KR20210035095A - Tlr7 효능제 - Google Patents

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KR20210035095A
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스티븐 이. 웨버
제임스 리차드 애플맨
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프리뮨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)에 따른 TLR7 효능제, 및 질환 예컨대 암 및 감염성 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

TLR7 효능제
본 발명은 TLR7 효능제 및 치료적 사용에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명은 TLR7 효능제를 사용하여 감염, 면역 장애 및 암을 치료하는 방법을 제공한다.
암 면역요법의 궁극적인 목표는 면역계에 의한 종양 세포의 근절이다. 면역계의 선천성 부문과 적응성 부문 둘 다는 각각 주요 플레이어로서 자연 킬러 (NK) 세포 및 T 세포에 의해 종양 세포의 근절에 기여할 수 있다. 종양 세포에 대한 적응 면역 반응에서 중요한 것은 종양-연관 항원 (TAA)의 인식 후 종양 세포에 대한 그의 세포독성 잠재력을 활용할 수 있는 CD8+ 세포독성 T 림프구 (CTL)의 활성화이다. 나이브 CD8+ 세포의 활성화는 항원-제시 세포 (APC)를 통해 발생하며, 수지상 세포 (DC)는 가장 전문적인 APC로서 간주된다. 이들 세포는 TAA를 포획 및 프로세싱하여, 그의 막에 에피토프를 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자와의 복합체로 제시한다. 위험 신호에 의한 APC의 성숙은 T 세포에 대한 자극 방식으로 에피토프를 제시하는데 필수적이다.
TAA에 대한 말초 T-세포 내성은, TAA-특이적 T 세포의 종양 세포를 제거하는 잠재력에도 불구하고, 종양에 대한 효과적인 면역 반응을 막는다. TAA에 대한 이러한 T-세포 내성을 파괴하는 접근법은 2개의 군으로 나뉠 수 있다: (a) 능동 특이적 면역요법 (암 백신으로도 공지됨) 및 (b) 수동 특이적 면역요법 (항종양 T 세포의 입양 전달에 의해 또는 모노클로날 항체에 의해). 종양 세포의 불량한 면역원성은 또한 암 면역요법에서의 잠재적 문제이다. 이러한 낮은 면역원성은 TAA가 대부분 자기-항원이라는 사실의 결과이고, 또한 인간 백혈구 항원 및 종양 세포의 막 상의 공동자극 분자의 하향조절 때문이다. 더욱이, 종양 세포는 DC 및 T-세포 기능을 방해하는 면역억제 인자의 분비에 의해 면역계를 능동적으로 억제한다.
톨-유사 수용체 (TLR)는 선천성 면역계에서 주요 역할을 하는 단백질의 부류이다. TLR은 패턴 인식 수용체 (PRR)의 한 유형이고, 병원체에 의해 광범위하게 공유되지만 숙주 분자와 구별가능한, 집합적으로 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)으로 지칭되는 분자를 인식한다. 이들은 미생물로부터 유래된 구조적으로 보존된 분자를 인식하는, 통상적으로 감시 세포, 예컨대 대식세포 및 수지상 세포 상에서 발현되는 단일, 막-관통, 비-촉매 수용체이다.
TLR 3, 7, 8, 및 9는 일군의 세포내 TLR을 형성하고, 박테리아 또는 바이러스 핵산을 인식한다. TLR7 및 TLR8에 대한 천연 리간드는 구아노신 및/또는 우리딘이 풍부한 단일-가닥 RNA이다. TLR7 및 TLR8은 또한 특정 소형 합성 화합물에 의해 활성화된다. 이미다조퀴놀린 유도체 이미퀴모드 (R837) 및 레시퀴모드 (R848)가 마우스에서의 TLR7 리간드로서 기재되었다 (Hemmi et al., 2002, Nat. Immunol. 3:196-200). 추가적으로, 구아노신 유사체 록소리빈이 TLR7 리간드로서 확인되었다 (Heil et al., 2003, Eur. J. Immunol. 33:2987-2997). 추가의 TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 CL097 (3M-001), 852A 및 CL075를 포함한다.
TLR7과 TLR8 사이의 구조적 유사성에도 불구하고, 그의 활성화는 선천성 면역 세포 및 후속적인 시토카인의 생산에 대해 구분되는 결과를 갖는다. 보고된 바로는 TLR8 효능제는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 염증유발 시토카인 및 케모카인, 예컨대 종양 괴사 인자 (TNF)-α, 인터류킨 (IL)-12, 및 대식세포 염증성 단백질 (MIP)-1α를 유도하는데 있어서 TLR7 효능제보다 훨씬 더 효과적이다. 대조적으로, 보고된 바로는 TLR7 효능제는 형질세포양 수지상 세포를 활성화하고, 인터페론 (IFN)-α의 생산을 유도하였다.
포진 바이러스 감염으로부터 기니 피그를 보호하는 것에 대한 TLR7/8 효능제 이미퀴모드의 유효성을 발견한 후에, 이미퀴모드는 또한 여러 이식가능한 뮤린 종양에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이미퀴모드 (알다라(Aldara)® 5% 크림)를 사용한 국소 치료에 대한 임상 반응성은 보고된 바로는 원발성 피부 종양 및 피부 전이 둘 다에 효과적인 것으로 발견되었다. 이들 보고에서, TAA는 첨가되지 않았고, 이미퀴모드의 면역-증진 효과는 항종양 반응을 도출하기에 충분하였다. 이미퀴모드 치료는 또한 보고된 바로는 전-악성 광선 각화증의 일부 유전자의 이상 발현의 부분적 또는 전체적 역전과 연관되었고, 그에 의해 이미퀴모드의 암 발생 예방 능력이 입증되었다.
국소 암에서 TLR7 효능제를 사용한 치료가 우수한 항암 효과를 나타내지만, 이들 효능제를 경구 또는 전신 경로에 의해 투여하는 것은 도전 과제이다. C형 간염 바이러스 감염 환자에서의 임상 II상 연구에서, R848을 경구 경로에 의해 투여하였고, 혈장 간염 바이러스 역가에 대해 치료 효과를 나타냈지만, 용량-제한 독성이 존재하였다. 또 다른 연구에서는, TLR7 효능제 852A를 전이성 흑색종을 갖는 환자에서의 II상 연구에서 3회의 매주 정맥내 용량으로 시험하였다. 연구는 일부 환자에서 연장된 질환 안정화, 증가된 혈청 IFNα 및 IP-10을 나타내었지만, 2명의 환자에서 용량-제한 독성을 나타내었다. 이들 연구는 환자에서의 TLR7 효능제의 전신 사용이 좁은 치료 범위로 인해 도전과제일 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 TLR7 효능제로서 유용한 화합물, 그의 조성물, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화학식 I에 따른 TLR7 효능제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물에 관한 것이며:
Figure pct00001
여기서
R1은 -H, -OH, -O-C(O)-R6 또는 -F이고,
R2는 -H 또는 -F이고,
R3은 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R7이고,
R4는 -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, -(C1-C8)할로알킬, -(CH2)n(시클로알킬), -(CH2)n(헤테로시클릴), -(CH2)n(아릴), -(CH2)n(헤테로아릴) 또는 -(CH2)nC(O)OR6이고,
R5는 -H, -OH, -OCH3, -SH 또는 -Cl이고,
R6 및 R7은 독립적으로 -(C1-C8)알킬 또는 아릴이고,
n은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 CN, NO2, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, 알케닐, 알키닐, O-(C1-C3)알킬, O-(알킬렌)아릴, O-(알킬렌)헤테로아릴, C(O)R8, S(C1-C8)알킬, S(O)알킬, SO2알킬, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO2알킬, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO2)알킬 또는 NH(SO2)NR8R8로 임의로 치환되고, R8은 독립적으로 -H, -OH, -(C1-C8)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 C(O)NR8R8 또는 NR8R8의 2개의 R8은 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클을 형성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 암 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 다른 추가의 치료제 및 치료 절차와 함께 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 치료 유효량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을; (ii) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가의 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 상기 실시양태 및 다른 측면은 하기 상세한 설명에서 용이하게 명백하다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재한 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 TLR7 효능제로서의 화합물을 제공한다. 본 발명은 TLR8의 실질적인 활성화 없이 TLR7을 활성화하는 TLR7 효능제를 포함한다.
정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에서 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
하기 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적인 의미로 (즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로서) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서의 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단어의 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용된 바와 같은 "투여" 및 "처리"는 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 대한 외인성 제약, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 세포의 처리는 세포에 대한 시약의 접촉, 뿐만 아니라 세포와 접촉해 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포괄한다. "투여" 및 "처리"는 또한, 예를 들어 세포의, 시약, 진단, 결합 화합물에 의한 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 처리를 의미한다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 치료제, 예컨대 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편 중 임의의 것을 함유하는 조성물을, 작용제가 치료 활성을 갖는 1종 이상의 질환 증상을 갖거나 또는 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자에게 내적으로 또는 외적으로 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 치료제는 1종 이상의 질환 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 그의 진행을 임의의 임상적으로 측정가능한 정도로 억제함으로써, 치료받은 대상체 또는 집단에서 이러한 증상을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 임의의 특정한 질환 증상을 완화시키는데 효과적인 치료제의 양은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 약물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 그러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있다.
"아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 치환기를 지칭한다.
"카르복실"은 -CO2H 치환기를 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)- 또는 -C(=O)- 기를 지칭한다. 둘 다의 표기법이 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"아세틸"은 -C(O)CH3 치환기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다. 알킬 기가 치환될 수 있는 모이어티는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 문헌 [Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 비보호 또는 보호된, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 티오알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
"저급 알킬"은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖지만 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것이다 (C1-C3 알킬).
"알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알케닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알키닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 각각 탄소 및 수소만으로 이루어진, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 (알킬) 쇄를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된다. 분자의 나머지에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. "임의로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시 기의 예는 비제한적으로 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소 프로폭시) 등을 포함한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴은 수소 및 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 또는 수소 및 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼이다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 문헌 [Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 비보호 또는 보호된, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있으나 반드시 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계, 4개의 탄소 원자를 갖는 고리, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1] 헵타닐 등을 포함한다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모 (브로민), 클로로 (염소), 플루오로 (플루오린), 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐 (할로 라디칼)으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 포화 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 안정한 3-15원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-12원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-9원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 8-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 7-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 6-원 포화 또는 불포화 라디칼, 또는 안정한 5-원 포화 또는 불포화 라디칼을 포함한다.
명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하고, 방향족 헤테로시클릴의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에서 열거된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5-내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 적어도 1개의 헤테로원자, 적어도 2개의 헤테로원자, 적어도 3개의 헤테로원자, 적어도 4개의 헤테로원자, 적어도 5개의 헤테로원자 또는 적어도 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5-12원 고리, 안정한 5-10원 고리, 안정한 5-9원 고리, 안정한 5-8원 고리, 안정한 5-7원 고리, 또는 안정한 6원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 2개의 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 구성원일 수 있으며, 단 헤테로아릴 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 호변이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 I은 모든 가능한 호변이성질체 형태를 분명하게 도시할 수 없지만, 화학식 I은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내는 것으로 의도되며, 단지 화학식 도면에 의해 도시된 구체적 화합물 형태만으로 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, R5가 OH인 경우에, 화학식 I에 대해 치환기가 하기 제시된 바와 같이 그의 엔올 또는 케토 형태로 제시되는지의 여부와 관계 없이, 이들은 동일한 화합물을 나타내는 것으로 이해된다. 화합물 예컨대 화합물 1:
Figure pct00002
은 이러한 호변이성질체 형태 예컨대 화합물 1A 및 1B:
Figure pct00003
로 존재할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
"단리된 핵산 분자" 또는 "단리된 폴리뉴클레오티드"는 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 회합되지 않거나 또는 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결된 게놈의 DNA 또는 RNA, mRNA, cDNA, 또는 그의 합성 기원 또는 일부 조합을 의미한다. 본 개시내용의 목적상, 특정한 뉴클레오티드 서열을 "포함하는 핵산 분자"는 무손상 염색체를 포괄하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 단리된 핵산 분자는, 명시된 서열에 더하여, 최대 10개 또는 심지어 최대 20개 또는 그 초과의 다른 단백질 또는 그의 부분 또는 단편에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있거나, 열거된 핵산 서열의 코딩 영역의 발현을 제어하는 작동가능하게 연결된 조절 서열을 포함할 수 있고/거나, 벡터 서열을 포함할 수 있다.
어구 "제어 서열"은 특정한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은, 예를 들어 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 놓인 경우에 "작동가능하게 연결된다". 예를 들어, 프리서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 그것이 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질로서 발현되는 경우에 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 그것이 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하도록 위치하는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 항상 그렇지는 않지만, "작동가능하게 연결된"은 연결된 DNA 서열이 인접해있고, 분비 리더의 경우에, 인접해있고 리딩 상 내에 있다는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접해야하는 것은 아니다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상적인 관행에 따라 사용된다.
본원에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되고, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포 및 전달 횟수에 상관없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한, 의도적인 또는 우발적인 돌연변이로 인해 모든 자손이 정확하게 동일한 DNA 내용물을 갖는 것은 아닌 것으로 이해된다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 특유의 명칭이 의도되는 경우에, 이는 문맥으로부터 명백할 것이다.
본원에 사용된 "배선 서열"은 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 DNA 서열의 서열을 지칭한다. 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 서열의 임의의 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 인간 배선 서열은, 예를 들어, 미국 국립 보건원의 국립 관절염 및 근골격 및 피부 질환 연구소 웹사이트 상의 조인솔버(JOINSOLVER) 배선 데이터베이스에서 수득할 수 있다. 마우스 배선 서열은, 예를 들어, 문헌 [Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33:D256-D261]에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
용어 "와 함께"는 본 발명의 방법으로 투여되는 성분이 동시 전달을 위해 단일 조성물로 제제화될 수 있거나 또는 2개 이상의 조성물 (예를 들어, 키트)로 개별적으로 제제화될 수 있음을 나타낸다. 각각의 성분은 다른 성분이 투여되는 시간과 상이한 시간에 대상체에게 투여될 수 있고; 예를 들어, 각각의 투여는 주어진 기간에 걸쳐 여러 간격으로 비-동시에 (예를 들어, 개별적으로 또는 순차적으로) 제공될 수 있다. 또한, 개별 성분은 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합되어 세포, 조직, 또는 대상체에게 투여되는 경우에, 질환, 예를 들어 암의 1종 이상의 증상 또는 암의 진행에서 측정가능한 개선을 유발하는데 효과적인 본 발명의 TLR7 효능제 화합물의 양을 지칭한다. 유효 용량은 추가로 증상의 적어도 부분적인 호전, 예를 들어, 종양 수축 또는 제거, 종양 성장의 결여, 증가된 생존 시간을 발생시키는데 충분한 화합물 또는 그의 제약 조성물의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 유효 용량은 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 유효 용량은, 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 상관없이, 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다. 치료제의 유효량은 진단 척도 또는 파라미터를 적어도 10%; 통상적으로 적어도 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 보다 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 50%의 개선을 발생시킬 것이다. 유효량은 또한, 주관적 척도가 질환 중증도를 평가하는데 사용되는 경우에 주관적 척도의 개선을 발생시킬 수 있다.
"대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 개, 고양이, 말, 소, 마우스, 래트, 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스) 또는 토끼일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
TLR7 효능제
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 TLR7 효능제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 포함한다:
Figure pct00004
여기서
R1은 -H, -OH, -O-C(O)-R6 또는 -F이고,
R2는 -H 또는 -F이고,
R3은 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R7이고,
R4는 -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, -(C1-C8)할로알킬, -(CH2)n(시클로알킬), -(CH2)n(헤테로시클릴), -(CH2)n(아릴), -(CH2)n(헤테로아릴) 또는 -(CH2)nC(O)OR6이고,
R5는 -H, -OH, -OCH3, -SH 또는 -Cl이고,
R6 및 R7은 독립적으로 -(C1-C8)알킬 또는 아릴이고,
n은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 CN, NO2, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, 알케닐, 알키닐, O-(C1-C3)알킬, O-(알킬렌)아릴, O-(알킬렌)헤테로아릴, C(O)R8, S(C1-C8)알킬, S(O)알킬, SO2알킬, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO2알킬, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO2)알킬 또는 NH(SO2)NR8R8로 임의로 치환되고, R8은 독립적으로 -H, -OH, -(C1-C8)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 C(O)NR8R8 또는 NR8R8의 2개의 R8은 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클을 형성한다.
한 실시양태에서, R1은 -H, -OH, 또는 -F이다.
한 실시양태에서, R1은 -OH이다.
한 실시양태에서, R1은 -H이다.
한 실시양태에서, R1은 -F이다.
한 실시양태에서, R2는 -H 또는 -F이다.
한 실시양태에서, R2는 -H이다.
한 실시양태에서, R2는 -F이다.
한 실시양태에서, R3은 -OH 또는 -O-C(O)-CH3이다.
한 실시양태에서, R3은 -OH이다.
한 실시양태에서, R3은 -O-C(O)-CH3이다.
한 실시양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 -OH이다.
한 실시양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 -O-C(O)-CH3이다.
한 실시양태에서, R4는 -(CH2)(시클로프로필), -CH2C≡CH, -(CH2)3CH3 또는 -CH2CF3이다.
한 실시양태에서, R4는 -(CH2)(시클로프로필)이다.
한 실시양태에서, R4는 -CH2C≡CH이다.
한 실시양태에서, R4는 -(CH2)3CH3이다.
한 실시양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
한 실시양태에서, R5는 -H 또는 -OH이다.
한 실시양태에서, R5는 -H이다.
한 실시양태에서, R5는 -OH이다.
한 실시양태에서, R7은 -(C1-C8)알킬이다.
한 실시양태에서, R7은 -CH3이다.
한 실시양태에서, R8은 -H, -OH, -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
한 실시양태에서, R8은 -H이다.
한 실시양태에서, R8은 -OH이다.
한 실시양태에서, R8은 -CH3이다.
한 실시양태에서, R8은 -CH2CH3이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온; 또는 7-알릴-2-아미노-9-(β-D-크실로푸로실)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 2, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 3, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,3R,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일) 테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 4, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 27, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 30, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 29, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 26, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 32, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 31, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 28, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 32S, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,3S,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 31S, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 135, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 337, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 336, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 37, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 225, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 224, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 138, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 343, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 342, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 80, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 231, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 230, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 134, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 335, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 334, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온으로 지칭될 수 있는 화합물 77, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로 지칭될 수 있는 화합물 223, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트로 지칭될 수 있는 화합물 222, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1로부터 선택되며, 록소리빈은 비교예이다.
표 1. 화학식 I의 화합물
Figure pct00005
일반적 실험
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 일반적 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 방법 (반응식 1)에서, 합성 제제는 구아노신 뉴클레오시드 유사체 II로부터 유래될 수 있고, 여기서 R1은 H, OH, F일 수 있고, R2는 H 또는 F이고, R3은 OH이다. 구아닌 염기의 C-8은 문헌 [Holmes, et al., JACS, 1964, p.1242 및 Sheu et al., JACS, 1995, p.6439]에 기재된 조건 하에 브로민화되어 8-브로모-구아노신 유도체 III을 제공할 수 있다. 산소는 문헌 [Holmes, et al., JACS, 1965, p.1772 및 Sheu et al., JACS, 1995, p.6439]에 기재된 벤질 알콜의 알콕시드에 의한 III의 브로민의 SNAr 대체에 의해 C-8에서 도입되어 8-벤질옥소-구아노신 유도체 IV를 제공할 수 있다. C-8에서의 산소의 탈벤질화 전에, N-7의 선택적 알킬화를 달성하기 위해 N-1 위치에서 질소를 보호하는 것이 필요하다. 문헌 [Broom et al., JOC, 1969, p.1025]은 본질적으로 보호기로서 작용하는 구아노신의 N-1의 아미노화를 기재한다. 따라서, 중간체 IV를 염기성 조건 하에 히드록실아민-O-술폰산에 노출시켜 N-1 아미노-구아노신 유도체 V를 수득할 수 있다. 이어서, 벤질 기를 다수의 탈에테르화 반응 조건 하에, 바람직하게는 팔라듐 금속에 의한 촉매 수소화를 통해 C-8 산소로부터 제거하여 시클릭 우레아 중간체 VI을 수득할 수 있다. 중간체 VI의 N-7 알킬화는 염기성 조건 하에 R4-Lv에 의해 달성되어 N-7 알킬 중간체 VII을 수득할 수 있다. R4는 C1-C8 알킬 기이고, Lv는 이탈기 예컨대 할로겐 원자, OSO2CH3 (메실레이트), OSO2CF3 (트리플레이트), 또는 OSO2Ar로서 정의되며, 여기서 Ar은 4-메틸페닐 (토실레이트)이다. 합성에서의 최종 단계는 US 5,093,318에 기재된 바와 같은 수성 산성 조건 하에서 아질산나트륨으로 디아조늄 염을 형성함으로써 달성되는 VII의 N-1 탈아미노화로, 이로서 목적하는 화학식 I의 화합물이 수득되며, 여기서 R5는 OH이다.
반응식 1
Figure pct00006
대안적 방법 (반응식 2)은 중간체 IV (상기 기재됨)에서 시작되며, 여기서 아미드 산소는 전형적으로 옥시염화인에 의해 6-염소 퓨린 중간체 VIII로 전환될 수 있다. 이어서 C-8의 벤질 에테르는 촉매 수소화에 의해 또는 붕소 트리-할라이드 예컨대 BCl3에 의해 선택적으로 제거되어 중간체 IX를 제공할 수 있다. 중간체 IX의 N-7 알킬화는 염기성 조건 하에 R4-Lv에 의해 달성되어 화학식 I의 N-7 알킬 화합물을 제공할 수 있다. R4 및 Lv는 방법 A에 정의되어 있다.
R5가 염소인 화학식 I의 화합물은 R5가 H, OH 또는 OCH3인 화학식 I의 다른 화합물로 추가로 변환될 수 있다. R5가 H인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 수소화탈할로겐화 반응이 사용될 수 있다. 이러한 변환은 통상적으로 수소화 조건 하에 Pd 또는 Pt에 의해 또는 아세트산 중 활성화된 아연에 의해 수행될 수 있다. C-6 염소의 히드록실 기로의 대체는 수성 염기성 또는 산성 조건 하에 달성될 수 있다. 이 염소는 또한 메톡시드 음이온으로 대체되어 R5가 OCH3인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
또 다른 방법 (반응식 3)은 중간체 IV (상기 기재됨)에서 시작되며, 여기서 아미드 산소는 전형적으로 오황화인, 라웨슨 시약 또는 등가물에 의해 6-티오 퓨린 중간체 X으로 전환될 수 있다. 티오 기는 라니 니켈로 환원되어 중간체 XI을 제공할 수 있다. 이어서 C-8의 벤질 에테르는 촉매 수소화에 의해 또는 붕소 트리-할라이드 예컨대 BCl3에 의해 선택적으로 제거되어 중간체 XII를 제공할 수 있다. 중간체 XII의 N-7 알킬화는 염기성 조건 하에 R4-Lv에 의해 달성되어 화학식 I의 N-7 알킬 화합물을 제공할 수 있다. R4 및 Lv는 상기 정의되어 있다.
반응식 3
Figure pct00008
또 다른 방법 (반응식 4)에서, 6-클로로-2,4-디아미노피리미딘 [156-83-2]은 브로민, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드로 할로겐화되어 5-할로-6-클로로-2,4-디아미노피리미딘 XIII을 제공할 수 있다. 중간체 XIII을 알킬이소시아네이트에 노출시켜 상응하는 우레아 XIV를 형성할 수 있다. 중간체 XIV의 분자내 고리화는 적절한 Pd 촉매 및 포스핀 리간드를 사용하는 반응 조건 하에서 또는 아민 염기를 함유하는 극성 비양성자성 용매 중의 아이오딘화구리(I)와 함께 가열함으로써 달성되어 화학식 XV의 2-아미노-6-클로로-7-알킬-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온을 제공할 수 있다. 이어서, 6-클로로 기는 수소 및 Pd 또는 Pt 금속에 의해 수소화탈할로겐화되어 R5가 H인 형태 XVI을 형성할 수 있다. R5가 OH인 6,8-디옥시퓨린 XVII을 형성하기 위해, XV를 수성 HCl 또는 NaOH에 노출시킬 수 있다. XV의 6-클로로 기는 또한 메톡시드 음이온으로 대체되어 R5가 OCH3인 XVIII을 제공할 수 있거나, 또는 황화수소나트륨으로 대체되어 R5가 SH인 XIX를 제공할 수 있다. 일반적으로, 퓨린 중간체 XV-XIX를 이어서 다양한 뉴클레오시드 형성 반응 조건 하에 당 유도체 XX에 노출시킨 다음 히드록실 탈보호하여 화학식 I의 9-β-푸라노-퓨린 뉴클레오시드 유사체를 수득할 수 있다. 뉴클레오시드를 형성하기 위한 합성 조건의 포괄적 검토를 위해, 문헌 [Romeo, et al., Chem. Rev. 2010, 110, p.3337-3370]을 참조한다.
반응식 4
Figure pct00009
화학식 XV의 2-아미노-6-클로로-7-알킬-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온을 제조하기 위한 또 다른 접근법이 하기에 약술된다 (반응식 5).
반응식 5
Figure pct00010
통상의 중간체 XIII으로부터 출발하여, 적절한 Pd 촉매 및 포스핀 리간드를 사용하는 반응 조건 하에 tert-부틸 알킬 카르바메이트로부터 XXI을 생성할 수 있다. 이어서, 이 카르바메이트 중간체는 열적 조건 하에 분자내 고리화를 거쳐 화학식 XV의 퓨린을 형성할 수 있다.
대안적으로 중간체 XXI는 XIII으로부터 XXII의 형성 및 적절한 Pd 촉매 및 포스핀 리간드를 사용하는 반응 조건 하에 tert-부틸 카르바메이트에 의하는 유사한 2 단계 공정으로 제조될 수 있다 (반응식 6). 이어서, 카르바메이트 질소는 염기성 조건 하에 R4-Lv에 의해 알킬화되어 XXI을 제공할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00011
화학식 XV의 2-아미노-6-클로로-7-알킬-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온은 또한 하기 제시된 바와 같이 XXI로부터 2 단계 공정으로 합성될 수 있다 (반응식 7).
반응식 7
Figure pct00012
XXI을 트리플루오로아세트산에 노출시켜 피리미딘 XXIII을 수득할 수 있고, 이를 추가로 카르보닐 디이미다졸 또는 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 비스(4-니트로페닐)카르보네이트 또는 다른 적절한 우레아 형성 시약을 사용하여 XV로 전환시킬 수 있다.
중간체 XVII을 제조하기 위한 대안적 접근법을 하기에 개략적으로 도시한다 (반응식 8). 피리미딘 XIII의 염소는 벤질 알콜의 나트륨 염으로 직접 대체되어 XXIV를 형성할 수 있다. Pd 촉매 및 포스핀 리간드 및 알킬 아민을 사용하는 적절한 반응 조건 하에, 6-(벤질옥시)-N5-알킬 치환된 2,4,5-피리미딘 XXV가 형성될 수 있다. 카르보닐 디이미다졸 또는 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 비스(4-니트로페닐)카르보네이트 또는 다른 적절한 우레아 형성 시약으로부터 XXVI이 생성될 수 있다. 퓨린 중간체 XXVI을 촉매 수소화 또는 다른 에테르 절단 조건 하에 반응시켜 XVII을 형성할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00013
화학식 XXVI의 2-아미노-6-벤질옥소-7-알킬-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온을 제조하기 위한 제2 접근법이 하기에 약술된다 (반응식 9).
반응식 9
Figure pct00014
Pd 촉매, 포스핀 리간드 및 tert-부틸 알킬 카르바메이트를 사용하는 적절한 반응 조건을 사용하여, 중간체 XXVII을 형성할 수 있다. 이어서, 이 카르바메이트 중간체는 열적 조건 하에 분자내 고리화를 거쳐 화학식 XXVI의 퓨린을 형성할 수 있다.
대안적으로, XXVII을 트리플루오로아세트산에 노출시켜 XXV를 수득할 수 있고, 이어서 이를 카르보닐 디이미다졸 또는 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 비스(4-니트로페닐)카르보네이트 또는 다른 적절한 우레아 형성 시약을 사용하여 XXVI으로 전환시킬 수 있다 (반응식 8).
퓨린 염기의 N-9를 글리코실화하기 위한 상기 기재된 조건 (반응식 4)을 사용하여, XXVI 및 XX을 사용하여 XXVII을 생성할 수 있다 (반응식 10). 벤질계 에테르를 촉매 수소화를 통해 또는 붕소 트리할라이드 시약을 사용하여 연속적으로 제거하여 R5가 OH인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00015
퓨린 중간체 XXVI을 합성하는데 사용할 수 있는 상이한 경로는 중간체 XXIV를 알킬이소시아네이트에 노출시키는 것을 수반하며, 이는 상응하는 우레아 XXVIII을 형성할 수 있다 (반응식 11). 중간체 XXVIII의 분자내 고리화는 적절한 Pd 촉매 및 포스핀 리간드를 사용하는 반응 조건 하에서 또는 아민 염기를 함유하는 극성 비양성자성 용매 중의 아이오딘화구리(I)와 함께 가열함으로써 달성되어 화학식 XXVI의 2-아미노-6-벤질옥시-7-알킬-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온을 수득할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00016
또 다른 방법 (반응식 12)에서, 대칭 4,6-디클로로피리미딘-2,5-디아민 [55583-59-0]의 염소 원자는 벤질계 아민 예컨대 4-메톡실 벤질 아민으로 대체되어 XXIX를 형성할 수 있다. 중간체 XXIX를 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 카르보닐 디이미다졸에 노출시켜 상응하는 시클릭 우레아 XXX을 형성할 수 있다. 이어서, 1급 아미노 기는 보호되어 XXXI을 형성할 수 있고, 여기서 P는 보호기 예컨대 아실 또는 카르바밀이다. 중간체 XXXI은 수소 및 Pd 또는 Pt 금속에 의해 또는 산성 조건 하에 활성화된 Zn에 의해 수소화탈할로겐화되어 XXXII를 형성할 수 있다. 대안적으로, XXXI의 염소 원자는 적절한 알콜, 바람직하게는 벤질계로 대체되어 XXXIII을 형성할 수 있다. N-보호된-N-9-벤질계-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 XXXI, XXXII 및 XXXIII은 염기성 조건 하에 R4-Lv에 의해 N-7에서 추가로 알킬화되어 각각 N-7 알킬 화합물 XXXIV, XXXV 및 XXXVI을 제공할 수 있다. R4 및 Lv는 앞서 상기에서 정의되었다. N-7 알킬화 후, XXXIV 및 XXXV의 N-9는 적절한 조건 하에 탈보호될 수 있다. 1급 아민 상에 어떤 보호기가 사용되는지에 따라, 이러한 기는 또한 동시에 제거될 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로메탄 술폰산과 조합된 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건 하에, 각각 XXXIV 및 XXXV로부터 중간체 XV 및 XVI이 형성될 수 있다. 유사한 산 조건 하에 XXXVI으로부터 XVII이 형성될 수 있다. 유사한 방식으로, 반응식 12에 기재된 일반적 방법을 사용하여 중간체 XVIII 및 XIX를 합성할 수 있다. 이어서 퓨린 중간체 XV-XIX를 다양한 뉴클레오시드 형성 반응 조건 하에 당 유도체 XX에 노출시킨 다음, 필요한 경우에 히드록실 탈보호하여 화학식 I의 9-β-푸라노-퓨린 뉴클레오시드 유사체를 수득할 수 있다. 또한, 중간체 XV-XVII의 1급 아미노 기를 보호하여 XXXVII-XLI를 형성할 수 있고, 여기서 P는 보호기 예컨대 아실 또는 카르바밀이다. 이어서, 퓨린 중간체 XXXVII-XLI를 다양한 뉴클레오시드 형성 반응 조건 하에 당 유도체 XX에 노출시킨 다음 탈보호하여 화학식 I의 9-β-푸라노-퓨린 뉴클레오시드 유사체를 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00017
TLR7 효능제의 치료 용도
선천성 면역의 TLR7 활성화는 주로 형질세포양 수지상 세포 (pDC)를 통해 매개된다. 이들 세포는 - 임의의 다른 세포 유형의 것의 최대 1,000배의 - 유형 I 인터페론의 1차 생리학적 생산자이다. 따라서 TLR7의 활성화는 선천성 면역 반응의 전반적 유도에 중요한 "게이트키퍼"이다. TLR7은 다른 TLR과 비교하여 치료 표적으로서 유의한 이점을 갖는다. 예를 들어, 이는 경구 투여를 가능하게 하는 소분자에 의해 활성화될 수 있다. 여러 다른 TLR과 달리, TLR7의 전신 활성화는 과도한 TNF 생산의 자극을 피한다.
TLR7 효능제의 투여는 직접적 및 간접적으로: 직접 항종양 활성을 갖는 시토카인 및 케모카인의 생산; 후속 항체-의존성 (항체-의존성 세포성 세포독성 또는 ADCC) 및 비의존성 메카니즘 둘 다에 의해 종양 세포를 용해시킬 수 있는, 암의 제어를 위한 선천성 면역계의 1차 이펙터 세포인 자연 킬러 (NK) 세포의 활성화; 모두 종양 세포에 대한 증가된 T-세포 매개 공격으로 이어지는, pDC와의 직접 세포-세포 상호작용에 의한 항원 제시 및 pDC로부터의 시토카인 및 케모카인의 생산을 통한 T-세포의 활성화 및 T-세포 소진의 역전; 항종양 활성을 갖는 항체의 내인성 생산을 증진시킬 수 있는 정상 B-세포 및 그의 전구체의 증가된 증식 및 성숙; 및 아폽토시스 및 화학요법에 대한 과다감작을 유도할 수 있는 이상 B-세포 상의 TLR7의 활성화를 통한 이들 세포에 대한 직접 활성을 포함한 다양한 항종양 메카니즘에 관여한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 암 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 다른 추가의 치료제 및 치료 절차와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 단독으로 또는 종양 백신과 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 단독으로 또는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 단독으로 또는 표적화 요법과 함께 사용될 수 있다. 표적화 요법의 예는 호르몬 요법, 신호 전달 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제, 예컨대 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)) 및 에를로티닙 (타르세바(Tarceva))); HER2 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)) 및 페르투주맙 (페르제타(Perjeta))); BCR-ABL 억제제 (예컨대 이마티닙 (글리벡(Gleevec)) 및 다사티닙 (스프리셀(Sprycel))); ALK 억제제 (예컨대 크리조티닙 (잘코리(Xalkori)) 및 세리티닙 (지카디아(Zykadia))); BRAF 억제제 (예컨대 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)) 및 다브라페닙 (타핀라(Tafinlar))), 유전자 발현 조정제, 아폽토시스 유도제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)) 및 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis))), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)) 및 라무시루맙 (시람자(Cyramza)) , 독소에 부착된 모노클로날 항체 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 (애드세트리스(Adcetris)) 및 아도-트라스트주맙 엠탄신 (카드실라(Kadcyla)))을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 항암 치료제 또는 면역조정 약물 예컨대 면역조정 수용체 억제제 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 면역 체크포인트 억제제, OX40 효능제, 4-1BB 효능제, ICOS 효능제, GITR 효능제 또는 IL2-수용체 효능제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA 또는 TIGIT의 억제제 또는 길항제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 리툭시맙, 트라스투주맙 및 알렘투주맙을 포함한, 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 MOXR0916 및 GSK3174998을 포함한 항-OX40 항체 또는 다른 경로 효능제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 우렐루맙, 우토밀루맙을 포함한 항-4-1BB 항체, 또는 다른 경로 효능제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 항-ICOS 항체 또는 다른 경로 효능제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 항-GITR 항체 또는 다른 경로 효능제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 IL-2-수용체 또는 다른 경로 효능제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)), 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 아테졸리주맙 (테센트릭(Tecentriq)), 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi)) 또는 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)))을 포함한 항-PD1 또는 항-PDL1 항체와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 이필리무맙 (예르보이(Yervoy))을 포함한 CTLA-4/CD80-CD86 길항제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 MBG453 및 TSR-022를 포함한 Tim-3 경로 길항제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 BMS-986016, GSK2831781 및 IMP321을 포함한 LAG-3 경로 길항제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 항-SIRPα 항체와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 항-CD47 항체와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 Vista 경로 길항제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 BTLA 경로 길항제와 함께 사용된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 TIGIT 경로 길항제와 함께 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)은 면역 세포의 활성을 증가시킨다. 면역 세포의 활성의 증가는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 한 실시양태에서, 면역 세포의 활성의 증가는 면역 세포의 증식을 측정함으로써 검출될 수 있다. 예를 들어, T 세포의 활성의 증가는 T 세포의 증식 또는 신호 전달 사건, 예컨대 신호를 전사 조절자로 전송하는 면역 수용체 또는 하류 키나제의 티로신 인산화를 측정함으로써 검출될 수 있다. 다른 실시양태에서, 면역 세포의 활성의 증가는 항종양 면역의 자극과 연관된 특이적 표적 세포 또는 IFNγ 시토카인 반응에 대한 CTL 또는 NK 세포 세포독성 기능을 측정함으로써 검출될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 면역 세포의 활성의 증가는 대상체로부터 유래된 샘플에서 T 세포 활성화를 생체외 측정함으로써 검출될 수 있다.
세포용해 T 세포 반응을 상승시키는데 유익한 추가의 작용제는 본 발명의 TLR7 효능제 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이들은 비제한적으로 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2 (예를 들어, NKTR-214), 인터페론-γ, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/OX-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사르그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 바실레 칼메트-게랭 (BCG), 리포솜, 명반, 프로인트 완전 또는 불완전 아주반트, 해독된 내독소, 미네랄 오일, 표면 활성 물질 예컨대 리포레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가음이온, 펩티드, 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 카소피탄트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 네투피탄트 (엠지아이-헬신느(MGI-Helsinn)) 및 다른 NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론 (엠지아이 파마(MGI Pharma)에 의해 알록시(Aloxi)로서 판매됨), 아프레피탄트 (머크 앤 캄파니(Merck and Co.)에 의해 에멘드(Emend)로서 판매됨; 뉴저지주 라웨이), 디펜히드라민 (화이자(Pfizer)에 의해 베나드릴(Benadryl)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 히드록시진 (화이자에 의해 아타락스(Atarax)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 메토클로프라미드 (에이에이치 로빈스 캄파니(AH Robins Co.)에 의해 레글란(Reglan)®으로서 판매됨; 버지니아주 리치먼드), 로라제팜 (와이어쓰(Wyeth)에 의해 아티반(Ativan)®으로서 판매됨; 뉴저지주 매디슨), 알프라졸람 (화이자에 의해 자낙스(Xanax)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 할로페리돌 (오르토-맥네일(Ortho-McNeil)에 의해 할돌(Haldol)®로서 판매됨; 뉴저지주 라리탄), 드로페리돌 (이납신(Inapsine)®), 드로나비놀 (솔베이 파마슈티칼스, 인크.(Solvay Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 마리놀(Marinol)®로서 판매됨; 조지아주 마리에타), 덱사메타손 (머크 앤 캄파니에 의해 데카드론(Decadron)®으로서 판매됨; 뉴저지주 라웨이), 메틸프레드니솔론 (화이자에 의해 메드롤(Medrol)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 프로클로르페라진 (글락소스미스클라인(Glaxosmithkline)에 의해 콤파진(Compazine)®으로서 판매됨; 노스 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크), 그라니세트론 (호프만-라 로슈 인크.(Hoffmann-La Roche Inc.)에 의해 키트릴(Kytril)®로서 판매됨; 뉴저지주 너틀리), 온단세트론 (글락소스미스클라인에 의해 조프란(Zofran)®으로서 판매됨; 노스 캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크), 돌라세트론 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 안제메트(Anzemet)®로서 판매됨; 뉴욕주 뉴욕), 트로피세트론 (노파르티스(Novartis)에 의해 나보반(Navoban)®으로서 판매됨; 뉴저지주 이스트 하노버)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 항구토제와 함께 사용된다.
암 치료의 다른 부작용은 적혈구 및 백혈구 결핍을 포함한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, TLR7 효능제 화합물은 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파를 포함한, 이러한 결핍을 치료 또는 예방하는 작용제와 함께 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), OX40, 4-1BB (CD137), ICOS (CD278), GITR, IL2R 베타 (CD122) 및/또는 IL2R 감마의 1종 이상의 다른 치료 활성 성분 예컨대 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 PD-1/PD-L1 상호작용 또는 CTLA-4/CD80-CD86 상호작용을 표적화하는 1종 이상의 항체와 회합된 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이러한 항체의 비제한적 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아벨루맙, REGN2810, MEDI-0680, PDR-001, SHR-1210, BGB-A317, PF-06801591, TSR-042, 아테졸리주맙, 두르발루맙, BMS-936559, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함한다.
항체 반응에 비해 세포용해 T 세포 반응을 우선적으로 자극하는 T 세포 면역 반응을 유도하기 위한 조성물이 바람직하지만, 둘 다의 유형의 반응을 자극하는 것이 또한 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 포함하는 조성물은 면역 체크포인트 억제제, OX40 효능제, 4-1BB 효능제, ICOS 효능제, GITR 효능제 또는 IL2-수용체 효능제인 1종 이상의 다른 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 포함하는 조성물은 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA 또는 TIGIT의 억제제 또는 길항제인 1종 이상의 다른 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체인 1종 이상의 다른 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체인 리툭시맙, 트라스투주맙 및 알렘투주맙을 포함한 1종 이상의 다른 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가로, 암 또는 감염 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서, 인간 대상체를 포함한 대상체에서, 본원에 개시된 TLR7 효능제 화합물(들)을 사용하여 암 또는 감염 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본 발명에 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 대상체는 암 또는 전암성 상태를 앓고 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 이러한 대상체는 감염 또는 감염성 질환을 앓고 있다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 또한 인간 대상체에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 임의로 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법; 및 인간 대상체에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물을 임의로 추가의 치료제 또는 치료 절차와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 감염 또는 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 면역 세포의 활성의 증가를 필요로 하는 대상체에게 암을 치료 또는 예방하는; 감염 또는 감염성 질환을 치료하는; 백신 아주반트로서 작용하는; 또는 면역 세포 활성화를 증가시키는 본 발명의 1종 이상의 TLR7 효능제 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 사용하여 암 또는 전암성 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서 암은, 예를 들어, 골육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 신장암, 백혈병, 신장 이행 세포암, 방광암, 윌름스 암, 난소암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 골암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 활막 육종, 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 신세포암, 망막모세포종, 간모세포종, 간세포성 암종, 흑색종, 신장의 횡문근양 종양, 유잉 육종, 연골육종, 뇌암, 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 슈반세포종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 맥락총 유두종, 진성 다혈구혈증, 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 연부 조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 카르시노이드 암 또는 간암, 유방암 또는 위암이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 암은, 예를 들어, 상기 기재된 다양한 것의 전이성 암이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 사용하여 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 간염 바이러스 (A형, B형, 또는 C형), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 또는 아르보바이러스 뇌염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 사용하여 박테리아 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염은 클라미디아(Chlamydia), 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라(Legionella), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 살모넬라(Salmonella), 바실루스, 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 및 보렐리아(Borrelia)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 사용하여 진균 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 진균 감염은 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 속 뮤코랄레스(Mucorales) (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizopus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진균에 의한 감염이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 사용하여 기생충 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 기생충 감염은 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아 포울렐리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충에 의한 감염이다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물 및 PD-1/PD-L1 또는 CTLA-4/CD80-CD86 상호작용을 표적화하는 1종 이상의 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물은 항-PD1 또는 항-PDL1 항체와 함께 사용된다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 면역 체크포인트 억제제, OX40 효능제, 4-1BB 효능제, ICOS 효능제, GITR 효능제 또는 IL2-수용체 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA 또는 TIGIT의 억제제 또는 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을, 리툭시맙, 트라스투주맙 및 알렘투주맙을 포함한, 적어도 부분적으로 ADCC를 통해 매개되는 항종양 활성을 갖는 치료 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 MOXR0916 및 GSK3174998을 포함한 항-OX40 항체, 또는 다른 경로 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 우렐루맙, 우토밀루맙을 포함한 항-4-1BB 항체, 또는 다른 경로 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 항-ICOS 항체 또는 다른 경로 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 항-GITR 항체 또는 다른 경로 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 IL-2-수용체 또는 다른 경로 효능제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을, 니볼루맙 (옵디보), 펨브롤리주맙 (키트루다), 아테졸리주맙 (테센트릭), 두르발루맙 (임핀지) 또는 아벨루맙을 포함한 항-PD1 또는 항-PDL1 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 이필리무맙 (예르보이)을 포함한 CTLA-4/CD80-CD86 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 MBG453 및 TSR-022를 포함한 Tim-3 경로 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 BMS-986016, GSK2831781 및 IMP321을 포함한 LAG-3 경로 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 항-SIRPα 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 항-CD47 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 Vista 경로 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 BTLA 경로 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 TIGIT 경로 길항제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 (i) 치료 유효량의 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을; (ii) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가의 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명의 일부이다.
본원에 사용된 용어 "제약"은 질환의 치유, 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의도되고 미국 식품 의약품국 (또는 그의 비-미국 등가기관)에 의해 처방 또는 비처방 약물 제품으로서 승인 과정을 거친 화학 물질을 지칭한다. 이러한 조성물의 제제화 및 투여를 위한 기술에 대한 세부사항은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) and Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc, New York)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 TLR7 효능제 화합물(들)의 제약 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, 화합물(들)은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]을 참조한다.
치료제 및 진단제 제제는 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제와 함께 혼합함으로써, 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY] 참조).
단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에서 치사성인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이다 (LD50/ ED50). 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002)]에 따라 본 발명의 TLR7 효능제 화합물과 함께 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 다양할 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제제로 비-비경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 또는 직장으로를 포함한 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. "비-비경구 투여"는 경구, 협측, 설하, 국소, 경피, 눈, 귀, 비강, 직장, 자궁경부, 폐, 점막 및 질 경로를 포괄한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 주사를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물(들)의 종양내 (종양 덩이 내로 직접) 또는 종양주위 (종양 덩이 주변) 투여가 또한 고려된다. 본원에 사용된 용어 경구는 경구 섭취, 또는 설하 또는 협측 경로에 의한 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여는 유체 드링크, 에너지 바, 뿐만 아니라 환제 제제를 포함한다.
제약 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우에, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 약물 화합물을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제; 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키고/거나 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 장용 코팅, 결장 코팅 또는 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 용기 (예를 들어, 캡 또는 크로마토그래피 칼럼, 중공 구멍 바늘 또는 시린지 실린더가 구비된, 예를 들어 플라스틱 또는 유리 바이알)를 제공한다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 물질을 환자의 신체 내로 비경구 경로, 예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내를 통해 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는, 예를 들어 주사될 유체 (예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약 조성물)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 유체의 주사를 위해 피부 및/또는 혈관을 찌르기 위한 바늘; 및 실린더로부터 바늘 구멍을 통해 유체를 밀어 내기 위한 플런저를 포함하는 시린지 (예를 들어, 제약 조성물로 사전-충전된 것, 예컨대 자동-주사기)일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 캐뉼라 또는 투관침/바늘을 통해 환자의 신체 내로 도입되는 유체 (예를 들어, 염수; 또는 NaCl, 락트산나트륨, KCl, CaCl2를 포함하고 임의로 글루코스를 포함하는 락테이트화 링거 용액)를 보유하기 위한 백 또는 저장소에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 캐뉼라 또는 투관침/바늘 내에 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약 조성물은, 일단 투관침 및 캐뉼라가 대상체의 정맥 내로 삽입되고 삽입된 캐뉼라로부터 투관침이 제거되면 상기 장치 내로 도입될 수 있다. IV 장치는, 예를 들어 말초 정맥 (예를 들어, 손 또는 팔의); 상대 정맥 또는 하대 정맥, 또는 심장의 우심방 내 (예를 들어, 중심 IV); 또는 쇄골하, 내경 정맥, 또는 대퇴 정맥 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어 상대 정맥 또는 우심방 (예를 들어, 중심 정맥 라인)에 도달할 때까지 심장쪽으로 전진될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 주사 장치는 자동주사기; 제트 주사기 또는 외부 주입 펌프이다. 제트 주사기는 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 환자의 신체에 도입하기 위해 표피를 침투하는 액체의 고압 좁은 제트를 사용한다. 외부 주입 펌프는 제약 조성물을 환자의 신체 내로 제어된 양으로 전달하는 의료 장치이다. 외부 주입 펌프는 전기적으로 또는 기계적으로 구동될 수 있다. 상이한 펌프는 상이한 방식으로 작동하며, 예를 들어 시린지 펌프는 시린지의 저장소에 유체를 보유하고, 움직일 수 있는 피스톤은 유체 전달을 제어하고, 엘라스토머 펌프는 신축성 풍선 저장소에 유체를 보유하고, 풍선의 탄성 벽으로부터의 압력은 유체 전달을 구동한다. 연동 펌프에서는, 롤러 세트가 가요성 튜빙의 길이를 따라 아래로 핀칭하여 유체를 앞으로 밀어낸다. 다중-채널 펌프에서, 유체는 다중 저장소로부터 다중 속도로 전달될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 제약 조성물은 또한 무바늘 피하 주사 장치; 예컨대 미국 특허 번호 6,620,135; 6,096,002; 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 또는 4,596,556에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 제약 조성물을 포함하는 이러한 무바늘 장치도 또한 본 발명의 일부이다. 본원에 개시된 제약 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다. 제약 조성물을 투여하기 위한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,487,603; 의약을 정확한 주입 속도로 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 4,439,196에 개시된 것을 포함한다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 것은 본 발명의 범주 내에 있다.
대안적으로, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어 종양 내로의 화합물의 주사를 통해 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 TLR7 효능제 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 면역병리상태에 의해 특징화된 종양을 표적화하는 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 상응하는 조직에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 이러한 방법 및 리포솜은 본 발명의 일부이다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우에, 그의 용매화물 (특히, 수화물)을 포함한 화합물 또는 염은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 화합물 또는 염, 또는 그의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 상이한 결정질 형태로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지된다. 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우에, 개시된 화합물, 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 그의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 밀도, 형상, 경도, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물의 결정화 또는 재결정화 동안 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
결정질 형태로 존재하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 경우에, 통상의 기술자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자에 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이는 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
의약에서의 그의 잠재적 용도로 인해, 본 발명의 화합물(들)의 염은 바람직하게는 제약상 허용된다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011) 및 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) 및 또한 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]에 기재된 것을 포함한다.
대표적인 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 제약상 허용되는 염은 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 포름산, 알긴산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기를 사용하여 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 아연, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기 예컨대 디에틸아민, 이소프로필아민, 올라민, 벤자틴, 베네타민, 트로메타민 (2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올), 모르폴린, 에폴라민, 피페리딘, 피페라진, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 클로로프로카인, 콜린, 데아놀, 이미다졸, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, 글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀론, 에르부민 및 염기성 아미노산 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 염을 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 포스페이트 디에스테르, 포스포로티오에이트 디에스테르 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 염을 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 더 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산으로 처리하는 것을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정한 환자에 대한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물의 유효량은 치료될 상태, 환자의 전반적 건강, 투여 경로 및 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
"제약상 허용되는 전구약물"은 그의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 명시된 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전형적으로, 전구약물은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용 및 순응도, 개선된 생체이용률, 연장된 작용 지속기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제제화 (예를 들어, 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용 (예를 들어, 독성)의 목적(들)으로 제제화된다. 전구약물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995)]에 기재된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다. 또한 문헌 [Bertolini et al.,　J. Med. Chem.,　40, 2011-2016 (1997); Shan, et al.,　J. Pharm. Sci.,　86 (7), 765-767; Bagshawe,　Drug Dev. Res.,　34, 220-230 (1995); Bodor,　Advances in Drug Res.,　13, 224-331 (1984); Bundgaard,　Design of Prodrugs　(Elsevier Press 1985); Larsen,　Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al.,　J. Chromatogr. B,　748, 281-293 (2000); Spraul et al.,　J. Pharmaceutical　&　Biomedical Analysis,　10, 601-605 (1992); 및 Prox et al.,　Xenobiol.,　3, 103-112 (1992)]을 참조한다.
추가의 치료제와의 공-투여 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). 일반적으로, 공-투여 또는 함께 투여는 대상체를 2종 이상의 작용제로 치료하는 것을 나타내며, 여기서 작용제는 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 작용제는 단일 대상체에게 개별 투여로서 전달될 수 있으며, 이는 본질적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 이루어질 수 있고, 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의할 수 있다. 이러한 작용제는 이들이 동일한 투여 경로에 의해 동일한 시간에 투여되도록 동일한 투여 (예를 들어, 동일한 제제)로 단일 대상체에게 전달될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 각각의 투여는 개체에서 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg을 포함한다.
일반적 방법
모든 합성 화학은 실시예에서 달리 나타내지 않는 한 표준 실험실 유리제품에서 수행하였다. 상업용 시약은 제공받은 대로 사용하였다. 마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)에서 가열 시간 및 압력을 제어하기 위한 장치 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 분석 LC/MS는 애질런트 1290 인피니티(Agilent 1290 infinity), 매스:6150 SQD(ESI/APCI) 또는 애질런트 1200 시리즈, 매스:6130SQD(ESI/APCI); 가변 파장 검출기 및 애질런트 6130 단일 사중극자 질량 분광계, 교대 양이온 및 음이온 스캔 상에서 케미스테이션(Chemistation) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 체류 시간은 추출된 220 nm UV 크로마토그램으로부터 결정하였다. HPLC는 가변 파장 검출기가 구비된 워터스 2695(Waters 2695) 시스템 상에서 엠파워(Empower) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 체류 시간은 추출된 210 nm 및 300 nm UV 크로마토그램으로부터 결정하였다. 1H NMR은 브루커 아반스 400(Bruker Avance 400) 상에서 400 MHz에서 또는 브루커 아반스 DRX-500 상에서 500 MHz에서 탑스핀(Topspin) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 복잡한 분할 패턴의 경우, 겉보기 분할을 표로 작성하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 실리카 (마슈레-나겔 알루그람 엑스트라 SIL G(Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G), 0.2 mm, UV254 인디케이터) 상에서 수행하였고, UV 광 하에 가시화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 수동으로, 또는 구배 용리를 위한 그레이스(Grace) 자동화 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 융점은 뷔히(Buechi) B-540 융점 장치를 사용하여 수집하였다.
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 확인되며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재한다.
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank), 벡터 NTI® 스위트 (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지 (엑셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데사이퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
실시예 1
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 1
Figure pct00018
화합물 1을 하기 다단계 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00019
단계 1
2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (2)
물 250 mL 중 문헌 [Zou, et al., Can. J. Chem., 1987, p.1436 및 Robins et al., JOC, 1996, p.9207]의 절차에 따라 제조된 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (1) [27462-39-1] (15.0 g, 53 mmol)의 교반 용액에 수성 브로민 용액 (4.5 mL, 1.5 당량)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 닫힌 둥근 바닥 플라스크에서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 과량의 브로민을 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 및 아세톤으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 15.4 g의 목적 생성물 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (2)을 회백색 고체로서 80% 수율로 수득하였다.
단계 2
2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (3)
나트륨 조각 (6.0 gm, 260.9 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 들은 벤질 알콜 60 mL에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 나트륨이 용액으로 될 때까지 가열하였다. DMSO 60 mL 중 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (2)(15.4 g, 42 mmol)의 용액을 상기 수득한 교반 용액에 첨가하였다. 이것을 10시간 동안 교반하였다. 빙초산을 교반된 반응 혼합물에 첨가하여 중성으로 조정하였다. 혼합물을 에테르로 처리하였다. 에테르 층을 가만히 따르고, 남은 물질을 아세톤으로 처리하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 에탄올-물 (1:1)로 재결정화하여 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (3) 11.0 g을 회백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다.
단계 3
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4)
2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (3) (11.0 g, 28 mmol)을 2N 수산화나트륨 수용액 150 mL 중에 용해시켰다. 히드록실아민-O-술폰산 (9.35 g, 82 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 고체를 아세톤으로 세척하여 5.8 g 백색 고체 생성물 1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4)을 51% 수율로 수득하였다.
단계 4
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5)
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4) (5.8 g, 14 mmol)을 90℃로 가열하여 수소화 플라스크 내의 에탄올 200 mL 및 물 200 mL 중에 용해시켰다. 5% Pd/C 1 g을 첨가하였다. 파르 반응기에서 반응 혼합물을 수소 40-50 psi의 분위기 하에 밤새 유지시켰다. 수소를 반응기에서 배기시키고, 촉매를 여과하고, 온수로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물로부터 재결정화하여 1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5) 3.6 g을 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
단계 5
1,2-디아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (6)
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5) (3.6 g, 11.4 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF 50 mL 중에 용해시켰다. NaH (0.5 g, 12.6 mmol, 1.1 당량)를 교반 용액에 첨가하고, 이것을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 시클로프로필메틸 브로마이드 (1.70 g, 12.6 mmol, 1.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (15:1)을 사용하여 정제하였다. 1,2-디아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (6) (2.5 g)을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다.
단계 6
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 1
1,2-디아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (6) (0.50 g, 1.4 mmol)을 DMF 10 mL를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 진한 염산 (1.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 물 5 mL 중 아질산나트륨 (113 mg, 1.7 mmol)의 수용액을 교반 하에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아세트산나트륨 (0.50 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 생성물 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 1 0.30 g을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. HPLC 순도 99.5%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.03 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.69-5.77 (m, 2H), 5.51(d, 1H, J = 4 Hz), 4.63(t, 1H, J = 8 Hz), 4.46-4.54 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 1.12-1.25 (m, 1H), 0.31-0.46 (m, 4H)
MS (ESI), m/z 354.3 [M+H]+.
실시예 2
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 2
Figure pct00020
화합물 2를 하기 다단계 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00021
단계 1
8-(알릴옥시)-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (7)
작은 나트륨 금속 조각 (0.4 g, 17.4 mmol)을 교반된 알릴 알콜 (10 mL, 8.5 g, 146 mmol)에 교반하면서 조금씩 첨가하고, 모든 나트륨이 완전히 용해되고 수소 기체 발생이 중지될 때까지 계속하였다. 무수 DMSO (10 mL)를 첨가하고, 이어서 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (2)(실시예 1) (1.0 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 65℃로 가열하고, TLC (디클로로메탄-메탄올: 2:1; Rf = 0.6)에 의해 제시되는 바와 같이 8-브로모 퓨린 출발 물질이 소모될 때까지 계속하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 처리하였다. 에틸 에테르 층을 가만히 따르고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올: 8:1을 사용하여 정제하여 190 mg 8-(알릴옥시)-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (7)을 회백색 고체로서 21% 수율로 수득하였다.
단계 2
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 2
8-(알릴옥시)-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (7) (190 mg, 0.6 mmol)을 메탄올 15 mL 및 물 150 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올: 10:1을 사용하여 정제하여 7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 2 134 mg을 회백색 발포체로서 70.5% 수율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.86-5.95 (m, 1H), 5.67-5.74 (m, 2H), 5.50 (d, 1H, J =3.2 Hz), 5.02-5.12 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.53-3.58 (m,1H), MS (ESI), m/z 340.2 [M+H]+.
실시예 3
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 3
Figure pct00022
화합물 3을 하기 다단계 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00023
단계 1
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (8)
무수 피리딘 (250 mL) 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (3) (16.0 g, 41.1 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (15.5 mL, 164.4 mmol, 4.0 당량) 및 촉매량의 DMAP (50 mg, 0.41 mmol, 0.01 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 500 mL에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (20:1)을 사용하여 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (8) 10 g을 백색 발포체로서 47.2% 수율로 수득하였다; Rf = 0.30 (디클로로메탄-메탄올 = 18:1).
단계 2
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (9)
오븐-건조된 플라스크에서, (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (8) (10 g, 19.4 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (8.8 g, 38.8 mmol, 2.0 당량) 및 N, N-디메틸아닐린 (2.7 mL, 21.3 mmol, 1.1 당량)을 300 mL 건조 MeCN 중에 용해시켰다. 이어서, 옥시염화인 (9.0 mL, 97 mmol, 5.0 당량)을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 또는 TLC에 의해 제시된 바와 같이 출발 물질 (8) 소멸 시까지 교반하였다. 이때 반응 혼합물을 90℃의 예열된 오일 조로 옮기고, 3시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 200 mL에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (30:1)을 사용하여 정제하여 생성물 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (9) 1.8 g을 백색 발포체로서 22% 수율로 수득하였다. Rf = 0.60 (디클로로메탄-메탄올 = 18:1)
단계 3
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (10)
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (9) (1.4 g, 3.2 mmol, 1.0 당량)를 무수 DMF 50 mL 중에 용해시켰다. K2CO3 (655 mg, 4.7 mmol, 1.5 당량)을 교반 용액에 첨가하고, 이것을 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.37 mL, 3.84 mmol, 1.2 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. TLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 100 mL 물로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄- 메탄올 (50:1)을 사용하여 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (10) 1.18 g을 백색 발포체로서 75% 수율로 수득하였다. Rf = 0.70 (디클로로메탄-메탄올 = 30:1)
단계 4
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 3
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (10) (1.0 g, 2.0 mmol)를 무수 메탄올 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 10% Pd/C (120 mg)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 H2 (50 Psi) 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링하여 반응이 완결된 후, 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (50:1)을 사용하여 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 3 650 mg을 백색 고체로서 70% 수율로 HPLC 순도 98.2%로 수득하였다. Rf = 0.20 (디클로로메탄-메탄올 = 30:1).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 6.41-6.46 (m, 1H), 5.85 (d, 1H, J=6.0 Hz), 5.48 (t, 1H, J=4.8 Hz), 4.83 (s, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H), 0.55-0.65 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H); MS (ESI), m/z 464.2 [M+H]+.
실시예 4
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 4
Figure pct00024
화합물 4를 화합물 3으로부터 하기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00025
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 3 (400 mg, 0.86 mmol)을 NH3-MeOH (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 4 240 mg을 백색 고체로서 82% 수율로 HPLC 순도 97.9%로 수득하였다; Rf = 0.30 (디클로로메탄 -메탄올 = 10:1).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.61-5.67 (m, 1H), 5.57 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.61-4.66 (m, 1H), 4.57 (t, 1H, J=5.6 Hz), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.45-0.53 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H); MS (ESI), m/z 338.4 [M+H]+, 360.4 [M+Na]+.
실시예 5
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5
Figure pct00026
화합물 5를 하기 절차에 따라 화합물 1을 합성하는데 사용된 변형된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00027
단계 1
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4)
건조 DMF 100 mL 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (3) (5.1 g, 13 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.7 g, 16.9 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, O-(디페닐포스피닐)히드록실아민 (4.5 g, 19.5 mmol. 1.5 당량)을 첨가하였다. TLC (디클로로메탄-메탄올: 3:1)에 의해 모니터링하여 완결될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4) 3.7 g을 회백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
단계 2
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5)
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (4) (3.7 g, 9.1 mmol)을 90℃로 가열하여 수소화 플라스크 내의 에탄올 500 mL 및 물 500 mL 중에 용해시켰다. 5% Pd/C 0.8 g을 첨가하였다. 파르 반응기에서 반응 혼합물을 수소 40-50 psi의 분위기 하에 밤새 유지시켰다. 수소를 반응기에서 배기시키고, 촉매를 여과하고, 온수로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물로부터 재결정화하여 1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5) 2.1 g을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
단계 3
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (11)
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (5) (850 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF 30 mL 중에 용해시켰다. K2CO3 (410 mg, 3.8 mmol, 1.4 당량)을 교반 용액에 첨가하고, 이것을 30분 동안 추가로 교반하였다. 3-브로모-1-프로핀 (453 mg, 4.8 mmol, 1.8 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (20:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (11) 610 mg을 백색 고체로서 74% 수율로 수득하였다.
단계 4
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5
1,2-디아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (11) (610 mg, 1.7 mmol)을 DMF 10 mL가 들은 플라스크에 첨가하였다. 진한 염산 (0.65 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 물 3 mL 중 아질산나트륨 (132 mg, 2.04 mmol, 1.2 당량)의 수용액을 교반 하에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5 408 mg을 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.33 (s, 1H), 6.78 (br, 2H), 5.73-5.76 (m, 2H), 5.48-5.47 (d, 1H, J=3.2 Hz), 4.62-4.63 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.30-3.65 (m, 2H), 3.25 (s, 1H)
MS (ESI) m/z 338.1 (M+H)+, 360.1 [M+Na]+.
화합물 1 또는 5에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물 6-8, 10-19, 및 21-23의 합성을 달성하였다. 화합물 9 및 20은 원래 최종 N-1-탈아미노화 단계에서 산성 조건 하에서의 니트릴 기의 공동 가수분해를 통해 제조하였다. 화합물 10 및 21은 또한 화합물 9 및 20으로부터 각각 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
실시예 6
2-아미노-7-(부트-2-인-1-일)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 6
Figure pct00028
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.02 (s, 2H), 5.82-5.83 (d, 1H, J=4.0 Hz), 5.66-5.68 (d, 1H, J=8.0 Hz), 5.46-5.47 (d, 1H, J=4.0 Hz), 4.66 (t, 1H), 4.57 (t, 1H, J=5.6 Hz), 4.56 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.11-3.37 (m, 2H), 1.75 (s, 3H)
MS (ESI) m/z 352.2 (M+H)+, 374.1 [M+Na]+.
실시예 7
2-아미노-7-((E)-부트-2-엔-1-일)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 7
Figure pct00029
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 354.2 (M+H)+, 376.1 [M+Na]+.
실시예 8
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((E)-4-히드록시부트-2-엔-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 8
Figure pct00030
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.71 (s, 2H), 5.75 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.66-5.73 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J=5.6 Hz), 4.62 (t, 1H, J=5.6 Hz), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 2H), 3.80-3.98 (m, 4H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.17 (d, 1H, J=5.2 Hz)
MS (ESI) m/z 370.1 (M+H)+, 392.1 [M+Na]+.
실시예 9
(E)-4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔산, 화합물 9
Figure pct00031
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1H), 6.64-7.08 (m, 3H), 5.59-5.69 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J=3.2 Hz), 4.48-4.68 (m, 3H), 3.82-4.01 (m, 2H), 3.49-3.74 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 384.1 (M+H)+, 422.0 [M+K]+.
실시예 10
메틸 (E)-4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부트-2-에노에이트, 화합물 10
Figure pct00032
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 398.1 (M+H)+, 420.1 [M+Na]+.
실시예 11
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-히드록시부트-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 11
Figure pct00033
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 368.1 (M+H)+, 390.1 [M+Na]+.
실시예 12
메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트, 화합물 12
Figure pct00034
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 372.1 (M+H)+.
실시예 13
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 13
Figure pct00035
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.09 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, J=4 Hz), 5.54 (d, 1H, J=4 Hz), 5.48 (d, 1H, J=4 Hz), 4.55-4.67 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 382.1 (M+H)+, 404.2 [M+Na]+.
실시예 14
2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 14
Figure pct00036
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.09 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.14-6.44 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J=4 Hz), 5.57 (d, 1H, J=8 Hz), 5.48 (d, 1H, J=4 Hz), 4.61 (d, 1H, J=4 Hz), 4.53 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 386.0 [M+Na]+.
실시예 15
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-메틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 15
Figure pct00037
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.74-5.78 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz), 4.63 (t, 1H, J=8 Hz), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 314.1 (M+H)+, 336.0 [M+Na]+.
실시예 16
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-에틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 16
Figure pct00038
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.01 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.72-5.76 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz), 4.63 (t, 1H, J=8 Hz), 4.47-4.49 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z 328.1 (M+H)+.
실시예 17
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-프로필-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 17
Figure pct00039
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.95 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.71-5.74 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz), 4.63 (t, 1H, J=8 Hz), 4.47-4.49 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J=8 Hz), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J=8 Hz).
MS (ESI) m/z 342.2 (M+H)+, 364.1 [M+Na]+.
실시예 18
2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 18
Figure pct00040
황갈색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.02 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.71-5.74 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz), 4.63 (t, 1H, J=8 Hz), 4.47-4.49 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J=8 Hz), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J=8 Hz)
MS (ESI) m/z 356.1 (M+H)+, 378.1 [M+Na]+.
실시예 19
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-히드록시부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 19
Figure pct00041
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 372.4 (M+H)+, 394.4 [M+Na]+.
실시예 20
4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄산, 화합물 20
Figure pct00042
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.06 (s, 1H), 6.69 (bs, 2H), 5.50 (d, 1H J = 3.2 Hz), 5.48-4.65 (b, 3H), 4.49 (dd, 1H, J = 3.0, 1.8 Hz ), 4.89 (m, 4H), 3.85 (ddd, 1H, J = 10.4, 6.4, 4.8, 1.6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 6.4, 4.8 Hz), 2.21 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.88 (m, 2H)
MS (ESI) m/z 386.1 (M+H)+, 324.1[M+K]+.
실시예 21
메틸 4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부타노에이트, 화합물 21
Figure pct00043
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 400.2 (M+H)+, 422.1 [M+Na]+.
실시예 22
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-메톡시에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 22
Figure pct00044
회백색 고체:
MS (ESI) m/z 358.2 (M+H)+.
실시예 23
2-아미노-7-(2-아미노에틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 히드로클로라이드, 화합물 23
Figure pct00045
회백색 고체:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.63 (s, 1H, J=4.0 Hz), 4.71 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H)
MS (ESI) m/z 343.1 (M+H)+.
실시예 24
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 24
Figure pct00046
화합물 24를 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (9)로부터 하기 합성 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00047
단계 1
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (12)
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (9) (6.0 g, 13.6 mmol)를 무수 메탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 촉매 Pd/C (150 mg, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 H2 (50 Psi) 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 24
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트 (12) (13.6 mmol)를 무수 DMF 150 mL 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.8 g, 20.4 mmol, 1.5 당량)을 교반 용액에 첨가하고, 이것을 5분 동안 추가로 교반하였다. 이 때, 3-브로모프로핀 (1.9 mg, 16.32 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (70:1)을 사용하여 정제하여 2개의 단계 동안 (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 24 3.5 g을 백색 발포체로서 60% 수율로 HPLC 순도 98%로 수득하였다. Rf = 0.50 (디클로로메탄-메탄올 = 30:1).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 6.35-6.43 (m, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.43-6.51 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.59 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 2.37 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 448.2 [M + H]+, 470.2 [M + Na]+.
실시예 25
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 25
Figure pct00048
화합물 3으로부터 화합물 4를 제조하는 것에 대해 약술된 방법을 사용하여 화합물 24로부터 화합물 25를 제조하였다.
(2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트, 화합물 24 (600 mg, 1.3 mmol)를 MeOH 중 포화 NH3 (50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 300 mg 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 25를 백색 고체로서 72% 수율로 HPLC 순도 98.8%로 수득하였다; Rf = 0.50 (디클로로메탄-메탄올 = 6:1).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.72 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.49-5.60 (m, 2H), 4.46-4.76 (m, 4H), 3.92-4.03 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.41 (t, 1H, J=2.4 Hz).
MS (ESI) m/z 322.1 (M+H)+, 344.1 [M+Na]+.
실시예 26
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26
Figure pct00049
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5를 합성하는 것에 대한 일반적 절차를 사용하여, 하기 합성 반응식에 제시된 바와 같이 공지된 3'-데옥시-구아노신 [3608-58-0] 및 그의 상응하는 3'-데옥시-8-브로모구아노신 [847649-68-7]으로부터 출발하여 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26을 제조하였다.
Figure pct00050
단계 1
2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (12)
H2O (20 mL) 중 용액 3'-데옥시-구아노신 (2 g, 7.49 mmol, 1 당량)에 0℃에서 NBS (2.6 g, 14.98 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, n-부틸 알콜 (3 x 100 ml)로 추출하고; 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 (65%) 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (12) 1.7 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (brs, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.62 (d, J =3.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.50 (d, J =3.6 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H).
(ESI) m/z 344.0, 346.0 (M-H)-.
단계 2
2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (13)
나트륨 금속 (339 mg, 14.78 mmol, 3 당량)을 벤질 알콜 (7.9 g, 73.91 mmol, 15 당량) 중에 용해시키고, 투명한 용액이 관찰될 때까지 65℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 여기에 DMSO (8 mL) 중 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온의 용액 (1.7 g, 4.92 mmol, 1당량)을 실온에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 X 100 mL)로 세척하고, 수성 층을 n-부틸 알콜 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 농축시켜 조물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (13) 1.6 g (87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (brs, 1H), 7.48 (d, J =7 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.31 (brs, 2H), 5.54 (d, J =3.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.39 (d,, J =4 Hz, 2H), 5.31 (brs, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H).
(ESI) m/z 374.1 (M+H)+.
단계 3
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (14)
DMF (20 mL) 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (1.6 g, 4.28 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 60% NaH (2.5 mg, 5.14 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, O-(디페닐포스포릴)히드록실아민 (1.59 g, 6.86 mmol, 1.6 당량)을 동일한 온도에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 물 (50 mL)로 희석하고, n-부틸 알콜 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (14) 1.3 g (78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 5.58-5.56 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H).
(ESI) m/z 389.1 (M+H)+.
단계 4
1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (15)
EtOH:H2O (1:1; 60 mL) 중 1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (1.3 g, 3.35 mmol, 1 당량)의 용액에 파르 진탕기 용기에서 10% Pd/C (400 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (70 psi) 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 소모되면, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (15) 1.2 g (조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 그대로 사용하거나 또는 물로부터 재결정화시킬 수 있다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.50 (d, J =4.4 Hz, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.73 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
(ESI) m/z 299.1 (M+H)+.
단계 5
1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (16)
1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (15) (650 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF 50 mL 중에 용해시켰다. K2CO3 (402 mg, 3.05 mmol, 1.4 당량)을 교반 용액에 첨가하고, 이것을 30분 동안 추가로 교반하였다. 3-브로모-1-프로핀 (458 mg, 3.92 mmol, 1.8 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 메탄올로 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (20:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (16) 505 mg을 백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다.
MS (ESI) m/z 337.1 (M+H)+.
단계 6
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26
1,2-디아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (16) (400 mg, 1.19 mmol)을 DMF 10 mL가 담긴 플라스크에 첨가하였다. 진한 염산 (0.44 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 물 2 mL 중 아질산나트륨 (98 mg, 0.98 mmol, 1.2 당량)의 수용액을 교반 하에 첨가하였다. 그 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26 240 mg을 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.51 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.68 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J =2 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 322.1 (M+H)+, 344.1 [M+Na]+.
실시예 27
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27
Figure pct00051
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5를 합성하는 것에 대한 일반적 절차를 사용하여, 하기 합성 반응식에 제시된 바와 같이 공지된 3'-데옥시-(3'S)-플루오로-구아노신 [123402-21-1] 및 그의 상응하는 3'-데옥시-(3'S)-플루오로-8-브로모구아노신 [847649-50-7]으로부터 출발하여 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27을 제조하였다.
Figure pct00052
단계 1
2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (17)
흄 후드에서 수성 브로민 용액 (5.4 mL, 2 당량)을 300 mL 중 3'-데옥시-(3'S)-플루오로-구아노신 [123402-21-1] (15 g, 52.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 닫힌 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 밤새 또는 TLC에 의해 모니터링하여 완결 시까지 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 과량의 브로민을 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 및 아세톤으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (17) 13 g을 회백색 고체로서 68% 수율로 수득하였다.
단계 2
2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (18)
작은 나트륨 조각 (1.2 g)을 둥근 바닥 플라스크에 들은 벤질 알콜 28 mL에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 나트륨이 용액으로 될 때까지 65℃로 가열하였다. DMSO 28 mL 중 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (17) (7 g, 19.2 mmol)의 용액을 상기 수득한 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하여 완결될 때까지 5시간 동안 교반하였다. 빙초산을 교반된 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 에테르 1L에 부었다. 상부 에테르 층을 가만히 따르고, 나머지 물질을 다량의 아세톤 (800 mL)에 교반 하에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 조 생성물을 물로 세척하였다. 조 생성물을 에탄올-물의 혼합물 (1:1)에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (18) 4 g을 회백색 고체 생성물 23으로서 53% 수율로 수득하였다.
단계 3
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (19)
건조 DMF 40 mL 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (18) (2 g, 5.1 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.24 g, 6.1 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, O-(디페닐포스피닐)히드록실아민 (1.9 g, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC 모니터링에 의해 표시된 바와 같이 출발 물질의 소모 시까지 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (19) 1 g을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다.
단계 4
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (20)
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (19 (1 g, 2.5 mmol)를 90℃로 가열하여 에탄올 1000 mL 및 물 1000 mL 중에 용해시켰다. 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 온수로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 조 고체를 물로부터 재결정화하여 1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (20) 0.65 g을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
단계 5
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (21)
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (20) (650 mg, 2 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF 20 mL 중에 용해시켰다. K2CO3 (414 mg, 3 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이것을 30분 동안 추가로 교반하였다. 3-브로모프로핀 (476 mg, 4 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (15:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (21) 580 mg을 백색 고체로서 79%로 수득하였다.
단계 6
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (21) (580 mg, 1.63 mmol)을 DMF 10 mL가 담긴 플라스크에 첨가하였다. 진한 염산 (0.6 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 물 5 mL 중 아질산나트륨 (135 mg, 1.96 mmol, 1.2 당량)의 수용액을 교반 하에 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27 465 mg을 백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. HPLC 순도 96.5%;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.07 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.81 (d, 1H, J=4 Hz), 5.63 (d, 1H, J=8 Hz), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 1H).
ESI-MS m/z 340.1 [M + H]+, 362.1 [M + Na]+.
실시예 28
2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 28
Figure pct00053
2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5를 합성하는 것에 대한 일반적 절차를 사용하여, 하기 합성 반응식에 제시된 바와 같이 공지된 3'-데옥시-(3'R)-플루오로-구아노신 [125291-15-8]으로부터 출발하여 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 28을 제조하였다.
Figure pct00054
단계 1
2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (22)
흄 후드에서 수성 브로민 용액 (2.4 mL, 2 당량)을 물 100 mL 중 3'-데옥시-(3'R)-플루오로-구아노신 [125291-15-8] (6.7 g, 23 mmol)의 교반 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 밀봉하고, 실온에서 밤새 또는 TLC에 의해 표시된 바와 같이 완결 시까지 교반하였다. 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하여 과량의 브로민을 제거하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 및 아세톤으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (22) 6.5 g을 회백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다.
단계 2
2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (23)
작은 나트륨 조각 (1.2 g, 3 당량)을 둥근 바닥 플라스크에 들은 벤질 알콜 25 mL에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 나트륨이 사라질 때까지 65℃로 가열하였다. DMSO 30 mL 중 2-아미노-8-브로모-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (22) (6.5 g, 17.8 mmol)의 용액을 상기 수득한 교반된 소듐 알콕시드 용액에 첨가하였다. 이것을 TLC에 의해 결정된 바와 같이 (22)가 소모될 때까지 65℃에서 10시간 동안 교반하였다. 빙초산을 교반된 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 격렬히 교반하면서 에테르 1.5 L에 부었다. 고체를 여과하고, 조 생성물을 물로 세척하였다. 조 생성물을 에탄올-물의 혼합물 (1:1)에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (23) 3.8 g을 회백색 고체로서 54% 수율로 수득하였다.
단계 3
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (24)
건조 DMF 80 mL 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (23) (3.8 g, 9.7 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.46 g,11.6 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, O-(디페닐포스피닐)히드록실아민 (3.3 g, 14.5 mmol)을 첨가하고, TLC에 의해 완결된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반을 계속하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (24) 2 g을 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다
단계 4
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (25)
1,2-디아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (24) (2 g, 5 mmol)을 90℃로 가열하여 에탄올 1200 mL 및 물 1200 mL 중에 용해시켰다. Pd/C 촉매 (10%) 0.4 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 수소 분위기 하에 밤새 유지시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 온수로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 물로부터 재결정화하여 1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (25) 1.3 g을 백색 고체로서 84%로 수득하였다.
단계 5
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (26)
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (25) (1.3 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)을 무수 DMF 40 mL 중에 용해시켰다. K2CO3 (854 mg, 6.1 mmol, 1.5 당량)을 교반 용액에 첨가하고, 이것을 30분 동안 추가로 교반하였다. 3-브로모프로핀 (976 mg, 8.2 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그에 의한 잔류물을 메탄올로 녹이고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (15:1)을 사용하여 정제하여 1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (26) 1.2 g을 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다.
단계 6
2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 28
1,2-디아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (26) (1.2 g, 3.39 mmol)을 DMF 20 mL가 담긴 플라스크에 첨가하였다. 진한 염산 (1.2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 물 10 mL 중 아질산나트륨 (280 mg, 4.07 mmol, 1.2 당량)의 수용액을 교반 하에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (10:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 28 960 mg을 백색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. HPLC 순도 96.3%;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.98 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.35-5.37 (m, 2H), 4.74-5.08 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.24 (t, 1H, J=4 Hz).
ESI-MS m/z 340.1 [M + H]+, 362.1 [M + Na]+.
실시예 29
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 29
Figure pct00055
화합물 29를 하기 다단계 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00056
단계 1
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (27)
트리에틸아민 (40.8 mL)을 함유하는 무수 MeCN (300 mL) 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (13) (22 g, 58.9 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (12.3 mL, 129.7 mmol, 2.2 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (800 mL)으로 희석하고, 물 800 mL에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (50:1)을 사용하여 정제하여 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (27) 18.1 g을 황색 고체로서 67% 수율로 수득하였다; Rf = 0.5 (디클로로메탄-메탄올 = 10:1).
단계 2
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (28)
오븐-건조된 플라스크에서, ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (27) (18.1 g, 39.6 mmol)를 건조 MeCN 200 mL 중에 용해시켰다. 옥시염화인 (3.6 mL, 39.6 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (800 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (30:1)을 사용하여 정제하여 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (28) 13 g을 백색 고체로서 89% 수율, Rf = 0.40 (디클로로메탄-메탄올 = 10:1)으로 수득하였다.
단계 3
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (29)
오븐-건조된 플라스크에서 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (28) (13 g, 35.4 mmol), 벤질 트리에틸 염화암모늄 (16.1 g, 70.8 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (4.9 mL, 38.9 mmol)을 건조 MeCN 400 mL 중에 용해시켰다. POCl3 (16.2 mL, 177.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물에 이어서 5% 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (120:1)을 사용하여 정제하여 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (29) 6.1g을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. Rf = 0.60 (디클로로메탄-메탄올 = 40:1)
단계 4
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (30)
THF (150 mL) 및 트리에틸아민 (2.2 mL,15.8 mmol)의 혼합물 중에 용해시킨 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (29) (6.1 g, 15.8 mmol)에 10% Pd/C (610 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (50 psi) 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (60:1)을 사용하여 정제하였다. ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (30)(3.2 g)가 백색 발포체로서 57% 수율로 단리되었다. Rf = 0.4 (디클로로메탄-메탄올 = 20:1).
단계 5
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 29
무수 DMF 50 mL 중에 용해시킨 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (30) (2.2 g, 6.3 mmol)에 K2CO3 (1.3 g, 9.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 3-브로모프로핀 (0.98 mL, 12.6 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (160:1)을 사용하여 정제하여 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 29 1.8 g을 백색 발포체로서 75% 수율로 수득하였다. HPLC 순도 (98.2%). Rf = 0.50 (디클로로메탄-메탄올 = 40:1).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 5.98-5.99 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.80-5.82 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.91 (s, 2H), 4.59 (d, 2H, J=2.4 Hz), 4.44-4.51 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 1H), 2.39 (t, 1H, J=2.4Hz), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z 390.1 [M + H]+, 412.1 [M + Na]+.
실시예 30
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 30
Figure pct00057
화합물 3으로부터 화합물 4를 제조하는 것에 대해 약술된 방법을 사용하여 화합물 29로부터 화합물 30을 제조하였다.
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 29 (1.37 g, 3.52 mmol)를 메탄올 중에서 포화 암모니아로 처리하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (30:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 30 800 mg을 백색 고체로서 75% 수율로 HPLC 순도 98.9%로 수득하였다. Rf = 0.30 (디클로로메탄-메탄올 = 10:1).
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=2.8Hz), 5.43-5.44 (d, 1H, J=4.4 Hz), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.68-4.71 (t, 1H, J=2Hz), 4.62-4.63 (d, 2H, J=2.4Hz), 4.17-4.20 (m, 1H,), 3.42-3.49 (m, 2H,), 3.39-3.40 (t, 1H, J=2 Hz), 2.37-2.44 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H ).
ESI-MS m/z 306.1 [M + H]+, 328.1 [M + Na]+.
실시예 31
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 31
Figure pct00058
화합물 31을 하기 다단계 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00059
단계 1
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (31)
트리에틸아민 (15.9 ml, 4.0 당량)을 함유하는 무수 MeCN (150 mL) 중 2-아미노-8-(벤질옥시)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (18) (11.2 g, 28.6 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (6.8 mL, 71.6 mmol, 2.5 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (40:1)을 사용하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (31) 9.2 g을 백색 발포체로서 67.6% 수율로 수득하였다; Rf = 0.2 (디클로로메탄-메탄올 = 20:1).
단계 2
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (32)
건조 MeCN 100 mL 중에 용해시킨 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-(벤질옥시)-6-옥소-1,6-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (31) (8.5 g, 17.9 mmol)에 교반 하에 옥시염화인 (1.7 mL, 17.9 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 계속하였다. MeOH (10 mL) 및 과량의 고체 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (30:1)을 사용하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (32) 5.7 g을 백색 발포체로서 82% 수율, Rf = 0.30 (디클로로메탄-메탄올 = 10:1)으로 수득하였다.
단계 3
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (33)
오븐-건조된 플라스크에서, ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (32) (5.7 g, 14.8 mmol)를 60 mL 옥시염화인 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (100:1)을 사용하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (33) 2.7 g을 백색 발포체로서 45% 수율로 수득하였다. Rf = 0.60 (디클로로메탄-메탄올 = 30:1).
단계 4
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (34)
무수 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-6-클로로-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (33) (2.7 g, 6.7 mmol)에 10% Pd/C (270 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (50 Psi) 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (40:1)을 사용하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (34) 1 g을 백색 발포체로서 42% 수율로 수득하였다. Rf = 0.2 (디클로로메탄-메탄올 = 20:1).
단계 5
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 31
무수 DMF 20 mL 중에 용해시킨 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (34) (1g, 2.7 mmol)에 K2CO3 (0.56 g, 4 mmol, 1.5 당량)을 교반하면서 첨가하였다. 3-브로모프로핀 (0.43 mL, 5.4 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 45℃에서 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (100:1)을 사용하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 31 750 mg을 백색 발포체로서 70% 수율로 HPLC 순도 98.4%로 수득하였다. Rf = 0.60 (디클로로메탄-메탄올 = 30:1).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 6.10-6.15 (m, 2H), 5.53-5.55 (m, 0.5H), 5.40-5.42 (m, 0.5H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (d, 2H, J=4 Hz), 4.44-4.57 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 1H), 2.39 (t, 1H, J=4 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
ESI-MS m/z 408.1 [M + H]+, 430.1 [M + Na]+.
실시예 32
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 32
Figure pct00060
화합물 3으로부터 화합물 4를 제조하는 것에 대해 약술된 방법을 사용하여 화합물 31로부터 화합물 32를 제조하였다.
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 31 (500 mg, 1.23mmol)에 포화 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄-메탄올 (40:1)을 사용하여 정제하여 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 32 300 mg을 백색 고체로서 76% 수율로 HPLC 순도 98.6%로 수득하였다. Rf = 0.30 (디클로로메탄-메탄올 = 10:1).
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 6.44 (s, 2H, NH2), 5.85 (d, 1H, J=4 Hz, 1'-H), 5.71 (d, 1H, J=4 Hz, 2'-OH), 5.25-5.35 (m, 1H, 2'-H), 5.14-5.15 (m, 0.5H, 4'-H), 5.00-5.10 (m, 0.5H, 절반 4'-H), 4.96 (t, 1H, J=4 Hz, 5'-OH), 4.65 (d, 2H, J=4 Hz, CH2), 4.09-4.19 (m, 1H, 3'-H), 3.51-3.62 (m, 2H, 5'-H), 3.41 (t, 1H, J=4 Hz).
ESI-MS m/z 324.1 [M + H]+, 346.1 [M + Na]+.
화합물 5, 26 및 27에 대한 대안적 합성 절차.
실시예 5A: 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5
Figure pct00061
화합물 5를 또한 하기 대안적 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00062
단계-1: 6-클로로-N4-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민 (35)
4-메톡시벤질 아민 (114.8 g, 83.728 mol)을 에탄올 (1.0 L) 중 4,6-디클로로피리미딘-2,5-디아민 [55583-59-0] (100 g, 55.81 mol) 및 TEA (169 mL, 167.45 mol)의 교반 용액 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 온도 하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 농후한 덩이를 빙냉수에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-N4-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민 (35) (100 g, 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 280.1 [M+H]+; C12H14ClN5O;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.47 (d, J =5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
단계-2: 2-아미노-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (36)
아세토니트릴 (500 mL) 중 6-클로로-N4-(4-메톡시벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민 (35) (50 g, 17.92 mol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (100 g, 61.64 mol)의 혼합물을 환류 온도 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 빙냉수를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (36) (50 g, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다; C13H12ClN5O2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.31 (s, 1H), 7.23 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J =5.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-3: 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (37)
수산화나트륨 (9.967 g, 262.29 mmol)을 벤질 알콜 (45.0 mL) 중 2-아미노-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (36) (40 g, 131.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (30 g, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 378.1 [M+H]+; C20H19N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.48 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.40-7.36 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.34-7.31 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-4: 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (38)
프로파르길 브로마이드 (7.1 ml, 63.66 mmol)를 DMF (100 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (37) (20 g, 53.05 mmol), K2CO3 (10.98 g, 79.57 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (38) (20 g, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 416.1 [M+H]+; C23H21N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J =5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H).
단계-5: 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (39)
트리플루오로메탄술폰산 (27 g, 180.72 mmol)을 트리플루오로아세트산 (21 mL, 180.72 mmol) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (25 g, 60.24 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고 건조시켜 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (12 g, 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 206.1 [M+H]+; C8H7N5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.14 (s, 1H).
단계-6: N-(6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (40)
아세트산 무수물 (4.85 mL, 47.56 mmol)을 DMF (65 mL) 중 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 ( 6.5 g, 31.70 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (교반 하에 고체가 형성됨), 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (4 g, 51.2%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 248.1 [M+H]+; C10H9N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
단계-6: (2R,3S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-2-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 벤조에이트 (41)
N-(6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (400 mg, 1.61 mmol), (3R,4S,5R)-4-(벤조일옥시)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (716 mg, 1.61 mmol) [85026-60-4] (문헌 [M. Popsavin, et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 22, p. 6700 및 G. Gosselin, et al., J.Het.Chem., 1982, 19, p. 597] 참조), BSA (983 mg, 4.85 mmol) 및 MeCN (40 mL)을 균질 용액이 수득될 때까지 45분 동안 격렬하게 혼합하였다. 이어서, 반응물에 TMSOTf (540 mg, 2.42 mmol)를 채우고, 75℃의 예열된 오일 조에 넣었다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 40% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 (2R,3S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-2-((벤조일옥시) 메틸) 테트라히드로푸란-3-일 벤조에이트 190 mg (18.64%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 630.1 [M+H]+; C31H27N5O10;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 5H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 2H), 4.76 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계-7: 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5
(2R,3S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-2-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-3-일 벤조에이트 (500 mg, 0.79 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (164 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 (96 mg, 1.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 생성물을 GRACE 역상 정제 (MeCN-H2O 중 HCO2H 0.01%)에 의해 정제하여 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 5 120 mg (45%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 338.0 [M+H]+; C13H15N5O6;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J =2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H).
실시예 26A: 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26
Figure pct00063
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 26을 또한 하기 대안적 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00064
단계-1: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (42)
디클로로메탄 (100 mL) 중 N-(6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (1 g, 4.04 mmol), (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 [4613-71-2] (문헌 [P.J. Bolon, et al., Tetrahedron, 1994, 50, p. 7747] 참조) (1.30 g, 4.04 mmol) 및 BSA (2.45 g, 12.14 mmol)를 균질 용액이 형성될 때까지 70℃에서 45분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 농축물을 MeCN (50 mL) 중에 용해시킨 다음, TMSOTf (1.35 mL, 6.07 mmol)를 채우고, 90℃의 예열된 오일 조에 넣었다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발 하에 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 40% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 700 mg (33.98%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 510.1 [M+H]+; C24H23N5O8.
단계 2
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 26
메탄올 (20 mL) 중에 용해시킨 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (1 g, 1.96 mmol)에 K2CO3 (407 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 (236 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 생성물을 GRACE 역상 정제 (MeCN-H2O 중 HCO2H 0.01%)에 의해 정제하여 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 200 mg (32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 322.0 [M+H]+; C13H15N5O5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.51 (d, J =2.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J =2.8 Hz, 1H) 4.70 (s, 1H), 4.58 (d, J =1.6 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
실시예 27A: 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27
Figure pct00065
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 27을 또한 하기 대안적 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00066
단계-1: ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (43)
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 N-(6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (500 mg, 2.042 mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (문헌 [R.F. Schinazi, et al., Het. Comm, 2015, 21, p. 315] 참조) (1.376 g, 4.04 mmol) 및 BSA (331 mg, 2.2 mmol)를 균질 용액이 형성될 때까지 70℃에서 45분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 농축물을 MeCN (50 mL) 중에 용해시킨 다음, TMSOTf (0.186 mL, 0.81 mmol)를 채우고, 90℃의 예열된 오일 조에 넣었다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 40% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 200 mg (18.25%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 528.1 [M+H]+; C24H22FN5O8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.03 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.64-7.60 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J =8.0 Hz, 2H), 6.22 (d, J =5.6 Hz, 1H), 5.93-5.87 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).
단계-2: 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27
MeOH (10 mL) 중에 용해시킨 ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (500 mg, 0.948 mmol)에 K2CO3 (131 mg, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산 (114 mg, 1.896 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 생성물을 GRACE 역상 정제 (MeCN-H2O 중 HCO2H 0.01%)에 의해 정제하였고, 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 27 120 mg (37.38%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 340.1 [M+H]+; C13H14FN5O5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 5.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.96-4.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.15-4.16 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 1H).
화합물 32에 대한 대안적 합성 절차.
실시예 32A: 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 32
Figure pct00067
화합물 32를 또한 하기 대안적 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00068
단계-1: N-(6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (44)
아세트산 무수물 (13.04 ml, 85.224 mmol)을 DMF (100 mL) 중 2-아미노-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (36) (13.0 g, 42.622 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (교반 하에 고체가 형성됨), 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (9.0 g, 60.85%)을 갈색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 348.1 [M+H]+, C15H14ClN5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.33 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계-2: N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (45)
10% Pd/C (3.5 g)를 메탄올 (200 mL) 및 THF (400 mL) 중 N-(6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (15.0 g, 28.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 바이알에서 실온에서 24시간 동안 H2 기체의 80 psi의 압력으로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르에 녹이고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 반복하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (10.5 g, 77.6%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 및 LC-MS는 아세틸화된 (37%) ES+, m/z 314.2 [M+H]+; C15H15N5O3; 화합물 및 탈아세틸화된 것 (43%) ES+, m/z 272.2 [M+H]+; C13H13N5O2; 화합물을 나타내었다. 조 혼합물은 후속 단계에서 사용될 수 있다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계-3: N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (46)
프로파르길 브로마이드 (6.0 mL, 40.255 mmol)를 DMF (50 mL) 중 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (45) (10.5 g, 33.546 mmol) 및 K2CO3 (6.95 g, 50.319 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (8.5 g, 72.21%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 352.2 [M+H]+; C18H17N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
단계-4: 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (47)
트리플루오로메탄술폰산 (4.5 ml )을 트리플루오로아세트산 (4.5 mL) 중 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (4.5 g, 12.82 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2.0 g, 82.64%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 190.1 [M+H]+; C8H7N5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.22 (s, 1H).
단계-5: N-(8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (48)
아세트산 무수물 (7 mL, 68.78 mmol)을 DMF (65 mL) 중 2-아미노-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (6.5 g, 34.39 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였고, 그에 의해 고체가 형성되었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (4 g, 50.34%)를 갈색 고체로서 수득하였다; C10H9N5O3;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
단계-6: ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (49)
N-(8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 (2.0 g, 8.65 mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (5.887 g, 17.316 mmol), BSA (5.283 g, 25.974 mmol) 및 디클로로 에탄 (50 mL). 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 ACN (100 mL)으로 희석한 다음, TMSOTf (2.886 g, 12.987 mmol)를 채우고, 80℃의 예열된 오일 조에 넣었다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 40% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (2 g, 47.16% )를 담황색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 512.2 [M+H]+; C24H22FN5O7; LC-MS는 목적 m/z 83.5%를 나타내었고, 1H NMR은 일부 용매 잔류물과 함께 목적 신호를 나타내었다. 조 화합물을 다음에 단리 없이 사용하였다.
단계-7: 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 32
((2R,3R,4S,5R)-5-(2-아세트아미도-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (5.0 g, 11.13 mmol)를 밀봉된 용기에서 메탄올성 암모니아 (7M) (500 mL)중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 농축시켜 농후한 고체를 수득하였다. 이 고체를 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 32 (1.4 g, 38.93%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 324.1 [M+H]+; C13H14N5O4;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.71 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), ), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.96-4.93 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.40 (s, 1H).
실시예 33
2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 33
Figure pct00069
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 33을 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00070
단계-1: 2-아미노-7-벤질-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (50)
벤질 브로마이드 (1.36 g, 7.95 mmol)를 DMF (20 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 5.305 mmol) 및 K2CO3 (2.1 g, 15.91 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (120 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-7-벤질-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2.0 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 468.2 [M+H]+; C27H25N5O3:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.20(m, 10H ), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.87 (d, J =12 Hz, 2H), 6.41(s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.95(s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-2: 2-아미노-7-벤질-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (51)
트리플루오로메탄 술폰산 (2.2 mL, 25.64 mmol)을 트리플루오로아세트산 (2.09 mL, 25.64 mmol) 중 2-아미노-7-벤질-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 4.28 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-벤질-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.5 g, 45%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 258.1 [M+H]+; C12H11N5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR: δ 11.16 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.30-7.22 (s, 5H), 6.37 (s, 2H), 4.93 (s, 2H).
단계-3: N-(7-벤질-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (52)
아세트산 무수물 (0.28 mL, 5.36 mmol)을 DMF (5 mL) 중 용액 2-아미노-7-벤질-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.500 g, 1.945 mmol)에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 130℃에서 아르곤 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (교반 하에 고체가 형성됨), 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(7-벤질-6,8-디옥소-6,7,8,9 테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (0.3 g, 51%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 화합물을 직접 후속 단계에 사용하였다. C14H13N5O3:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.32-7.31 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
단계-4: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-벤질-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (53)
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에 용해시킨 N-(7-벤질-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (300 mg, 1.0 mmol), (3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (387.6 mg, 1.204 mmol), BSA (0.76 mL, 3.010 mmol)를 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 건조 아세토니트릴 (10 mL)로 희석하고, 용액에 TMSOTf (0.12 mL, 0.707 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃의 예열된 오일 조에 넣고, 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)과 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 60% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-벤질-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (100 mg, 17%)를 회백색 고체로서 수득하였다; ES+, m/z 262.2 [M+H]+; C28H27N5O8.
단계-5: 2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 33
실온에서 메탄올 (5 mL) 중 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-벤질-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (0.1 g, 0.178 mmol )의 용액에 K2CO3 (122.9 mg, 0.891 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Grace 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 정제하여 생성물 40 mg을 LC-MS에 의하면 92%로 수득하였다. 화합물을 메탄올 1 mL 중에 추가로 용해시키고, 20분 동안 교반하였다. 침전된 화합물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 33 (15 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 374.2 [M+H]+; C17H19N5O5;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 7.32-7.31 (s, 5H), 6.52 (s, 2H), 5.52 (d, J =5 Hz, 1H), 5.35 (d, J =5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82-4.78 (m 1H), 4.69 (t, J =10 Hz, 1H), 4.14-412 (m, 1H), 3.48-3.41(m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H).
실시예 34
2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 34
Figure pct00071
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 34를 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00072
단계-1: 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(3-플루오로벤질)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (54)
3-플루오로벤질 브로마이드 (0.75 ml, 5.96 mmol)를 DMF (20 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 5.305 mmol) (1.5 g, 3.97 mmol), K2CO3 (1.64 g, 11.93 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (120 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(3-플루오로벤질)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (1.7 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다; ES+, m/z 486.1 [M+H]+; C27H24FN5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.29 (m 4H), 7.26-7.21 (m, 4H ), 7.09-7.04 (m 1H), 6.93-6.87 (m, 4H), 6.44(s, 1H), 5.33 (s, 2H),4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-2: 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (55)
트리플루오로메탄술폰산 (1.85 mL, 21.03 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 21.03 mmol) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(3-플루오로벤질)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (1.7 g, 3.50 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 ( 0.7 g, 72%)을 갈색 고체로서 수득하였다; ES+, m/z 276.1 [M+H]+; C12H10FN5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.39 (s, 2H), 4.94 (s, 2H).
단계-3: N-(7-(3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (56)
아세트산 무수물 (0.76 mL, 7.63 mmol)을 DMF (10 mL) 중 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.7g, 2.545 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (교반 하에 고체가 형성됨), 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(7-(3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-6,7,8,9 테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (600 mg, 75%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 화합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
ES-, m/z 316.1 [M-H]-; C14H12FN5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
단계-4: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-(3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (57)
N-(7-3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-6,7,8,9 테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (440 mg, 1.338 mmol), (3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (536 mg, 1.66 mmol), BSA (1.0 mL, 4.16 mmol)를 1,2-디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL)로 희석하고, TMSOTf (0.17 mL, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃의 예열된 오일 조에 넣고, 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)과 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 60% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-(3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (150 mg, 18%)를 회백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 580.1 [M+H]+; C28H26FN5O8;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.1 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 3H), 7.16-7.07(m, 3H), 5.76-5.72 (m, 2H), 5.05 (S, 2H), 4.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.16 (d, J =4, 1H), 2.17(s, 3H), 2.15 (s, 3H).
단계-5: 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 34
실온에서 메탄올 (5 mL) 중 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-(3-플루오로벤질)-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (150 mg, 0.259 mmol )의 용액에 K2CO3 (177.4 mg, 1.295 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 화합물을 GRACE 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올 및 디클로로메탄을 이용하여 정제하였고, 생성물 50 mg을 수득하였다. LC-MS는 생성물의 75%를 나타내었다. 불순한 생성물을 메탄올 1 mL 중에 용해시키고, 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (화합물 34) (16 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 392.1 [M+H]+; C17H18FN5O5;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.52 (s, 2H), 5.52 (d, J =5 Hz, 1H), 5.36 (d, J =5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.82-4.79 (s, 1H), 4.67 (t, J =10Hz, 1H ), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H).
실시예 35
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 35
Figure pct00073
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 35를 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00074
단계-1: 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (58)
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.28 g, 9.54 mmol)을 DMF (30 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (3 g, 7.95 mmol), K2CO3 (1.64 g, 11.93 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (120 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (3.8 g, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 536.2 [M+H]+; C28H24F3N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.21 (m, 7H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-2: 2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (59)
트리플루오로메탄술폰산 (1.97 mL, 22.42 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.7 mL, 3.73 mmol) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 3.73 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (1 g; 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
ES+, m/z 326.1 [M+H]+; C13H10F3N5O2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.02 (s, 2H).
단계-3: N-(6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (60)
아세트산 무수물 (2 mL)을 DMF (20 mL) 중 2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (1.4 g, 4.30 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 0℃로 냉각시켰고, 그에 의해 고체가 형성되었다. 계속해서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 N-(6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (1 g, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다:
ES+, m/z 368.1 [M+H]+; C15H12F3N5O3:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 7.70 (d, J =8 Hz, 2H), 7.57 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
단계-4: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (61)
N-(6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (350 mg, 0.953 mmol), (3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (368 mg, 1.143 mmol), 및 BSA (0.72 mL, 2.859 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, TMSOTf (0.12 mL, 0.667 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 60% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (70 mg, 11%)를 회백색 고체로서 수득하였다: C29H26F3N5O8:
LC-MS은 목적 질량의 84%를 나타내었다; ES+, m/z 368.1 [M+H]+.
단계-5: 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 35
메탄올 (5 mL) 중 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-6,8-디옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (70 mg, 0.111 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (61 mg, 0.445 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하고, 정제용-분획을 동결건조시켜 2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (화합물 35) (25 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 442.1 [M+H]+; C18H18F3N5O5:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 7.70 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J =8 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.54 (d, J =3 Hz, 1H), 5.37 (d, J =4.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.47-3.40 (s, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H).
실시예 36
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 36
Figure pct00075
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 36을 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00076
단계-1: 7-알릴-2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (62)
알릴 브로마이드 (0.767 g, 5.30 mmol)를 DMF (20 mL) 중 현탁액 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 5.298 mmol), K2CO3 (1.09 g, 7.95 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (120 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-알릴-2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2.0 g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 418.1 [M+H]+; C23H23N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H ), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.89-5.82 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.37(d, J = 5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계-2: 7-알릴-2-아미노-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (63)
트리플루오로메탄술폰산 (1.268 mL, 14.37 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.09 mL, 14.37 mmol) 중 7-알릴-2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (2 g, 4.79 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고; 잔류물을 건조시켜 7-알릴-2-아미노-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.54 g, 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ES+, m/z 208.1 [M+H]+; C8H9N5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 478 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계-3: N-(7-알릴-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (64)
아세트산 무수물 (0.74 mL)을 DMF (5 mL) 중 7-알릴-2-아미노-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.54 g, 7.82 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 130℃에서 아르곤 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 그에 의해 30분 후 교반 하에서 고체가 형성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(7-알릴-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (0.50 g, 61%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 화합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
ES+, m/z 250.1 [M+H]+; C10H11N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 5.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
단계-4: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-알릴-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (65)
N-(7-알릴-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (500 mg, 2.01 mmol), (3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (969 mg, 3.01 mmol), BSA (1.47 mL, 6.08 mmol)를 ACN (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (9.5 mL)로 희석하고, TMSOTf (0.254 mL, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃의 예열된 오일 조에 넣고, 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0에서 60% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-알릴-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (180 mg, 24%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.1 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.87-5.75 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
단계-5: 7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 36
밀봉된 용기에 담긴 메탄올 중 7 M 암모니아 (5 mL) 중 수득된 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-알릴-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (180 mg, 0.352 mmol)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 농후한 고체를 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 건조 시, 7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (화합물 36) (60 mg, 51%)이 회백색 고체로서 단리되었다.
ES+, m/z 324.1 [M+H]+; C13H17N5O5;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 10 Hz, 2H), 4.72 (bs, 2H), 4.39 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). m.p. = 199-203℃.
실시예 37
2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 37
Figure pct00077
실시예 5A에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여, 화합물 37을 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00078
단계-1: 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-부틸-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (66)
부틸 브로마이드 (0.43 ml 3.183 mmol)를 DMF (10 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (1 g, 2.65 mmol) 및 K2CO3 (0.548 g, 3.97 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (120 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (80 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-부틸-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (0.80 g, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다;
ES+, m/z 433.1 [M+H]+; C24H27N5O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.4 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.34 -7.41 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.8 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.4 (s, 2 H), 5.4 (s, 2H), 4.8 (s, 2 H), 3.7 (t, J = 15.6 Hz, 5 H), 1.5 (t, J = 14.4 Hz, 2 H), 1.11-1.17 (m, 2 H), 0.76 (t, J = 14.8 Hz, 3 H).
단계-2: 2-아미노-7-부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (67)
트리플루오로메탄술폰산 (1.03 g, 6.89 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.786 mL, 6.89 mmol) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-부틸-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (1.0 g, 2.30 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액을 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.30 g, 58%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 224.1 [M+H]+; C9H13N5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 10.6 (s, 1 H), 6.3 (s, 2 H), 3.7 (t, J = 16 Hz, 2 H), 1.5-1.6 (m, 2 H), 1.25-1.20 (m, 2 H), 0.8 (t, J = 12 Hz, 3 H).
단계-3: N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68) 및 N-아세틸-N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68a)
아세트산 무수물 (0.20 ml, 2.01 mmol)을 DMF (5 mL) 중 2-아미노-7-부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (0.300 g, 1.345 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (교반 하에 고체가 형성됨), 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68) 및 N-아세틸-N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68a)의 혼합물 (0.150 g, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS는 (68) 20%; ES+, m/z 266.1 [M+H]+; C11H15N5O3; 및 (68a) 49%; ES+, m/z 308.1 [M+H]+; C13H17N5O4를 나타내었고; 이 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계-4: ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-부틸-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (69)
N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68) 및 N-아세틸-N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68a) (1.433 mmol), (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트 (0.692 g, 2.150 mmol) 및 BSA (0.58 g, 2.86 mmol)의 혼합물을 디클로로에탄 (9.5 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 건조 아세토니트릴 (9.5 mL)로 희석하고, TMSOTf (0.2 g, 0.931 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃의 예열된 오일 조에 넣고, 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL)과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액으로서 0에서 60% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 ((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-부틸-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 200 mg (26%)을 연황색 고체 (78% 순수, LC/MS에 의함)로서 수득하였다;
ES+, m/z 528.2 [M+H]+; C25H29N5O8.
단계-5: 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 37
((2S,4R,5R)-5-(2-아세트아미도-7-부틸-6,8-디옥소-1,6,7,8-테트라히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 벤조에이트 (0.150 g, 0.285 mmol)를 메탄올성 암모니아 (10 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 GRACE 역상 정제 시스템 (용리액으로서 MeCN-H2O 중 HCO2H 0.01%)에 의해 정제하였고, 2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (화합물 37) 0.060 g (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ES+, m/z 340.2 [M+H]+, C14H21N5O5;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 6.4 (s, 2H), 5.5 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.3 (d, J =4 Hz, 1H), 4.70-4.8 (m, 1H), 4.7 (t, J =12 Hz, 1H), 4.1 (t, J =12 Hz, 1H), 3.7 (t, J =16 Hz, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.8 (t, J =16 Hz 3H).
중간체 (70), (71), (72), (73), 및 (74)의 제조
중간체 화합물 (70-74)을 하기 다단계 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00079
단계-1: 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (70)
시클로프로필 메틸 브로마이드 (32.9 g, 24.39 mol)를 DMF (500 mL) 중 2-아미노-6-클로로-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (36) (62 g, 20.32 mol), K2CO3 (42 g, 30.49 mol)의 현탁액에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (70) (60 g, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트; Rf: 0.4;
ES+, m/z 360.1 [M+H]+; C17H18ClN5O2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).
단계-2: 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (71)
10% Pd-C (5.0 g)를 메탄올 (500 mL) 중 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (70) (20 g, mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 바이알에서 실온에서 24시간 동안 H2 기체의 80 psi의 압력으로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물에 15분 동안 교반하면서 아세토니트릴을 첨가하고, 여과하였다. 이 단계를 반복하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (71) (11 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.2; ES+, m/z 206.2 [M+H]+; C9H11N5O.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 3.60-3.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H). m.p. 245-249℃.
단계-3: 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (72)
무수 AlCl3 분말 (25 g, 187 mmol)을 1,2-디클로로 벤젠 (250 mL) 중 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-9-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (70) (50 g, 139.2 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 격렬한 교반 하에 염기성화시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄 중 10% MeOH에 녹이고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다 (1.0 L 용매 부피로 3회 반복). 여과물을 셀라이트의 패드에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 2회 세척하고, 여과하였다. 여과된 고체를 다시 2회 아세토니트릴로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (72) (12 g, 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3; ES+, m/z 240.1 [M+H]+; C9H10ClN5O.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.73-3.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H). m.p. 286-290℃.
단계-4: 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (73)
나트륨 금속 (1.43 g, 62.6 mmol)을 벤질 알콜 (25.0 mL)에 1시간 동안 (모든 나트륨이 용해될 때까지) 첨가하였다. 생성된 점성 액체를 실온으로 냉각시키고, 2-아미노-6-클로로-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (72) (5.0 g, 20.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수 (200 mL)로 켄칭하였다. 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 15% 메탄올- 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하여 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (73) (3.5 g, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.6; ES+, m/z 312.2 [M+H]+; C16H17N5O2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (brs, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14-1.10 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 2H), 0.23-0.21 (m, 2H). m.p. 238-242℃.
단계-5: 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (74)
아세토니트릴 (700 mL) 중 2-아미노-6-(벤질옥시)-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (73) (10.0 g, 32.15 mmol), 무수 LiBr (3.34 g, 38.58 mmol), 클로로트리메틸실란 (4.53 g, 108.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 (60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 ~100 mL의 감소된 부피로 증류시키고 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)에 녹이고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 10% 메탄올/디클로로메탄 (50 mL) 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 (74) (8.5 g, 80%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
TLC: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.4; ES+, m/z 222.1 [M+H]+; C9H11N5O2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.06 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.33-0.30 (m, 2H). m.p. 364-368℃.
실시예 31S: ((2R,3S,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 (화합물 31S)
화합물 31S는 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여 (18)을 (23)으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 32S: 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 (화합물 32S)
화합물 32S는 실시예 32에 기재된 절차를 사용하여 화합물 31S로부터 제조할 수 있다.
실시예 38
2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 38
화합물 38은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 39
2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 39
화합물 39는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 40
2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 40
화합물 40은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 41
2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 41
화합물 41은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 42
2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 42
화합물 42는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3,4-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 43
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 43
화합물 43은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 44
3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 44
화합물 44는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 45
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 45
화합물 45는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 46
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 46
화합물 46은 화합물 45의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 47
메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 47
화합물 47은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 48
3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 48
화합물 48은 화합물 47의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 49
메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 49
화합물 49는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 50
2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 50
화합물 50은 화합물 49의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 51
2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 51
화합물 51은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 (E)-신나밀 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 52
7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 52
화합물 52는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 [1001096-27-0] 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 [1313409-97-0] 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트 [1823866-20-1]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 53
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 53
화합물 53은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 [102846-13-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 54
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 54
화합물 54는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 2-(브로모메틸)-티오펜을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 55
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 55
화합물 55는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-(브로모메틸)-티오펜을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 56
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산, 화합물 56
화합물 56은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 2-브로모아세테이트 및 후속 에스테르 가수분해를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 57
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드, 화합물 57
화합물 57은 실시예 26의 절차에 따라 2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 58
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴, 화합물 58
화합물 58은 화합물 57로부터 알데히드를 상응하는 옥심으로 전환시키고 후속해서 옥심을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 59
7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 59
화합물 59는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 [55408-11-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 60
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 화합물 60
화합물 60은 화합물 56 및 메탄술폰아미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 61
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드, 화합물 61
화합물 61은 화합물 56 및 히드록실아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 62
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 62
화합물 62는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 (3-((4-메톡시벤질)옥시)이속사졸-5-일)메탄올의 메실레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 63
메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 63
화합물 63은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [108499-32-7]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 64
5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 64
화합물 64는 화합물 63으로부터 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 65
에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 65
화합물 65는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 에틸 5-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 [206860-16-4]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 66
5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산, 화합물 66
화합물 66은 화합물 65로부터 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 67
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 67
화합물 67은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [54796-51-9]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 68
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 68
화합물 68은 화합물 67로부터 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 69
(1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 69
화합물 69는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 에틸(1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 및 후속 에스테르 가수분해를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 70
7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 70
화합물 70은 화합물 36 및 5-비닐-1H-테트라졸 [18755-47-0]로부터 제조할 수 있다.
실시예 71
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드, 화합물 71
화합물 71은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)벤즈알데히드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 72
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 72
화합물 72는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 73
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 73
화합물 73은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 74
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 74
화합물 74는 BBr3에 의한 화합물 73의 탈메틸화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 75
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 75
화합물 75는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모메틸 피리딘을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 76
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 76
화합물 76은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 브로모아세토피롤리딘 [90892-09-4]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 77
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 77
화합물 77은 실시예 1의 절차에 따라 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (1) [27462-39-1]을 3'-데옥시-구아노신 [3608-58-0]으로 대체하여 또는 실시예 26A의 절차에 따라 (40)을 (74)로 대체하여 제조할 수 있다.
실시예 78
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 78
화합물 78은 실시예 26의 절차에 따라 클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 79
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 79
화합물 79는 실시예 26의 절차에 따라 클로로메틸 메틸 술피드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 80
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 80
화합물 80은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 [421-06-7]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 81
2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 81
화합물 81은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 [359-07-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 82
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 82
화합물 82는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 [460-32-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 83
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 83
화합물 83은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 [422-01-5] 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트 [813-31-0]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 84
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 84
화합물 84는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 [406-81-5]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 85
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 85
화합물 85는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄 [52671-70-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 86
3-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴, 화합물 86
화합물 86은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모프로판니트릴 [2417-90-5]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 87
4-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴, 화합물 87
화합물 87은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 4-브로모부탄니트릴 [5332-06-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 88
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 88
화합물 88은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 89
1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴, 화합물 89
화합물 89는 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트 [98730-77-9]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 90
1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 90
화합물 90은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 [3697-68-5]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 91
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 91
화합물 91은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 26A의 절차에 따라 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올의 메실레이트 [371917-17-8]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 92
2-아미노-7-벤질-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 92
화합물 92는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 93
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 93
화합물 93은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 94
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 94
화합물 94는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 95
2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 95
화합물 95는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 96
2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 96
화합물 96은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 4-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 97
2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 97
화합물 97은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 98
2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 98
화합물 98은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 3,4-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 99
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 99
화합물 99는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 4-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 100
3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 100
화합물 100은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 3-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 101
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 101
화합물 101은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 102
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 102
화합물 102는 화합물 101의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 103
메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 103
화합물 103은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 104
3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 104
화합물 104는 화합물 103의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 105
메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 104
화합물 104는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 105
2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 105
화합물 105는 화합물 104의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 106
2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 106
화합물 106은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 (E)-신나밀 브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 107
7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 107
화합물 107은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A의 절차에 따라 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 [1001096-27-0] 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 [1313409-97-0] 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트 [1823866-20-1]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 108
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 108
화합물 108은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 [102846-13-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 109
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 109
화합물 109는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 2-(브로모메틸)-티오펜을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 110
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 110
화합물 110은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-(브로모메틸)-티오펜을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 111
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산, 화합물 111
화합물 111은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 메틸 2-브로모아세테이트 및 후속 에스테르 가수분해를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 112
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드, 화합물 112
화합물 112는 실시예 27의 절차에 따라 2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 113
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴, 화합물 113
화합물 113은 화합물 112로부터 알데히드를 상응하는 옥심으로 전환시키고 후속해서 옥심을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 114
7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 114
화합물 114는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 [55408-11-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 115
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 화합물 115
화합물 115는 화합물 111 및 메탄술폰아미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 116
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드, 화합물 116
화합물 116은 화합물 111 및 히드록실아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 117
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 117
화합물 117은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 (3-((4-메톡시벤질)옥시)이속사졸-5-일)메탄올의 메실레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 118
메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 118
화합물 118은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 메틸 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [108499-32-7]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 119
5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 119
화합물 119는 화합물 118의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 120
에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 120
화합물 120은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 에틸 5-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 [206860-16-4]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 121
5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산, 화합물 121
화합물 121은 화합물 120의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 122
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 122
화합물 122는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [54796-51-9]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 123
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 123
화합물 123은 화합물 122의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 124
(1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 124
화합물 124는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 에틸 (1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 및 후속 에스테르 가수분해를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 125
7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 125
화합물 125는 7-알릴-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 및 5-비닐-1H-테트라졸 [18755-47-0]로부터 제조할 수 있다.
실시예 126
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드, 화합물 126
화합물 126은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)벤즈알데히드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 127
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 127
화합물 127은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 4-메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 128
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 128
화합물 128은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-메톡시-벤질브로마이드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 129
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 129
화합물 129는 BBr3에 의한 화합물 128의 탈메틸화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 130
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 130
화합물 130은 실시예 35 (화합물 35)에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여 2-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 및 (2S,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 131
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 131
화합물 131은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모메틸 피리딘을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 132
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 132
화합물 132는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 브로모아세토피롤리딘 [90892-09-4]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 133
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 133
화합물 133은 실시예 36 (화합물 36)에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여 N-(7-알릴-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 134
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 134
화합물 134는 실시예 1의 절차에 따라 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온 (1) [27462-39-1]을 3'-데옥시-(3'S)-플루오로-구아노신 [123402-21-1]으로 대체하여 또는 실시예 27A의 절차에 따라 (40)을 (74)로 대체하여 제조할 수 있다.
실시예 135
2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 135
화합물 135는 실시예 37 (화합물 37)에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 사용하여 N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68) 및/또는 N-아세틸-N-(7-부틸-6,8-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로-1H-퓨린-2-일)아세트아미드 (68a) 및 (2S,3S,4R,5R)-5-((벤조일옥시)메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 136
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 136
화합물 136은 실시예 27의 절차에 따라 클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 137
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 137
화합물 137은 실시예 27의 절차에 따라 클로로메틸 메틸 술피드를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 138
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 138
화합물 138은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 [421-06-7]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 139
2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 139
화합물 139는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 [359-07-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 140
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 140
화합물 140은 실시예 26 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 [460-32-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 141
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 141
화합물 141은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 [422-01-5] 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트 [813-31-0]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 142
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 142
화합물 142는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 [406-81-5]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 143
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 143
화합물 143은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄 [52671-70-2]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 144
3-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴, 화합물 144
화합물 144는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 3-브로모프로판니트릴 [2417-90-5]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 145
4-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴, 화합물 145
화합물 145는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A 절차에 따라 3-브로모부탄니트릴 [5332-06-9]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 146
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 146
화합물 146은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 147
1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴, 화합물 147
화합물 147은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트 [98730-77-9]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 148
1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 148
화합물 148은 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 [3697-68-5]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 149
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온, 화합물 149
화합물 149는 실시예 27 또는 실시예 5A 및 27A 및 26A의 절차에 따라 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올 [371917-17-8]을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 150
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-벤질-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 150
화합물 150은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 151
2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 151
화합물 151은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 150의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 152
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 152
화합물 152는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 153
2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 153
화합물 153은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 152의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 154
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 154
화합물 154는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 155
2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 155
화합물 155는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 154의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 156
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 156
화합물 156은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 157
2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 157
화합물 157은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 156의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 158
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 158
화합물 158은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 159
2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 159
화합물 159는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 158의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 160
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 160
화합물 160은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 161
2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 161
화합물 161은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 160의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 162
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 162
화합물 162는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3,4-디클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 163
2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 163
화합물 163은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 162의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3,4-디클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 164
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 164
화합물 164는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 165
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 165
화합물 165는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 164의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 166
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 166
화합물 166은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 167
3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 167
화합물 167은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 166의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 168
메틸 4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 168
화합물 168은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 168a: 메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 168a
화합물 168a는 화합물 168을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 169
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 169
화합물 169는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 168의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 170
메틸 3-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 170
화합물 170은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 3-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 170a: 메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 170a
화합물 170a는 화합물 170을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 171
3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 171
화합물 171은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 170의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 3-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 172
메틸 2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 172
화합물 172는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 172a: 메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 172a
화합물 172a는 화합물 172를 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 173
2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 173
화합물 173은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 172의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 174
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(E)-신나밀-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 174
화합물 174는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (E)-신나밀 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 175
2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 175
화합물 175는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 174의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 (E)-신나밀 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 176
((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 176
화합물 176은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 [1001096-27-0] 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 [1313409-97-0] 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트 [1823866-20-1]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 177
7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 177
화합물 177은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 176의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 178
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 178
화합물 178은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 [102846-13-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 179
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 179
화합물 179는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 178의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 180
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-2-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 180
화합물 180은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 181
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 181
화합물 181은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 180의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 2-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 182
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 182
화합물 182는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 183
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 183
화합물 183은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 182의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 184
메틸 2-(9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트, 화합물 184
화합물 184는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모아세테이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 184a: 메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트 화합물 184a
화합물 184a는 화합물 184를 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 185
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산, 화합물 185
화합물 185는 실시예 30에 약술된 변형된 절차를 사용하여 수성 조건 하에서의 화합물 184의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모아세테이트로 치환하고 후속 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
실시예 186
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 186
화합물 186은 실시예 29에 약술된 일반적 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디메톡시에탄으로 치환하고 후속 수성 산 처리하여 제조할 수 있다.
실시예 187
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드, 화합물 187
화합물 187은 화합물 186의 염기 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 일반적 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디메톡시에탄으로 치환하고 후속 아세탈 및 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
실시예 188
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시아노메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 188
화합물 188은 실시예 29에 약술된 일반적 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모아세토니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 189
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴, 화합물 189
화합물 189는 화합물 188의 가수분해에 의해 또는 화합물 187로부터 알데히드를 상응하는 옥심으로 전환시키고 후속해서 옥심을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 190
((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 190
화합물 190은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 [55408-11-2]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 191
7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 191
화합물 191은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 190의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 5-(클로로메틸 포함)-1H-테트라졸로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 192
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 화합물 192
화합물 192는 화합물 185 및 메탄술폰아미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 193
2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드, 화합물 193
화합물 193은 화합물 185 및 히드록실아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 194
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 194
화합물 194는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 (3-((4-메톡시벤질)옥시)이속사졸-5-일)메탄올의 메실레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 195
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 195
화합물 195는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 194의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 196
메틸 5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 196
화합물 196은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 메틸 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [108499-32-7]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 196a: 메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 196a
화합물 196a는 화합물 196을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 197
5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 197
화합물 197은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 196의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 198
에틸 5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 198
화합물 198은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 에틸 5-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 [206860-16-4]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 198a: 에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 198a
화합물 198a는 화합물 198을 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 199
5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산, 화합물 199
화합물 199는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 198의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 200
메틸 4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 200
화합물 200은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [54796-51-9]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 200a: 메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 200a
화합물 200a는 화합물 200을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 201
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 201
화합물 201은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 200의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 202
에틸 (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 202
화합물 202는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 에틸 (1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 202a: 에틸 (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 202a
화합물 202a는 화합물 202를 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 203
(1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 203
화합물 203은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 202의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 204
((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 204
화합물 204는 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 및 5-비닐-1H-테트라졸 [18755-47-0]로부터 올레핀 복분해-유형 반응에 의해 제조할 수 있다.
실시예 205
7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 205
화합물 205는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 204의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 206
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-포르밀벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 206
화합물 206은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-(브로모메틸)-벤즈알데히드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 207
4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드, 화합물 207
화합물 207은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 206의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-(브로모메틸 포함)벤즈알데히드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 208
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 208
화합물 208은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-메톡시-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 209
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 209
화합물 209는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 208의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 210
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 210
화합물 210은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-메톡시-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 211
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 211
화합물 211은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 210의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-메톡시-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 212
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-히드록시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 212
화합물 212는 BBr3에 의한 화합물 211의 탈메틸화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 213
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 213
화합물 213은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 212의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 214
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 214
화합물 214는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 215
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 215
화합물 215는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 214의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 216
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(피리딘-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 216
화합물 216은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)피리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 217
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 217
화합물 217은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 216의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸 포함)피리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 218
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 218
화합물 218은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 브로모아세토피롤리딘 [90892-09-4]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 219
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 219
화합물 219는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 218의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 브로모아세토피롤리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 220
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 220
화합물 220은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 알릴 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 221
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 221
화합물 221은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 220의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 알릴 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 222
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 222
화합물 222는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (브로모메틸)시클로프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 223
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 화합물 223
화합물 223은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 222의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 (45)를 (71)로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 224
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 224
화합물 224는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 n-부틸 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 225
2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 225
화합물 225는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 224의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 n-부틸 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 226
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(메톡시메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 226
화합물 226은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 에테르로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 227
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 227
화합물 227은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 226의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 에테르로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 228
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((메틸티오)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 228
화합물 228은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 술피드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 229
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 229
화합물 229는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 228의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 술피드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 230
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 230
화합물 230은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 [421-06-7]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 231
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 231
화합물 231은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 230의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 232
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 232
화합물 232는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 [359-07-9]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 233
2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 233
화합물 233은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 232의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디플루오로에탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 234
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 234
화합물 234는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 [460-32-2]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 235
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 235
화합물 235는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 234의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 236
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 236
화합물 236은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 [422-01-5] 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트 [813-31-0]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 237
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 237
화합물 237은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 236의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 238
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 238
화합물 238은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 [406-81-5]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 239
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 239
화합물 239는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 238의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 240
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 화합물 240
화합물 240은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄 [52671-70-2]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 241
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 241
화합물 241은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 240의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 242
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-시아노에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 242
화합물 242는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모프로판니트릴 [2417-90-5]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 243
3-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴, 화합물 243
화합물 243은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 242의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모프로판니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 244
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노프로필)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 244
화합물 244는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-브로모부탄니트릴 [5332-06-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 245
4-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴, 화합물 245
화합물 245는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 244의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 4-브로모부탄니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 246
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-이소부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 246
화합물 246은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1-브로모-2-메틸프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 247
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 247
화합물 247은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 246의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 1-브로모-2-메틸프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 248
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-시아노시클로프로필)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 248
화합물 248은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트 [98730-77-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 249
1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴, 화합물 249
화합물 249는 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 248의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 250
에틸 1-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 250
화합물 250은 실시예 29에 약술된 절차에 따라 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 [3697-68-5]를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 250a: 에틸 1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 250a
화합물 250a는 화합물 250을 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 251
1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 251
화합물 251은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 250의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 252
((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 252
화합물 252는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올의 메실레이트 [371917-17-8]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 253
2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 253
화합물 253은 실시예 30에 약술된 절차에 따라 화합물 252의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드 및 (2S,3R,5S)-5-((벤조일옥시)메틸)테트라히드로푸란-2,3-디일 디아세테이트로부터 프로파르길 브로마이드를 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 254
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-벤질-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 254
화합물 254는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 255
2-아미노-7-벤질-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 255
화합물 255는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 254의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 256
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 256
화합물 256은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 257
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-플루오로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 257
화합물 257은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 256의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 258
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 258
화합물 258은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 259
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 259
화합물 259는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 258의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 260
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 260
화합물 260은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 261
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,4-디플루오로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 261
화합물 261은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 260의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 262
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 262
화합물 262는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 263
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-클로로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 263
화합물 263은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 262의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 264
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 264
화합물 264는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 265
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-클로로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 265
화합물 265는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 264의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 266
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 266
화합물 266은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3,4-디클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 267
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,4-디클로로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 267
화합물 267은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 266의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3,4-디클로로벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 268
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 268
화합물 268은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 269
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 269
화합물 269는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 268의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 270
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 270
화합물 270은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 271
3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴, 화합물 271
화합물 271은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 270의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-시아노벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 272
메틸 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 272
화합물 272는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 273
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 273
화합물 273은 화합물 272를 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 274
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 274
화합물 274는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 272의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 4-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 275
메틸 3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 275
화합물 275는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 3-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 276
메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 276
화합물 276은 화합물 275를 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 277
3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 277
화합물 277은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 275의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 3-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 278
메틸 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 278
화합물 278은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 279
메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 279
화합물 279는 화합물 278을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 280
2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 280
화합물 280은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 278의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모메틸 벤조에이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 281
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(E)-신나밀-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 281
화합물 281은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (E)-신나밀 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 282
2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 282
화합물 282는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 281의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 (E)-신나밀 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 283
((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 283
화합물 283은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 [1001096-27-0] 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 [1313409-97-0] 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트 [1823866-20-1]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 284
7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 284
화합물 284는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 283의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 tert-부틸 5-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 5-(브로모메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸 또는 (1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 285
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 285
화합물 285는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸 [102846-13-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 286
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 286
화합물 286은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 285의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 287
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-2-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 287
화합물 287은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 288
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 288
화합물 288은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 287의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 2-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 289
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 289
화합물 289는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 290
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 290
화합물 290은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 289의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)-티오펜으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 291
메틸 2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트, 화합물 291
화합물 291은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모아세테이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 292
메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트, 화합물 292
화합물 292는 화합물 291을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 293
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산, 화합물 293
화합물 293은 실시예 32에 약술된 변형된 절차를 사용하여 수성 조건 하에서의 화합물 291의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 메틸 2-브로모아세테이트로 치환하고 후속 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
실시예 294
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 294
화합물 294는 실시예 31에 약술된 일반적 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디메톡시에탄으로 치환하고 후속 수성 산 처리하여 제조할 수 있다.
실시예 295
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드, 화합물 295
화합물 295는 화합물 294의 염기 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 일반적 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디메톡시에탄으로 치환하고 후속 아세탈 및 에스테르 가수분해하여 제조할 수 있다.
실시예 296
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시아노메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 296
화합물 296은 실시예 31에 약술된 일반적 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모아세토니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 297
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴, 화합물 297
화합물 297은 화합물 296의 가수분해에 의해 또는 화합물 295로부터 알데히드를 상응하는 옥심으로 전환시키고 후속해서 옥심을 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 298
((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 298
화합물 298은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸 [55408-11-2]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 299
7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 298
화합물 299는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 298의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 300
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드, 화합물 300
화합물 300은 화합물 293 및 메탄술폰아미드로부터 제조할 수 있다.
실시예 301
2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드, 화합물 301
화합물 301은 화합물 293 및 히드록실아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 302
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 302
화합물 302는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (3-((4-메톡시벤질)옥시)이속사졸-5-일)메탄올의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 303
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 303
화합물 303은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 302의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 304
메틸 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 304
화합물 304는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [108499-32-7]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 305
메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트, 화합물 305
화합물 305는 화합물 304를 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 306
2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산, 화합물 306
화합물 306은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 304의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 307
에틸 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 307
화합물 307은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 에틸 5-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 [206860-16-4]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 308
에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트, 화합물 308
화합물 308은 화합물 307을 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 309
5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산, 화합물 309
화합물 309는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 307의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 310
메틸 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 310
화합물 310은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 [54796-51-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 311
메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트, 화합물 311
화합물 311은 화합물 310을 건조 메탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 312
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산, 화합물 312
화합물 312는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 310의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 313
에틸 (1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 313
화합물 313은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 에틸 (1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 314
에틸 (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 314
화합물 314는 화합물 313을 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 315
(1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 315
화합물 315는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 313의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 316
((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 316
화합물 316은 ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트 및 5-비닐-1H-테트라졸 [18755-47-0]로부터 올레핀 복분해-유형 반응에 의해 제조할 수 있다.
실시예 317
7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 317
화합물 317은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 316의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 318
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-포르밀벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 318
화합물 318은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-(브로모메틸)-벤즈알데히드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 319
4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드, 화합물 319
화합물 319는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 318의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-(브로모메틸)벤즈알데히드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 320
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 320
화합물 320은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-메톡시벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 321
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 321
화합물 321은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 320의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 322
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 322
화합물 322는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-메톡시벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 323
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 323
화합물 323은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 322의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-메톡시벤질 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 324
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-히드록시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 324
화합물 324는 BBr3에 의한 화합물 322의 탈메틸화에 의해 제조할 수 있다.
실시예 325
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 325
화합물 325는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 324의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 326
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-트리플루오로메틸벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 326
화합물 326은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 327
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-트리플루오로메틸벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 327
화합물 327은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 326의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 328
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(피리딘-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 328
화합물 328은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)피리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 329
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 329
화합물 329는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 328의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-(브로모메틸)피리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 330
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 330
화합물 330은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 브로모아세토피롤리딘 [90892-09-4]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 331
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 331
화합물 331은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 330의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 브로모아세토피롤리딘으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 332
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 332
화합물 332는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 알릴 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 333
7-알릴-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 333
화합물 333은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 332의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 알릴 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 334
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 334
화합물 334는 실시예 29에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (브로모메틸)시클로프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 335
2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 335
화합물 335는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 334의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 (45)를 (71)로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 336
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 336
화합물 336은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 n-부틸 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 337
2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 337
화합물 337은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 336의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 n-부틸 브로마이드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 338
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(메톡시메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 338
화합물 338은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 에테르로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 339
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 339
화합물 339는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 338의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 에테르로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 340
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((메틸티오)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 340
화합물 340은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 술피드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 341
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 341
화합물 341은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 340의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 클로로메틸 메틸 술피드로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 342
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 342
화합물 342는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄 [421-06-7]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 343
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 343
화합물 343은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 342의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 344
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 344
화합물 344는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 [359-07-9]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 345
2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 345
화합물 345는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 344의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 2-브로모-1,1-디플루오로에탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 346
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 346
화합물 346은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 [460-32-2]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 347
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 347
화합물 347은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 346의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 348
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 348
화합물 348은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 [422-01-5] 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트 [813-31-0]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 349
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 349
화합물 349는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 348의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모-1,1,1,2,2-펜타플루오로프로판 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메탄술포네이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 350
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 350
화합물 350은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 [406-81-5]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 351
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 351
화합물 351은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 350의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 352
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 352
화합물 352는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄 [52671-70-2]으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 353
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 353
화합물 353은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 352의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-브로모부탄으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 354
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-시아노에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 354
화합물 354는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 3-브로모프로판니트릴 [2417-90-5]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 355
3-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴, 화합물 355
화합물 355는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 354의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 3-브로모프로판니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 356
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노프로필)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 356
화합물 356은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 4-브로모부탄니트릴 [5332-06-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 357
4-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴, 화합물 357
화합물 357은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 356의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 4-브로모부탄니트릴로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 358
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-이소부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 358
화합물 358은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1-브로모-2-메틸프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 359
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 359
화합물 359는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 358의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 1-브로모-2-메틸프로판으로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 360
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-시아노시클로프로필)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 360
화합물 360은 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트 [98730-77-9]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 361
1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴, 화합물 361
화합물 361은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 360의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 362
에틸 1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 362
화합물 362는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 메실레이트 [3697-68-5]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 363
에틸 1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트, 화합물 363
화합물 363은 화합물 362를 건조 에탄올 중 탄산칼륨에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 364
1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산, 화합물 364
화합물 364는 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 362의 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
실시예 365
((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트, 화합물 365
화합물 365는 실시예 31에 약술된 절차에 따라 프로파르길 브로마이드를 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올의 메실레이트 [371917-17-8]로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 366
2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온, 화합물 366
화합물 366은 실시예 32에 약술된 절차에 따라 화합물 365의 에스테르 가수분해에 의해 또는 실시예 32A에 기재된 절차를 사용하여 N-(9-(4-메톡시벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)아세트아미드로부터 프로파르길 브로마이드를 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올의 메실레이트로 치환하여 제조할 수 있다.
실시예 367. 리포터 세포 검정에서 측정된 바와 같은 TLR7 및 TLR8 효능제로서의 화합물의 활성.
동족 리간드에 의한 TLR의 결속은 하류 신호전달 캐스케이드를 촉발하여, NF-κB 및 다양한 면역조정 효과를 개시하는 다른 전사 인자의 활성화로 이어진다. 인간 배아 신장 세포주인 HEK293은 본질적으로 TLR 효능제에 대해 비-반응성이지만, 이들 세포에서의 TLR의 이소성 발현은 동족 효능제가 내인성 NF-κB를 활성화하게 한다. 따라서, HEK293-TLR-NF-κB 유도성 리포터 시스템은 TLR 효능제를 검정하는데 사용된다. 인간 TLR7 또는 TLR8을 NF-κB-구동된-분비된 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 리포터와 함께 안정하게 발현하는 HEK293 세포주를 인비보젠(InvivoGen) (미국 캘리포니아주 샌디에고)에서 발명하였고, 이를 사용하여 본 발명의 화합물을 TLR7 및 TLR8 효능제 활성에 대해 평가하였다. 세포를 96 웰 플레이트에 2-5 x 104개 세포/웰로 시딩하고 (200 μl/웰), 15-24시간 동안 다양한 농도의 화합물 (10 μl)로 처리하였다. 650 nm에서 OD를 측정함으로써 SEAP 활성을 결정하였고; 세포주를 배양하는데 사용된 배지는 SEAP 검출에 필요한 시약을 함유하였다. 각각의 화합물에 대한 측정된 SEAP 활성의 용량 반응을 하기 방정식: Y = ymax*cnh/(EC50 nh + cnh) + 블랭크에 피팅하여 표 2의 EC50 값을 계산하였고, 여기서 Y는 시험 물품의 농도 c에서의 실험적으로 측정된 OD650이고, 블랭크는 TLR7 효능제의 부재 하에 관찰된 OD650이고, ymax는 28.5 μM 레시퀴모드 또는 1.675 μM CL307 및 블랭크의 존재 하에 측정된 OD650 사이의 차이이고, EC50 및 nh의 값은 비선형 최소 제곱 분석에 의해 결정되었다.
TLR7 리포터 세포에서의 선택된 화합물의 시험 결과를 표 2에 제시한다.
표 2. TLR7 리포터 검정
Figure pct00080
* 기준선을 초과하지만 ymax의 < 10%인 측정가능한 활성이 화합물 15에 의해 500 μM에서 관찰되었다. 화합물 23에 의해서는 동일한 농도에서 어떠한 활성도 관찰되지 않았다. 모든 다른 화합물의 경우, 500 μM에서의 활성은 ymax의 적어도 15%였다.
표 2에 열거된 화합물 중 어떠한 것도 TLR8 리포터 세포 검정에서 500 μM 이하의 농도에서는 유의한 (28.5 μM 레시퀴모드에서 측정된 바와 같은 TLR8에 대한 ymax의 ≥ 2.5%) 활성을 나타내지 않았다. TLR8 리포터 세포 검정에서 SEAP 생산의 실질적인 유도는 TLR7 및 TLR8 둘 다의 공지된 효능제인 레시퀴모드와의 인큐베이션 시에 관찰되었다.
실시예 368. hPBMC (인간 말초 혈액 단핵 세포)에서의 인터페론-α 생산의 유도.
hPBMC의 TLR7 효능제로의 처리는 전형적으로 인터페론-α뿐만 아니라 보다 적은 양의 다양한 다른 시토카인 및 케모카인의 실질적인 생산을 유도한다. 전형적인 실험은 건강한 공여자로부터 단리되고 반복 세포 배양 웰에 배치된 hPBMC를 사용하며; 전형적으로 1.0 - 7.5 x 106개의 세포가 각각의 웰에 배치된다. 시험 화합물을 첨가하고, 첨가 후 5% CO2를 함유하는 가습 분위기 하에 37℃에서 24시간 동안 세포를 배양하고; 미처리 대조군을 포함시킨다. 분비된 인터페론-α 생산은 피비엘 어세이 사이언시즈(PBL Assay Sciences)로부터의 것과 같은 다중하위유형 인터페론-α ELISA 키트를 사용하여 측정하거나, 또는 루미넥스 방법론을 사용하여 시토카인 및 케모카인의 패널의 일부로서 구체적으로 IFNα2a로서 측정한다. 최소 유효 농도 (MEC)는 인터페론-α 생산의 유의한 증가 (일반적으로 적어도 20 pg/ml)가 기준선 초과로 관찰되는 용량 반응 곡선에서의 최소 농도이다. 각각의 화합물에 대한 MEC 값을 적어도 3명의 공여자에 대해 결정한다. 각각의 화합물에 대한 가중 MEC는 모든 공여자에 걸친 모든 개별 MEC의 기하 평균이다. 시험된 농도는 전형적으로 100 μM에서 출발하여 2-배 일련의 희석으로 이루어진다. 가중 MEC의 계산에서, 화합물에 대한 모든 MEC가 100 μM을 초과하지 않는 한, > 100 μM의 임의의 값은 임의로 200 μM로 설정된다.
hPBMC를 본 발명의 TLR7 효능제 및 록소리빈으로 처리한 경우, 표 3에 제시된 바와 같이 여러 인터페론-α 생산이 유도되었다. 모두 40 μM 이하의 가중 MEC 값 및 모두 < 100 μM의 개별 MEC 값을 갖는 화합물 5, 18, 26, 27, 28 및 34가 특히 관심대상이다.
표 3. TLR7 효능제와 인큐베이션한 경우 시험관내 hPBMC로부터의 인터페론-α 생산으로부터의 가중 MEC 값
Figure pct00081
* 록소리빈의 경우, 9개의 개별 MEC 값 중 5개가 100 μM을 초과하였다. 화합물 1의 경우, 15개의 개별 MEC 값 중 1개가 100 μM을 초과하였다. 화합물 13의 경우, 5개의 개별 MEC 값 중 1개가 100 μM을 초과하였다. 화합물 14, 33 및 35의 경우, 3개의 개별 MEC 값 중 1개가 100 μM을 초과하였다. 화합물 17의 경우, 6개의 개별 MEC 값 중 2개가 100 μM을 초과하였다. 화합물 8, 9, 10, 12, 16, 19, 20, 21 및 22의 경우, 모든 개별 MEC 값이 100 μM을 초과하였다.
실시예 369. 시노몰구스 원숭이에서의 경구 생체이용률.
2 내지 4마리의 수컷 또는 암컷 시노몰구스 원숭이를 동물 시험 연구에 사용하였다. 연구 화합물을 동물 경구 또는 정맥내 투여에 적절한 비히클 (예를 들어 50 mM 포스페이트 완충 염수, pH7.4) 중에 제제화하였다. 모 화합물 1, 5, 26 및 27을 IV 투여에 의해 1 mg/kg으로 투여한 반면, 상응하는 화합물의 전구약물은 2 mg/kg으로 투여하였다. 투여 후, 0.5 mL 혈액 샘플을 전형적으로 투여 후 0.083, 0.33, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간째 (iv 투여) 또는 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간째 (경구 투여)에 수집하였다. 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 널리 공지된 LC-MS 기술에 의해 활성 효능제에 대해 분석하였다. 곡선하 면적 (AUC) 값을 0-24시간 기간 동안 계산하고, 적용된 용량에 대해 정규화하였다. 전구약물로서 경구로 투여된 경우의 화합물의 퍼센트 생체이용률 (F%)을 경구 전구약물 투여로부터의 모의 용량-정규화된 AUC의 비 대 IV 모 투여로부터의 용량-정규화된 모 AUC의 비로부터 계산하고, 이를 표 4에 기록하였다.
전구약물에 의한 화합물 1, 26 및 27의 전신 전달은 표 4에 기재된 바와 같이 록소리빈 그 자체로서 또는 전구약물로서 경구로 투여한 록소리빈보다 실질적으로 더 크다. 7-알릴-2-아미노-9-β-D-리보푸라노실-7,9-디히드로퓨린-8-온과 함께 사용한 전구약물 접근법은 본원의 전구약물 4, 25, 30 및 32와의 것과 동일하기 때문에, 이는 적어도 부분적으로 기저 효능제 구조의 기능이다.
표 4. 전구약물로서 투여된 TLR7 효능제의 퍼센트 생체이용률 (중량/중량 기준)
Figure pct00082
a미국 특허 번호 7,575,068 B2의 표 23으로부터의 값
b시노몰구스 원숭이에서의 록소리빈의 내인성 생체이용률.
실시예 370. 설치류 모델에서의 항종양 활성.
B16-F10 설치류 흑색종 종양 세포를 동계 모델에서 32마리의 마우스의 옆구리에 주사하였다. 마우스를 각각 8마리 동물의 4개의 처리군으로 나누었다: (i) 대조군 (비처리) (ii) 화합물 5 (40 mg/kg, 꼬리 정맥에 의한 IV, 연속 5일 동안 BID, 용량은 각각의 날에 ~ 8시간 간격으로 투여됨; 총 10회 용량), (iii) 화합물 5 (40 mg/kg, 꼬리 정맥에 의한 IV, 격일로 BID, 용량은 각각의 투여일에 ~ 8시간 간격으로 투여됨; 총 10회 용량), (iv) 브로피리민 (40 mg/kg, 경구 위관영양에 의함, 연속 5일 동안 BID, 용량은 각각의 날에 ~ 8시간 간격으로 투여됨, 총 10회 용량). 평균 종양 부피가 ~ 100 mm3 (실제 평균, 99 mm3; 최소값, 60 mm3; 최대 크기, 150 mm3)일 때 동물을 군으로 무작위화하였다. 다음 날에 약물 투여를 개시하였다. 종양 부피를 2주 동안 모니터링하였다. 무작위화 2주 후 대조군 대비 평균 종양 성장 억제 (%TGI)는 군 (ii), (iii) 및 (iv)의 경우 각각 40%, 64% 및 61%였다. 평균 %TGI를 하기 방정식으로부터 계산하였다: 평균 %TGI = [1 - (T-T0)/(C-C0)] * 100%, 여기서 T = D14에서의 평균 군 종양 부피, T0 = D0에서의 평균 군 종양 부피, C= D14에서의 평균 대조군 종양 부피 및 C0 = D0에서의 평균 대조군 종양 부피. 연구 과정 동안 동물 체중 증가는 정상이었고 어떠한 유해 사건도 관찰되지 않았다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크(Genbank) 서열 또는 진ID(GeneID) 엔트리), 특허 출원, 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된다고 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 참조로 포함된다는 이러한 언급은, 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라서 출원인에 의해 각각의 및 모든 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원, 또는 특허에 관한 것으로 의도되며, 이는 심지어 이러한 인용이 참조로 포함된다는 해당 언급에 바로 인접해있지 않더라도 각각 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명확하게 확인된다. 존재하는 경우에, 명세서 내에의 참조로 포함된다는 해당 언급의 포함은, 어떠한 방식으로든 참조로 포함된다는 이러한 일반적 언급을 약화시키지 않는다. 본원의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 또한 이들 간행물 또는 문헌의 내용 또는 일자로서 어떠한 인정을 구성하지도 않는다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
상기 서면 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본원에 제시되고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 이는 첨부된 청구범위의 범주 내에 속할 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물:
    Figure pct00083

    여기서
    R1은 -H, -OH, -O-C(O)-R6 또는 -F이고,
    R2는 -H 또는 -F이고,
    R3은 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R7이고,
    R4는 -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, -(C1-C8)할로알킬, -(CH2)n(시클로알킬), -(CH2)n(헤테로시클릴), -(CH2)n(아릴), -(CH2)n(헤테로아릴) 또는 -(CH2)nC(O)OR6이고,
    R5는 -H, -OH, -OCH3, -SH 또는 -Cl이고,
    R6 및 R7은 독립적으로 -(C1-C8)알킬 또는 아릴이고,
    n은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 CN, NO2, 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, 알케닐, 알키닐, O-(C1-C3)알킬, O-(알킬렌)아릴, O-(알킬렌)헤테로아릴, C(O)R8, S(C1-C8)알킬, S(O)알킬, SO2알킬, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO2알킬, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO2)알킬 또는 NH(SO2)NR8R8로 임의로 치환되고,
    R8은 독립적으로 -H, -OH, -(C1-C8)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, 또는 C(O)NR8R8 또는 NR8R8의 2개의 R8은 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 -H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 -H이고 R2가 -F인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 제약상 허용되는 수화물.
  4. 제2항에 있어서, R3이 -OH이고 R5가 -OH 또는 -H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  5. 제2항에 있어서, R3이 -OC(O)CH3이고 R5가 -H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  6. 제3항에 있어서, R3이 -OH이고 R5가 -OH 또는 -H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  7. 제3항에 있어서, R3이 -OC(O)CH3이고 R5가 -H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, R4가 -(CH2)(시클로프로필), -CH2C≡CH, -(CH2)3CH3, 또는 -CH2CF3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  9. 제1항에 있어서, R8이 -H, -OH, -CH3, 또는 -CH2CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(부트-2-인-1-일)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-((E)-부트-2-엔-1-일)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((E)-4-히드록시부트-2-엔-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    (E)-4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부트-2-엔산;
    메틸 (E)-4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부트-2-에노에이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-히드록시부트-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-메틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-에틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-프로필-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-히드록시부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄산;
    메틸 4-(2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부타노에이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-메톡시에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(2-아미노에틸)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온 히드로클로라이드;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(아세톡시메틸)-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디일 디아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드;
    7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    3-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴;
    4-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴;
    1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-벤질-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-벤질-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    3-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 3-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(E)-신나밀-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-2-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    메틸 2-(9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트;
    메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시아노메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드;
    ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-(메틸술폰아미도)-2-옥소에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    에틸 5-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 4-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    에틸 (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    ((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-포르밀벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-히드록시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(피리딘-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(메톡시메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((메틸티오)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-시아노에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    3-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노프로필)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-(2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-이소부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-시아노시클로프로필)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴;
    에틸 1-((9-((2R,3R,5S)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    1-((2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    2-아미노-7-벤질-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드;
    7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    3-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴;
    4-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴;
    1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-6,8-디옥소-1,6,8,9-테트라히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    ((2R,3S,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-벤질-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-벤질-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-플루오로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-플루오로벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3,4-디플루오로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(4-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3-클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(3,4-디클로로벤질)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조니트릴;
    4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 3-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조산;
    메틸 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    메틸 2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤조에이트;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(E)-신나밀-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(E)-신나밀-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-2-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-2-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(티오펜-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(티오펜-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    메틸 2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트;
    메틸 2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트산;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시아노메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세토니트릴;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)아세트알데히드;
    ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-(메틸술폰아미도)-2-옥소에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-(메틸술포닐)아세트아미드;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)-N-히드록시아세트아미드;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((3-히드록시이속사졸-5-일)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실산;
    에틸 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    에틸 5-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-3-카르복실레이트;
    4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실산;
    메틸 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    메틸 4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)티오펜-2-카르복실레이트;
    에틸 (1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    (1R,2R)-2-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-4-아세톡시-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-((E)-3-(1H-테트라졸-5-일)알릴)-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-포르밀벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)벤즈알데히드;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(4-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-메톡시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-히드록시벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3-히드록시벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(피리딘-3-일메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(피리딘-3-일메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(7-알릴-2-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    7-알릴-2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(메톡시메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(메톡시메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((메틸티오)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((메틸티오)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(4,4,4-트리플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(2-시아노에틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    3-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)프로판니트릴;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(3-시아노프로필)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    4-(2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)부탄니트릴;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-이소부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-이소부틸-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-((1-시아노시클로프로필)메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴;
    에틸 1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-아세톡시-5-(아세톡시메틸)-4-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    1-((2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-7-일)메틸)시클로프로판-1-카르복실산;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    및 2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온,
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물.
  11. 제10항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4R,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(프로프-2-인-1-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3S,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(프로프-2-인-1-일)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-부틸-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-부틸-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-8-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    ((2R,3R,4S,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-1H-퓨린-6,8-디온;
    2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-9-((2R,3R,5S)-3-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온;
    및 ((2S,4R,5R)-4-아세톡시-5-(2-아미노-7-(시클로프로필메틸)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-2-일)메틸 아세테이트,
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 제약상 허용되는 수화물.
  12. 1종 이상의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1종 이상의 작용제를 추가로 포함하며, 여기서 1종 이상의 작용제는 각각 독립적으로 면역 체크포인트 억제제, OX40 효능제, 4-1BB 효능제, ICOS 효능제, GITR 효능제, 또는 IL2-수용체 효능제인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 작용제가 각각 독립적으로 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα 또는 CD47의 억제제인 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 1종 이상의 작용제를 추가로 포함하며, 여기서 1종 이상의 작용제는 각각 독립적으로 ADCC에 의해 매개되는 항체인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 항체가 각각 독립적으로 리툭시맙, 트라스투주맙 또는 알렘투주맙인 제약 조성물.
  17. 감염성 질환, 전암성 상태, 또는 암을 앓고 있는 개체에게 유효량의 1종 이상의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물, 또는 제약상 허용되는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환, 전암성 상태 또는 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 1종 이상의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 1종 이상의 작용제는 각각 독립적으로 면역 체크포인트 억제제, OX40 효능제, 4-1BB 효능제, ICOS 효능제, GITR 효능제 또는 IL-2-수용체 효능제인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 1종 이상의 작용제가 각각 독립적으로 PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα 또는 CD47의 억제제인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 1종 이상의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 1종 이상의 작용제는 각각 독립적으로 ADCC에 의해 매개되는 항체인 방법.
KR1020207037317A 2018-05-25 2019-05-24 Tlr7 효능제 KR20210035095A (ko)

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