1987, 25, 97-99)에 기술된 바와 같다.
6일째에, 세포 및 상청액을 15ml 튜브로 옮기고 약 900 g에서 10분간 원심분리시킨다. 5ml의 상청액을 제거시키고 바이러스를 40,000 rpm에서 30분간 원심분리에 의해 농축시킨다(Beckman 70.1 Ti 회전자). 용해된 바이러스 펠릿은 역전사효소의 수준을 결정하기 위해 처리된다. 결과는 샘플링된 상청액의 dpm/ml로 표현된다. 상청액의 더 작은 부피(1 ml)로부터의 바이러스도 또한 용해 및 역전사 효소 수준 결정 이전에 원심분리에 의해 농축된다.
중간 유효 농도(EC50)는 중간 유효-방법(Antimicrob. Agents Chemother. 1986, 30, 491-498)에 의해 결정된다. 간단히, 역전사효소의 측정으로부터 결정된 바이러스의 저해 %는 마이크로몰 농도의 화합물에 대해 플로팅된다. EC50은 바이러스 성장이 50% 저해되는 화합물의 농도이다.
분열유발자(mitogen)로 자극된 비감염된 인간 PBM 세포(3.8 x 105 세포/ml)는 상기에서 기술된 항바이러스 평가에 대해 사용된 것과 유사한 조건 하에서 의약의 존재 또느 부존재 하에서 배양될 수 있다. 세포는 6일 후 헤마사이토미터 및 트리판 블루 제거 방법 사용하여 측정되는데, Schinazi 등, Antimicorbial Agents and Chemotherapy, 1982, 22(3), 499에 기술된 바와 같다. IC50은 정상 세포 성장을 50% 저해는 화합물의 농도이다.
항-간염 B 활성
2.2.15 세포 배양물(간염 비리온으로 형질전환된 HepG2 세포) 내의 간염 바이러스 성장을 저해하는 활성 화합물의 능력은 아래에 상세히 기술된 바와 같이 평가된다.
이 배양 시스템 내의 항바이러스 효과 분석 및 HBV 분석의 요약 및 설명은 기술된 바 있다(Korba and Milman, Antiviral Res. 1991, 15, 217). 항바이러스 평가는 세포의 두개의 분리된 통로 상에서 최적으로 수행된다. 모든 플레이트 내의 모든 웰은 동일 농도로 동시에 접종된다.
세포내 또는 세포외 HBV DNA 모두의 수준에서의 고유 편차로 인해, 비처리된 세포 내의 이들 HBV DNA 형태에 대한 평균 수준으로부터 3.5배(HBV 비리온 DNA에 대해) 이상 또는 3.0배(HBV DNA 복제 중간체에 대해)이상인 강하만이 통계적으로 유의(P<0.05)인 것으로 고려한다. 각 세포 DNA 제조물 내의 일체화된 HBV DNA(이들 실험에서 세포 당 기준으로 일정하게 남아있음)의 수준은 세포내 HBV DNA 형태의 수준을 계산하는데 사용되고, 이에 의해 동일량의 세포 DNA가 분리된 샘플 사이에서 비교되는 것을 확인한다.
비처리된 세포 내의 세포외 HBV 비리온 DNA에 대한 대표적인 값은 50 내지 150 pg/ml 배양 배지(평균 대략 76 pg/ml)의 범위이다. 비처리된 세포 내의 HBV 비리온 DNA에 대한 대표적인 값은 50 내지 100 pg/ml 배양 배지(평균 대략 74 pg/ml)의 범위이다. 일반적으로, 항바이러스 화합물 처리로 인한 세포내 HBV DNA 수준의 강하는 덜 알려졌고, HBV 비리온 DNA의 수준에서의 강하보다 더욱 천천히 일어난다 (Korba and Milman, Antiviral Res., 1991, 15, 217).
이들 실험에 대해 혼성화 분석이 수행될 수 있는 방법은 세포 당 2-3 게놈 복제물에 대해 대략 1.0 pg 세포내 HBV DNA 및 3 x 105 바이러스 입자/ml에 대해 1.0 pg/ml 세포외 HBV DNA에 상응하는 결과가 나온다.
독성 분석은 어떠한 관찰된 항바이러스 효과가 세포 생존에 대한 일반적인 효과에 기인한 것인지 여부를 평가하기위해 수행되었다. 여기서 사용된 방법은 중성 적색 염료 섭취(uptake of neutral red dye) 측정인데, HSV 및 HIV를 포함하는 다양한 바이러스-숙주 시스템에서 세포 생존에 대해 표준적으로 널리 사용되는 분석법이다. 독성 분석은 96-웰 평면 바닥 조직 배양 플레이트 내에서 수행된다. 독성 분석용 세포가 배양되고 아래의 항바이러스 평가에 대해 기술된 것과 동일한 스케줄로 테스트 화합물로 처리된다. 각 화합물은 4가지 농도로 테스트되고, 각 3개의 배양물이다( 웰 "A", "B", 및 "C"). 중성 적색 염료의 섭취는 독성의 상대적인 수준을 결정하는데 사용된다. 510 nm(Asin)에서의 내부 염료 흡광도는 정량적 분석용으로 사용된다. 값은 테스트 화합물과 동일한 96-웰 플레이트 상에서 유지되는 비처리된 세포의 9개의 분리된 배양물 내의 평균 Asin 값의 %로서 나타내어진다.
항-간염C 활성
화합물은 HCV 폴리머라제를 저해함으로써, 복제 주기에 필요한 기타 효소를 저해함으로써, 또는 기타 방법에 의해 항-간염 C 활성을 나타낼 수 있다. 이들 활성을 평가하는 수많은 방법이 공개되었다.
1996년 9월 27일에 Emory University에 의해 출원되고 Hagedorn 및 A. Reinoldus가 발명자이고, 1995년 9월에 출원된 U.S.S.N. 60/004,383을 우선권으로하는 WO 97/12033는 본 명세서에 기술된 화합물의 활성을 평가하는데 사용될 수 있는 HCV 폴리머라제 평가를 기술한다. 이 출원 및 발명은 Triangle Pharmaceuticals, Inc., Durham, North Carolina에 독점 계약되었다. 또다른 HCV 폴리머라제 평가는 Bartholomeusz, 등, Hepatitis C virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996, 1(Supp4), 18-24에 보고되어 있다.
비정상 세포 증식의 치료
또다른 실시예에서, 본 화합물은 비정상 세포 증식을 치료하는데 사용된다. 본 화합물은 National Cancer Institute에 의해 수행된 것과 같은 일상적인 스크리닝, 또는 예를 들면 WO 96/07413에 기술된 바와 같은 기존의 공지된 스크리닝을 사용하여 활성을 평가할 수 있다.
항암 활성의 정도는 CEM 세포 또는 기타 종양 세포 라인 평가에서 아래의 절차에 따라 화합물을 평가함으로써 쉽게 수행될 수 있다. CEM 세포는 인간 림프종 세포(ATCC, Rockville, MD로부터 입수할수 있는 T-림포블라스토이드 세포 라인)이다. CEM 세포에 대한 화합물의 독성은 종양에 대한 화합물의 활성에 관한 유용한 정보를 제공한다. 독성은 IC50(마이크로몰)으로서 측정된다. IC50은 배지 내의 종 양 세포의 50%의 성장을 저해하는 시험 화합물의 농도를 말한다. IC50이 낮을 수록 화합물이 항종양제로서 더욱 활성이다. 일반적으로, 2'-플루오로-뉴클레오사이드는 50 마이크로몰 미만, 더욱 바람직하게는 10 마이크로몰 미만, 및 가장 바람직하게는 1 마이크로몰 미만에서 CEM 또는 기타 불멸화된 종양 세포 라인 내에서 독성을 나타낼 경우 항종양 활성을 나타내고 비정상 세포 증식 치료에 사용될 수 있다. 양성 대조구로서 시클로헥시미드를 포함하는 의약 용액을 최종 농도의 2배 농도에서 50㎕ 성장 배지 내에 3개씩 플레이팅하고 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 평형에 도달하게 한다. 로그 상태 세포를 50μl 성장 배지에 첨가하여 2.5 x 103 (CEM 및 SK-MEL-28), 5 x 103( MMAN, MDA-MB-435s, SKMES-1, DU-145, LNCap), 또는 1 x 104(PC-3, MCF-7) 세포/웰의 최종 농도가 되게 하고 3일 (DU-145, PC-3, MMAN), 4일(MCF-3, SK-MEL-28, CEM) 또는 5일(SK-MES-1, MDA-MB-435s, LNCaP) 동안, 37℃에서 5% CO2 공기 분위기 하에서 인큐베이트하였다. 대조용 웰은 배지만을 함유하고(블랭크) 세포는 의약 없이 배지만을 함유한다. 성장 주기 이후, 15㎕의 Cell Titer 96 키트 평가용 염료 용액(Promega, Madison, MI)을 각 웰에 부가시키고 플레이트를 37℃에서 8시간 동안 5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이트시켰다. Promega Cell Titer 96 키트 중단 용액을 각 웰에 부가시키고 4-8 시간 동안 인큐베이터 내에서 인큐베이션시켰다. 흡광도를 570nm에서 판독하고,Biotek Biokinetics 플레이트 판독기(Biotek, Winooski, VT)를 사용하여 배지만을 함유한 웰 상에 블랭킹시킨다. 비치료된 대조구와 비교되는 성장 저해의 평균%는 IC50으로 계산되고, IC90, 기울기 및 r값은 Chou 및 Talalay 법에 의해 계산된다. Chou T-C, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: The combined effects of multiple drugs or enzyme inhibotors. Adv Enzyme Regul 1984, 22, 27-55.
본 활성 화합물은 비정상 세포 증식, 특히 세포 과대 증식을 특이적으로 치료하기 위해 투여될 수 있다. 비정상 세포 증식의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 유두종, 선종, 섬유종, 연골종, 골종, 지방종, 혈관종, 림프종, 평활근종, 횡문근종, 수막종, 신경종, 신경절신경종, 사마귀, 크롬친화성세포종,neurilemona, 섬유육종, 기형종, 포상기태, granuosatheca, 브레너(Brenner) 종양, arrhenoblastoma, hilar 세포 종양, 성대 간충직(sex cord mesenchyme), 간질 세포 종양 및 thyoma을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양성 종양 뿐만 아니라 혈관 조직 중의 플라크의 성장 과정에서의 평활근 세포의 증식; 신장 세포 암종, 전립성 암종, 방광암종, 및 선암종, 섬유육종, 연골육종, 골육종, 지방육종, 혈관 암종, 림프 육종, 평괄근 육종, 횡문근 육종, 골수구성 백혈병, 적혈구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경교총, 수막 암종, 뇌막 육종, thyoma, 악성 엽상낭상육종(cystosarcoma phyllodes), 신아세포종, 기형 융모 암종, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 피부에 대한 주요 피부 종양(예를 들면, 기저 세포 암종, 편평상피세포 암종, 흑색종, 및 Bowen 질병), 유방 및 피부에 침투하는 기타 종양, 카포시 육종, 및 구강, 방광, 및 항문 질병을 포함하는 점막 조직의 예비악성 및 악성 질병; 예비신생물 병변, 균상 식육종, 건선, 피부근염, 류마티스성 관절염, 바이러스 질병(예를 들면, 사마귀, 허프스 심플렉스 및 첨규 콘딜롬(condyloma acuminata), 무사마귀, 여성 생식기(자궁경부, 질, 및 외음부)의 예비악성종양 및 악성종앙). 본 화합물은 유산을 유도하는데도 사용될 수 있다.
이 실시예에서, 활성 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 표적 세포의 과대 증식을 감소시키기 위해 유효량만큼 투여된다. 활성 화합물은 본 화합물을 활성 부위에 집중시키는 표적 부분을 포함하도록 변형될 수 있다. 표적 부분은 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 수용체의 c-Fsb-2군, 및 혈관 표피 성장 인자(VEGF)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표적 세포의 표적상의 단백질과 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함할 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.
1. L-리보스로부터
본 발명은 다음의 일반식(I)의 의해 나타내어질 수 있는 3', 5'-디-O-보호된 β-L-리보뉴클레오사이드의 합성, 2'-히드록시 그룹의 탈산소화(첫번째 방법), 또는 L-리보스로부터의 2'-S-bridged 시클로뉴클레오사이드(II)의 제조 및 연이은 탈황화(두번째 방법)에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112002014552711-pct00010
상기 식에서
Z는 H, F, Cl, Br, I, CN 또는 NH2;
X 및 Y는 독립적으로 , OH, OR, SH, SR, NH2, NHR', NR'R'';
X'=Cl, Br, I,
Figure 112002014552711-pct00011
;
R은 알킬, 아랄킬, H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR1, NR1R 2, OH, OR1, SH, SR1, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R1, CH2CO2H, CH2CO2R1, CH=CHR1, CH2 CH=CHR1, 또는 C≡CR1임.
R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6의 저급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고 6 탄소 또는 그 미만을 함유한 알킬이고; 시클릭, 분지된, 또는 직쇄이고; 비치환되거나 또는 치환되고 알킬은 아미노, 카복시, 히드록시 또는 페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나, 둘, 또는 그 이상의 치환기를 가진다.
1-1. 2'O-티오카보닐 중간체를 통한 첫 번째 방법
1-1-a.
1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-아실-L-리보푸라노즈(1, 도식1)은 L-리보스로부터 쉽게 얻어진다. 예를 들면, D-리보스를 테트라-O-아세틸-D-리보푸라노즈로 전환하는 동일 절차(Zinner, H. Chem. Ber. 1950, 83, 517)에 의한 L-리보스의 아세트화에 의해 테트라-O-아세틸-L-리보푸라노즈(1, R=R1-Ac)를 얻고 이것은 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내에서 주변 온도에서 HBr 또는 HCl로 처리하여 1-브로모 또는 1-클로로 당(2, R1=Ac)으로 전환될 수 있다. 퓨린 염기 및 NaH를 아세토니트릴 또는 니트로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 적절한 온도, 예를 들면 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 25℃ 내지 82℃에서 반응 2를 시키면 상응하는 퓨린 뉴클레오사이드의 형성이 유발된다(3, B=퓨린) (Kazimierczuk, Z.; Cottom, H.B.; Revankar, G.R.; Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6379). 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 또는 니트로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 SnCl2, TiCl4, TMSOTf 등과 같은 루이스 산의 존재하에서, 적절한 온도, 예를 들면 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃에서, 15분 내지 1주일, 바람직하게는 30분 내지 6시간 동안 실란화된 피리미딘 염기로 1을 직접 처리하여 상응하는 보호된 뉴클레오사이드를 얻는다(3, B-피리미딘) (Niedballa, U.; Vorbruggen, H. J. Org. Chem. 1974, 39, 3654; Vorbruggen, H.; Krolikiewicz, K.; Bennua, B. Chem. Ber. 1981, 114, 1256; Vorbruggen, H.; Hofle, G. Chem. Ber. 1981, 114, 1256.). 알콜 내에서 암모니아 또는 알칼리 메탈 알콕사이드로써, 바람직하게는 메탄올 내에서 암모니아 또는 메탄올 내에서 소 듐 알콕사이드로써, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃,에서, 5분 내지 3일, 바람직하게는 30분 내지 4시간 동안 탈보호 3을 시켜 유리 뉴클레오사이드(4)를 얻는다. 디부틸틴 옥사이드의 존재 하에서 선택적인 아실화 4를 시켜 2'-O-보호된 뉴클레오사이드(5, R2=아실)을 얻는데 이것은 3',5'-디- O-치환된 화합물(6)로 전환된다. 6에서의 3' 및 5'-위치의 치환기는 염기에는 안정하지만 산 가수분해, 수소분해, 광분해 또는 플루오라이드 작용과 같은 기타 수단에 의해 제거가능하고, 테트라히드로피라닐, 벤질, o-니트로벤질, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴 그룹을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 염기로 6의 2'-O-아실 그룹을 제거하면 7을 얻고 이것은 1,1'-티오카보닐디이미다졸로 DMF 내에서 처리하거나(Pankiewicz, K. W.; Matsuda, A.; Watanabe, K. A. J. Org. Chem. 1982, 47, 485) 또는 페닐 클로로티오노-포르메이트로 피리딘 내에서 처리하여(Robins, M. J.; Wilson, J. S.; Hansske, F. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 4059) 상응하는 2'-O-티오카보닐 유도체 8로 전환된다. 트리부틸틴 하이드라이드로 환원 8을 시켜(Barton, D. H. R.; McCombie, S. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1975, 1574) 탈보호된 2'-데옥시뉴클레오사이드 9를 얻고, 이것은, 탈보호에 의해 소기의 2'-데옥시-L-퓨린 뉴클레오사이드 10을 제공한다. 화합물 7은 3',5'-O-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-디일) 유도체의 형태로 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산으로 피리딘 내에서 -20℃ 내지 115℃, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃,에서, 3시간 내지 1주일, 바람직하게는 12시간 내지 3일 처리하여 4로부터 직접 얻어질 수도 있다. 7을 9로 전환시키는 것은 상기한 바와 같이 이루어질 수 있다. 10의 합성은 9를 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 내에 9를 용해시키고 이를 2 내지 5 당량, 바람직하게는 2.5 내지 3 당량의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 트리에틸암모늄 하이드로겐 플루오라이드로 -20℃ 내지 66℃, 바람직하게는 4℃ 내지 25℃에서, 15분 내지 24 시간, 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 처리하여 이루어질 수 있다.
Figure 112002014552711-pct00012
R 1 및 R 2 는 동일하거나 상이하고 아세틸, 벤조일 등이고;
X, Y, Z 및 R는 상기에 정의된 바와 같으며;
X'는 Cl 또는 Br이고;
B는
Figure 112002014552711-pct00013
을 포함하는 어떠한 퓨린 또는 피리미딘이며:
R 3 는
Figure 112002014552711-pct00014
이고;
R 4 는
Figure 112002014552711-pct00015
이다.
도식 1. L-리보스로부터 2'-데옥시-B-뉴클레오사이드의 합성
I-1-b.
1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노즈(1, R1=아세틸, R2=벤조일, 도식2)는 L-리보스로부터 다음을 절차에 의해 단일 용기 반응으로 얻어wu 1의 D-이성질체를 제조한다(Recondo, E. F.; Rinderknecht, H. Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1171). HBr/CH2Cl2로 1을 처리하여 브로모-당 2를 얻고, 이것은 약한 가수분해에 의해 1,3,5-트리-O-벤질-α-L-리보푸라노즈(11, R2=벤조일)이 된다. 이 전환은 D-리보스 계열에서 잘 정립되어 있다(Brodfuehrer, P. R.; Sapino, C.; Howell, H. G. J. Org. Chem. 1985, 50, 2597). 1 내지 20 당량, 바람직하게는 5 내지 10당량의 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로써 용매로서의 피리딘 내에서 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 내에서, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, DBU, DBN과 같은 염기 존재하에서, -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 35℃의 온도에서 13을 아세틸화시켜 2-O-아세틸 유도체 12를 얻는다. 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 니트로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 SnCl2, TiCl4, TMSOTf 등의 루이스 산 존재하에서, 적절한 온도, 예를 들면 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃에서, 15분 내지 1주, 바람직하게는 30분 내지 6시간 동안 실란화된 피리미딘으로 12를 축합시켜 상응하는 탈보호된 뉴클레오사이드를 얻는다(14, B=피리미딘).
택일적으로, 12는 HCl/Et2O 또는 HBr/CH2Cl2로 처리하여 클로로 또는 브로모 당 13(X=Cl 또는 Br)으로 전환되고 이후 아세토니트릴 또는 니트로메탄과 같은 불활성 용매 내에서, -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 25℃ 내지 82℃의 온도에서 퓨린 소듐 유도체와 축합하여 14(B=퓨린)를 얻는다. 몇방울의 염산을 함유한 메탄올 내에서(Stanek, J. Tetrahedron Lett. 1966, 0000) 혹은 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 내에서 16을 선택적으로 데-O-아세트화하여 2'-OH 유도체 7을 얻고 이는 1,1'-티오카보닐디이미다졸로 DMF 내에서 처리하거나 혹은 페닐 클로로티오노포름에이트로 처리하여 2'-티오카보닐 유도체 8을 얻는다. 8을 트리부틸틴 하이드라이드로 환원하여 3'5'-디-O-벤조일-2'-데옥시뉴클레오사이드 9를 얻고, 이것은, 알콜 내의 암모니아 또는 알칼리 메탈 알콕사이드, 바람직하게는 메탄올 내의 암모니아 또는 메탄올 내의 소듐 알콕사이드로, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃에서, 5분 내지 3일, 바람직하게는 30분 내지 4시간 탈보호시켜, 소기의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드 10을 제공한다.
Figure 112002014552711-pct00016
R 1 는 알킬카보닐
Figure 112002014552711-pct00017
R=C1-C4의 저급 알킬이고;
R 2 는 아릴카보닐
Figure 112002014552711-pct00018
R=페닐, 톨일, 아니실 등이며;
X'는 Cl 또는 Br이고;
X, Y, Z 및 R는 상기 정의된 바와 같으며;
B는
Figure 112002014552711-pct00019
을 포함하는 어떠한 퓨린 또는 피리미딘이고;
R 4 는
Figure 112002014552711-pct00020
이다.
도식 2. L-리보스로부터 2'데옥시-B-L-뉴클레오사이드의 합성
I-2 S-bridged 중간체를 통한 두번째 방법
I-2-a.
L-리보스로부터의 두번째 방법은 먼저 C-2 위치에 이탈기를 갖는 화합물 15와 같은(도식 3) 1,3,5-트리-O-보호된 리보푸라노즈 유도체로부터 시작한다. 15를 2,3-디메틸-2,3-부탄디올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 부타논, N-N-디메틸포름아미드(DMF), 피리딘, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 바람직하게는 DMF와 같은 용매 내에서, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 바람직하게는 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에서, 0℃ 내지 215℃, 바람직하게는 0℃ 내지 114℃의 온도에서, 8-티오퓨린 또는 6-티오피리미딘으로 처리하여 상응하는 2-S-치환된-2-데옥시-L-아라비노즈 유도체 16을 얻는다. 16을 아세트산, 아세트산 무수물 및 황산(초산분해)으로 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도에서 처리하여 17을 얻고 이것은 Raney 니켈로 에탄올, 메탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 내에서 환류 온도에서 처리하여 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-β-뉴클레오사이드(9)를 얻는다. 다소 유사한 반응에 대한 보고가 있다(Mizuno, Y.; Kaneko, M.; Oikawa, Y.; Ikeda, Y.; Itoh, T. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4737). 8-머캅토아데닌을 5-데옥시-5-아이오도-1,2-O-이소-프로필리덴-α-D-자일로푸라노즈로 알킬화하여 8-S-(5-데옥시-1,2-O-이소-프로필리덴-β-D-자일로푸라노즈5-일)아데닌을 얻고, 이것은 아세트산/아세트산 무수물/황산으로 처리하여 8,5'-무수-9-(5-데옥시-5-티오-β-D-자일로푸라노실)-아데닌이 얻어진다. 메탄올성 또는 에탄올성 암모니아, 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드로 9를 사포닌화하여 소기의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드 10을 제공한다. R1 및 R2가 각각 벤조일 및 O -설포닐-이미다졸리드인 화합물 15는 공지되어 있다(Du, J.; Choi, Y.-S.; Lee, K.; Chun, B.K.; Hong, J.H.; Chu, C.K.Nucleosides Nucleotides 1999, 18, 187).
Figure 112002014552711-pct00021
R 1 은
Figure 112002014552711-pct00022
이고, R3=C1-C4의 저급 알킬 또는 페닐, 톨릴, 아니실 등의 아릴이며;
R 2 는
Figure 112002014552711-pct00023
이고;
B'는
Figure 112002014552711-pct00024
을 포함하는 퓨린 또는 피리미딘이며;
B는
Figure 112002014552711-pct00025
을 포함하는 퓨린 또는 피리미딘이고;
X, X', Y, Z 및 R는 상기 정의된 바와 같다.
도식 3. L-리보스로부터의 2'-데옥시-β-뉴클레오사이드의 합성
I-2-b
택일적으로, 화합물 15는 소듐 티오아세테이트 또는 포타슘 티오벤조에이트와 같은 알칼리 금속 티오아실레이트로 처리하여 아실티오 유도체 18(R=Ac, Bz 등)를 얻거나 또는 KSH 또는 NaSH와 같은 금속 설파이드로 처리하여 2-데옥시-2-티오-아라비노 유도체 19(R=H)를 얻는다(도식 4). 19를 6-할로겐피리미딘 또는 8-할로겐퓨린으로 처리하여 16을 얻는다. 16을 표적화된 2'-데오시-β-뉴클레오사이드 10으로 전환시키는 것은 이전에 기술된 바와 같이 이루어진다.
Figure 112002014552711-pct00026
R 1 는
Figure 112002014552711-pct00027
이고; R3은 C1-C4의 저급 알킬 또는 페닐, 톨릴, 아니실 등의 아릴이며;
R 2 는
Figure 112002014552711-pct00028
이고;
B'는
Figure 112002014552711-pct00029
을 포함하는 퓨린 또는 피리미딘이며;
X, X', Y, Z 및 R는 상기 정의된 바와 같다.
도식4. L-리보스로부터의 2'-데옥시-β-뉴클레오사이드의 합성
II. L=자일로즈로부터
이 발명에서, 장점은 2- 및 3-히드록시 그룹이 4-히드록시메틸 관능기에 대해 trans 및 cis 배열인 자일로푸라노이드 구조라는 것이다. 그러므로, 퓨린 또는 피리미딘 염기를 β구조로 배타적으로 도입하는 것은 아주 쉽다. 3' 및 5'-히드록시 그룹의 선택적 보호는 아래 일반 구조 III의 뉴클레오사이드를 얻을 수 있는 단순 아세탈 또는 케탈 형성에 의해 쉽게 이루어질 수 있다. 다양한 방법으로 III의 2'-히드록시 그룹을 탈산소화하면 일반식 IV를 얻을 수 있고, 3'-히드록시 그룹을 쉽게 에피머화시켜 표적인 2'데옥시-β-뉴클레오사이드를 얻는다.
Figure 112002014552711-pct00030
Figure 112002014552711-pct00031
R1는 CH3, C2H5 또는 CH2Ph이고;
R2는 메실, 토실, 트리피닐 등이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 벤질, 니트로벤질, p-메틸벤질 또는 p- 메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴이고;
R은 알킬 또는 아랄킬, H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, NHR', NR'R'', OH, OR, SH, SR, CN, CONH2, CO2H, CO2R', CH2CO2H, CH2 CO2R', CH=CHR이며;
R' 및 R''는 동일하거나 상이하고 C1-C6 저급 알킬이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, H, CH3, CH2CH3, 페닐, 톨릴, 아니실이며;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR', NR'R''이고;
R' 및 R''은 상기에서 정의된 바와 같고,
Z는 H, F, Cl, Br, I, CN, NH2이다.
II-1. 일반식 III을 갖는 화합물 합성
L-자일로즈를 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 벤즈알데하이드와 같은 알데하이드, 아세톤, 부타논, 시클로헥사논과 같은 케톤, 또는 디메톡시메탄, 아세트알데하이드 디메틸아세탈, 벤즈알데하이드 디메틸아세탈, 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디메톡시부탄, 1,1-디메톡시시클로헥산, 바람직하게는 아세톤과 같은 상응하는 아세탈 또는 케탈로, 촉매량의 H2SO4, HCl, H3PO4, CuSO4 , ZnCl2, 바람직하게는 H2SO4인 미네랄산 또는 루이스 산의 존재하에서 처리하여 상응하는 1,2;3,5-디-O-이소프로필리덴-α-L-자일로푸라노즈(19, R1=R2=CH3, 도식 5)와 같은 L-자일로즈-1,2;3,5-디케탈 또는 아세탈을 얻는다. 화합물 19는 몇가지 서로다른 경로에 의해 일반식(V)의 1,2,3,5-테트라-O-아실-L-자일로푸라노즈로 전환될 수 있다. 그렇지만, 가장 간단하게는 초산분해되어 L-자이로푸라노즈 테트라아세테이트(20)로 전환될 수 있다. 실란화된 피리미딘 염기 와의 Vorbruggen 반응 또는 20을 단일 용기 할로겐화하고 뒤이어 Na-퓨린 축합시켜 보호된 α-L-뉴클레오사이드(21)를 배타적으로 얻고 이것은 금속성 암모니아, 알콜 내의 알칼리 금속 알콕사이드, 바람직하게는 메탄올 내의 소듐 메톡사이드 내에서 쉽게 2'-데-O-아실화되어 22를 얻는다. 이 장의 이전에 기술된 바와 같은 아세탈화 또는 케탈화는 3',5'-디-O-보호된 생성물 III을 얻는다. 바람직한 방법은 22를 아세톤 내의 2,2-디메톡시프로판으로, 촉 매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에서 이소프로필리덴화시켜 3',5'-O-이소프로필리덴 유도체(23;III, R1=R2=CH3)를 고수율로 얻는다.
Figure 112002014552711-pct00032
B는
Figure 112002014552711-pct00033
을 포함하는 피리미딘 또는 퓨린이고;
X,Y,Z 및 R는 상기 정의된 바와 같으며;
R''는
Figure 112002014552711-pct00034
이다.
도식5. L=자일로즈로부터의 2'-데옥시-β-l-뉴클레오사이드의 합성
II-2-1. 티오카보닐 중간체를 통하여
자유 OH 그룹은 다양한 방법으로 환원될 수 있다. 예를 들면, 23을 DMF 내의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 또는 피리딘 내의 페닐 클로로티오포름에이트로 처리하여 2'-티오카보닐 유도체 24를 얻는다. 택일적으로, 23은 메틸 또는 에틸 잔테이트(24, R=CH3, 또는 C2H5)로 전환될 수 있다. 24를 트리부틸틴 하이드라이드 로 환원하여 3',5'-O-이소프로필리덴 β-L- threo펜토푸라노실 뉴클레오사이드(25)를 얻는다. 26으로 데-O-이소프로필리덴화하여 메실화시켜 3',5'-디-O-메실화된 뉴클레오사이드 27을 얻는다. 메실 그룹을 DMF 내에서 소듐 벤조에이트로 친핵성 치환시키면 2'-데옥시-β-L-erythro펜토푸라노실 뉴클레오사이드 9를 얻는다. 9를 사포닌화시켜 소기의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드 10을 얻는다.
II-2-2. 설포네이트 중간체
1. 피리미딘 뉴클레오사이드
피리미딘 뉴클레오사이드 28을 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 트리프릴 클로라이드 등으로 피리딘 내에서 설폰화시켜 29를 얻고 이것은 무수-뉴클레오사이드 30으로 쉽게 전환된다(도식 6). 30 내의 무수-연결 상에 티오아세테이트 또는 티오벤조에이트로 친핵성 공격을 하면 31을 얻는다(R2=Ac 또는 Bz). Raney 니켈로 탈황화시키면 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드(25)를 얻는다. 80% 아세트산으로 25를 26으로 탈보호시키고, 연이어 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 트리프릴 클로라이드, 트리프릴 무수물 등, 바람직하게는 메실 클로라이드로 피리딘 내에서 설폰화시켜 디설포네이트(27)를 얻는다. 27을 DMF 내에서 알칼리 금속 카복실레이트, 바람직하게는 소듐 벤조에이트로 처리하여 3',5'-디-O-아실 유도체와 소기의 β-L-erythro 구조(9)를 얻는다. 9를 사포닌화시켜 2'-데옥시-β-L-리보뉴클레오사이드 10을 얻는다.
Figure 112002014552711-pct00035
R'''는 CH3, CF3,
Figure 112002014552711-pct00036
이다.
도식 6. L-자일로즈로부터의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
택일적으로, 29를알콜 내의 1당량의 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알콕사이드, 바람직하게는 메탄올 내의 소듐 메톡사이드로 처리하여 고수율로 30을 얻고 이는 테트라알킬암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 등의 처리에 의해 2'-클로로 또는 2'-브로모 유도체(32, 도식 7)로 쉽게 전환된다. 32의 수소분해에 의해 25 의 합성이 제공되고 이것은 상기에 기술된 같이 소기의 2-데옥시 뉴클레오사이드 10으로 전환된다.
Figure 112002014552711-pct00037
X'는 O, S, NH, NMe 또는 NEt이고;
X''는 SAc, SBz, Cl, Br 또는 I이다.
도식 7. L-자일로즈로부터 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
2. 퓨린 뉴클레오사이드
퓨린 뉴클레오사이드의 경우 Welden전환이 설포네이트 33(도식8)을 소듐 티오아세테이트, 소듐 티오벤조에이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 테트라알킬암모늄 클로라이드 또는 테트라알킬암모늄 브로마이드와 같은 친핵성 시약으로 처리하는 도중에 일어나지 않아 L=lyxo 뉴클레오사이드를 얻는다(33, X는 "아래(down)" 또는 "α" 구조). 34를 소기의 2'-데옥시-β-에리트로펜토푸라노실 뉴클레오사이드 10으로 전환시키는 것은 상기에 기술된 바와 같이 이루어진다.
Figure 112002014552711-pct00038
상기 식에서 X,X'', Y, Z 및 R'''는 이전에 정의된 바와 같다.
도식 8. L-자일로즈로부터의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
II-2-3. 2'-카보닐 중간체:
1. 퓨린 뉴클레오사이드
퓨린 뉴클레오사이드 23은 DMSO 또는 옥살릴 클로라이드 또는 DMSO 및 DCC를 사용하는 Swern 산화 또는 Moffatt 산화와 같은 약한 산화, 또는 메틸렌 클로라이드 내의 피리디늄 디크로메이트로 처리하여(Froehlich M. L.; Swarting, D. J.; Lind,R. E.; Mott, A. W.; Bergstrom, D.E.; Maag, H.; Coll, R.L.Nucleoside Nucleotide 1989, 8, 1529) 2'-케토 유도체 35(도식 9)를 얻는다. 디에틸렌 글리콜 내에서 히드라진 하이드레이트 및 KOH로 Wolff-Kischner 반응의 Huang Minlon 변형시켜 소기의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드를 얻는다.
Figure 112002014552711-pct00039
도식 9. L-자일로즈로부터 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
2. 피리미딘 뉴클레오사이드
상기한 방법은 피리미딘 뉴클레오사이드에는 적용될 수 없는데, 왜냐하면 히드라진이 피리미딘 링을 파괴시키기 때문이다. 그렇지만, 토실히드라진으로 2-카보닐 뉴클레오사이드를 처리하면(35, 도식 10, B=피리미딘) 히드라존 36을 얻는다. 토실히드라존 35는 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드 내의 카테콜보란 및 소듐 아세테이트를 사용하여 Kabalka 탈산소화시킬 수 있거나, 또는 Caglioti 조건 하에서 NaBH4로(Caglioti, L. Org. Synth. 1972, 52, 122) 또는 NaBH3CN(Hutchins, R. O.; Milewski, C.A.; Maryanoff, B. E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3662)로 환원시킬 수 있다. 이 방법은 35에 상응하는 퓨린 뉴클레오사이드에도 적용될 수 있다.
Figure 112002014552711-pct00040
B=다음을 포함하는 어떠한 퓨린 또는 피리미딘:
Figure 112002014552711-pct00041
상기 식에서 X,Y, Z 및 R은 이전에 정의된 바와 같음.
도식. L-자일로즈로부터 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
III. L-아라비노스로부터
이 발명은 아노머 구조를 조절할 수 있는 쉽게 환원되는 관능기를 갖는 리보스 유도체 중간체로 C-2에서 에피머화되는데 촛점이 맞춰지는데 이 중간체는 염기와 축합하여 배타적으로 소기의 β-뉴클레오사이드를 형성한다. 두 개의 그러한 관능기가 사용된다: 하나는 아실티오 그룹이고 다른 하나는 티오아실이다. 주요 중간체는 아래의 알킬 L-아라비노푸라노시드 구조 VI를 갖고, 여기서 3 및 5 위치는 벤질, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 비-참여 그룹으로 보호되고, C-2 히드록시 그룹은 메실옥시, 토실옥시, 트리플릴옥시 등과 같은 설포닐옥시 그룹으로 치환된다. aglycone은 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
Figure 112002014552711-pct00042
R1는 CH3, CH2H5 또는 CH2Ph이고;
R2는 메실, 토실, 트리프릴 등이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 벤질, 니트로벤질, p-메틸벤질, 또는 p -메톡시벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴이다.
III-1. 아실티오 중간체
본 접근법의 이점은 매우 유용한 중간체로서 사용되는 1-O-아세틸-2-아세틸티오-3,5-디-O-벤질-2-데옥시-L-리보푸라노스(43, R=CH3, R2=벤질, R=R"'=Ac, 도식 11)를 합성하는 것이다. 출발 물질, 1,2-O-이소프로필리덴-α-L-아라비노-푸라노스 (39, R'=R"= CH3)가 공지되어 있지만, 이 합성법은 더욱 어렵고 합성싱 수은 아말감(amalgam)을 필요로 한다. 하기의 더욱 용이한 방법이 개발되었다. L-아라비노스를 1당량의 실릴화제, 예를 들면, t-부틸디메틸실릴 할라이드 또는 t-부틸디페닐실릴 할라이드 등으로 실릴화하여 5-실릴화된-L-아라비노스(37)를 수득하고, 무수 황산구리와 같은 탈수화제와 함께 또는 탈수화제 없이 무기산 존재하에 아세톤으로 처리하거나, 염산, 황산 또는 인산 등과 같은 무기산, 또는 염화아연과 같은 Lewis 산의 존재하에 아세톤 및 2,2-디메톡시프로판의 혼합물로 처리하여 5-O-보호된-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노푸라노스(38)를 수득한다. 불소 이온으로 38을 처리하여 실릴 보호 그룹을 제거하여 1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노푸라노스(39)를 제조한다. 화합물 39를 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 벤질 클로라이드 및 수소화나트륨으로 벤질화하여 3,5-디-O-벤질-1,2-O-이소프로필리덴-α-L-아라비노푸라노스(40, R2=벤질)를 수득한다. 40을 메탄올라이시스(methanolysis)하여 메틸 3,5-디-O-벤질-L-아라비노푸라노시드 41(R=CH3)을 수득한다. 적절한 설포닐화제로 41을 설포닐화하여 2-O-설포네이트(42, 여기에서, R3은 메실, 토실, 또는 트리프릴이고, 바람직하게 트리프릴이다)을 수득하고, 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피라졸리디논, 헥사메틸포스포르아미드 등, 바람직하게 N-메틸피롤리디논중 알칼리 금속 티오아실레이트, 예를 들면, 포타슘 티오아세테이트 및 소듐 티오벤조에이트, 바람직하게 포타슘 아세테이트로 처리하여, 메틸 2-데옥시-2-티오아세틸-L-리보시드 43(X=SAc; R"'=Ac)를 수득한다. 43을 아세톨라이시스(acetolysis)하여 L-리보푸라노스 44(X=SAc)를 수득한다. Friedel-Cratfs 촉매의 존재하에 44를 실릴화된 피리미딘 뉴클레오염기로 축합하여 원하는 상응하는 β-L-리보뉴클레오사이드(45, X=SAc)만을 수득한다. 또한, 44를 1-클로로-당으로 전환시킨 후 퓨린 Na 염으로 처리하여 상응하는 퓨린 β-L-리보뉴클레오사이드 45만을 수득한다. 2'-S-아실 그룹의 존재가 입체-특이적 합성에 필수적이다. 45를 레이니 니켈로 탈황산화하여 9(R2=벤질)를 수득한다. 9의 벤질 그룹을 하이드로게노라이시스하여 원하는 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드(10)를 수득한다. 42에서 3 및 5번 위치의 보호 그룹은 관여하지 않아야 한다(nonparticipating). Reist 등(Reist, E. J.; Hart, P.A.; Goodman, L.: Baker, B.R. J. Am.Chem. Soc. 1959, 81, 5176-5180)은 메틸 3,5-디-O-벤조일-L-아라비노푸라노시드를 합성하였지만, 이는 이웃 그룹의 관여를 통해 2-S-아세틸-아라비노 또는 2,3-리보-에폭시드를 통해 3-S-아세틸-크실로 유도체를 수득하여야 한다. 3-S-크실로푸라노시드가 2'-데옥시뉴클레오사이드의 합성에 유용하지만 공정은 제조 합성에서 수월하지 않다(Anderson, C.D.; Goodman, L.: Baker, B.R.J. Am. Chem, Soc. 1959, 81, 3967-3973).
또한, 39를 피리딘과 같은 염기중 p-메틸벤조일 할라이드로 p-메틸벤조일화하여 40(R2=p-CH3Bz)를 수득하고, 메틸 3,5-디-O-p-메틸벤조일-L-아라비노푸라노시드 41(R2=p-CH3Bz, R=CH3)로 메탄올라이시스한다. 41을 티오카보닐 유도체(42, R3은 페녹시티오카보닐, 이미다조티오카보닐, N-페닐티오카바모일 또는 알킬크산틸이다)로 전환시키고, 환류 톨루엔중 AIBN의 존재하에 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 라디칼 탈산소화하여 메틸 2-데옥시-3,5-디-O-p-메틸벤조일-L-리보푸라노시드(44, X=H,(R2=p-MeBz)를 수득한다. 아세트산중 후자의 화합물을 염화수소로 처리하여 고수율로 결정질 2-데옥시-3,5-디-O-p-메틸벤조일-α-L-리보푸라노실 클로라이드를 수득한다. 또한 이 클로로-당은 L-아라비노스로부터 합성될 수 있고, 메틸 또는 벤질 알콜 및 염화수소로 처리하여 메틸 또는 벤질 아라비노피라노시드(38a, β-아노머가 주산물이다)로 전환시킨다. 3,4-O-이소프로필리덴 유도체(39a)를 촉매량의 산, 예를 들면 p-톨루엔-설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 또는 황산 등 존재하에 아세톤중 아라비노시드를 2,2-디메톡시프로판으로 처리하여 수득한다. 39a를 티오카보닐 유도체 40a로 전환 후, 2-데옥시-3,4-O-이소프로필리덴-L-리보피라노시드 41a로의 라디칼 탈산소화는 환류 톨루엔중 AIBN의 존재하에 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 40a를 처리하여 달성될 수 있다. 41a를 산 가수분해하여 유리 2-데옥시-L-리보오스 42a를 수득하고, 단기간동안 메탄올 염화수소로 처리하여 메틸 L-리보 푸라노시드(43, X=H, R2=H)를 수득한다. 43(X=H, R2=H)를 44(X=H, R2=p-MeBz) 및 연속하여 메탄올 염화수소로 p-메톡시벤조일화하여 동일한 클로로 당을 수득한다.
Figure 112002014552711-pct00043
Figure 112002014552711-pct00044
상기 식에서,
R1 은
Figure 112002014552711-pct00045
이고;
R2 는
Figure 112002014552711-pct00046
이며;
R3 은
Figure 112002014552711-pct00047
이고;
R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 페닐, 톨릴과 같은 아릴 또는 C1-C4의 저급 알킬이며;
R"'는 Ac 또는 Bz이고;
B는
Figure 112002014552711-pct00048
또는
Figure 112002014552711-pct00049
을 포함하는 퓨린 또는 피리미딘이며;
X, Y, Z 및 R은 상기 정의된 바와 같다.]
도식 11. L-아라비노시드로부터 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
IV. D-아라비노스로부터
본 공정의 이점은 입체특이적 방법으로 α-D 뉴클레오사이드를 더욱 용이하게 제조한다는 점이다. C-4'에서의 에피머화로 α-D 아라비노-뉴클레오사이드가 β-L-크실로-뉴클레오사이드로 전환될 것이다. 또한, C-3'번 위치에서의 에피머화로 표적 2'-데옥시-β-L-리보-뉴클레오사이드를 수득한다. 상기 화학 반응은 보고된 바 없다. 중요한 중간체는 하기 구조식(VII)의 1,2-디-O-아실-D-아라비노를 갖는다. 퓨린 또는 피리미딘 염기를 한 분자의 구조식(VII)로 축합하여 구조식(VIII)의 α-D-뉴클레오사이드만을 형성하고, 이로부터 2'-O-아실을 선택적 으로 제거하여 2'-유리 하이드록시 중간체 IX를 수득할 수 있다. IX로부터 β-L-뉴클레오사이드를 합성하는 방법을 2'-OH가 탈산소화되는 방법에 따라 세개의 경로로 분류할 수 있다.
Figure 112002014552711-pct00050
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 C1-C3의 저급 알킬이거나 비치환 또는 치환된 페닐이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 벤질, p-메틸벤질, p-메톡시메톡시벤질, o-니트로벤질, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴이다.
IV-1. 2'-티오카보닐 중간체
가장 용이하게 이용할 수 있는 출발물질은 1,2-O-이소프로필리덴-β-D-아라비노푸라노스(46, R'=R"=CH3, 도식 12)이다. 1시간 내지 72시간의 기간동안, 0℃ 내지 115℃, 바람직하게 20℃ 내지 60℃의 온도에서 피리딘중 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드오 46을 벤질화하거나, 30분 내지 24시간, 바람직하게 1 내지 3시간의 기간동안 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게 0℃ 내지 35℃의 온도에서 C1-C4의 저 급 알카놀과 같은 용매중 NaH, KH 또는 LiH, 바람직하게 NaH와 같은 알칼리 금속 하이드라이드 이어서 벤질 할라이드로 46을 처리하여 3,5-디-O-벤질 유도체 47(R3=R4=CH2Ph)를 수득한다. 30분 내지 4시간, 바람직하게 1 내지 2시간동안 -20℃ 내지 40℃에서 47을 아세트산, 아세트산 무수물 및 황산으로 아세톨라이시스하여 1,2-디-O-아세틸-D-아라비노스 48(R3=R4=CH2Ph, R1=R2 =Ac)을 수득한다. 또한, 47을 수성 알코올 무기산, 예를 들면 염산, 황산으로 가수분해한 후, 그 산물을 아실화하여 다른 1,2-디-O-아실화된, 예를 들면, 벤조일, p-니트로벤조일, 톨루일, 아니실로일 유도체를 갖는 48을 수득한다.불활성 용매, 예로서 메틸렌 클로라이드, 에틸렌디클로라이드 또는 아세토니트릴중 Lewis 산의 존재하에 48을 실릴화된 피리미딘으로 축합하여 α-D-뉴클레오사이드 49(B=피리미딘, R3=R4=CH2Ph, R1 =R2=Ac)만을 수득한다. 상응하는 α-D-퓨린 뉴클레오사이드 49(B=퓨린, R3=R4=CH2Ph, R1=R2=Ac)는 또한 HCl/디에틸 에테르 또는 HBr/CH2Cl2로 처리하여 상응하는 할로-당으로 46을 전환시킨 후, 30분 내지 72시간, 바람직하게 1 내지 4시간의 기간동안 0℃ 내지 76℃, 바람직하게 15℃ 내지 35℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디글리메 등, 바람직하게 아세토니트릴중에서 소디오-퓨린으로 축합시켜 제조할 수 있다. 52를 비누화하여 2'-유리 하이드록시 유도체 50을 수득한다. N,N-디메틸포름아미드중 티오카보닐디이미다졸 또는 피 리딘중 페녹시티오카보닐 클로라이드로 처리하여 50을 2'-O-티오카보닐 유도체 54로 전환시킨다. 2,2'-아조비스(메틸프로피오니트릴)의 존재하에 툴루엔중 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 51을 Barton 환원하여 2'-데옥시-α-D-트레오(크실로)-뉴클레오사이드 52를 수득한다. 팔라듐 촉매상에서 하이드로겐노라이시스에 의한 55의 탈-O-벤질화 후, 산물 53을 디메틸 설폭시드 및 제한량의 디사이클로헥실카보디이미드 또는 옥살릴 클로라이드로를 사용하여 Moffatt 또는 Swern 산화시켜 알데히드 54를 수득한다. 이 알데히드를 에놀아세테이트 55 또는 유사한 엔아민으로 전환시킬 수 있다. 55의 수소화는 적어도(상부로부터) 입체적으로 뒤쪽 부위로부터 발생하여 2'-데옥시-트레오펜토푸라노실-β-L-뉴클레오사이드 56을 수득한다. 탈-O-아실화 후, 산물 26을 디-O-설포닐레이트 57로 설포닐화한다. 30분 내지 3일, 바람직하게 1 내지 3시간의 기간동안 10℃ 내지 200℃, 바람직하게 35℃ 내지 115℃의 온도에서 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드중 알칼리 금속 아실레이트 예를 들면 소듐 아세테이트 또는 소듐 벤조에이트, 바람직하게 소듐 벤조에이트로 57을 처리하여 원하는 2'-데옥시-β-L-에리트로-리보-뉴클레오사이드를 수득하고, 비누화하여 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 10으로 전환시킨다.
Figure 112002014552711-pct00051
B는
Figure 112002014552711-pct00052
을 포함하는 퓨린 또는 피리미딘눙 어느 것(여기에서, X, Y, Z 및 R은 상기 정의된 바와 같다);
R' 및 R"는 동일하거나 상이하고 H, CH3, Ph, p-MePh-, p-MeOPh이며;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 C(O)Rν(여기에서, Rν는 C 1-C4의 저급 알킬 또는 페닐, 톨릴, 아니실 등과 같은 아릴이다)이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 PhCH2 -, p-MePhCH2 -, p-MeOPhCH2 -, o-NO2PhCH2 -이고;
R"'은 OPh, 1,3-디아졸, SCH3 또는 SC2H5이며;
R""은 CH3, CF3, 4-MePh, 또는 1,3-디아졸이다.
도식 12. D-아라비노스로부터의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
IV-2. 2'-데옥시-2'-아실티오 중간체
상기 기재된 화합물 50을 설포닐화하여 58(도식 13)(여기에서, R'"은 메틸, 에틸, p-톨루일, 트리플루오로메틸 또는 이미다졸릴이다)을 수득한다. 58을 알칼리 금속 티오아실레이트, 예를 들면, 포타슘 티오아세테이트 또는 소듐 티오벤조에이트, 바람직하게, 포타슘 티오아세테이트로 처리하여 2'-데옥시-2'-아실티오 유도체 59를 수득한다. 피리미딘 뉴클레오사이드 59(B=피리미딘)의 경우, 산물은 아라비노-뉴클레오사이드이고, 즉, 2'-치환체는 2,2'-안하이드로-α-D-리보-뉴클레오사이드 중간체를 통해 반응을 수행하는 바와 같이 동일한 "다운" 배열을 방치한다. 퓨린 뉴클레오사이드(59, B=퓨린)에서, 2'-설포닐옥시 그룹의 직접적인 친핵성 치환(displace)이 리보-뉴클레오사이드를 형성하여야 한다. 레이니 니켈 탈황산화로 2'-데옥시-α-D-트레오-크실로-뉴클레오사이드 52를 수득한다. 52의 표적 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 10으로의 전환은 이미 기재되어 있다.

Figure 112002014552711-pct00053
도식 13. D-아라비노스로부터의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
IV-3. 2'-데옥시-할로게노 중간체
아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,2-디메톡시에탄중 트리알킬 암모늄 수소 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 또는 알칼리 금속 요오다이드 예를 들면 포타슘 요오다이드 또는 소듐 요오다이드로 58을 처리하여 2'-할로게노 아라비노 유도체 60(도식 14)을 수득한다. 팔라듐 촉매상에서 60을 촉매적 하이드로겐노라이시스(hydrogenlysis)하여 2'-데옥시-α-L-에리트로(리보)-뉴클레오사이드 52를 수득한다. 52의 표적 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 10으로의 전환은 이미 기재되어 있다.
Figure 112002014552711-pct00054
도식 14. D-아라비노스로부터의 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 합성
2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드는 항상 2'-데옥시를 염기로 축합시키는 2'- 데옥시-β-L-뉴클레오사이드의 화학적 합성시의 산물로서 형성된다는 것을 인지하여야 한다. 이 부산물로서 α-D-뉴클레오사이드 부산물은 상기 기재된 방법에 의해 상응하는 β-L-뉴클레오사이드로 전환될 수 있다.
V. β-D-뉴클레오사이드로부터 β-L-뉴클레오사이드의 합성
본 발명은 HBV에 대하여 매우 활성인 것으로 발견된, 자연 발생의 2'-데옥시 β-D-뉴클레오사이드로부터 출발하는 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드 그룹의 합성 방법을 기술한다.
1984년, Yamaguchi 및 Saneyoshi(Yamaguchi, T.: Saneyoshi, M. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1441)는 2'-데옥시 β-D-뉴클레오사이드를 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드로 전환시키는 방법을 보고하였다. 이 방법은 이후 사용되고 있지 않다. 1965년, Pfitzner 및 Moffatt은 자연 발생의 β-뉴클레오사이드를 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디사이클로헥실카보디이미드(DOC)로 산화시켜 β-뉴클레오사이드-5'-알데히드를 제조하였다(Pfitzner, K. E.; Moffatt, J.G.j.Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5661). 이후, Cook 및 Secrist 는 Moffatt의 알데히드를 상응하는 에놀로 전환시켰다(Cook, S.L.: Secrist, J.A.J. Am.Chem. Soc. 1979, 101, 1554). 이 반응들을 조합한 후, 에놀의 입체특이적 환원에 의해 최초로 자연 발생의 2'-데옥시 β-D-뉴클레오사이드를 그의 상응하는, 생물학적으로 활성인 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드로 전환시킬 수 있었다. 따라서, 구조식(X)의 자연 발생의 β-D-글리코실 배열을 갖는 2'-데옥시뉴클레오사이드는 분자네 모든 키랄 중심의 반전(invert)에 의해 그의 거울상(XI)로 전환된다.
Figure 112002014552711-pct00055
R, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
V-1. 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드로부터
퍼아실화된 피리미딘 β-D-뉴클레오사이드(61, 도식 15)를 제조한다. 이어서 화합물 61을 30분 내지 24시간, 바람직하게 2 내지 6시간의 기간동안 0℃ 내지 125℃, 바람직하게 25℃ 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 1,2-디메톡시에탄, 디글리메, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 바람직하게 아세토니트릴중에서 화합물 61을 트리메틸실릴트리플레이트 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 처리하여 3',5'-디-O-아실-2'-데옥시-α-D-피리미딘 뉴클레오사이드 52를 수득한다. 염기 예를 들면 NH3/MeOH 또는 NaOH/MeOH로 52를 가볍게(mild) 비누화하여 유리 뉴클레오사이드 53을 수득한다. 인산 또는 디클로로아세트산의 존재하에 디메틸설폭사이드중 1 당량의 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디메틸설폭사이드중 옥살릴 클로라이드와 53을 반응시켜 5'-알데히드 54를 수득한다. 탄산칼륨의 존재하에 54를 아세 트산 무수물로 아세틸화하여 아세틸 에놀레이트 55를 수득한다. 또한, 당 염기, 예를 들면, p-N,N-디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에 건성의 피리딘중 54를 트리알킬실릴 할라이드로 실릴화하거나, 촉매량의 황산암모늄의 존재하에 헥사메틸실라잔과 함께 가열하여 실릴화된 에놀레이트(55, 62-66)를 수득한다. 팔라듐-목탄 촉매상에서 에놀레이트 55(또는 62-66)를 수소로 처리하여 적어도 뒤쪽의 β면으로부터 4',5'-이중결합의 수소화에 의해 α-D-뉴클레오사이드를 트레오 배열 56을 갖는 2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드로 전환시킨다. 56의 비누화, 이어서 피리딘중 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 트리프릴 클로라이드와 같은 시약으로 디-O-설포닐화하여 3',5'-디-O-설포네이트 57을 수득하고, N,N-디메틸포름아미드중 알칼리 금속 아실레이트, 예를 들면 포타슘 또는 소듐 벤조에이트 또는 아세테이트로 처리하여 3',5'-디-O-아실-2'-데옥시-βL-뉴클레오사이드 9를 수득한다. 9의 비누화를 통해 원하는 β-L-뉴클레오사이드 10을 수득한다.
Figure 112002014552711-pct00056
상기 식에서,
X, Y, Z 및 R은상기 정의된 바와 같고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, C1-C4와 같은 저급 알킬카보닐 그룹이거나 아릴카보닐, 예로서 벤조일, 톨루일 등이며;
R"'는 C1-C4와 같은 저급 알킬이거나 아릴, 예로서 페닐, 톨릴, 아니실, p-니트로페닐 등이고;
R""은 CH3, CF3, Ph, PhNO2, PhCH3 또는 PhOCH3 이다.
도식 15: 2'-데옥시-β-D-피리미딘 뉴클레오사이드로부터 2'-데옥시-β-L-피리미딘 뉴클레오사이드의 합성
2'-데옥시-β-L-뉴클레오사이드, 예를 들면, 2'-데옥시-L-아데노신(10, X=NH2, Y=H) 및 2'-데옥시-L-구아노신(10, X=OH, Y=NH2, Z=H)는 2'-데옥시-피리미딘-β-L-뉴클레오사이드의 트랜스글리코실레이션(transglycosylation)으로부터 수득될 수 있다. 따라서, 61(도식 16, X=NHAc, R=H)을 아세토니트릴중 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 트리메틸실릴 트리플레이트와 함께 N6-벤조일-N6,N9-비스(트리메틸실릴)아데닌 또는 N2,N2,N6-트리스(트리메틸실릴)구아닌으로 처리하여 보호된 2'-데옥시-L-아데노신(10, X=NHBz, Y=H, Z=H) 및 2'-데옥시-L-구아노신(10, X=OH, Y=NH2, Z=H)를 수득한다.
Figure 112002014552711-pct00057
상기 식에서,
X, Y, Z 및 R은 상기 정의된 바와 같거나 OSiR1 2R2, NR'SiR1 2R2, SSiR1 2R2이고;
R1은 CH3, Ph이며; R2은 CH3 또는 C(CH3)3 이고;
R'은 Ac, Bz, CH3(CH2)nCO-(n은 1 내지 2이다)이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, H Ac, Bz 등이다.
도식 16: 2'-데옥시-β-D-피리미딘 뉴클레오사이드로부터 2'-데옥시-β-L-퓨린 뉴클레오사이드의 합성
본 발명은 하기의 실험부에서 상세히 설명된다. 본 명세서에 포함된 실험부 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재된다. 이 부분은 이하의 청구 범위에 기재되는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니며, 그와 같이 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노스(1, R1=Ac, R2=Bz)
본 화합물은 D-리보오스로부터 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노스(1, R1=Ac, R2=Bz)를 제조한 Recondo 및 Rinderknecht(이하 인용)에 따라, L-리보오스를 제조되었다. 1% 염화수소를 포함하는 메탄올(2.5ℓ)중 L-리보오스(150g, 1.0mol)의 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 피리딘(250㎖)로 중화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 피리딘(1ℓ)에 용해시켰다. 0℃으로 냉각시키면서 용액에 벤조일 클로라이드(385㎖, 3.3mol)을 적가하였다. 밤새도록 실온에서 방치한 후, 혼합물을 35-40℃에 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1.5ℓ)에 용해시켰다. 유기 용액을 연속하여 냉수(2 x 0.5ℓ), 1N H2SO4(3 x 0.5㎖), 물(0.5ℓ), 포화된 중탄산나트륨(2 x 0.5㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 시럽으로 농축시키고 빙초산(200㎖) 및 아세트산 무수물(0.5ℓ)의 혼합물에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 진한 황산을 가하였다. 고체화된 산물을 여과하고, 연속하여 냉수(2 x 0.5ℓ), 포화된 중탄산나트륨(2 x 0.5㎖), 냉수(2 x 0.5ℓ)으로 세척하고, 메탄올로부터 재결정화하여 화합물 1(225g, 45%), mp 124-125℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-이성체의 것과 일치한다.
실시예 2
2,3,5-트리-O-벤조일-D-리보푸라노실 브로마이드(2, X'=Br, R2=Bz)
브롬화수소를 15분동안 메틸렌 클로라이드(150㎖)중 1(25.2g, 0.05mol)의 얼음 냉각 용액내로 버블링하였다. 1시간동안 0℃ 및 15분동안 실온에 방치한 후, 진공에서 농축시켰다. 미량의 브롬화수소를 톨루엔(25㎖ x 5)과 함께 연속적으로 공비증류하여 제거하였다. 적절한 퓨린 또는 피리미딘과의 축합을 위해 시럽 상태의 잔류물(2)을 즉시 사용하였다. 이 시럽의 1H-NMR 스펙트럼은 δ6.5에서 단일선(β-아노머에 대하여 H-1) 및 6.9에서 이중선(α-아노머에 대하여 H-1, J1,2=4.4Hz)을 포함한다. α/β비는 약 3:2이다.
실시예 3
1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노실)-N4 -안이소일사이토신(3, B=N4 -안이소일사이토신, R2=Bz)-촉매를 사용하지 않는 축합
헥사메틸디실라잔(50㎖)중 N4 -안이소일사이토신(12.5g, 0.05mol), 황산암모늄(~10mg)의 혼합물을 교반하고 환류시까지 가열하였다. 반응 혼합물이 투명하게 될 때, 과량의 헥사메틸디실라잔을 진공에서 제거하였다. 25.2g의 1로부터 상기와 같이 제조된 화합물 2(X'=Br, R2=Bz)의 용액을 잔류물에 가하고, 70㎖의 건조 아세토니트릴에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(300㎖)에 용해시키고, 용액을 포화된 중탄산나트륨(300㎖) 및 물(300㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발 시킨 후, 화합물 3(B=N4 -안이소일사이토신, R2=Bz)을 에탄올로부터 결정화하였다: 24.8g(72%), mp 229-230℃. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-이성체의 것과 일치한다(Matsuda, A.; Watanabe, K. A.; Fox, J.J. Synthesis 1981, 748).
실시예 4
9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-L-리보푸라노실)-2,6-디클로로퓨린(3, B=2,6-디클로로퓨린, R2=Ac)-나트륨 방법)
건조 N,N-디메틸포름아미드(25㎖)중 2,6-디클로로퓨린(1.9g, 0.01mol)의 용액에 수소화나트륨(광유중 60%, 0.4g, 0.01mol)을 가하였다. 수소의 증발이 종결된 후, N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중 2[(X'=Br, R2=Ac, 3.2g의 1(R1=R2=Ac, 0.01mol)로부터 상기와 같이 제조]의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물에 몇방울의 아세트산을 가한 후 냉수(100㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(100㎖ x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(100㎖ x 2)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하고, 4.7g(75%), mp 158-159℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 융합법에 의해 제조된 D-이성체의 것과 일치한다(Ishido, Y.; Kikuchi, Y.: Sato, T. Nippon Kagaku Zasshi 1965, 86, 240).
실시예 5
9-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보푸라노실)티민(3, B=티민, R2=Bz)-촉매 존재하에 1의 직접 축합
헥사메틸디실라잔(120㎖)중 티민(12.6g, 0.1mol) 및 황산암모늄(~10mg)의 혼합물을 교반하고 환류시까지 가열하였다. 반응 혼합물이 투명하게 될 때, 과량의 헥사메틸디실라잔을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄(250㎖)에 용해시키고 1,2-디클로로에탄(150㎖)중 1(R1=Ac, R2=Bz)(50g, 0.1mol)의 용액에 가하였다. 교반된 용액에 틴 테트라클로라이드(25㎖)을 가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 중탄산나트륨 포화용액(500㎖)에 부었다. 기포발생이 종결된 후, 먼저 전체적으로 메틸렌 클로라이드(500㎖)로 세척된 셀라이트 패드를 통해 현탁액을 여과하였다. 혼합된 유기층을 물(500㎖ x 2)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 3(B=티민, R2=Bz), 48.5g(85%), mp. 167-168℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-이성체의 것과 일치한다(Watanabe, K. A.; Fox, J.J. J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 109).
실시예 6
1-(β-L-리보푸라노실)티민(4, B=티민)
560㎖의 에타놀 암모니아(0℃에서 포화)중에서 상기와 같이 제조된 화합물 3(B=티민, R2=Bz)(28g, 0.05mol)을 밤새도록 실온에서 방치시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(200㎖ x 2)로 연마하여 에틸 벤조에이트 및 벤즈아미드를 제거하였다. 불용성 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 13.0g(95%)의 4(B=티민), mp. 183-185℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-이성체의 것과 일치한다(Fox, J.J.; Yung, N.; Davoll, J.; Brown, G. B. J.Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2117).
실시예 7
9-(2-O-트리프릴-β-L-리보푸라노실)히포크산틴(5, B=히포크산틴, R2=CF3SO2 -)
투명한 용액을 수득할 때까지 환류하에서 메탄올(500㎖)중 4(B=히포크산틴)(2.68g, 0.01mol) 및 디부틸틴 옥사이드(2.5g, 0.01mol)의 혼합물을 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(150㎖)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(1.85g, 0.011mol)로 1시간동안 실온에서 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 용리제로서 클로로포름-에탄올(9:1 v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 기포 형태의 5(B=히포크산틴, R2=CF3SO2), 1.5g(37%)을 수득하였다.

실시예 8
9-(3,5-O-[1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-일]-β-L-리보푸라노실)히포크산틴(7, R3,R3= -iPr2Si-O-iPr2Si-)
피리딘(100㎖)중 1-벤질-9-(β-L-리보푸라노실)히포크산틴 4(B=1-벤질히포크산틴)(7.16g, 0.02mol) 및 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산(7.2g, 0.023mol)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(300㎖) 및 물(50㎖)에 분배하였다. 유기층을 물(50㎖ x 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 클로로포름-에탄올(40:1 v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 기포 형태의 7(B=1-벤질히포크산틴, R2,R3= -Si(iPr)2-O-(iPr)2 Si-), 12.0g(81%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00059
실시예 9
9-(2-O-트리프릴-β-L-리보푸라노실)아데닌(5, B=아데닌, R2=CF3SO2-)
메틸렌 클로라이드(100㎖)중 9-(3,5-O-[1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-일]-β-L-리보푸라노실)아데닌 7[B=아데닌, R3,R3= -Si(iPr)2-O-(iPr) 2Si- ](5.0g, 0.01mol), p-디메틸아미노피리딘(1.2g, 0.01mol) 및 트리에틸아민(2.4㎖, 0.02mol)의 혼합물에 트리프릴 클로라이드(2.12㎖, 0.02mol)을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 테트라하이드로푸란(30㎖)중 1N 트리에틸아민 수소 플루오라이드에 용해시켰다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 방치한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름-에탄올(9:1 v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 기포 형태의 5(B=아데닌, R2=CF3SO2-), 3.0g(75%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00060
실시예 10
9-(3,5-디-O-아세틸-2-O-트리프릴-β-L-리보푸라노실)아데닌(6, B=아데닌, R2=CF3SO2-, R3=Ac)
피리딘(100㎖)중 5(B=아데닌, CF3SO2-)(4.0g, 0.01mol) 및 아세트산 무수물(8㎖)의 혼합물을 6시간동안 방치한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(50㎖ x 4) 및 에탄올(50㎖ x 4)과 함께 공비증류하여 건조시켜 기포 형태의 정량의 6(B=아데닌, R2=CF3SO2-, R3=Ac)를 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00061
실시예 11
1-(2-O-[이미다졸-1-일]티오카보닐-3,5-O-[1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-일]-β-L-리보푸라노실)티민(8, B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr) 2Si-, R4=[이미다졸-1-일]-티오카보닐)
N,N-디메틸포름아미드(40㎖)중 7(B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr)2 Si-) 및 티오카보닐디이미다졸(7.12g, 0.04mol)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(600㎖) 및 물(200㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 150㎖)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 8.3g(70%)의 8(B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr)2Si-, R4 =[이미다졸-1-일]-티오카보닐)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00062
실시예 12
1-(2-데옥시-3,5-O-[1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산-1,3-일]-β-L-리보푸 라노실)티민(9, B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr)2Si-)
2시간에 걸쳐 톨루엔(100㎖)중 2,2'-아조비스(메틸프로피오니트릴)(1g) 및 트리-n-부틸틴 하이드라이드(12g, 0.04mol)의 용액을 건조 톨루엔(100㎖)중 8(B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr)2Si-, R4=[이미다졸-1-일]티오카보닐)(6.1g, 0.01mol)의 환류 용액에 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(100㎖)중에 용해시키고, 용액을 페트롤륨 에테르(3 x 50㎖)로 추출하였다. 아세토니트릴 용액을 진공에서 농축시키고, 클로로포름(1ℓ)으로 먼저 세척된, 연속하여 클로로포름-에틸 아세테이트(7:3 v/v)로 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 모든 트리-n-부틸틴 유도체를 제거하여 시럽 형태의 9(B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2 -O-(iPr)2Si-)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00063
실시예 13
1-(2-데옥시-β-L-리보푸라노실)티민(10, B=티민, L-티미딘)
화합물 9(B=티민, R3,R3= -Si(Pr)2-O-(iPr)2Si-)(4.84g, 0.01mol)를 테트라하이드로푸란(40㎖)중 1M의 트리에틸암모늄 플루오라이드 용액에 용해시켰다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액(40㎖)로 희석시키고 진공에서 농축 시켰다. 잔류물을 물(50㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)에 분배하였다. 수층을 분리하고, 디에틸 에테르(50㎖)로 세척한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘으로 연마하고, 불용성 염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 용리제로서 메틸렌 클로라이드-테트라하이드로푸란(1:2 v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 정제하였다. UV 흡수 분획을 회수하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정하였다. mp. 183-185℃, 1.93g(79%). 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 천연 티미딘의 것과 일치한다.
실시예 14
1,3,5-트리-O-벤조일-α-L-리보푸라노스(11, R2=Bz)
화합물 2(실시예 1 및 2 참조)(50.4g으로부터 제조, 0.1mol의 1)를 아세토니트릴(100㎖)에 용해시켰다. 30분에 걸쳐 0℃에서 물(12㎖)을 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 3시간동안 0℃에서 방치하고, 침전된 산물을 여과에 의해 회수하고, 중탄산나트륨 포화용액(30㎖), 물(60㎖)로 세척하고, 에탄올-헥산으로부터 재결정하고 11(26.1g, 57%), mp 142-143℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-카운터파트의 것과 일치한다.
실시예 15
2-O-아세틸-1,3,5-트리-O-벤조일-α-L-리보푸라노스(12, R1=Ac, R2=Bz)
화합물 11(9.22g, 0.02mol)을 피리딘(50㎖)에 용해시켰다. 아세트산 무수물(5㎖)을 교반된 용액에 가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에 방치시켰다. 에탄올(10㎖)을 가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미량의 피리딘 및 아세트산을 톨루엔 및 에탄올과 함께 수회의 공비증류에 의해 제거하고 조 12(R1=Ac, R2=Bz), 10.1g(100%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00064
실시예 16
2-O-아세틸-3,5-디-O-벤조일-α-L-리보푸라노실 브로마이드(13, R1=Ac, R2=Bz, X'=Br)
브롬화수소를 15분동안 메틸렌 클로라이드(100㎖)중 12(10.1g, 0.02mol)의 얼음 냉각 용액내로 버블링하였다. 1시간동안 0℃ 및 15분동안 실온에 방치한 후, 용액을 냉수(200㎖)내로 가는 줄기 형태로 부었다. 유기층을 분리하고, 얼음 냉각의 중탄산나트륨 용액(75㎖) 및 빙수(100㎖)로 신속하게 세척하고, 중탄산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 적절한 퓨린 또는 피리미딘을 사용하는 축합을 위해 시럽 상태의 잔류물(13)을 즉시 사용하였다.
실시예 17
9-(2-O-아세틸-3,5-디-O-벤조일-β-L-리보푸라노실)-N6-벤조일아데닌(14, B=N6-벤조일아데닌, R1=Ac, R2=Bz)
수소화나트륨(광유중 60%, 0.8g, 0.02mol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중 N6-벤조일아데닌(4.8g, 0.02mol) 용액에 가하였다. 수소 증발이 종결된 후, N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중 13(X'=Br, R2=Bz, R1=Ac, 10.1g의 12로부터 제조됨)을 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물에 몇방울의 아세트산을 가하고 냉수(100㎖)로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(100㎖ x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(100㎖ x 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 기포 형태를 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00065
조 14(10.5g, 88%)을 직접 다음 단계에 사용하였다.
실시예 18
9-(3,5-디-O-벤조일-β-L-리보푸라노실)아데닌(7, B=아데닌, R2=Bz)
조 14(6.0g, 0.01mol)을 실온에서 밤새도록 메탄올중 180㎖의 1% 염화수소로 처리한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 7(B=아데닌, R2=Bz), 4.2g(88%), mp 192-194℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 D-이성체의 것과 일치한다(Ishido, Y.; Nakazaki, N.: Sakari, N. J.C.S., Perkin Trans. I 1979, 2088).
실시예 19
1,3,5-트리-O-벤조일-2-O-트리프릴-α-L-리보푸라노스(15, R1=Bz, R2=-SO2CF3)
화합물 11(9.22g, 0.02mol)을 피리딘(50㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(5㎖)을 교반된 용액에 가하고 혼합물을 냉장고에서 밤새도록 방치하였다. 에탄올(10㎖)을 가하고 혼합물을 35℃ 이하에 진공에서 농축시켰다. 미량의 피리딘 및 트리플루오로아세트산을 35℃ 이하에서 잔류물로부터 톨루엔 및 에탄올과 함께 수회의 공비증류에 의해 제거하여 조 15(R1=Bz, R2=-SO2CF 3), 11.1g(100%)을 수득하였다. 이 화합물은 추가의 정제를 위해 불안정하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112002014552711-pct00066
실시예 20
2-데옥시-1,3,5-트리-O-벤조일-2-티오-2-S-(4-옥소피리미딘-2-일)-α-L-아라비노푸라노스(16, R1=Bz, B'=4-옥소피리미딘-2-일)
교반하면서 수소화나트륨(광유중 60%, 0.6g, 0.015mol)을 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중 2-티오우라실(2.56g, 0.02mol) 용액에 가하였다. 수소 증발이 종결된 후, 용액을 15의 교반된 용액(5.5g, 0.01mol, 50㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해됨)에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 60-70℃에서 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 연속하여 중탄산나트륨 포화용액(75㎖ x 2) 및 물(75㎖ x 2)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 기포 형태의 조 16(R1=Bz, B'=4-옥소피리미딘-2-일), 5.7g(100%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00067
실시예 21
2,2'-안하이드로-1-(2-데옥시-2-티오-3,5-디-O-벤조일-β-L-아라비노푸라노실-2-티오우라실(17, R1=Bz, B=4-옥소피리미딘-2-일)
0℃에서 염화제일주석(1.2㎖, 0.01mol)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)중 조 16(5.7g, 0.01mol, R1=Bz, B'=4-옥소피리미딘-2-일)의 용액에 적가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 교반하면서 메탄올(20㎖)을 혼합물에 가하고, 침전물을 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 완벽하게 세척된 셀라이트 패트를 통해 여과시켰다. 혼합된 여액 및 워싱(washing)을 물(100㎖ x 2), 중탄산나트륨 포화용액(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 클로로포름-메탄올(7:1 v/v)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 정제하여 순수한 17(R1=Bz, B=4-옥소피리미딘-2-일), 3.0g(72%)를 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00068
실시예 22
8,2'-안하이드로-9-(2-데옥시-2-티오-3,5-디-O-벤조일-β-L-아라비노푸라노실)아데닌(17, R1=Bz, B=아데닌-8-일)
0℃에서 진한 황산(4.0㎖)을 아세트산 무수물(20㎖) 및 아세트산 무수물(30㎖)의 혼합물중 조 16(6.1g, 0.01mol, R1=Bz, B'=아데닌-8-일)의 용액에 가하였다. 밤새도록 실온에 교반한 후, 혼합물을 빙수(100㎖) 및 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 연속하여 냉수(50㎖ x 2), 중탄산나트륨 포화용액(50㎖ x 2) 및 물(50㎖ x 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 미량의 아세트산을 톨루엔과 함께 공비증류에 의해 제거하였다. 잔류물(4.3g, 88%), 조 17(R1=Bz, B=아데닌-8-일).
실시예 23
8,2'-안하이드로-9-(2-데옥시-2-티오-β-L-아라비노푸라노실)아데닌(17, R1=H, B=아데닌-8-일)
메탄올(1.2㎖)중 새로 제조된 1M의 소듐 메톡시드 용액을 에탄올(50㎖)중 조 17(2.5g, 0.005mol,R1=Bz, B=아데닌-8-일)의 끓는 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(25㎖ x 2)로 연마하고 고체 물질을 물(50㎖)에 용해시켰다. 1N 염산을 사용하여 pH 2로 중화시킨 후, 수용액을 디에틸 에테르(50㎖ x 2)로 추출한 후 동결건조시켰다. 잔류물을 소량의 물로부터 결정화하고 770mg(52%)의 17(R1=H, B=아데닌-8-일), mp 191-194℃을 수득하였다. UV λmax(에탄올) 276nm.
실시예 24
9-(2-데옥시-β-L-에리트로펜토푸라노실)아데닌(10, B=아데닌 또는 2'-데옥시-L-아데노신)
화합물 17(300mg, 0.001mol, R1=H, B=아데닌)을 레이니 니켈(2g)과 함께 6시간동안 물(30㎖)중 환류시켰다. 촉매를 여과한 후, 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 소량의 물로부터 결정화하여 108mg(40%)의 2'-데옥시-L-아데노신(10, B=아데닌), mp 184-187℃을 수득하였다. UV λmax(H2O) 260nm.
실시예 25
2-아세틸티오-1,3,5-트리-O-벤조일-2-데옥시-L-아라비노푸라노스(18, R1=Bz)
포타슘 티오아세테이트(3.4g)을 N-메틸-2-피롤리디논(100㎖)중 1,3,5-트리-O-벤조일-2-O-트리프릴-L-리보푸라노시드(15, 11.1g, 0.02mol)의 용액에 가하고 혼합물을 75℃에서 6시간동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고, 여과하고 여액을 진공에서 증발건조시켜 조 2-아세 틸티오-1,3,5-트리-O-벤조일-2-데옥시-L-아라비노푸라노시드(18, R1=Bz)(11.2g, 100%)를 수득하였다. 1H-NMR는 주 산물이 α아노머임을 보였다.
Figure 112002014552711-pct00069
실시예 26
2-데옥시-1,3,5-트리-O-벤조일-2-티오-2-S-(4-메톡시피리미딘-2-일)-α-L-아라비노푸라노스(16, R1=Bz, B'=4-메톡시피리미딘-2-일).
교반하면서 0℃에서 1N 수산화나트륨 용액(20㎖)을 N,N-디메틸포름아미드 (120㎖)중 18(R1=Bz, 11.2g, 0.02mol)의 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 후, 50㎖의 N,N-디메틸포름아미드중 2-클로로-4-메톡시피리미딘(2.9g, 0.02mol)의 용액을 18의 교반된 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 연속하여 물(75㎖), 0.5N 염산(75㎖), 중탄산나트륨 포화용액(75㎖) 및 물(75㎖)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 기포 형태의 조 16(R1=Bz, B'=4-메톡시피리미딘-2-일), 11.0g(100%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00070
실시예 27
9-(β-L-크실로푸라노실)아데닌(22, B=아데닌)
9.6g(0.03mol)의 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-L-크실로푸라노스 20(D-크실로오스 대신 L-크실로오스를 사용하여 1,2,3,5-테트라-O-아세틸-D-크실로푸라노스에 대한 동일한 방법(Reist, E.J.; Goodman, L.Biochemistry 1964, 3, 15)에 따라 제조됨)을 70㎖의 p-디옥산중 18g의 브롬화수소 용액에 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 20℃ 이하로 방치하였다. 혼합물을 톨루엔(70㎖)로 희석하고 용매를 진공에서 제거하였다. 미량의 브롬화수소를 톨루엔(70㎖ x 2)과 함께 공비증류에 의해 제거하고, 잔류물을 건조 아세토니트릴(75㎖)에 용해시켰다. 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(120㎖)중 7.1g(0.03mol)의 N6-벤조일아데닌을 수소화나트륨(광유중 60%, 1.2g, 0.03mol)으로 처리하여 제조된 N6-벤조일소디오아데닌의 현탁액에 가하였다. 밤새도록 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 밤새도록 실온에서 메탄올(100㎖)중 1M 소듐 메톡시드 용액으로 처리하였다. 아세트산(5㎖)을 가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(100㎖)에 용해시키고 용액을 Amberlite IRC-50층(bed)을 통과시켰다. 수지를 물로 세척하고 혼합된 수용액을 진공에서 농축시켜 유리질의 조 22(B=아데닌)(6.2g, 78%)을 수득하였다.
실시예 28
9-(3,5-O-이소프로필리덴-β-L-크실로푸라노실)아데닌(23, B=아데닌)
아세톤(200㎖)중 조 22(5.3g, 0.02mol), 에탄설폰산(7g) 및 2,2-디메톡시프로판(20㎖)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 여과하고, 용액을 100㎖의 중 탄산나트륨 포화용액내로 경사분리하였다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 약 30㎖로 농축시키고, 5개의 60㎖부의 클로로포름을 추출하였다. 혼합된 클로로포름 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 23(B=아데닌), 4.0g(65%), mp 203-207℃을 수득하였다. D-이성체의 보고된 mp는 204-207℃이다(Baker, B.R.; Hewson, K.J.Org. Chem. 1957, 22, 966).
실시예 29
9-(3,5-O-이소프로필리덴-2-O-페녹시티오카보닐-β-L-크실로푸라노실)아데닌(24, B=아데닌, R"=OPh)
페닐 클로로티오노포름에이트(2g, 1.16mol)을 피리딘(60㎖)중 23(B=아데닌)(3.1g, 0.01mol) 및 p-디메틸아미노피리딘(1.2g, 0.01mol)의 혼합물에 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(60㎖)에 용해시키고 물(50㎖ x 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 24(B=아데닌), 4.4g(100%)을 수득하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 이 물질이 이소프로필리덴 및 페닐 그룹을 포함한다고 나타내었다. 추가로 정제하지 않고, 조 24를 다음 단계에서 직접 공정하였다.
실시예 30
9-(2-데옥시-3,5-O-이소프로필리덴-β-L-트레오펜토푸라노실)아데닌(25, B=아데닌)
건조 톨루엔(100㎖)중 24(B=아데닌)(4.4g, 0.01mol)의 환류 용액에 톨루엔(100㎖)중 2,2'-아조비스(메틸프로피오니트릴)(1g) 및 트리-n-부틸틴 하이드라이드(12g, 0.04mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고, 용액을 페트롤륨 에테르(3x50㎖)로 추출하였다. 아세토니트릴 용액을 진공에서 농축시키고, 클로로포름(1ℓ)으로 먼저 세척된 실리카겔 칼럼상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 모든 트리-n-부틸틴 유도체를 제거하고, 이어서 클로로포름-에틸 아세테이트(7:3 v/v)로 크로마토그래피하여 기포 형태의 25(B=아데닌), 2.6g(89%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00071
실시예 31
1-(3,5-O-이소프로필리덴-β-L-크실로푸라노실)티민(28, X=OH)
실온에서 8시간동안 22(B=티민)(5.2g, 0.02mol), p-톨루엔설폰산(1g), 2,2-디메톡시프로판(5㎖) 및 아세톤(100㎖)의 혼합물을 교반하였다. 고체의 중탄산나트륨(2g)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하고 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 28(5.4g, 91%), mp 175-177℃을 수득하였다. 이 샘플의 1H-NMR 스펙트럼은 앞서 제조된 D-카운터파트의 것과 일치한다(Fox, J.J.; Codington, J.F.; Yung, N.C.; Kaplan, L.; Lampen, J.O. J.Am. Chem.Soc. 1958 80, 5155).
실시예 32
1-(3,5-O-이소프로필리덴-2-O-메실-β-L-크실로푸라노실)티민(29, R=R"=CH3, X=OH)
메실 클로라이드(1㎖, 0.013mol)을 피리딘(50㎖)중 23(B=티민)(3.0g, 0.01mol)의 용액에 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 빙수(300㎖)에 부었다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고 에탄올로부터 결정화하여 28(R"=CH3), 3.0g(80%), mp 163-165℃을 수득하였다. D-카운터파트의 융점은 162-165℃으로 보고되었다(Fox, J.J.; Codington, J.F.; Yung, N.C.; Kaplan, L.; Lampen, J.O. J.Am. Chem.Soc. 1958 80, 5155).
실시예 33
2,2'-안하이드로-1-(3,5-O-이소프로필리덴-β-L-크실로푸라노실)티민(30, X'=), R=CH3)
교반하면서 0℃에서 1N 수산화나트륨 용액(11㎖)을 에탄올(300㎖)중 29(R=R"=CH3, X=OH)(3.8g, 0.01mol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 밤새도록 환류로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로부터 결정화하여 30(X'=O, R=CH3), 2.1g(75%), mp 258-261℃을 수득하였다. D-이성체의 mp는 259-262℃으로 보고되었다.
실시예 34
1-(2-S-아세틸티오-2-데옥시-3,5-이소프로필리덴-β-L-크실로푸라노실)티민( 31, R=CH3, R2=Ac, X=OH)
N-메틸-2-피롤리디논(50㎖)중 30(R=CH3, X'=OH)(1.4g, 5mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트(1.1g, 10mmol)을 가하고, 혼합물을 65-75℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50㎖) 및 물(50㎖)에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발건조시켜 31(R=CH3, R2=Ac, X=OH),(1.7g, 95%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00072
실시예 35
1-(3,5-O-이소프로필리덴-2-O-트리프릴-β-L-크실로푸라노실)아데닌(33, R"'=CF3, X=NH2, Y=Z=H)
피리딘(50㎖)중 23(B=아데닌)(2.9g, 0.01mol)의 용액에 트리프릴 클로라이드(1.5g, 0.011mol)을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 빙수(300㎖)에 부었다. 상층액을 경사분리하고, 침전물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 33(R"'=CF3, X=NH2, Y=Z=H)(4.0g, 100%)을 수득하였다. 이 화합물은 더 불안정하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 36
1-(2-에세틸티오-2-데옥시-3,5-O-이소프로필리덴-β-L-크실로푸라노실)아데닌(34, X=NH2, Y=Z=H)
N-메틸-2-피롤리디논(80㎖)중 33(X=NH2, Y=Z=H)(4.2g, 0.01mol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트(2.2g, 20mmol)을 가하고, 혼합물을 65-75℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(80㎖) 및 물(80㎖)에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 증발건조시켜 33(X=NH2, Y=Z=H),(3g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00073
실시예 37
1-(3,5-O-이소프로필리덴-β-L-트레오펜토푸라노스-2-우로실)아데닌(35, X=NH2, Y=Z=H)
메틸렌 클로라이드(50㎖)중 23(X=NH2, Y=Z=H)(2.9g, 0.01mol), 미세하게 분말화된 3Å 분자체(6g)의 혼합물에 메틸렌 클로라이드(40㎖)중 피리디늄 디클로메니트(6g, 0.016mol)의 용액을 가하였다. 1시간동안 혼합물을 교반한 후, 이소프로판올(12㎖)을 가하고, 1시간동안 계속하여 교반한 후 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(2x200㎖)로 연마하였 다. 혼합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 건조시까지 농축시켜 조 35(X=NH2, Y=Z=H),(2.9g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00074
실시예 38
1-(3,5-O-이소프로필리덴-β-L-트레오펜토푸라노스-2-우로실)아데닌 2-토실하이드라존(36, B=아데닌)
에탄올(75㎖)중 35(B=아데닌)(2.9g, 0.01mol) 및 p-톨루엔설포닐하이드라진 (2.8g, 0.02mol)의 혼합물에 4시간동안 환류시까지 가열하였다. 실온에서 밤새도록 방치한 후, 침전된 산물(36, B=아데닌)을 여과에 의해 회수하였다(3g, 83%).
Figure 112002014552711-pct00075
실시예 39
5-O-t-부틸디페닐실릴-β-L-아라비노스(37, R1=tBuPh2Si)
N,N-디메틸포름아미드(3ℓ)중 L-아라비노스(360g, 2.4mol), t-부틸클로로디페닐실란(605g, 2.2mol) 및 이미다졸(150g, 2.2mol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 65℃ 이하에 진공에서 축합하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(3ℓ)에 용해시키고 냉수(1ℓx 2)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고 잔류물을 톨루엔(300㎖ x 3)과 함께 공비 건조시켰다. 시럽 형태의 잔류물(855g, 정량)은 하나의 t-부틸 그룹(1H-NMR, δ1.05,s,9H) 및 두 개의 페닐 그룹(δ7.40,m,6Hl 7.67,d,4H), 아노머성 양성자(δ5.90, 좁은 범위의 이중선, 1H), 또한 H-2 및 H-3이 관찰되었다(δ4.59, 식별가능 s, 1H; 및 4.42, 명확 s 1h). H-4 및 H-5,5' 시근날은 각각 δ4.04(m,1H) 및 δ3.81(m,2H)에서 나타났다. 1H-NMR에 의해 판단되는 바와 같이 시럽 형태는 외관상 β-아노머만으로 구성되었다.
실시예 40
5-O-t-부틸디페닐실릴-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(38, R1=tBuPh2Si, R'=R"=CH3)
아세톤(5ℓ)중 상기 시럽 형태의 잔류물(855g, 2.2mol)의 용액에 무수 황산구리(500g) 이어서 진한 황산(50㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 여액을 고체 탄산수소나트륨(200g)을 가하여 중화시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 시럽을 수득하고 이를 디에틸 에테르(2ℓ)에 용해시키고 여액을 진공에서 농축시켜 시럽 형태의 5-O-t-부틸디페닐실릴-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노푸라노스(38, R1=tBuPh2Si, R'=R"=CH3)(940g, 정량)을 수득하였다:
Figure 112002014552711-pct00076
실시예 41
1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(39, R'=R"=CH3)
에틸 아세테이트(5ℓ)에 상기 시럽(944g, 2.2mol)을 용해시키고, 이 용액에 75% 수성 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하였다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한 후, 물(1ℓ)으로 희석하였다. 수층을 분리하고 유기층을 물(1ℓx2)로 세척하고 혼합된 수층을 에틸 아세테이트(1ℓx2)로 세척한 후 40℃ 이하에 진공에서 축합하였다. 고체 잔류물을 에탄올 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여 1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(39, R'=R"=CH3)(222g, L-아라비노스로부터 총 수율 53%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00077
실시예 42
3,5-디-O-벤조일-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(40, R2=벤질, R'=R"=CH3)
교반하면서 N,N-디메틸포름아미드(500㎖)중 1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스 용액에 수소화나트륨(60g)을 소량씩 가하였다. 30분 후 벤질 브로마이드(360g, 2.1mol)을 가하고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 시럽으로 농축시키고 디에틸 에테르(500㎖)에 용해시키고 불용성 물질로부터 여과한후 진고에서 축합시켜 시럽 형태의 3,5-디-O-벤조일-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(40, R2=벤질, R'=R"=CH3)(370g, 100%)을 수득하였다:
Figure 112002014552711-pct00078
실시예 43
메틸 3,5-디-O-벤질-L-아라비노시드(41, R=CH3, R2=벤질)
메탄올(2ℓ)중 3,5-디-O-벤질-1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노스(370g) 용액에 진한 황산(100g)을 가한 후 30분동안 환류시켰다. 혼합물을 10N 수산화나트륨(110㎖)로 중화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2ℓ)에 용해시키고 고체 무기 물질로부터 여과하였다. 여액은 외관상 약 2:1의 비로 41(R=CH3, R2=벤질)의 아노머를 포함하였다. 여액으로부터 1 분취량을 1 H-NMR 성질을 알아보기 위해 건조시까지 농축시켰다. 1H-NMR : 글리코시드 메틸에 대하여 δ3.44 및 3.49(총 3Hs), 4.89 및 5.00(아노머성 이중성 및 단일선), 7.30-7.40(10H, m, Ph)
실시예 44
메틸 3,5-디-O-벤질-2-O-트리프릴-L-아라비노푸라노시드(42, R=CH3, R2=벤질, R3=SO2CF3)
상기 여액을 -78℃으로 냉각시켰다. 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물(315g) 및 2,6-루티딘(161g)을 혼합물에 가하였다. -78℃에서 5시간동안 교반한 후, 2M 시트르산 용액(1ℓ)을 가하여 반응을 퀸칭하였다. 유기층을 분리하고 냉수(2x1ℓ)로 세척하고 실리카겔 패드(두께 약 10cm)에 통과시키고 진공에서 농축시켜 메틸 3,5-디-O-벤질-2-O-트리프릴-L-아라비노푸라노시드(42, R=CH3, R2=벤질, R3=SO2CF3)(390g, 1,2-O-이소프로필리덴-β-L-아라비노푸라노스로부터의 총 수율 84%)
실시예 45
메틸 2-아세틸티오-3,5-디-O-벤질-2-데옥시-L-리보푸라노시드(43, R=CH3, R2=벤질, R"'=Ac)
N-메틸-2-피롤리디논(100㎖)중 메틸 3,5-디-O-벤질-2-O-트리프릴-L-아라비노푸라노시드(4.8g) 용액에 포타슘 티오아세테이트(1.7g)을 가하고 혼합물을 4시간동안 50℃에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시키고 여과하고 여액을 진공에서 증발건조시켜 메틸 2-아세틸티오-3,5-디-O- 벤질-2-데옥시-L-리보푸라노시드(43, R=CH3, R2=벤질, R"'=Ac)(4.0g)을 수득하였다. 1H-NMR는 12:1의 α 및 β 아모머 혼합물임을 나타내었다. 이 아모머를 실리카겔 칼럼상에서 분리하였다.
Figure 112002014552711-pct00079
실시예 46
1-(3,5-디-O-아세틸-α-D-글리세로펜토-4-에노푸라노실)티민(55, B=티민, R'=R"=Ac)
54(B=티민, R'=Ac)(Pfitzner, K.E.;Moffatt, J.G.J.Am.Chem.Soc. 1965,87,5661)(2.8g, 0.01mol), 무수 탄산칼륨(5.5g, 0.04mol) 및 아세트산 무수물(50㎖)의 혼합물을 1시간동안 80℃에서 가열하였다. 과량의 아세트산 무수물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(250㎖)과 함께 교반하고 여과하고 고체를 클로로포름(2 x 50㎖)로 세척하였다. 혼합된 여액 및 워싱을 진공에서 증발시키고, 용리제로서 메틸렌 클로라이드-메탄올(19:1 v/v)을 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 농축시킨 후, 기포 형태의 55(B=티민, R'=R"=Ac), 3.7g(56%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00080
실시예 47
1-(3,5-디-O-아세틸-β-D-트레오펜토푸라노실)티민(56, B=티민, R'=R"=Ac)
화합물 55(B=티민, R'=R"=Ac)를 에탄올(250㎖)에 용해시키고 3시간동안 4atm 초기 압력에 Parr 기기에 10% Pd-C 촉매상에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드-메탄올(19:1 v/v)를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 대다분의 UV-흡수 분획을 진공에서 농축시켜 56(B=티민, R'=R"=Ac), 2.6g(81%)을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00081
실시예 48
메틸 β-L-아라비노피라노시드
1.5%의 염화수소(1ℓ)를 포함하는 메탄올중 L-아라비노스(100g)의 혼합물을 3시간동안 완만하게 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 탄산수소나트륨(100g)을 교반하면서 소량씩 가하였다. 혼합물을 밤새도록 냉장고에 방치한 후 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 묽은 시럽을 수득하고 결정화하 였다. 약 30g의 조 메틸-β-L-아라비노 피라노시드를 뜨거운 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 수득할 수 있다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하였다, mp 169℃. 모(mother)로부터 액상 형태의 추가량을 수득하였다.
실시예 49
벤질 3,4-O-이소프로필리덴-메틸 β-L-아라비노피라노시드
L-아라비노스(200g)을 0℃에서 염화수소로 포화된 벤질 알콜(1ℓ)에 용해시키고, 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(1.5ℓ)을 교반하면서 서서히 가하고, 혼합물을 2시간동안 냉장고에서 방치한 후, 여과하였다. 실온에서 2시간동안 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(5g)의 존재하에 아세톤(2.5ℓ)중 2,2-디메톡시프로판(400㎖)으로 고체를 처리하였다. 트리에틸아민으로 중화시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드(20cm x10cm)의 상단에 위치시키고 3:1의 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하였다. 백색 고체의 벤질 3,4-O-이소프로필리덴-메틸 β-L-아라비노피라노시드(340g), mp 52℃을 수득하였다.
Figure 112002014552711-pct00082
실시예 50
벤질 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-페녹시티오카보닐-β-L-아라비노피라노시드
메틸렌 클로라이드(500㎖)중 티오포스겐(40㎖)의 교반된 용액에 0℃에서 메 틸렌 클로라이드(250㎖)중 페놀(55㎖) 및 피리딘(60㎖)의 용액을 서서히(30분에 걸쳐) 가하였다. 생성된 짙은 붉은색 용액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 30분에 걸쳐 피리딘(60㎖) 및 메틸렌 클로라이드(250㎖)의 혼합물중 벤질 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-페녹시티오카보닐-β-L-아라비노피라노시드 용액을 가하였다. 생성된 짙은 녹색 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(1ℓ)으로 희석하고 물(100㎖ x 5), 중탄산나트륨 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조 벤질 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-페녹시티오카보닐-β-L-아라비노피라노시드를 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 51
벤질 3,4-O-이소프로필리덴-2-데옥시-β-L-에리트로펜토피라노시드
1시간에 걸쳐 톨루엔중 트리-n-부틸틴 하이드라이드(115㎖) 및 AIBN(12g) 용액을 톨루엔(1.5ℓ)중 상기 제조된 조 벤질 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-페녹시티오카보닐-β-L-아라비노피라노시드의 환류 용액에 가하여다. 첨가 후, 환류하에 갈색 용액을 추가의 30분동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 패트(20cmx20cm 지름)의 상단에 위치시키고 6:1의 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시켰다. 용리제를 5% 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하여 페놀을 제거하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 90g의 벤질 3,4-O-이소프로필리덴-β-L-에리트로펜토피라노시드를 수득하였다. 산물을 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112002014552711-pct00083
실시예 52
2'-데옥시-α-시티딘(53, R=R'=R"=H, X=NH2)
2'-데옥시시티딘(61, R=R'=R"=H, X=NH2)(4.5g, 0.02mol)을 피리딘(50㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후 에탄올(20㎖)로 희석시켰다. 30분동안 혼합물을 교반하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미량의 아세트산 및 피리딘을 에탄올 및 톨루엔과 함께 수회의 공비증류에 의해 제거하고, 잔류물을 N-메틸피롤리디논(100㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2㎖) 및 트리메틸실릴 프리플루오로메탄설포네이트(4g, 0.02mol)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 클로로포름(50㎖) 및 냉각의 중탄산나트륨 포화용액(50㎖)에 분배하였다. 혼합된 클로로포름 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 61 및 52(X=NHAc, R=H, R"'=CH3)의 조 혼합물을 수득하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올 암모니아(100㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치하였다. 혼합물을 새로 증발시키고, 61(R=H, X=NH2, R3=R4=H) 및 53((R=H, X=NH2, R'=R"=H)을 포함하는 잔류물을 15㎖의 30% 에탄올에 용해시키고 30% 수성 메탄올로 미리 평형화된 Bio-Rad AGI 2X(OH-) 칼럼(3x25cm)에 사용하였다. 칼럼을 30% 메탄올로 용리시키고, 2개의 UV 흡수 분획을 회수하였다. 각 분획을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화하였다. 첫 번째 분획은 2'-데옥시시티딘(61, R=R3=R4=H, X=NH2)을 포함하고 증발에 의해 분리하고 에탄올로부터 잔류물을 결정화하였다, 1.6g(36%), mp 200-202℃. 두 번째로부터, 2'-데옥시-α시티딘(53, X=NH2, R=R'=R"=H)(2.0g, 44%), mp 195-197℃을 수득하였다. 보고된 2'-데옥시-α시티딘의 융점은 192-193℃이다(Fox, J.J.; Yungm N.C.; Wempen, I.; Hoffer, M.J.Am, Chem.Soc 1961, 83, 4006). 1H-NMR은 δ6.15에서 H-1'에 대하여 뚜렷한 이중 이중선을 나타내었다(J1',2'=2.3, J1',2"=7.4Hz).
본 발명은 그의 바람직한 일레를 참조하여 설명되었다. 본 발명의 변형 및 수정이 상기의 본 발명의 상세한 설명으로부터 본 분양의 기술자에게 자명할 것이다.

Claims (58)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00107
    의 2'-할로-L-뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00108
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이며,
    V는 할로겐이다.
  4. 제3항에 있어서, 2'-할로-L-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00109
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 L-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00086
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 2'-부위를 할라이드로 치환시켜 2'-할로-L-뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 2'-할로-L-뉴클레오사이드가,
    하기 식
    Figure 112007035174045-pct00087
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 무수-L-뉴클레오사이드의 2'-부위를 할라이드로 치환시켜 2'-할로-L-뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00110
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 무수-L-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00111
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 L-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00088
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5(여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 뉴클레오사이드를 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기로 분자내 폐환시켜 무수-L-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 2'-할로-L-뉴클레오사이드의 환원이 가수소분해를 통해 환원시켜 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 얻는 것을 포함하는 방법.
  8. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00112
    의 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00113
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이며,
    R6는 알킬 또는 아릴이고, m은 0 또는 1이다.
  9. 제8항에 있어서, 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00114
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 L-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00090
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 2'-부위를 -S(C=O)mR6(여기에서, R6는 알킬 또는 아릴이고, m은 0 또는 1이다)로 치환시켜 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아실레이트 또는 티오벤조에이트인 방법.
  11. 제9항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아세테이트인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드가
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00115
    (여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 보호된 L-퓨라노스의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00091
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 퓨라노스를 형성시키는 단계; 및
    b) 2'-부위를 -S(C=O)mR6로 치환시켜 2-S-치환된 L-퓨라노스를 얻는 단계; 및
    c) 2-S-치환된 L-퓨라노스를 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00116
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R6는 알킬 또는 아릴이며, m은 0 또는 1이다)의 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아실레이트 또는 티오벤조에이트인 방법.
  14. 제12항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아세테이트인 방법.
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서, 단계 a)의 보호된 L-퓨라노스가 보호된 L-아라비노스이고,
    상기에서 L-아라비노스는,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00117
    (여기에서, R14는 실릴이다)의 5-O-실릴화된 L-아라비노스를 아세톤, 산, 또는 아세톤 및 산과 반응시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00118
    (여기에서, R15 및 R16은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 아릴이다)의 5-O-실릴화된 1,2-O-이소프로필리덴-L-아라비노스를 얻는 단계;
    b) 5-O-실릴화된 1,2-O-이소프로필리덴-L-아라비노스를 플루오르화물 이온을 이용하여 5번 위치에서 탈보호화하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00119
    (여기에서, R15 및 R16은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 아릴이다)의 1,2-O-이소프로필리덴-L-아라비노스를 얻는 단계;
    c) 1,2-O-이소프로필리덴-L-아라비노스의 3번 및 5번 위치를 보호하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00120
    (여기에서, R15 및 R16은 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 아릴이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 1,2-O-이소프로필리덴-3-O-보호되고-5-O-보호된' L-아라비노스를 얻는 단계; 및
    d) 1,2-O-이소프로필리덴-3-O-보호되고-5-O-보호된' L-아라비노스를 알콜과 반응시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00121
    (여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 유리 2'-하이드록실을 갖는 1-O-보호되고"-3-O-보호되고-5-O-보호된' L-아라비노스를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제8항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00122
    (여기에서, B는 피리미딘 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이며, R6는 알킬 또는 아릴이고, m은 0 또는 1이다)의 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드가,
    하기 식
    Figure 112007035174045-pct00092
    (여기에서, B는 피리미딘 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 무수 L-뉴클레오사이드의 2'-부위를 -S(C=O)mR6 (여기에서, R6는 알킬 또는 아릴이고, m은 0 또는 1이다)로 치환시켜 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00123
    (여기에서, B는 피리미딘 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 무수 L-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00124
    (여기에서, B는 피리미딘 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 L-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00093
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5(여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 뉴클레오사이드를 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기로 분자내 폐환시켜 무수 L-뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아실레이트 또는 티오벤조에이트인 방법.
  20. 제17항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아세테이트인 방법.
  21. 제8항에 있어서, 2'-S-치환된 L-뉴클레오사이드의 환원이, 레이니 니켈(Raney Nickel)을 이용한 탈황화를 통해 환원시켜 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00125
    (여기에서, R7은 보호 그룹이고, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스를 폐환화하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00095
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 사이클로뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 사이클로뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00126
    (여기에서, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다).
  23. 제22항에 있어서, 단계 a)에서 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00127
    (여기에서, R7은 보호 그룹이고, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스가,
    보호된 L-퓨라노스를 티오-헤테로사이클릭 또는 티오-헤테로방향족 염기와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 단계 a)에서 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00128
    (여기에서, R7은 보호 그룹이고, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스가,
    하기 식
    Figure 112007035174045-pct00096
    (여기에서, R7은 보호 그룹이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 2-티올-2-데옥시-L-퓨라노스를 할로-헤테로사이클릭 또는 할로-헤테로방향족 염기와 커플링시켜 2-S-치환된 2-데옥시-L-퓨라노스를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 사이클로뉴클레오사이드의 환원이, 레이니 니켈을 이용한 탈황화를 통해 환원시켜 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00098
    의 2'-카보닐-L-뉴클레오사이드를 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드로 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00129
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다.
  27. 제26항에 있어서 2'-카보닐-L-뉴클레오사이드의 환원이, 하이드라진 하이드레이트와 하이드록사이드를 환원제로서 사용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 2'-카보닐-L-뉴클레오사이드의 환원이, 토실하이드라진을 사용하고 이어서 보란; 보로하이드라이드; 및 아세테이트를 갖는 보란 또는 보로하이드라이드;로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환원제를 사용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 환원제가 소듐 아세테이트와 반응시킨 카테콜 보란인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 환원제가 소듐 보로하이드라이드인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 환원제가 NaBH3CN인 방법.
  32. a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00130
    의 2'-데옥시-α-뉴클레오사이드를 산화시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00099
    의 알데하이드를 제조하는 단계;
    b) 알데하이드를 탈양성자화하고 아세틸화하거나, 또는 알데하이드를 아민과 반응시켜, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00100
    (여기에서, L은 O 또는 N이고, L이 O인 경우 R10은 -C(=O)R11이거나 L이 N인 경우 R10은 R11R12이고, R11 및 R12는 독립적으로 알킬 또는 아릴 그룹이다)의 에놀아세테이트 또는 엔아민을 형성하는 단계;
    c) 에놀아세테이트 또는 엔아민을 수소화시켜 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드를 얻는 단계;를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00131
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다.
  33. 제32항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00132
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R9는 수소 또는 보호 그룹이다)의 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드가,
    하기 식
    Figure 112007035174045-pct00133
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 보호된 2'-데옥시-β-D-뉴클레오사이드를 에피머화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00134
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R9는 수소 또는 보호 그룹이다)의 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00135
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 α-D-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00102
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    b) 2'-부위를 하이드라이드로 환원시켜 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 하이드라이드가 트리-부틸틴하이드라이드로부터 생성되는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00136
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R9는 수소 또는 보호 그룹이다)의 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00137
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 α-D-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00103
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계;
    b) 2'-부위를 할라이드로 치환시켜 2'-할로-α-D-뉴클레오사이드를 제조하는 단계; 및
    c) 2'-할로-뉴클레오사이드를 환원시켜 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 환원이 가수소분해를 통해 수행되는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00138
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R9는 수소 또는 보호 그룹이다)의 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드가,
    a) 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00139
    (여기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 α-D-뉴클레오사이드의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00104
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된 뉴클레오사이드를 형성시키는 단계;
    b) 2'-부위를 -S(C=O)mR6(여기에서, R6는 알킬 또는 아릴 부위이고, m은 0 또는 1이다)로 치환시켜, 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00140
    (여기에서, R6는 알킬 또는 아릴 부위이고, m은 0 또는 1이고, B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 2'-S-치환된 α-D-뉴클레오사이드를 제조하는 단계; 및
    c) 2'-S-치환된 α-D-뉴클레오사이드를 환원시켜 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아실레이트 또는 티오벤조에이트인 방법.
  40. 제38항에 있어서, -S(C=O)mR6가 티오아세테이트인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 환원을 레이니 니켈을 사용하는 탈황화를 통해 수행하여 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 얻는 방법.
  42. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00141
    의 피리미딘 α-D-뉴클레오사이드의 C-4' 위치를 에피머화하는 것을 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00142
    상기에서 B는 피리미딘이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다.
  43. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00143
    (여기에서, B'는 피리미딘이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다)의 피리미딘 β-L-뉴클레오사이드를 퓨린으로 염기 교환하는 것을 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00144
    (여기에서 B는 퓨린이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다).
  44. 2-O-아세틸-1,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00145
    의 퓨린 또는 피리미딘 염기와 축합시킨 후, 2'-OH 그룹에서 할로겐화하거나 티오카보닐화하고 이어서 환원시키는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00105
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  45. 2-데옥시-2-S-아세틸-2-티오-L-리보스 유도체를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00146
    의 퓨린 또는 피리미딘 염기와 축합시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00147
    (여기에서, R6는 알킬 또는 아릴이고, m은 0 또는 1이다)의 β-뉴클레오사이드만을 얻은 후 탈황화하여 식(A)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00148
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  46. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00149
    의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 2-티올-L-아라비노스 유도체의 황에 연결시켜 당과 염기사이에 글리코실 C-N 결합을 형성시킴으로써 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00150
    (상기 식에서 B는 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00151
    의 퓨린 또는 피리미딘 염기이다)의 β-아노머를 얻고 탈황화에 의해 환원시켜 식(A)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00152
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  47. 2,3,5-트리-O-보호된 L- 자일로스 유도체를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00153
    의 퓨린 또는 피리미딘 염기와 축합한 후 2'-OH 그룹에서 할로겐화 또는 티오카보닐화하고 이어서 환원시키고; 3'-OH 그룹을 에피머화하여 식(A)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00154
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  48. 2,3,5-트리-O-보호된 L-리보스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00155
    의 피리미딘과 축합한 후 이어서 2,2'-무수뉴클레오사이드 형성에 의한 2'-OH의 탈산소화, 할로겐화 또는 아세틸티오 치환, 및 환원하는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00156
    상기에서,
    X는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  49. 2,3,5-트리-O-보호된 L-자일로스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00157
    의 퓨린과 축합한 후 황으로의 치환에 의해 2'-OH를 탈산소화하고 탈황화에 의해 환원시키는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00158
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  50. 2,3,5-트리-O-보호된 L-자일로스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00159
    의 퓨린과 축합하고, 2'-OH를 케토 그룹으로 산소화시키고 이어서 케토 그룹을 울프-키흐너(Wolf-Kischner) 환원, 카발카(Kabalka) 환원 또는 카글리오티(Caglioti) 환원에 의해 제거하는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00160
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  51. 2,3,5-트리-O-보호된 L-자일로스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00161
    의 피리미딘과 축합하고, 2'-OH를 케토 그룹으로 산소화시키고 이어서 케토 그룹을 울프-키흐너(Wolf-Kischner) 환원, 카발카(Kabalka) 환원 또는 카글리오티(Caglioti) 환원에 의해 제거하는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00162
    상기에서,
    X는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  52. 2,3,5-트리-O-보호된 L- 아라비노스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00163
    의 퓨린 또는 피리미딘과 축합한 후 2'-OH를 OH의 치환 또는 티오카보닐화를 통해 탈산소화시키고 이어서 환원시키는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00164
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  53. a) 1-O-보호되고 3-O-보호되고 5-O-보호된 L-아라비노퓨라노스의 2'-하이드록실을 에스테르화시켜 2'-번 위치에서
    Figure 112007035174045-pct00165
    ,
    O-S(=O)n-R5 및 O-C(=O)-R5 (여기에서, n은 1 또는 2이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴 부위이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환된, 에스테르화된 아라비노퓨라노스를 형성시키는 단계;
    b) 2'-부위를 트리-n-부틸 틴 하이드라이드로 환원시킨 후 염화수소로 처리하여 결정성 3,5-디-O-(p-메틸벤조일)-2-데옥시-α-L-리보퓨라노실 클로라이드를 제조하는 단계; 및
    c) 결정성 3,5-디-O-(p-메틸벤조일)-2-데옥시-α-L-리보퓨라노실 클로라이드를 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00166
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다.
  54. 2,3,5-트리-O-보호된 D-아라비노스를 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00167
    의 퓨린과 축합하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00168
    의 β-D-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계;
    β-D-뉴클레오사이드를 에피머화하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00169
    의 α-D-뉴클레오사이드를 형성시키는 단계; 및
    산화, 에놀화 및 환원에 의해 4'-하이드록시메틸 그룹을 반전시켜 식(A)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00170
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  55. 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00171
    의 천연 2'-데옥시-β-D-뉴클레오사이드를 아노머화하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00172
    의 2'-데옥시-α-D-뉴클레오사이드를 형성시킨 후, 산화, 에놀화 및 환원에 의해 4'-하이드록시메틸 그룹을 반전시켜 식(A)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 식(A)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00173
    상기에서,
    X 및 Y는 독립적으로 H, OH, OR, SH, SR1, NH2, NHR1 또는 NR1R2이고,
    Z는 수소, 할로겐, CN 또는 NH2이며,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로겐, NO2, NH2, NHR3, NR3R4, OH, OR3, SH, SR3, CN, CONH2, CSNH2, CO2H, CO2R3, CH2CO2H, CH2CO2R3, CH=CHR3, CH2CH=CHR3 또는 C≡CR3이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 비치환되거나 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬이며;
    R13은 수소, 알킬, 아실, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 안정화된 포스페이트 또는 실릴이다.
  56. 제44항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로, 아미노, 카르복실, 하이드록시 및 페닐로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된, 사이클릭, 분지쇄 또는 직쇄의 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제32항에 있어서, 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 3' 위치가 에피머화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. a) 1-O-보호되고 3-O-보호되고 4-O-보호된 L-아라비노피라노스의 2-하이드록실을 에스테르화시켜 2-번 위치에서 O-C(=S)-R17 (여기에서, R17은 알킬 또는 아릴 부위이다)로 치환된 아라비노피라노스를 형성시키는 단계;
    b) 2-부위를 트리-n-부틸 틴 하이드라이드로 환원시킨 후 산 가수분해하여 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00174
    의 2-데옥시-L-리보스를 제조하는 단계;
    c) 2-데옥시-L-리보스를 메탄올성 염화수소와 반응시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00175
    의 메틸 L-리보퓨라노사이드를 형성시키는 단계;
    d) 메틸 L-리보퓨라노사이드를 p-메틸벤조일 할라이드 및 이어서 메탄올성 염화수소와 반응시켜 하기 식
    Figure 112007035174045-pct00176
    의 3,5-디-O-(p-메틸벤조일)-2-데옥시-α-L-리보퓨라노실 클로라이드를 형성시키는 단계; 및
    e) 3,5-디-O-(p-메틸벤조일)-2-데옥시-α-L-리보퓨라노실 클로라이드를 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 식의 2'-데옥시-L-뉴클레오사이드의 제조방법:
    Figure 112007035174045-pct00177
    상기에서 B는 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이고,
    BzMe는 p-메틸벤조일이며,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 보호 그룹이다.
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