EA013594B1 - 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА - Google Patents

3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА Download PDF

Info

Publication number
EA013594B1
EA013594B1 EA200701296A EA200701296A EA013594B1 EA 013594 B1 EA013594 B1 EA 013594B1 EA 200701296 A EA200701296 A EA 200701296A EA 200701296 A EA200701296 A EA 200701296A EA 013594 B1 EA013594 B1 EA 013594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
amino
heterocyclyl
aryl
compound
Prior art date
Application number
EA200701296A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701296A1 (ru
Inventor
Стефен И. Веббер
Грегори Дж. Хейли
Джозеф Р. Леннокс
Алан Синь Сян
Эрик Дж. Руден
Original Assignee
Анадис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Анадис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Анадис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200701296A1 publication Critical patent/EA200701296A1/ru
Publication of EA013594B1 publication Critical patent/EA013594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных 3H-оксазоло- и 3H-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-онов и их пролекарствам, которые имеют иммуномодуляторную активность. Изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому применению таких соединений и содержащих их фармацевтических композиций и к способам лечения описанных здесь болезней и расстройств посредством назначения эффективных количеств таких соединений и пролекарств.

Description

Изобретение относится к соединениям 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных- 3Н-оксазоло- и 3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-онов и их пролекарствам, которые имеют иммуномодуляторную активность. Изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому применению таких соединений и содержащих их фармацевтических композиций и к способам лечения описанных здесь болезней и расстройств путем назначения эффективных количеств таких соединений и пролекарств.
В последние десятилетия были предприняты значительные усилия, направленные на выявление возможных терапевтических применений аналогов гуанина и их нуклеозидов. Ряд нуклеозидных аналогов продается в настоящее время в качестве антивирусных лекарств, включая ингибиторы Н1У-обратной траскриптазы, такие как ΑΖΤ, 661, ббС. 64Т. 3ТС и аналог гуанозинового нуклеозида абакавир. Не будучи связанными определенной теорией, аналоги нуклеозидов могут предоставлять преимущества путем прямого ингибирования патогенного микроорганизма или опухоли, путем стимуляции иммунных функций организма-хозяина или некой комбинации этих или других механизмов.
Один из изученных аналогов гуанозина с выявленной иммуномодуляторной активностью представляет собой 5-амино-3-(в-О-рибофуранозилтиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7(3Н,6Н)дион (7-тиа-8оксогуанозин). Например, определенные пиримидо[4,5-6]пиримидиновые нуклеозиды впервые описаны в патенте США № 5041542 от ВоЬ1П5 е! а1. как являющиеся эффективными при лечении Ь1210 на ΒΌΕΙ-мыши. Кроме того, 3-в-О-рибофуранозилтиазоло[4,5-б]пиримидины, обнаруживающие значительную иммунную активность, включая пролиферацию клеток селезенки мышей и активность ίη νίνο к вирусу лихорадки леса Симлики (8ет11к1), впервые были описаны в патентах США № 5041426 и 4880784 от ВоЫпб е! а1. Ряд публикаций также описывают негликозидные производные тиазоло[4,56]пиримидинового фрагмента. См., например, патенты США № 5994321 и 5446045; Ветапкаг е! а1., 1., Не!. СЬет., 30, 1341-49 (1993); 1,е\\1б е! а1., 1. Не!. СЬет., 32, 547-56 (1995).
Настоящее изобретение описывает новые соединения 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных 3Н-оксазоло- и 3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-онов, фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть применены в качестве иммуномодуляторов.
В целом изобретение относится к пролекарствам, которые представляют собой соединения 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных 3Н-оксазоло- и 3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-онов формулы I в3
где X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Υ представляет собой атом кислорода или атом серы;
В1 представляет собой атом водорода, алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил;
В2 представляет собой К1Н2, -ХНС(О)В\ -ХНВ\ -X СНХВВ ;
В3 представляет собой атом водорода, С1, Вг или ОВ8;
В4 представляет собой -С1-С7-алкил или -О-(С1-С7-алкил);
В5 представляет собой -С1-С7-алкил;
В6 и В7 независимо представляют собой -С1-С7-алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6членное гетероциклическое кольцо;
В8 представляет собой -СНВ9В10;
В9 представляет собой атом водорода, -С1-С7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -НВПВ12 или ОВ5;
В10 представляет собой -С1-С7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -НВПВ12 или ОВ5;
В11 и В12 независимо представляют собой атом водорода, -С1-С7-алкил или -С(О)В4;
где если X представляет собой атом кислорода, Υ представляет собой атом серы и В3 представляет собой атом водорода, С1, Вг или ОВ8, то В1 не является атомом водорода или β-Ό-рибозой или ее эфирами, где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламина, С1-С6-диалкиламина, С2-С6-алкенила или С2-С6-алкинила, где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -Ы=Х-ЫН2, -С(О)2-(С1-С6алкилом), -С(О)2-(арилом), -С(О)2-(циклоалкилом), -С(О)2-(гетероциклилом), -О-(С1-С6-галогеналкилом), -О-(С1-С6-алкил)арилом, -О-(С1-С6-алкил)циклоалкилом, -О-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -О-(С1-С6алкил)амино, -О-(С1-С6-алкил)алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, О-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -О-арилом, -О-гетероциклилом, -ХНС(О)-(С1-С6-алкилом), -ХНС(О)-(С1-С6-алкенилом), -ННС(О)-(арилом), -ННС(О)-(циклоалкилом), -ННС(О)-(гетероциклилом), -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)арилом, -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)цикло- 1 013594 алкилом, -ННС(О)-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -ННС(О)-(С1-С6-алкил)амино, ННС(О)-(С1-С6-алкил)алкиламино, -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -ХНС(О)-(С1-С6алкил)-С(О)-алкиламино, -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -ННС(О)-(С1-С6-алкил)-Ы(Н)-(С1С6-алкил)-С(О)2-(С1-С6-алкилом), -ХН-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -ХН-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -ХН-(С1 -С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -ХНС(О)-(С1 -С6-алкил)-8(О)2-(С1 -С6-алкилом), -ХНС(О)-(С1 -С6алкил)-8-(гетероциклилом), -ХН8(О)2-(С1-С6-алкилом), -НН8(О)2-(арилом), -ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2амино, -ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, -№Н8(О)2-(циклоалкилом), -№Н8(О)2-(гетероциклилом), -ХН8(О)-(С1-С6-алкилом), -НН8(О)-(арилом), -НН8(О)-(циклоалкилом), -№Н8(О)-(гетероциклилом), -ЫН8-(С1-С6-алкилом), -ЫН8-(арилом), -№Н8-(циклоалкилом) и -№Н-8-(гетероциклилом), где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть, кроме того, необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкенила, С1-С6-гидроксила и С1-С6-гидроксиалкила, где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям К2 представляет собой ΝΉ2.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям К3 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям X представляет собой атом кислорода и Υ представляет собой атом серы.
В другом варианте осуществления К1 является выбранным из изобретение относится к соединениям формулы формулы формулы формулы
I,
I,
I,
I, где где где где
I
- 2 013594
- 3 013594
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, выбранным из
- 4 013594
- 5 013594
- 6 013594
- 7 013594
В следующем общем аспекте изобретение относится к соединениям 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных 3Н-оксазоло- и 3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-онов формулы II
где X представляет собой атом кислорода или атом серы;
Υ представляет собой атом кислорода или атом серы;
Ζ представляет собой атом кислорода или СН2;
В2 представляет собой -ΝΗ2, -ИНС(О)В4, -ΝΗΒ5, -ХСНХНВ ;
В4 представляет собой -С1-С7-алкил или -О-(С1-С7-алкил);
В5 представляет собой -С1-С7-алкил;
В6 и В7 независимо представляют собой -С1-С7-алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6членное гетероциклическое кольцо;
В13 представляет собой ОН или 8Н;
В14 представляет собой атом водорода, -СН2ОН или -СН2-О-С(О)-С1-18-алкил;
В15 представляет собой ОН, алкенил, -ОС(О)-С1-18-алкил, -ОС(О)-арил или -ОС(О)2-гетероциклил;
В16, В17, В18 и В19 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, Ν3, алкил, -(СН2)тОВ20, -(СН2)тОС(О)-С1-18-алкил, -ОС(О)-арил, -О8(О)2-арил; или
В16 и В17 представляют собой алкенил; или
В17 и В19, объединенные вместе, образуют диоксолановый цикл;
В20 представляет собой атом водорода или алкил;
т равно 0 или 1;
η равно 1 или 2;
где если В2 представляет собой ΝΒ2. то должно выполняться одно из нижеследующих:
Ζ представляет собой СН2 или η=2 или т=1;
по меньшей мере один из В16, В17, В18 и В19 представляет собой атом галогена, Ν3, алкил или -(СН2)тОВ20, где т равно 1, и при условии, что В17 представляет собой Ν3, то В18 и В19 не являются атомами водорода; и где если В17 представляет собой ОН и В16 и В19 представляют собой атомы водорода, то В18 не является Р; или
В16 и В17 представляют собой алкенил, где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алканоила, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, азидо, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламина, С1-С6-диалкиламина, С2-С6-алкенила или С2-С6-алкинила, где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -N=N-N42, -С(О)2-(С1-С6алкилом), -С(О)2-(арилом), -С(О)2-(циклоалкилом), -С(О)2-(гетероциклилом), -О-(С1-С6-галогеналкилом), -О-(С1-С6-алкил)арилом, -О-(С1-С6-алкил)циклоалкилом, -О-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -О-(С1-С6алкил)амино, -О-(С1-С6-алкил)алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -О-арилом, -О-гетероциклилом, -NНС(О)-(С1-С6-алкилом), -NНС(О)-(С1-С6-алкенилом), -NНС(О)-(арилом), -NНС(О)-(циклоалкилом), -NНС(О)-(гетероциклилом), -NНС(О)-(С1-С6-алкил)арилом, ^НСХО)-(С|-С6-алкил)циклоалкилом, NНС(О)(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -МНЦОНСгОталкил^ино, NНС(О)-(С1-С6-алкил)алкиламино, -Х1НС(О)(С1-С6-алкил)диалкиламино, -МНСЮНС-ОталкилУЦОУамино, -МНСЮНСгОталкил^СЮУалкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-N(Н)-(С1-С6-алкил)-С(О)2-(С1-С6алкилом), -NН-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -NН-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -МН-Щ-С^алкил^СЮ)диалкиламино, -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)-8(О)2-(С1-С6-алкилом), -ХНС(О)-(С1-С6-алкил)-8-(гетероциклилом), -ХН8(О)2-(С1-С6-алкилом), -Х1Н8(О)2-(арилом), -ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино, ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2алкиламино, -ХН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, -ХН8(О)2-(циклоалкилом), -ХН8(О)2-(гетероциклилом), -ХН8(О)-(С1-С6-алкилом), -Х1Н8(О)-(арилом), -Х1Н8(О)-(циклоалкилом), -ХН8(О)-(гетероциклилом), -N48(С1-С6-алкилом), -№Н8-(арилом), -NН8(циклоалкилом) и -NН-8-(гетероциклилом),
- 8 013594 где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть далее необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкенила, С1-С6-гидроксила и С1-С6-гидроксиалкила, где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой; или к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или стереоизомерам.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы II, где В2 представляет собой ΝΗ2.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы II, где В13 представляет собой ОН.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы II, где X представляет собой атом кислорода и Υ представляет собой атом серы.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы II, выбранным из
- 9 013594
- 10 013594
В следующем общем аспекте изобретение относится к соединениям 3,5-дизамещенных и 3,5,7-тризамещенных 3Н-оксазоло- и 3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-онов, выбранным из
Также описаны оптимальные способы получения соединений по изобретению.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть применены как усилители иммунной системы и имеют определенные свойства по отношению к иммунной системе, включая модуляцию, митогенность, усиление и/или потенцирование; или они являются промежуточными соединениями для соединений, которые имеют эти свойств. Соединения, для которых предполагается наличие эффектов, по меньшей мере, на природные клетки-киллеры, макрофаги, дендритные или лимфоцитные клетки иммунной системы хозяина. Благодаря этим свойствам они могут быть применены как антивирусные и антиопухолевые агенты или как промежуточные соединения для антивирусных и антиопухолевых агентов. Они могут быть применены для лечения инфицированного индивидуума путем применения в качестве активных компонентов приемлемых фармацевтических композиций.
В одном аспекте изобретения пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению применяются для лечения всего диапазона вирусных заболеваний у млекопитающих, включая людей, путем назначения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений. Вирусные заболевания, которые, как предполагается, излечиваются соединениями по изобретению, включают острые и хронические инфекции, вызываемые как РНК- и ДНК-вирусами. Без ограничения любым образом диапазона вирусных инфекций, которые могут излечиваться, пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению особенно применимы при лечении инфекций, вызываемых аденовирусом, цитомегаловирусом, вирусом гепатита А (НАУ), вирусом гепатита В
- 11 013594 (ИВУ), флавивирусами, включая вирус желтой лихорадки и вирус гепатита С (НСУ), простым герпесом 1- и 2-го типов, опоясывающим герпесом, человеческим вирусом герпеса 6, вирусом иммунодефицита человека (Н1У), вирусом папиломы человека (НРУ), вирусом инфлюэнцы А, вирусом инфлюэнцы В, корью, вирусом параинфлюэнцы, вирусом полимиелита, поксвирусом (включая оспу и вирус обезьяньей оспы), риновирусом, респираторно-синцитиальным вирусом (К.8У), множественными семействами вирусов, которые вызывают геморрагические лихорадки, включая аренавирусы (ЪСМ, вирус Джанина (1иши), вирус Мачупа (Масбир), вирус Гуанарито (Сиаиагбо) и Ласса-лихорадку, буньявирусы (вирусы Ханта (Наи1а) и лихорадка Рифт-Валли) и филовирусы (вирус Эбола и Марбурга (Магбигд)), серией вирусных энцефалитов, включая вирус энцефалита Западного Нила, вирусом Лакросса (ЬаСгоззе), вирусом калифорнийского энцефалита, вирусом венесуэльского конского энцефалита, вирусом восточного конского энцефалита, вирусом западного конского энцефалита, вирусом японского энцефалита, лесным вирусом Кусанура (Кузаииг) и клещевыми вирусами, такими как вирус конго-крымской геморрагической лихорадки.
В следующем аспекте изобретения пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению применяются для лечения бактериальных, грибковых и протозойных инфекций у млекопитающих путем назначения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений. Полный диапазон патогенных микроорганизмов, которые, как предполагается, чувствительны к лечению соединениями по настоящему изобретению, включает без ограничения те организмы, которые являются устойчивыми к антибиотикам. Способность соединений к активации многочисленных компонентов иммунной системы обходит механизмы устойчивости, обычно наблюдаемые как уменьшающие восприимчивость к антибиотикам, и, таким образом, лечение пролекарствами формулы I, соединениями формулы II и другими соединениями по изобретению инфекций у млекопитающего, вызываемых такими устойчивыми микроорганизмами, является характерным применением настоящего изобретения.
В следующем аспекте изобретения пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению применяются для лечения опухолей у млекопитающих путем назначения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений. Опухоли или рак, предполагаемые быть излечиваемыми, включают, без ограничения, те, что вызываются вирусом, и эффект может включать в себя торможение превращения инфицированных вирусом клеток в неопластическое состояние, торможение распространения вирусов из трансформированных клеток в другие нормальные клетки, и/или остановку роста трансформированных вирусом клеток. Соединения по изобретению, как ожидается, могут быть применены против широкого спектра опухолей, включая, без ограничения, карциномы, саркомы и лейкемии. Включенными в такой класс являются карциномы груди, толстой кишки, мочевого пузыря, легкого, простаты, желудка и панкреатической железы и лимфобластомная и миелоидная лейкемии.
В следующем аспекте изобретения способ лечения млекопитающего включает назначение терапевтически и/или профилактически эффективного количества фармацевтического препарата, содержащего соединение по изобретению. В этом аспекте эффект может относиться к модуляции некоторой части иммунной системы млекопитающего, особенно модуляции цитокиновых активностей Тб1 и Тб2, включая без ограничения семейство интерлейкинов, например от Гб-1 до Гб-12, и других цитокинов, таких как ΤΝΡ-α, и интерферонов, включая альфа-интерферон, бета-интерферон и гамма-интерферон, и их следующие по каскаду эффекторы. Когда имеет место модуляция Тб1 и Тб2 цитокинов, предполагается, что модуляция может включать стимуляцию как Тб1, так и Тб2, подавление как Тб1, так и Тб2, стимуляцию или Тб1, или Тб2 и подавление других или бимодальную модуляцию, в которой один эффект на Тб1/Тб2 уровни (такой как общее подавление) имеет место при высокий концентрации, в то время как другой эффект (такой как стимуляция или Тб1, или Тб2 и подавление других) имеет место при более низкой концентрации.
В следующем аспекте изобретения фармацевтические композиции, содержащие пролекарство формулы I, соединение формулы II или другое соединение по изобретению, назначали в терапевтически эффективной дозе млекопитающему, которое получало антиинфекционные лекарства, не включенные в соединения по изобретению. В предпочтительном аспекте этого изобретения фармацевтические композиции, содержащие пролекарство формулы I, соединение формулы II или другое соединение по изобретению, назначали в терапевтически эффективной дозе с антиинфекционным лекарством(ами), которые действуют прямо на инфицирующий агент для торможения роста или уничтожения инфицирующего агента.
В следующем аспекте изобретение включает способ лечения или предотвращения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, предпочтительно у человека, имеющего такую необходимость.
В следующем аспекте изобретение включает способ лечения или предотвращения инфекции вируса гепатита С у пациента, имеющего такую необходимость, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества пролекарства формулы I, соединения формулы II или другого соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого наполнителя, носителя или переносчика.
- 12 013594
В следующем аспекте изобретение включает способ лечения или предотвращения инфекции вируса гепатита С у пациента, имеющего такую необходимость, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения пролекарства формулы I, соединения формулы II или другого соединения по изобретению и дополнительного терапевтического агента, предпочтительно дополнительного антивирусного агента или противоопухолевого агента, который соответствует предполагаемому применению.
В предпочтительном аспекте изобретения фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество пролекарства формулы I, предоставляет улучшенную пероральную доступность и назначается в качестве иммуномодулятора.
В другом предпочтительном аспекте изобретения фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество пролекарства формулы I по изобретению, обеспечивает маскировку активной структуры агента, проникновение через покрывающую желудок лимфоидную ткань, таким образом минимизирует активацию этой ткани и делает возможным улучшенную пероральную переносимость.
Фиг. 1 представляет график ΓΕΝ-α (пг/мл), индуцируемого в человеческих РВМС-клетках соединением 134 относительно ΣΕΝ-α. (пг/мл), индуцируемого идентичной концентрацией изаторибина.
Фиг. 2 представляет график ΕΕΝ-α (пг/мл), индуцируемого в человеческих РВМС-клетках соединением 122 относительно ^Ν-α (пг/мл), индуцируемого идентичной концентрацией изаторибина.
Если следующие термины применяются в этом описании, то они применяются, как определено ниже.
Термины включающий и включая применяются здесь в их широком, не ограничивающем смысле.
Термин пиримидин относится к азотным моноциклическим гетероциклам.
Термин алкил, применяемый здесь, пока не указано иное, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические фрагменты (включая конденсированные и мостиковые бициклические и спироциклические фрагменты) или комбинации вышеупомянутых фрагментов. Алкильная группа, имеющая циклические фрагменты, должна иметь по меньшей мере три атома углерода.
Термин алкенил, применяемый здесь, пока не указано иное, включает алкильные фрагменты, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где алкил определен выше, включая Е- и Ζ-изомеры упомянутого алкенильного фрагмента.
Применяемый здесь термин алкинил, пока не указано иное, включает алкильные фрагменты, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где алкил определен выше.
Применяемый здесь термин алкокси, пока не указано иное, включает О-алкильные группы, где алкил определен выше.
Термин Ме обозначает метил, Εΐ обозначает этил, Ас обозначает ацетил, Βζ обозначает бензоил и То1 обозначает толуоил.
Термин циклоалкил, применяемый здесь, пока не указано иное, относится к неароматическому, насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому или конденсированному, спиро- или неконденсированному бициклическому или трициклическому углеводороду, описываемому здесь как содержащий всего от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно 5-8 кольцевых атомов углерода. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца, имеющие 3-7, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные. Иллюстративные примеры циклоалкила являются произведенными от, без ограничения, нижеследующих:
Термин арил, применяемый здесь, пока не указано иное, включает органический радикал, произведенный от ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин гетероциклил или гетероциклический, применяемый здесь, пока не указано иное, включает ароматические (например, гетероарил) и неароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, где каждый является выбранным из О, 8 и N и где каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в ее циклической системе, с условием, что цикл упомянутой группы не содержит два соседних атома кислорода или серы. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в их циклической системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в их циклической системе. Гетероциклические группы
- 13 013594 включают бензоконденсированные циклические системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (произведенный от азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил.
Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Где это возможно, вышеупомянутые группы, как и произведенные от групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными. Например, группа, произведенная от пиррола, может быть пиррол-1-илом (Ν-присоединенным) или пиррол-3-илом (С-присоединенным). Далее, группа, произведенная от имидазола, может быть имидазол-1-илом (Ν-присоединенным) или имидазол-3-илом (С-присоединенным). 4-10-звенный гетероцикл может быть необязательно замещен при любом циклическом атоме(ах) углерода, серы или азота одной или двумя оксогруппами, считая на цикл.
Примером гетероциклической группы, где 2 циклических атома углерода замещены оксофрагментами, является 1,1-диоксотиоморфолинил.
Другие иллюстративные примеры 4-10-звенных гетероциклов являются произведенными от, без ог-
Термин иммуномодулятор относится к природным или синтетическим продуктам, способным модифицировать нормальную или отклоняющуюся от нормы иммунную систему через стимуляцию или подавление.
Термин предотвращение здесь относится к способности соединения или композиции по изобретению к предотвращению болезни, идентифицированной у пациентов, уже диагностированных как имеющих заболевание или находящихся в зоне риска развития такого заболевания. Термин также включает предотвращение дальнейшей прогрессии болезни пациентов, которые уже страдают или имеют симптомы такой болезни.
- 14 013594
Термин пациент или субъект обозначает животное (например, корову, лошадь, овцу, свинью, курицу, индюка, перепелку, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку и т.д.) или млекопитающее, включая химерных и трансгенных животных и млекопитающих. При лечении или профилактике НСУ-инфекции термин пациент или субъект предпочтительно обозначает обезьяну или человека, наиболее предпочтительно человека, в специфическом варианте осуществления пациент или субъект является инфицированным или пораженным вирусом гепатита С. В определенных вариантах осуществления пациент представляет собой младенца человека (возраст 0-2), ребенка (возраст 2-17), подростка (возраст 12-17), взрослого (возраст 18 и более) или старика (возраст 70 и более). Кроме того, пациент включает иммунодефицитных пациентов, таких как Н1У-положительные пациенты, раковые пациенты, пациенты, проходящие иммунотерапию или химиотерапию. В конкретном варианте осуществления пациент представляет собой здорового индивидуума, т.е. не обнаруживающего симптомов других вирусных инфекций.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по изобретению, достаточному для предоставления преимущества при лечении или предотвращении вирусного заболевания, для задержки или минимизирования симптомов, ассоциированных с вирусной инфекцией или индуцированных вирусом болезнью, или для исцеления или искоренения болезни или инфекции или их причины. В частности, терапевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для предоставления терапевтического преимущества ίη νίνο. Применяемый в отношении к количеству соединения по изобретению термин предпочтительно включает нетоксичное количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или избегает симптомов или причин болезни, или увеличивает терапевтическую эффективность, или синергически действует с другим терапевтическим агентом.
Термин профилактически эффективное количество относится к количеству соединения по изобретению или другому активному компоненту, достаточному для получения результата предотвращения инфекции, рецидива или распространения вирусной инфекции. Профилактически эффективное количество может относиться к количеству, достаточному для предотвращения начальной инфекции, или рецидива, или распространения инфекции или болезни, ассоциированной с инфекцией. Примененный в отношении количества соединения по изобретению термин предпочтительно включает нетоксичное количество, которое улучшает общую картину профилактики, или усиливает профилактическую эффективность, или действует синергически с другим профилактическим или терапевтическим агентом.
Термин в комбинации относится к применению более чем одного профилактического и/или терапевтического агентов одновременно или последовательно и таким образом, что их соответствующие эффекты суммируются или являются синергическими.
Термин лечение относится к следующему:
(ί) предотвращение болезни, расстройства или состояния от появления в животном, которое может быть предрасположено к болезни, расстройству и/или состоянию, но еще не может быть диагностировано как имеющее его;
(ίί) торможение болезни, расстройства или состояния, т.е. остановка его развития; и (ίίί) исцеление от болезни, расстройства или состояния, т.е. достижение ослабления болезни, расстройства и/или состояния.
Термины α и β указывают на специфическую стереохимическую конфигурацию заместителя при асимметрическом атоме углерода в химической структуре, как изображено.
Соединения по изобретению могут проявлять явление таутомерии. В то время как нарисованные формулы не могут точно обозначать все возможные таутомерные формы, понятно, что они предназначены представлять любую таутомерную форму изображенного соединения и не являются ограниченными единственно только специфической формой соединения, изображенной приведенными формулами. Например, понятно, что для формулы II, не взирая на то, показан или нет любой из двух заместителей в его енольной или кетонной форме, они изображают то же соединение (как изображено в примере ниже)
Некоторые из соединений по изобретению могут существовать как отдельные стереоизомеры (т.е., по существу, свободные от других стереоизомеров), рацематы и/или смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси предназначены находиться в пределах объема настоящего изобретения. Предпочтительно соединения по изобретению, которые являются оптически активными, применяются в оптически чистой форме.
Как в целом понятно специалистам в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр (т.е. один асмметрический атом углерода), является соединением, которое образовано, по существу, одним из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), и оптически чистое соединение, имеющее более чем один хиральный центр, представляет собой соединение, которое
- 15 013594 является как диастереомерно чистым, так и энантиомерно чистым.
Предпочтительно соединения по настоящему изобретению применяются в форме, которая является по меньшей мере на 90% оптически чистой, т.е. в форме, которая содержит по меньшей мере 90% отдельного изомера (80% энантиомерного избытка (е.е.) или диастереомерного избытка (б.е.)), более предпочтительно по меньшей мере 95% (90% е.е. или б.е.), даже более предпочтительно по меньшей мере 97,5 % (95% е.е. или б.е.) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% (98% е.е. или б.е.).
Кроме того, пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению предназначены включать сольватированные, а равно и несольватированные формы идентифицированных структур. Например, формула I включает соединения указанной структуры как в гидратированной, так и негидратированной формах. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.
В добавление к пролекарствам формулы I, соединениям формулы II и другим соединениям по изобретению изобретение включает фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и метаболитов.
Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в определенное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения перед проявлением им фармакологического эффекта(ов).
Типично, пролекарство рецептурируется с целью(ями) улучшенной химической стабильности, улучшенного приема и согласия пациента, улучшенной биодоступности, увеличенной продолжительности действия, улучшенной селективности к органу, улучшенной рецептуры (например, повышенной растворимости в воде) и/или уменьшенных побочных эффектов (например, токсичности). Пролекарство может быть легко получено с применением способов, известных в технике, таких как те, что описаны в Витдет'к Мебюша1 СйетМгу апб Эгид Сйешэкбу, 1, 172-178, 949-982 (1995). См. также ВейоНш е! а1., 1. Меб. Сйеш., 40, 2011-2016 (1997); 8йап, е! а1., 1. Рйатш. 8οΐ, 86 (7), 765-767; Вадкйа^е, Эгид Эеу. Век., 34, 220-230 (1995); Вобог, Лбуапсек ίη Эгид Век., 13, 224-331 (1984); Випбдаагб, Эек1дп о£ Ргобгидк (Е1кеу1ет Ргекк 1985); Ьаткеп, Эек1дп апб Лррйсабоп о£ Ргобгидк, Эгид Эек1дп апб Оеуе1оршеп1 (Ктодкдаатб-Еагкеп е! а1., ебк., Наптооб Лсабешю РиЬНкйетк, 1991); Эеат е! а1., 1. Сйтоша!одт. В, 748, 281-293 (2000); 8ртаи1 е! а1., 1. Рйагшасеибса1 & Вюшебюа1 Лпа1ук1к, 10, 601-605 (1992) и Ргох е! а1., ХепоЫо1, 3, 103-112 (1992).
Термин фармацевтически активный метаболит предназначен обозначать фармакологически активный продукт, получаемый путем метаболизма в организме определенного соединения или его соли. После введения в организм большинство лекарств являются субстратами для химических реакций, которые могут изменить их физические свойства и биологические эффекты. Эти метаболические конверсии, которые обычно воздействуют на полярность соединений по изобретению, изменяют путь, по которому лекарства распределяются и выводятся из организма. Однако в некоторых случаях метаболизм лекарства требуется для терапевтического эффекта. Например, антираковые лекарства группы антиметаболитов должны конвертироваться в их активные формы после того, как они транспортированы в раковую клетку.
Так как большинство лекарств претерпевает метаболическое превращение некоторого вида, биохимические реакции, которые играют роль в метаболизме лекарства, могут быть многочисленными и различными. Главным местом метаболизма лекарства является печень, хотя другие ткани также могут принимать участие.
Специфическим признаком многих этих превращений является то, что метаболические продукты, или метаболиты, являются более полярными, чем исходные лекарства, хотя полярное лекарство иногда дает менее полярный продукт. Вещества с высокими коэффициентами липид/водного распределения, которые легко проходят сквозь мембраны, также быстро диффундируют обратно из мочи в почечных канальцах через клетки почечных канальцев в плазму. Таким образом, такие вещества имеют тенденцию иметь низкий почечный клиренс и продолжительное сохранение в теле. Если лекарство метаболизируется в более полярное соединение, вещество с более низким коэффициентом распределения, его почечная реабсорбция будет значительно уменьшена. Кроме того, специфические секреторные механизмы для анионов и катионов в проксимальных почечных канальцах и в паренхимных клетках печени воздействуют на высокополярные вещества.
В качестве специфического примера фенацетин (ацетофенетидин) и ацетанилид являются оба мягкими аналтезирующими и антипиретическими агентами, но трансформируются в пределах тела в более полярный и более эффективный метаболит, парагидроксиацетанилид (ацетаминофен), который сегодня широко применяется. Когда доза ацетанилида вводится индивидууму, последующие метаболиты имеют максимум и разлагаются в плазме последовательно. В течение 1-го часа ацетанилид является основным плазменным компонентом. В течение 2-го часа, по мере того как уровень ацетанилида падает, концентрация метаболического ацетаминофена достигает пика. В конце концов после нескольких часов основным плазменным компонентом является следующий метаболит, который является инертным и может быть выведен из тела. Таким образом, плазменные концентрации одного или нескольких метаболитов, также как самого лекарства, могут быть фармакологически важными.
- 16 013594
Термин фармацевтически приемлемая соль предназначен обозначать соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и которая не является биологически или иначе нежелательной. Соединение по изобретению может обладать достаточно кислотной, достаточно основной или обеими функциональными группами и поэтому реагировать с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают те соли, что получены реакцией соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, такие как соли, включающие сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликолаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2сульфонаты и манделаты.
Если соединение по изобретению представляет собой основание, желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым способом, доступным в технике, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная, малеиновая, янтарная, миндальная, фумаровая, малоновая, пировиноградная, щавелевая, гликолевая, салициловая кислота, пиранозидильной кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксизамещенной кислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспаргиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как паратолуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобными.
Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым пригодным способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла или подобными. Иллюстративные примеры приемлемых солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганических солей, полученных из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
В случае реагентов, которые являются твердыми, специалистам в данной области будет понятно, что соединения и соли по изобретению могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых предназначаются для включения в объем настоящего изобретения и представленных формул.
Способы лечения и профилактики вирусных инфекций гепатита С
Настоящее изобретение представляет способы лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита С у пациента, имеющего такую необходимость.
Далее настоящее изобретение представляет способы для введения терапевтически эффективного количества пролекарства формулы I, соединения формулы II или другого соединения по изобретению или комбинации таких соединений в кровоток пациента при лечении и/или профилактике вирусных инфекций гепатита С.
Диапазон профилактической или терапевтической дозы пролекарства формулы I, соединения формулы II или другого соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или гидрата при лечении острого или хронического заболевания или профилактике инфекции будет варьировать, однако в зависимости от природы и тяжести инфекции и пути, по которому назначается активный компонент. Доза, и в некоторых случаях частота дозы, будет также варьировать согласно излечиваемой инфекции, возраста, массы тела и реакции индивидуального пациента. Пригодные режимы дозировки могут быть легко выбраны специалистами в данной области при должном обсуждении таких факторов.
Способы по настоящему изобретению являются особенно хорошо применимыми для пациентов (людей). В частности, способы и дозы по настоящему изобретению могут быть применены для иммунодефицитных пациентов, включая, без ограничения, пациентов с раком, ШУ-инфицированных пациентов и пациентов с иммунодегенеративным заболеванием. Кроме того, способы могут быть применены для пациентов с иммунодефицитом, находящихся в состоянии ремиссии. Способы и дозы по настоящему изобретению также могут быть применены для пациентов, проходящих другие антивирусные лечения. Способы профилактики по настоящему изобретению являются особенно применимыми для пациентов при риске вирусной инфекции. Эти пациенты включают, без ограничения, работников здравооохранения, например докторов, медицинских сестер, работников хосписов; военных; учителей; работников по уходу
- 17 013594 за детьми; пациентов, путешествующих или проживающих в иностранных регионах, в частности регионах третьего мира, включая социальных работников, миссионеров и иностранных дипломатов. В конечном счете способы и композиции включают лечение трудноизлечимых пациентов или пациентов, устойчивых к лечению, таких как устойчивых к ингибиторам обратной траскриптазы, протеасомным ингибиторам и т.д.
Дозы.
Токсичность и эффективность соединений по изобретению может быть определена путем стандартных фармацевтических методик на клеточных культурах или экспериментальных животных, например для определения ЬО50 (доза, летальная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как отношение ΕΌ50/ΕΌ50.
Данные, полученные из исследований на клеточных культурах и на животных, могут быть применены при определении диапазона дозировки соединений для применения на людях. Дозировка таких соединений лежит предпочтительно в пределах диапазона обращающихся концентраций, которые включают ΕΌ50 с небольшой или отсутствующей токсичностью. Дозировка может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой формы дозировки и использованного пути назначения. Для любого соединения, применяемого по способу изобретения, терапевтически эффективная доза может быть оценена сначала из исследований на клеточной культуре. Доза может быть рецептурирована в моделях на животных для достижения диапазона концентрации в циркулирующей плазме, который включает 1С50 (т.е. концентрацию тестового соединения, которая достигает половины от максимального ингибирования симптомов), как определено на клеточной культуре; альтернативно, доза соединений может быть рецептурирована в моделях на животных для достижения для соединения диапазона концентрации в циркулирующей плазме, который дает концентрацию, требующуюся для достижения фиксированной величины отклика. Такая информация может быть применена для того, чтобы более точно определить применимые дозы на людях. Уровни в плазме могут быть измерены, например, методом жидкостной хроматографии высокого разрешения.
Протоколы и композиции по изобретению предпочтительно тестировать ίη νίίτο и затем ίη νίνο на желательную терапевтическую или профилактическую активность перед применением на людях. Например, исследования ίη νίίτο, которые могут быть применены для определения того, требуется ли назначение по специфическому терапевтическому протоколу, включают исследования клеточной культуры ίη νίίτο, где клетки, которые являются восприимчивыми к действиям пролекарства формулы I, соединения формулы II и других соединений по изобретению, подвергаются действию лиганда, и величина отклика измеряется по соответствующей методике.
Оценочные значения для соединений затем исследовали в отношении результативности соединения и степени конверсии между пролекарством формулы I и основного соединения формулы II. Перед тестированиями на людях соединения для применения в способах по изобретению могут быть протестированы в приемлемых модельных системах на животном, включая, без ограничения, крыс, мышей, куриц, коров, обезьян, кроликов, хомяков и т.д. Соединения затем могут быть применены в соответствующих клинических испытаниях.
Величина профилактической или терапевтической дозы пролекарства формулы I, соединения формулы II или другого соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или гидрата при лечении острого или хронического заболевания или профилактике инфекции или состояния будет варьировать в зависимости от природы и тяжести инфекции и пути, по которому назначается активный компонент. Доза, и возможно частота дозы, будет также варьировать согласно излечиваемой инфекции, возраста, массы тела и реакции индивидуального пациента. Приемлемые режимы дозирования могут быть быстро выбраны специалистами в данной области при должном обсуждении таких факторов. В одном варианте осуществления назначенная доза зависит от применяемого специфического соединения, массы и состояния пациента. Также доза может различаться для различных отдельных соединений по изобретению; приемлемые дозы могут быть предсказаны на основании вышеупомянутых измерений ίη νίίτο и на основании исследований на животном, так что меньшие дозы будут приемлемы для тех соединений, которые обнаруживают эффективность при меньших концентрациях, чем другие соединения, при измерении в системах, описанных или процитированных здесь. В общем суточная доза находится в диапазоне от около 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от около 1 до 25 мг/кг, более предпочтительно от около 5 до 15 мг/кг. Для лечения людей, инфицированных вирусами гепатита С, назначают, в режиме от одной до четыре порций в день, от около 0,1 мг до приблизительно 15 г в день, предпочтительно от 100 мг до 12 г в день, более предпочтительно от 100 до 8000 мг в день.
Кроме того, рекомендуемая дневная доза может быть назначена в виде циклов отдельных агентов или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В одном варианте осуществления дневную дозу назначают как отдельную дозу или разделенную на равные части дозу. В конкретном варианте осуществления рекомендуемая дневная доза может быть назначена 1 раз раза в неделю, 2 раза в неделю, 3 раза в неделю, 4 раза в неделю или 5 раз в неделю.
- 18 013594
В предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению назначали для обеспечения системного распределения соединения внутри пациента. В конкретном варианте осуществления соединения по изобретению вводили для получения системного эффекта в организме.
В следующем варианте осуществления соединения по изобретению назначали пероральным, относящимся к слизистой оболочке (включая сублингвальный, трансбуккальный, ректальный, назальный или вагинальный), парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, болюсную иньекцию, внутриартериальный или внутривенный), чрескожным или местным путем назначения. В специфическом варианте осуществления соединения по изобретению назначали относящимся к слизистой оболочке (включая сублинвальный, трансбуккальный, ректальный, назальный или вагинальный), парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, болюсную инъекцию, внутриартериальный или внутривенный), чрескожным или местным путем назначения. В следующем специфическом варианте осуществления соединения по изобретению назначали пероральным путем назначения. В следующем специфическом варианте осуществления соединения по изобретению не назначали пероральным путем назначения.
Различные терапевтически эффективные количества могут применяться при различных инфекциях, как будет легко понятно специалистам в данной области техники. Подобным же образом устанавливаются количества дозировки и частота дозировки, достаточные для лечения или профилактики таких инфекций, но которые недостаточны для того, чтобы вызвать, или достаточны для того, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты, ассоциированные с традиционными терапиями.
Комбинированная терапия
Специфические способы по изобретению далее включают назначение дополнительного терапевтического агента (т. е. терапевтического агента, отличного от соединения по изобретению). В определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению соединения по изобретению могут быть применены в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом. Терапевтические агенты включают, без ограничения, антибиотики, противорвотные агенты, антидепрессанты и противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, антивирусные агенты, антираковые агенты, иммуномодуляторные агенты, β-интерфероны, алкилаторные агенты, гормоны или цитокины. В предпочтительном варианте осуществления изобретение включает назначение добавочного терапевтического агента, который является НСУ-специфическим или проявляет анти-НСУ активность.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с антибиотиками. Например, они могут быть рецептурированы с макролидом (например, тобрамицин (ТоЫ®)), цефалоспорином (например, цефалексин (КеГ1ех®), цефрадин (Ус1озсГ®). цефуроксимом (Сейш®), цефпрозилом (СсГ/ίΙ®). цефаклором (Сес1ог®), цефиксимом (§иртах®) или цефадроксилом (ОштсеГ®)), кларитромицином (например, кларитромицин (В1ахш®)), эритромицином (например, эритромицин (ЕМусш®)), пенициллином (например, пенициллин V (У-СШш К® или Реп Уее К®)) или хинолоном (например, офлоксацин (Ρίοχίη®), ципрофлоксацином (С1рго®) или норфлоксацином (Νοτοχίη®)), аминоглигозидными антибиотиками (например, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, неомицин, неомицин, ундециленат, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сисомицин и спектиномицин), амфениколовыми антибиотиками (например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и тиамфеникол), ансамициновыми антибиотиками (например, рифамид и рифампин), карбацефемами (например, лоракарбеф), карбапенемами (например, биапенем и имипенем), цефалоспоринами (например, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефозопран, цефпиримизол, цефпирамид и цефпиром), цефамицинами (например, цефбуперазон, цефметазол и цефминокс), монобактамами (например, азтреонам, карумонам и тигемонам), оксацефемами (например, фломоксеф и моксалактам), пенициллинами (например, амдиноцилин, амдиноцилин-пивоксил, амоксицилин, бакампицилин, бензилпенициллиновая кислота, бензилпенициллин-натрий, эпицилин, фенбеницилин, флоксацилин, пенамцилин, гидройодид пенетамата, пенициллин орто-бенетамин, пенициллин О, пенициллин V, пенициллин V бензатин, пенициллин V гидрабамин, пенимепициклин и фенцихицилин-калий), линкозамидами (например, клиндамицин и линкомицин), амфомицином, бацитрацином, капреомицином, колистином, эндурацидином, энвиомицином, тетрациклинами (например, апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин и демеклоциклин), 2,4-диаминопиримидинами (например, бродимоприм), нитрофуранами (например, фуральтадон и хлорид фуразолия), хинолонами и их аналогами (например, циноксацин, клинафлоксацин, флумекин и грепаглоксацин), сульфонамидами (например, ацетил сульфаметоксипиразин, бензилсульфамид, ноприлсульфамид, фталилсульфацетамид, сульфакризоидин и сульфацитин), сульфонами (например, диатимосульфон, глюкосульфонат натрия и соласульфон), циклосерином, мупироцином и туберином.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению также могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с противорвотным агентом. Приемлемые противорвотные агенты включают, без ограничения, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансентрон, гранисентрон, гидроксизин, моноэтаноламинацетиллейцин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биетанаутин, бромприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил,
- 19 013594 пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их смеси.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с антидепрессантом. Приемлемые антидепрессанты включают, без ограничения, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, гидрохлорид инделоксазина, нефопам, номифензим, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазесим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензипин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин Ν-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптулин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гидерицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазолодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сулпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимельдин.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с противогрибковым агентом. Приемлемые противогрибковые агенты включают, без ограничения, амфотерицин В, итроконазол, кетоконазол, флуконазол, интратекал, флуцитозин, миконазол, бутоконазол, клотримазол, нистатин, терконазол, тиоконазол, циклопирокс, эконазол, галопрогрин, нафтифин, тербинафин, ундециленат и гризеофулдин.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с противовоспалительным агентом.
Противовоспалительные агенты, которые могут быть применены, включают, без ограничения, нестероидные противовоспалительные препараты, такие как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метил салицилат, дифлунисал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметом, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид; лейкотриеновые антагонисты, включая, без ограничения, зилейтон, ауротиоглюкозу, тиомалат золота-натрия и ауранофин; стероиды, включая, без ограничения, дипропионат алклометазона, амцинонид, дипропионат беклометазона, бетаметазон, бензоат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, бетаметазонфосфат натрия, валерат бетаметазона, пропионат клобетасола, пивалат клокортолона, гидрокортизон, производные гидрокортизона, дезонид, дезоксиматазон, дексаметазон, флунизолид, флукоксинолид, флурандренолид, галциноцид, медризон, метилпреднизолон и ацетат метпреднизолона, метилпреднизолон-сукцинат натрия, фуроат мометазона, ацетат параметазона, преднизолон, ацетат преднизолона, преднизолон-фосфат натрия, тебуатат преднизолона, преднизон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, диацетат триамцинолона и гексацетонид триамцинолона; и другие противовоспалительные агенты, включая, без ограничения, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, сулфинпиразон и бензбромарон.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с другим антивирусным агентом. Антивирусные агенты, которые могут быть применены, включают, без ограничения протеазные ингибиторы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и аналоги нуклеозидов. Антивирусные агенты включают, без ограничения, зидовудин, ацикловир, гангцикловир, видарабин, идоксуридин, трифлуридин, левовирин, вирамидин и рибавирин, а также фоскарнет, амантадин, римантадин, сакинавир, индинавир, ампренавир, лопинавир, ритонавир, альфа-интерфероны; бетаинтерфероны; адефовир, клевадин, энтекавир, плеконарил.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с иммуномодуляторным агентом.
Иммуномодуляторные агенты включают, без ограничения, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, циклоспорин А, микофенолат мофетил, рапамицин (сиролимус), мизорибин, дезоксиспергуалин, брехинар, малононитрилоамиды (например, лефлунамид), модуляторы Т-клеточного рецептора и модуляторы цитокинового рецептора, пептидомиметики и антитела (например, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, Ρν§, 8сРу§, РаЬ или Р(аЬ)2 фрагменты или эпитопсвязывающие фрагменты), молекулы нуклеиновых кислот (например, антисмысловые молекулы нуклеиновых кислот и тройные спирали), небольшие молекулы, органические соединения и неорганические соединения.
Примеры модуляторов Т-клеточного рецептора включают, без ограничения, антитела к Т-клеточным рецепторам (например, антитела к СЭ4 (например, сМ-Т412 (Воейпидег), ГОЕС-СЕ9.1® (ЮЕС и 8КВ), тАВ 4162^94, Ог11юс1опе и ОКТсбг4а (1аи88еи-С11ад)), антитела к СЭ3 (например, Νυνίοη
- 20 013594 (Ртобис! Όβδί^η ЬаЬз), ОКТ3 ИоЫъоп & Ιοίιπδοη). или Вйихап (ГОЕС)). антитела к СЭ5 (например, рицинсвязанные иммуноконъюгаты к СЭ5), антитела к СЭ7 (например, СНН-380 (ΝοναΓίίδ)), антитела к СЭ8, лигандные моноклональные антитела к ί.Ό40 (например, ГОЕС-Е31 (ГОЕС)), антитела к СЭ52 (например, САМРАТН Ш (Пех)), антитела к СЭ2, антитела к СЭ11а (например, ХапсНт (Сспсп1ссН)) и антитела к В7 (например, ГОЕС-114 (ГОЕС)) и СТЬА4-иммуноглобулин.
Примеры модуляторов цитокинового рецептора включают, без ограничения, растворимые цитокиновые рецепторы (например, экстраклеточный домен ΤΝΕ-α рецептора или его фрагмент, экстраклеточный домен ЕС-1р рецептора или его фрагмент и экстраклеточный домен ГЕ-6 рецептора или его фрагмент), их цитокины или фрагменты (например, интерлейкин (^)-2, [Ы-З, ^-4, [Ы-5, ^-6, ΣΕ-7, ΣΕ-δ, ΣΕ-9, ^-10, ГО-П, ^-12, ^-15, ΤΝΕ-α, интерферон (υΡΝ)-α, ^N-[3 ΖΕΝ-γ и СМ-С8Е), антитела к цитокиновому рецептору (например, антитела к ^^рецептору, антитела к ^-2 рецептору (например, 2спарах (Рго1с1п Ос81дп ЬаЬз)), антитела к ^-4 рецептору, антитела к ^-6 рецептору, антитела к ^-10 рецептору и антитела к ^-12 рецептору, антитела к цитокину (например, антитела к ΞΕΝ, антитела к ΤΝΕ-α, антитела к ^-18, антитела к ^-6, антитела к ^-8 (например, АВХПЬ^ (АЬдсшх)) и антитела к ^-12).
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с агентом, который ингибирует вирусные энзимы, включая, без ограничения, ингибиторы НСУ протеазы, такие как ΒΚΝ 2061, и ингибиторы №5Ь полимеразы, такие как ΝΜ107 и его пролекарство ΝΜ283 (Исп1х РкагтассибсаП, Шс., СатЬпбдс, МА).
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с агентом, который ингибирует НСУ-полимеразу, такие как те, что описаны в \Уи, Сигг. Эгид Татдс!8 Шсс! Экогб, 2003; 3 (3): 207-19, или в комбинации с соединениями, которые ингибируют функционирование геликазы вируса, такие как те, что описаны в ВгсЫсг М., с! а1., №с1со81бс8, №с1со11бс8, апб №с1сю Ас1бз 2003; 22 (5-8), 1531, или с ингибиторами других НСУ-специфических мишеней, таких как те, что описаны в Ζΐκ-πΐβ X. ГОгидх. 2002; 5 (2), 154-8.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с агентом, который ингибирует вирусную репликацию.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с цитокинами. Примеры цитокинов включают, без ограничения, интерлейкин-2 (^-2), интерлейкин-3 (!Е-3), интерлейкин-4 (^-4), интерлейкин-5 (^-5), интерлейкин-6 (^-6), интерлейкин-7 (^-7), интерлейкин-9 (^-9), интерлейкин-10 (Ш-10), интерлейкин-12 (^-12), интерлейкин-15 (^-15), интерлейкин-18 (^-18), тромбоцитарный фактор роста (РОСЕ), эритропоэтин (Еро), фактор роста эпидермиса (ЕСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ), гранулоцитмакрофагоцитарный стимулирующий гормон (СМ-С8Е), (С-С8Е), колониестимулирующий фактор макрофагов (МС8Е), пролактин и интерферон (ГОЩ, например ΕΝ-α и IΕN-γ).
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с гормонами. Примеры гормонов включают, без ограничения, релизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЬНВН), ростовой гормон (СН), релизинг-фактор ростового гормона, АСТН, соматостатин, соматотропин, соматомедин, паратиреоидный гормон, релизинг-гормоны гипоталамуса, инсулин, глюкагон, энкефалины, вазопрессин, кальцитонин, гепарин, низкомолекулярные гепарины, гепариноиды, синтетические и природные опиоиды, инсулиновые тиреотропные гормоны и эндорфины.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с [ -интерферонами, которые включают, без ограничения, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с α-интерферонами, которые включают, без ограничения, интерферон альфа-1, интерферон альфа-2а (роферон), интерферон альфа-2Ь, интрон, пегинтрон, пегасус (Рсдазуз), консенсусный интерферон (инферген) и альбуферон.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с агентом, усиливающим абсорбцию, особенно таким, который нацелен на лимфатическую систему, включая, без ограничения, гликоколят натрия; капрат натрия; Ν-лаурил-а-Э-мальтопиранозид; ЭДТА; смешанную мицеллу; и те, что описаны в МигашвЫ Сгб. Есу. ТНсг. Эгид Сатсг 8у81., 7-1-33, которые здесь включены посредством цитирования во всей полноте. Другие известные агенты, усиливающие абсорбцию, также могут быть применены. Так, изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую одно или несколько пролекарств формулы I, соединений формулы II и других соединений по изобретению и один или несколько агентов, усиливающих абсорбцию.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению могут быть назначены или рецептурированы в комбинации с алкилирующим агентом. Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, азотные горчичные масла, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, триазены, меклоретамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, кло
- 21 013594 рамбуцил, гексаметилмелаин, тиотепа, бусульфан, кармустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Пролекарства формулы I, соединения формулы II, другие соединения по изобретению и агент другой направленности действия могут действовать дополнительно друг к другу или более предпочтительно синергически. В предпочтительном варианте осуществления композиция, включающая соединение по изобретению, назначается одновременно с назначением другого терапевтического агента, который может являться частью той же композиции или композиции, отличной от той, что включает соединения по изобретению.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению назначается перед или после назначения другого терапевтического агента. В отдельном варианте осуществления соединение по изобретению назначается пациенту, который ранее не проходил или не проходит в текущий момент лечения другим терапевтическим агентом, особенно антивирусным агентом.
В одном варианте осуществления способы по изобретению включают назначение одного или нескольких пролекарств формулы I, соединений формулы II и других соединений по изобретению без дополнительного терапевтического агента.
Фармацевтические композиции и формы дозировки
Фармацевтические композиции и формы дозировки со стандартным элементом, включающие пролекарства формулы I, соединения формулы II и другие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемую соль, или гидрат также включаются в изобретение. Индивидуальные формы дозировки по изобретению могут быть пригодны для перорального, относящегося к слизистой оболочке (включая подъязычный, трансбуккальный, ректальный, назальный или вагинальный), парентерального (включая подкожный, внутримышечный, путем болюсной инъекции, внутриартериальный или внутривенный), чрескожного или местного назначения. Фармацевтические композиции и формы дозировки по изобретению типично также включают один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Также включены стерильные формы дозировки.
В альтернативном варианте осуществления фармацевтическая композиция, подразумеваемая этим вариантом осуществления, включает пролекарство формулы I, соединение формулы II или другое соединение по изобретению или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают, без ограничения, те, что перечислены выше.
Композиция, вид и тип формы дозировки по изобретению будут обычно изменяться в зависимости от ее применения. Например, форма дозировки, применяемая при лечении острой формы болезни или взаимосвязанной болезни, может содержать количества одного или нескольких активных компонентов, большие, чем включает форма дозировки, применяемая при лечении хронической формы той же болезни. Аналогично, парантерельная форма дозировки может содержать количества одного или нескольких активных компонентов, меньшие, чем включает пероральная форма дозировки, применяемая для лечения той же болезни или расстройства. Эти и другие пути, относительно которых отличаются друг от друга специфические формы дозировки, включенные в данное изобретение, будут легко очевидны для специалистов в данной области. См., например, Яеттдйп'к Рйагтасеийса1 Басисе^. 18‘ь еб§., Маск РиЬШЫпд, ЕаЧои РА (1990). Примеры форм дозировки включают, без ограничения, таблетки; капсульные таблетки; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; ромбы; дисперсии; суппозитории; мази; катаплазмы (припарки); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; патчи; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие формы дозировки, пригодные для перорального или относящегося к слизистой оболочке назначения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры; жидкие формы дозировки, пригодные для парентерального назначения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть обработаны для получения жидкой формы дозировки, пригодной для парентерального назначения пациенту.
Типичные фармацевтические композиции и формы дозировки включают один или несколько носителей, наполнителей или разбавителей. Пригодные наполнители являются хорошо известными для специалистов в области фармации, и здесь предоставлены неограничивающие примеры пригодных наполнителей. Является ли отдельный наполнитель пригодным для включения в фармацевтическую композицию или форму дозировки, зависит от различных факторов, хорошо известных в технике, включая, без ограничения, путь, которым форма дозировки будет назначаться пациенту. Например, пероральные формы дозировки, такие как таблетки, могут содержать наполнители, не приемлемые для применения в парентеральных формах дозировки. Приемлемость отдельного наполнителя также может зависеть от специфических активных компонентов в форме дозировки.
Далее данное изобретение включает безводные фармацевтические композиции и формы дозировки, включающие активные компоненты, так как вода может облегчать разложение некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) является широко распространенным в области фармацевтики как метод облегчения долговременного хранения для того, чтобы определить характеристики, такие как срок хранения или стабильность рецептуры далее отведенного срока. См., например, 1еи8 Т.
- 22 013594
Саг81еп8еп, Эгид 81аЬбйу: Ргтс1р1ев & Ртасбсе, 2'1 Еб., Магсе1 Эскксг. ΝΥ, ΝΥ, 1995, р. 379-80. В действительности, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Так, действие воды на рецептуру может иметь большое значение, так как влага и/или влажность обычно неожиданно попадают в течение производства, перемещения, упаковки, хранения, поставки и применения рецептур.
Безводные фармацевтические композиции и формы дозировки по изобретению могут быть получены с применением безводных или маловодных компонентов и условий с низким содержанием воды или паров воды.
Безводная фармацевтическая композиция должна быть получена и сохраняться так, чтобы ее безводный характер сохранялся. Согласно этому безводные композиции предпочтительно паковать с применением материалов, которые известны как предотвращающие попадание воды, так что они могут быть включены в приемлемые предписанные правилами пакеты. Примеры пригодных упаковок включают, без ограничения, герметически запаянную фольгу, пластики, контейнеры стандартной дозы (например, пузырьки), прозрачные упаковки и контурные упаковки.
Далее изобретение включает фармацевтические композиции и формы дозировки, которые включают одно или несколько соединений, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться активный компонент. Такие соединения, которые обозначаются здесь как стабилизаторы, включают, без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы.
Подобно количеству и типу наполнителей количества и специфические типы активных компонентов в форме дозировки могут различаться в зависимости от факторов, таких как, без ограничения, путь, по которому они назначаются пациентам. Однако типичные формы дозировки по изобретению, включающие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат, включают от 0,1 до 1500 мг на стандартный элемент для предоставления доз от около 0,01 до 200 мг/кг в день.
Пероральные формы дозировки.
Фармацевтические композиции по изобретению, которые являются пригодными для перорального назначения, могут быть представлены как дискретные формы дозировки, такие как, без ограничения, таблетки (например, жевательные таблетки), капсульные таблетки, капсулы и жидкости (например, сиропы с отдушкой). Такие формы дозировки содержат предварительно определенные количества активных компонентов и могут быть получены методами фармации, хорошо известными для специалистов в данной области. См. для общего сведения, Кеш1пд1оп'8 Рйаттасеибса1 Заепсез, 18411 ебз., Маск РиЬйзЫпд, Еаз1оп РА (1990).
Типичные пероральные формы дозировки по изобретению приготовляются путем комбинирования активного компонента(ов) в гомогенной смеси по меньшей мере с одним наполнителем согласно традиционным фармацевтическим методикам компаундирования. Наполнители могут принимать широко разнообразные формы в зависимости от формы рецептуры, желательной для назначения. Например, наполнители, пригодные для применения в пероральной жидкой или аэрозольной формах дозировки, включают, без ограничения, воду, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты и окрашивающие агенты. Примеры наполнителей, пригодных для применения в твердых пероральных формах дозировки (например, порошки, таблетки, капсулы и капсульные таблетки), включают, без ограничения, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазки, связующие и дезинтегрирующие агенты.
Благодаря легкости их назначения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятные пероральные формы дозировки со стандартным элементом, и в таком случае применяются твердые наполнители. Если желательно, таблетки могут быть покрыты по стандартным водным или неводным методикам. Такие формы дозировки могут быть приготовлены любым из способов фармации. В целом, фармацевтические композиции и формы дозировки приготовляются путем единообразного смешения до гомогенного состояния активных компонентов с жидкими носителями, тщательно раздробленными твердыми носителями, или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта в желаемой форме.
Например, таблетка может быть получена путем прессования или формования. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования активных компонентов в приемлемой машине в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с наполнителем. Формованные таблетки могут быть произведены путем формования смеси порошкообразного соединения, смоченной инертным жидким разбавителем в приемлемой машине. Примеры наполнителей, которые могут быть применены в пероральных формах дозировки по изобретению, включают, без ограничения, связующие, наполнители, дезинтегрирующие агенты и смазки. Связующие, приемлемые для применения в фармацевтических композициях и формах дозировки, включают, без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошковый трагакант, гуаровую смолу, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, пептизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, № 2208, 2906, 2910), макрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
- 23 013594
Примеры наполнителей, приемлемых для применения в фармацевтических композициях и формах дозировки, описанных здесь, включают, без ограничения, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал и их смеси. Связующее или наполнитель в фармацевтических композициях по изобретению типично присутствуют в количестве от около 50 до около 99 мас.% от фармацевтической композиции или формы дозировки.
Пригодные формы микрокристаллической целлюлозы включают, без ограничения, материалы, продаваемые как АУ1СЕЬ-РН-101, АУ1СЕЬ-РН-103, АУ1СЕЬ КС-581, АУ1СЕЬ-РН-105 (доступный от ЕМС СогрогаИоп, Ашспеап У15СО5С Όίνίδίοη, Атюе1 8а1ек, Магсик Ноок, РА) и их смеси. Специфическое связующее представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбокиметилцеллюлозы, продаваемой как АУ1СЕЬ КС-581. Пригодные безводные или маловодные наполнители или добавки включают АУ1СЕЬ-РН-103™ и крахмал 1500 ЬМ.
Дезинтегрирующие агенты применяются в композициях по изобретению для приготовления таблеток, которые дезинтегрируются при контакте с водной средой. Таблетки, которые содержат слишком много дезинтегрирующего агента, могут дезинтегрироваться при хранении, в то время как те, что содержат слишком мало, могут не дезинтегрироваться с желаемой скоростью или в желаемых условиях. Таким образом, достаточное количество дезинтегрирующего агента, которое не является ни слишком большим, ни слишком маленьким для непоправимого изменения высвобождения активных компонентов, должно быть применено при приготовлении твердых пероральных форм дозировки по изобретению. Количество применяемого дезинтегрирующего агента варьируют, основываясь на типе рецептуры, что будет легко очевидно для специалистов в данной области. Типичные фармацевтические композиции включают от около 0,5 до приблизительно 15 мас.% дезинтегрирующего агента, особенно от около 1 до около 5 мас.% дезинтегрирующего агента.
Дезинтегрирующие агенты, которые могут быть применены в фармацевтических композициях и формах дозировки по изобретению, включают, без ограничения, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, картофельный или тапиоковый крахмал, пептизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси.
Смазки, которые могут быть применены в фармацевтических композициях и формах дозировки по изобретению, включают, без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные смазки включают, например, силоидный силикагель (АЕКО81Ь 200, производимый ЭД.К. Сгасе Со., ВаШтоге, МО), коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (поставляемый от Эеди^а Со., Р1апо, ТХ), САВ-О-81Ь (пирогенный продукт диоксид кремния, продаваемый СаЬо1 Со., ВоЦоп. МА) и их смеси. Если вообще применяются, смазки типично применяются в количестве менее чем около 1 мас.% от фармацевтических композиций или форм дозировки, в которые они включены.
Формы дозировки с отсроченным высвобождением.
Активные компоненты по изобретению могут быть назначены способами контролируемого высвобождения или путем доставки устройствами, которые хорошо известны для специалистов в данной области. Примеры включают, без ограничения, те, что описаны в патентах США № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123; 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из который включен здесь посредством цитирования. Такие формы дозировки могут быть применены для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или нескольких активных компонентов с применением, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, мультислойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинации для обеспечения желательного профиля высвобождения с варьируемыми соотношениями. Приемлемые рецептуры контролируемого высвобождения известны для специалистов в данной области, включая те, что описаны здесь, могут быть легко выбраны для применения с активными компонентами по изобретению. Таким образом, изобретение включает формы дозировки со стандартным элементом, пригодные для перорального назначения, такие как, без ограничения, таблетки, капсулы, гелевые капсулы и капсульные таблетки, которые адаптированы для контролируемого высвобождения.
Все контролируемые высвобождения фармацевтических продуктов имеют общую цель - улучшение лекарственной терапии по сравнению с той, что достигается в случае неконтролируемых аналогов. В идеале применение оптимизированных рецептур контролируемого высвобождения при медицинском лечении характеризуется минимумом лекарственного вещества, применяемого для остановки или контроля состояния за минимальное количество времени. Преимущества рецептур контролируемого высвобождения включают повышенную активность лекарства, уменьшенную частоту дозировки и повышенную степень согласия пациента. Кроме того, рецептуры контролируемого высвобождения могут быть
- 24 013594 применены для воздействия на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарства в крови, и могут так воздействовать на частоту проявления побочных (например, вредных) эффектов.
Большинство рецептур контролируемого высвобождения создаются для начального высвобождения количества лекарства (активный компонент), которое прямо производит желаемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения следующих количеств лекарства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение запланированного периода времени. Для того чтобы поддержать этот постоянный уровень лекарства в организме, лекарство должно высвобождаться из формы дозировки со скоростью, которая будет замещать количество лекарства, метаболизируемого и экскретируемого из организма.
Контролируемое высвобождение активного компонента может быть стимулировано различными условиями, включая, без ограничения, рН, температуру, энзимы, воду или другие физиологические условия или соединения.
Парентеральные формы дозировки.
Парентеральные формы дозировки могут быть назначены пациентам различными путями, включая, без ограничения, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку их назначение типично обходит природные системы защиты пациента от загрязняющих веществ, парентеральные формы дозировки предпочтительно являются стерильными или пригодны к стерилизации перед назначением пациенту. Примеры парентеральных форм дозировки включают, без ограничения, растворы, готовые для инъекции, сухие и/или лиофилизированные продукты, готовые к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции (восстанавливаемые порошки), суспензии, готовые для инъекции и эмульсии.
Приемлемые носители, которые могут быть применены при получении парентеральных форм дозировки по изобретению, являются хорошо известными для специалистов в данной области. Примеры включают, без ограничения, воду для инъекций И8Р; водные носители, такие как, без ограничения, инъекция хлорида натрия, инъекция Рингера (Кгидег), инъекция декстрозы, инъекция декстрозы и хлорида натрия и лактонизованная инъекция Рингера (Кгидег); водосмешиваемые носители, такие как, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропил миристат и бензилбензоат. Соединения, которые увеличивают растворимость одного или нескольких активных компонентов, впервые описанных здесь, также могут быть включены в парентеральные формы дозировки по изобретению.
Чрескожные формы дозировки.
Чрескожные формы дозировки включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые могут быть применены к коже и носиться в течение определенного периода времени с тем, чтобы обеспечить попадание желаемого количества активных компонентов.
Приемлемые наполнители (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые могут быть применены для приготовления чрескожных и местных форм дозировки, включаемых в данное изобретение, являются хорошо известными для специалистов в области фармацевтики и зависят от особенностей ткани, к которой данная фармацевтическая композиция или форма дозировки будет применяться. С учетом этого типичные наполнители включают, без ограничения, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпалмитат, минеральное масло и их смеси. В зависимости от специфики излечиваемой ткани дополнительные компоненты могут применяться в соединении с, перед или после лечения активными компонентами изобретения. Например, агенты, усиливающие проникновение, могут применяться для облегчения высвобождения активных компонентов в ткань. Приемлемые агенты, усиливающие проникновение, включают, без ограничения, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, диметилацетамид; диметилформамид, полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разновидности поливинилпирролидона (Повидон, Поливидон); мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые эфиры сахаров, такие как Тетееи 80 (Полисорбат 80) и Спан 60 (моностеарат сорбитана).
рН фармацевтической композиции, или формы дозировки, или ткани, к которой применяется фармацевтическая композиция или форма дозировки, также могут быть установлены для улучшения доставки одного или нескольких активных компонентов. Аналогичным образом, полярность растворяющего носителя, его ионная сила или тонус могут регулироваться для улучшения доставки. Соединения, такие как стеараты, также могут добавляться к фармацевтическим композициям или формам дозировки для положительного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных компонентов для улучшения доставки. В этом отношении стеараты могут служить жидкими носителями для рецептуры в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве агента, облегчающего доставку или облегчающего проникновение. Различные соли, гидраты или сольваты активных компонентов могут применяться для дальнейшей регуляции свойств полученной композиции.
- 25 013594
Местные формы дозировки.
Местные формы дозировки по изобретению включают, без ограничения, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные для специалистов в данной области. См., например, Кеш1пд1оп'8 Р11агтасеийса1 Заепсек, 18'1' ебк., Маск РиЬШЫпд, ΕηδΙοη РА (1990) и ΙηίΓοάιιοΙίοη ΐο Рйагтаисеибса1 Эохаде Еогтк, 4‘ь еб., Ьеа & ЕеЫдег, РЫ1абе1рЫа (1985).
Приемлемые наполнители (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые могут быть применены для приготовления чрескожных и местных форм дозировки, включаемых в данное изобретение, хорошо известны для специалистов в области фармацевтики и зависят от особенностей ткани, к которой будет применяться данная фармацевтическая композиция или форма дозировки. С учетом этого типичные наполнители включают, без ограничения, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси.
В зависимости от специфики излечиваемой ткани дополнительные компоненты могут применяться в соединении с, перед или после лечения активными компонентами изобретения. Например, агенты, усиливающие проникновение, могут применяться для облегчения высвобождения активных компонентов в ткань. Приемлемые агенты, усиливающие проникновение, включают, без ограничения, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирт; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамид; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; разновидности поливинилпирролидона (Повидон, Поливидон); мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые эфиры сахаров, такие как Твин 80 (Полисорбат 80) и Спан 60 (моностеарат сорбитана).
Формы дозировки, относящиеся к слизистой оболочке.
Относящиеся к слизистой оболочке формы дозировки по изобретению включают, без ограничения, офтальмические растворы, спреи и аэрозоли или другие формы, известные для специалиста в данной области. См., например, РеттдЮгЛ Рйагтасеибса1 8с1епсе5, 18411 ебк., Маск РиЬШЫпд, Еа^Юп РА (1990); и 1п1гобис1юп ΐο РйагтаисеиДса1 Όο^^ Εοπηδ, 4‘ь еб., Ьеа & ЕеЫдег, РЫ1абе1рЫа (1985). Формы дозировки, приемлемые для обработки относящихся к слизистой оболочке тканей в пределах ротовой полости, могут быть рецептурированы как жидкости для полоскания рта или как пероральные гели. В одном варианте осуществления аэрозоль включает носитель. В другом варианте осуществления аэрозоль не содержит носителя.
Соединения по изобретению также могут назначаться прямо в легкое путем ингаляции. Для назначения путем ингаляции соединение по изобретению может удобно доставляться в легкое рядом различных устройств. Например, ингалятор с измерением дозы (ΜΌΙ), который использует контейнеры, содержащие приемлемый низкокипящий пропеллант, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой приемлемый газ, может быть применен для доставки соединения прямо в легкое. ΜΌΙ устройства доступны от ряда поставщиков, таких как 3М ^Γροι^ίο^ АуепЛ, Βοей^^ηде^ 1пд1ейе1т, ΕοϊΌδΙ ^аЬο^аΐοπе8, ^1аxο-\Vе11сοте. 8сйеппд РЛидй и Уес1ига.
Альтернативно, для назначения соединения по изобретению в легкое может быть применено устройство ингаляции сухого порошка (ЭР1) (см., например, ВаШдй е1 а1., Ргос. Атег. А^юс. Сапсег Ре5еагс11 Аппиа1 Меебпд, 1999, 40, 397, которая включена здесь посредством цитирования). ЭР1 устройства типично используют механизм, такой как выброс газа, для создания облака сухого порошка внутри контейнера, которое затем может вдыхаться пациентом. ЭР1 устройства также являются хорошо известными в технике и могут быть куплены у ряда поставщиков, которые включают, например, Είκο^, ^1аxο-\Vе11сοте. 1п11а1е Тйегареибс 8уйет§, МЬ ^аЬο^аΐο^^е8, Ο6ο^ и УесЛга. Широко распространенный вариант представляет собой множественнодозовую ОР1 (МЬЬР1) систему, которая позволяет доставку более чем одной терапевтической дозы. МЬЬР1 устройства доступны от компаний, таких как Айга2епеса, ^1аxο-\Vе11сοте. 1УАХ, 8сйегтд РЛидй, 8куеР11агта и УесЛга. Например, капсулы и картриджи из желатина для применения в ингаляторе или вдувателе могут быть рецептурированы для этих систем как содержащие порошковую смесь соединения и приемлемого порошкового основания, такого как лактоза или крахмал.
Другой тип устройства, которое может быть применено для высвобождения соединения по изобретению в легкое, представляет собой устройство с жидкостным распылением, поставляемое, например, от Агабрт ^Γροι^ίο^ Устройства с жидкостным распылением используют крайне небольшие форсуночные отверстия для превращения в аэрозоль жидких лекарственных рецептур, которые могут затем прямо ингалироваться в легкое.
В предпочтительном варианте осуществления распыляющее устройство применяли для высвобождения соединения по изобретению в легкое. Распылители создают аэрозоли из жидких лекарственных рецептур путем применения, например, ультразвуковой энергии для образования тонкодисперсных частиц, которые могут легко ингалироваться (см., например, Уе^с^у^ е1 а1., ΒπίΜι ΐ. Сапсег, 1999, 80, 8ирр1 2, 96, которая здесь включена посредством цитирования). Примеры распылителей включают устройства, поставляемые от 811еГПе1б/8у51ет1с Ри1тοηа^у ОеПтегу Ь1б. (см. Агтег е1 а1., патент США № 5954047; νаη бег Ьтбеп е1 а1., патент США № 5950619; νаη бег Ьтбеп е1 а1., патент США № 5970974, которые включены здесь посредством цитирования), АуепЛ апб Ва1е11е Ри1тοηа^у Тйегареибск.
- 26 013594
В особенно предпочтительном варианте осуществления электрогидродинамическое (ΕΗΌ) аэрозольное устройство применяют для высвобождения соединений по изобретению в легкое. ΕΗΌ-аэрозольные устройства используют электрическую энергию для превращения в аэрозоль жидких лекарственных растворов или суспензий (см., например, Ыоакек е! а1., патент США № 4765539; Сойее, патент США № 4962885; Сойее, заявка РСТ, АО 94/12285; Сойее, заявка РСТ, АО 94/14543; Сойее, заявка РСТ, АО 95/26234, Сойее, заявка РСТ, АО 95/26235, Сойее. заявка РСТ, АО 95/32807, которые здесь включены посредством цитирования). Электрохимические свойства рецептуры могут являться важными параметрами при оптимизации высвобождения этого лекарства в легкое с помощью ΕΗΌ-аэрозольного устройства, и такая оптимизация рутинно проводится специалистами в данной области. ΕΗΌ-аэрозольные устройства могут более эффективно доставлять лекарства в легкое, чем существующие пульмонарные технологии доставки. Другие способы внутрилегочной доставки соединений по изобретению будут известны специалисту в данной области и находятся в пределах объема изобретения.
Жидкие лекарственные рецептуры, приемлемые для применения в распылителях и устройствах с распылением жидкости и ΕΗΌ-аэрозольных устройствах, будут типично включать соединение по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель представляет собой жидкость, такую как спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглеводород. Необязательно, другое вещество может быть добавлено для изменения аэрозольных свойств раствора или суспензии соединения. Предпочтительно это вещество представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирная кислота. Другие способы рецептурирования жидких лекарственных растворов или суспензии, приемлемой для применения в аэрозольных устройствах, известны для специалистов в данной области (см., например, В1ека1кк1, патент США № 5112598; В1ека1кк1, 5556611, которые включены здесь посредством цитирования). Соединение также может быть рецептурировано в ректальных или вагинальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные свечевые основания, такие как масло какао или другие глицериды.
В добавление к составам, описанным ранее, соединение по изобретению также может быть рецептурировано в виде рецептуры с замедленным выделением. Такие рецептуры продолжительного действия могут быть назначены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть рецептурированы с приемлемым полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде малорастворимых производных, например в виде малорастворимой соли.
Альтернативно, могут применяться другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами доставляющих носителей, которые могут применяться для высвобождения соединений по изобретению. Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой большей токсичности. Соединения по изобретению также могут высвобождаться в контролируемой системе высвобождения.
В одном варианте осуществления может быть применен насос (8ейои, СКС Сгй. Вей Вютеб Εη§., 1987, 14, 201; Висйга1б е! а1., 8игдегу, 1980, 88, 507; 8аибек е! а1., N. Εη§1. 1. Меб., 1989, 321, 574). В другом варианте осуществления могут применяться полимерные материалы (см. Меб1са1 Арр11са(1оп8 ой Сопйго11еб Ве1еаке, Ьапдег апб Абе (ебк.), СВС Ргек., Воса Ва!оп, Е1а. (1974); Соп1го11еб Эгид ВюауабаЬййу, Бгид Ргобис! Бек1дп апб Регйогтапсе, 8то1еп апб Ва11 (ебк.), Абеу, №\ν Уогк (1984); Вапдег апб Реррак, й. Масгото1. 8сй Веу. Масгото1. Сйет., 1983, 23, 61; см. также Ьеуу е! а1., 8аепсе, 1985, 228, 190; Бигшд е! а1., Апп. №иго1, 1989, 25, 351; Ио\\'агб е! а1., 1989, й. №игокигд, 71, 105).
В следующем варианте осуществления система контролируемого высвобождения может быть помещена в непосредственной близости от мишени соединений по изобретению, например легкого, что требует присутствия только части системной дозы (см., например, Оообкоп, в Меб1са1 Аррйсабопк ой Соп!го11еб Ве1еаке, см. ранее, уо1. 2, р. 115 (1984)). Может быть применена другая система контролируемого высвобождения (см., например, Ьапдег, 8с1епсе, 1990, 249, 1527).
Приемлемые наполнители (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут быть применены для приготовления форм дозировки, относящихся к слизистой оболочке, включенные в данное изобретение, являются хорошо известными для специалистов в области фармацевтики и зависят от особенностей места или способа, которым данная фармацевтическая композиция или форма дозировки будет назначаться. С учетом этого типичные наполнители включают, без ограничения, воду, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их смеси, которые являются нетоксичными и фармацевтически приемлемыми. Примеры таких добавочных компонентов являются хорошо известными в технике. См., например, Ветшд!оп'к Рйагтасеийса1 8аепсек, 18411 ебк., Маск РиЬйкЫпд, Εак!оη РА (1990).
рΗ фармацевтической композиции, или формы дозировки, или ткани, к которой применяются фармацевтическая композиция или форма дозировки, также может быть установлен для улучшения доставки одного или нескольких активных компонентов. Аналогично, полярность растворяющего носителя, его ионная сила или токсичность могут быть изменены для улучшения доставки. Соединения, такие как стеараты, также могут быть добавлены к фармацевтическим композициям или формам дозировки для
- 27 013594 благоприятного изменения гидрофильности или липофильности одного или нескольких активных компонентов для улучшения доставки. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для рецептуры как эмульгирующий агент или поверхностно-активное вещество и как агент, облегчающий доставку или облегчающий проникновение. Различные соли, гидраты или сольваты активных компонентов могут применяться для дальнейшей регулировки свойств полученной композиции.
Комплекты.
Изобретение представляет фармацевтический пакет или комплект, включающие один или несколько контейнеров, включающих пролекарство формулы I, соединение формулы II или другое соединение по изобретению, которое может быть применено для лечения или предотвращения вирусной инфекции гепатита С.
В других вариантах осуществления изобретение представляет фармацевтический пакет или комплект, включающий один или несколько контейнеров, включающих соединение по изобретению, которое может быть применено для лечения или предотвращения вирусной инфекции гепатита С, и один или несколько контейнеров, включающих дополнительный терапевтический агент, включая, без ограничения, те, что перечислены выше, в частности антивирусный агент, интерферон, агент, который ингибирует вирусные энзимы, или агент, который ингибирует вирусную репликацию, предпочтительно дополнительный терапевтический агент является НСУ-специфическим или имеет анти-НСУ-активность.
Изобретение также представляет фармацевтический пакет или комплект, включающий один или несколько контейнеров, включающих один или несколько из компонентов фармацевтических композиций по изобретению. Необязательно, такой контейнер(ы) может(гут) комплектоваться извещением в форме, установленной государственным органом, регулирующим производство, применение или реализацию фармацевтических препаратов или биологических продуктов, отражающим одобрение для назначения человеку государственным органом по производству, применению или сбыту.
Агенты по изобретению могут быть получены с применением реакционных путей и синтетических схем, как описано ниже, использующих общие методики, известные в технике с применением исходных веществ, которые легко доступны. Синтез оставшихся соединений по изобретению может быть успешно проведен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например применением соответствующих защитных групп, путем замены на другие приемлемые реагенты, известные в технике, или путем выполнения рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, впервые описанные здесь или общеизвестные в технике, будут указаны как имеющие применимость для получения других соединений по изобретению.
Получение соединений.
На синтетических схемах, описанных ниже, пока не указано иное, все температуры представлены в градусах Цельсия и все части и процентные составы указаны по массе. Пока не указано иное, реагенты закупались от коммерческих поставщиков, таких как А1бпс11 Сйсшюа1 ^шра^ или ЬансаЧег 8уп111С515 Ь1б.. и применялись без дальнейшей очистки. Тетрагидрофуран (ТНР) и Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΓ) закупались в Л1бпс11 в бутылках 8игс 8са1 и применялись как есть. Пока не указано иное, следующие растворители и реагенты перегоняли в токе сухого азота. ТНР и Εΐ2Θ перегоняли над Να-бензофенонкетилом; СН2С12, диизопропиламин, пиридин и Εΐ3Ν перегоняли над СаН2; ΜеСN перегоняли сначала над Р2О5, затем над СаН2; МеОН перегоняли над Мд; РНМе, ΕΐОАс и изо-РгОАс перегоняли над СаН2; ТРАА очищали путем простой перегонки при атмосферном давлении под сухим аргоном.
Реакции, указанные ниже, проводили, как правило, под положительным давлением аргона при температуре окружающей среды (пока не указано иное) в безводных растворителях, реакционные колбы снабжались резиновой диафрагмой для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или высушивали нагреванием. Реакции исследовали методом ТЬС и завершали по установлению полного расходования исходного вещества. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на 0,2-мм пластинах с алюминиевой основой и силикагелем 60 Р254 (ΕΜ 8с1спсс) и осматривали в ИУ-свете (254 нм) с последующим нагреванием с коммерческой этанольной фосформолибденовой кислотой. Препаративную тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на 1,0-мм пластинах с алюминиевой основой и силикагелем 60 Р254 (ΕΜ 8с1спсс) и осматривали в ИУ-свете (254 нм).
Пока не указано иное, обработку типично проводили путем удваивания реакционного объема реакционным растворителем или растворителем для экстракции и затем путем промывания указанными водными растворами с использованием 25 об.% от объема экстракции. Полученные растворы сушили над безводным №ь8О4 и/или Мд28О4 перед фильтрованием и упариванием растворителей при пониженном давлении в роторном испарителе и фиксировали момент, когда растворители были удалены в вакууме. Колоночную хроматографию проводили при положительном давлении с применением 230-400 меш силикагеля или 50-200 меш нейтральной окиси алюминия. Гидрогенолиз проводили при давлении, указанном в примерах, или при давлении окружающей среды.
'Н ЯМР спектры измеряли на приборе Уапан Мсгсшу-УХ400, функционирующем при 400 МГц, и 13С-ЯМР спектры измеряли при 75 МГц. ЯМР спектры были получены для СЭСГ растворов (указано в м.д.) с применением соответственно в качестве стандарта хлороформа (7,27 и 77,00 м.д.), СЖОЬ (3,4, 4,8
- 28 013594 и 49,3 м.д.), ДМСО-б6 и тетраметилсилана (0,00 м.д.). При необходимости применялись другие ЯМР-растворители. Для указанных мультиплетностей пика применялись нижеследующие сокращения:
- синглет, ά - дублет, ΐ - триплет,
с.| - квартет, т - мультиплет,
Ьг - уширенный, άά - дублет дублетов, άΐ - дублет триплетов.
Когда присутствуют, константы связывания измерены в герцах (Гц).
Инфракрасные (ΣΚ.) спектры измеряли на спектрометре РТ-ΣΚ. в виде чистых масел, в виде гранул КВг или в виде растворов в СЭС13 и, когда присутствуют, указаны в волновых числах (см-1). Приведенные масс-спектры представляют собой (+)-Е8 6С/М8, выполненные в отделении аналитической химии в Αиаάу8 Рбагтасеибсак, Фс. Элементные анализы проводились в Абаибс М1сго1аЬ, Фс. в Норкроссе, СА. Точки плавления (т.пл.) определяли в аппарате с открытым капилляром и не корректировали.
Описанные синтетические пути и экспериментальные методики используют множество обычных химических сокращений, таких как
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ЭМЕ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЭМ8О - диметилсульфоксид;
ЭМАР - 4-диметиламинопиридин;
ЭВИ - 1,8-диазацикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ЭСМ - 4-(дицианометилен)-2-метил-6-(4-диметиламиностирил)-4Н-пиран;
МСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота;
ЕЭС - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
НАТИ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
НОВТ - гидрат 1-гидроксибензотриазола;
ТЕАА - трифторуксусный ангидрид;
руВОР - гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония;
ЭША - диизопропилэтиламин;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
2,2-ЭМР - 2,2-диметоксипропан;
ФА - изопропиловый спирт;
ТЕА - триэтиламин;
ЭСЕ - 1,2-дихлорэтан;
РРТ8 - паратолуолсульфонат пиридиния;
ЭЕАЭ - диэтилазодикарбоксилат;
Р8 - на полимерной подложке;
НЕ - фтористый водород;
МеСN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
Уа1 - валин;
Рбе - фенилаланин;
НРЬС - жидкостная хроматография высокого разрешения;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
Βζ - бензоил;
Ас - ацетил;
То1 - толуоил;
Ме - метил и подобные.
- 29 013594
Пример 1. 5-Амино-3-(2'-С-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (4)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2'-С-метил-2',3',5'-три-О-бензоил-3-О-рибофуранозил)-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (3)
а. Б8А, Ме(Л, комн. т-ра; ΤΜ8ΟΤΓ, 80°С, 67%
К гетерогенной смеси гетероцикла 1 (168 мг, 1,00 ммоль) и пербензоилрибозы 2 [полученной согласно способу \Мо1Ге е! а1., 1. Отд. СБет. 1997, 62, 1754-1759] (522 мг, 0,90 ммоль) в безводном ΜеСN (10 мл) добавляли В8А (742 мкл, 3,00 ммоль). Конечную смесь перемешивали 15 мин, после чего добавляли ТМ8ОТГ (333 мкл, 1,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 65°С, затем 3 ч при 90°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ (150 мл) и выдерживали с буфером рН 7 (100 мл). Водную фазу далее экстрагировали ЭСМ (3x50 мл), объединенные органические фазы сушили над №ь8О4 и фильтровали. Прозрачный фильтрат разбавляли Е1ОАс (200 мл), фильтровали через небольшой слой 81О2, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (10-40% ЕЮАс-ЭСМ), что дало 380 мг (67%) нуклеозида 3 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,43 (с, 1Н), 7,85-8,02 (м, 6Н), 7,46-7,97 (м, 7Н), 7,35 (т, 1=8,06 Гц, 2Н), 6,96 (ушир.с, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 4,54-4,82 (м, 4Н), 1,77 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 627.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(2'-С-метил-3-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2она (4)
Ь. К2СО3, МеОН, 10%
К суспензии нуклеозида 3 (380 мг, 0,606 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли К2СО3 (17 мг, 0,12 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, после чего ее обрабатывали НОАс (15 мкл, 0,25 ммоль), концентрировали и подвергали очистке методом НРЬС (МеС№Н2О), что дало 20 мг (10%) указанного в заголовке соединения 4 в виде белого твердого вещества после лиофилизации.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,33 (с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 2Н), 6,09 (ушир.с, 1Н), 5,19 (ушир.с, 1Н), 4,88 (ушир.с, 1Н), 4,55 (т, 1=5,87 Гц, 1Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,76-3,81 (м, 1Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 1,04 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 315.
Анализ для СцН|.-Д-|О58-Н;О:
рассчитано: С, 39,75; Н, 4,85; Ν, 16,86; 8, 9,65 найдено: С, 40,23; Н, 4,76; Ν, 16,64; 8, 9,45
Пример 2. 5-Амино-3-(2'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (10)
- 30 013594
Стадия 1. Получение формамидина (7) №-(7-хлор-2-оксо-2,3-дигидротиазоло[4,5-б]пиримидин-5-ил)-^№диметил-
е 7
б. 8ОС12, БМР
К суспензии 5-амино-7-гидрокси-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (10,0 г, 53,7 ммоль) в ΜеСN (200 мл) при 0°С добавляли по каплям 8ОС12 (20,0 мл, 274 ммоль) через капельную воронку в течение 20 мин. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, затем погружали в масляную баню, нагретую до 60°С, и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в 300 г колотого льда в 300 мл воды, содержащей NаНСОз (46 г, 548 ммоль). Водную смесь экстрагировали 20% ША-ЭСМ (3x500 мл), объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали до получения остатка, который растирали в порошок с ЕЮАс, что дало 6,33 г (46%) хлорамидина 7 в виде желто-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,60 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 258.
Стадия 2. Получение №-(7-хлор-2-оксо-3-[2'-дезокси-3',5'-ди-О-(п-толуоил)-в-О-рибофуранозил]-
2,3-дигидротиазоло [4,5-б] пиримид-5- ил )-№№диметилформамидин (8)
Ток5 $ а
а. 6, ΝαΗ, МсС\ 90%
К суспензии гетероцикла 7 (1,79 г, 6,94 ммоль) в безводном ΜеСN (90 мл) при комнатной температуре добавляли 95% №1Н (183 мг, 7,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 мин, после чего добавляли хлорсахар 5 (2,70 г, 6,94 ммоль) [купленный в Веггу & А88ос1а1е8, Шс., Пех1ет, ΜΣ], Реакционную смесь нагревали до 55°С, перемешивали 1 ч, охлаждали, концентрировали и затем подвергали флэшхроматографии (8Ю2, 5-10% ЕЮАс-ЭСМ), что дало 3,8 г (90%) нуклеозида 8 в виде твердого вещества, которое далее может быть очищено путем растирания в порошок в МеОН.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,64 (с, 1Н), 7,83 (АВф 1АВ=8,19 Гц, ΔVАВ=38,53, 4Н), 7,28 (АВф 1АВ=8,19 Гц, ΔVАВ=36,13, 4Н), 6,56 (дд, 1=8,19 Гц, 5,07, 1Н), 5,76-5,80 (м, 1Н), 4,56-4,60 (м, 1Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,57-2,64 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(2',3'-ди-О-(п-толуоил)-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (9)
То|(5
9
Ь. Ζη-Си, НОАс, 67%
К раствору хлорарильного нуклеозида 8 (924 мг, 1,47 ммоль) в уксусной кислоте (10,4 мл) при комнатной температуре добавляли пару Ζη-Си (1,54 г, 11,9 ммоль). Полученную суспензию интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч, фильтровали через целит и затем концентрировали до твердого вещества, которое подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 0-10% ЕЮАсСНС13), что дало 520 мг (67%) соединения 9 в виде желто-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,34 (с, 1Н), 7,85 (АВф 1АВ=8,4 Гц, Δ^^ΠΛ 4Н), 7,30 (АВф 1АВ=8,4 Гц, Δ^^^, 4Н), 6,87 (с, 2Н), 6,47 (м, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
- 31 013594
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(2'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2она (10)
То1<5 Н0
с. К2СО3, МеОН, 46%
К суспензии диэфира 9 (300 мг, 0,577 ммоль) со стадии 3 (выше) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (188 мг, 1,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали 8 ч, после чего ее гасили НОАс (164 мкл, 2,86 ммоль), затем концентрировали и подвергали очистке методом НРЬС (МеСМ-Н2О, ТЕА), что дало 75 мг (46%) указанного в заголовке соединения 10 в виде белого твердого вещества (соль с ТЕА) после лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,34 (с, 1Н), 7,15 (ушир.с, 2Н), 6,33 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,33 (ушир.с, 1Н), 3,72-3,73 (м, 1Н), 3,39-3,56 (м, 2Н), 2,89-2,96 (м, 1Н), 1,99-2,05 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 285.
Анализ для С1оН12Ы4О48-С2НЕзО2:
рассчитано: С, 36,18; Н, 3,29; Ν, 14,31; 8, 8,05 найдено: С, 36,28; Н, 3,35; Ν, 13,96; 8, 8,05
Пример 3. 5-Амино-3-{2'-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2он (15)
&А0
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2',5'-ди-О-бензоил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (12)
ΟΒζ
11аВ) = Вг,Н2 = Вг 12
а. 11а, Б8А, МсСХ, комн. т-ра; ТМ8ОТГ, 80°С, 78%
К гетерогенной смеси гетероцикла 1 (25,0 г, 0,149 моль) и дезоксирибофуранозы 11а (47,0 г, 0,122 моль) [может быть получена из соответствующего метилрибофуранозида (ЛУаНои, е1. а1. 1. Меб. Сйет. 1965, 8., 659-663) по способу Вальдивия (Уа1бМа е1. а1. Те1гайебгои Ьей. 2005, 46, 6511-6514) в безводном МеСN (640 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям через капельную воронку В8А (113 мл, 0,458 моль) в течение 20 мин. Конечную суспензию обрабатывали по каплям ТМ8ОТГ (41,5 мл, 0,229 моль) при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего она становилась практически гомогенной. Смесь нагревали до кипения (внутренняя температура 83°С) и перемешивали в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до масляняного остатка путем упаривания в роторном испарителе. Остаток растворяли в ЕЮАс (500 мл) и охлаждали до 10°С, затем медленно обрабатывали 1 М, рН 7,0, фосфатным буфером (400 мл), удерживая внутреннюю температуру ниже 35°С. По завершении добавления буфера рН смеси приводили к 7,0 действием твердого К2НРО4 и интенсивное перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли целит (25 г) и смесь перемешивали еще 30 мин. Фильтрование трехфазной смеси через небольшой слой целита приводило к двум прозрачным фазам. Водную фазу насыщали твердым №С1, затем экстрагировали ЕЮАс (4x250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над №ь8О4 и активированным углем (1 г) и затем фильтровали через небольшой слой 8Ю2. Прозрачный янтарный фильтрат концентрировали досуха, после чего твердый гетероцикл выпадал в осадок. Остаток суспендировали в ЭСМ, обрабатывали небольшим количеством Мд8О4 и затем фильтровали через целит. Прозрачный фильтрат концентрировали и далее высушивали в высоком вакууме при 35°С, что дало желтокоричневую хрустящую пену (69,5 г). Проведение с этой твердой пеной флэш-хроматографии (8Ю2, 5-40% ЕЮАс-гексан) приводило к 46,3 г (77%) нуклеозида 12 в виде слегка серой твердой пены.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,35 (с, 1Н), 7,93-8,01 (м, 4Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,47-7,56 (м, 4Н), 6,94 (с, 2Н), 6,09 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,64-4,69 (м, 1Н), 4,57 (дд, 1=12,1, 2,7 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 1=12,1, 5,8 Гц, 1Н), 2,92-3,00 (м, 1Н), 2,32 (дд, 1=14,0, 5,8 Гц, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 493.
- 32 013594
Стадия 2. Получение она (13)
5-амино-3-(3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-
Ь. К2СО3, МеОН, 78%
К гетерогенной смеси дибензоата 12 (46,3 г, 94,0 ммоль) и безводного МеОН (1,0 л) добавляли К2СО3 (2,59 г, 18,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь становилась гомогенной в пределах 30 мин, затем снова гетерогенной в пределах 3 ч. Добавочный МеОН (100 мл) добавляли для увеличения текучести и реакционную смесь перемешивали до общего времени 24 ч. Суспензию обрабатывали НОАс (2,26 мл, 39,5 ммоль) и затем концентрировали при 45°С, после чего охлаждали, затем растирали в порошок с ЕЮН (200 мл) и эфиром (1800 мл) в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали, промывали эфиром (3x250 мл), высушивали на воздухе и затем промывали водой (2x250 мл), что дало 19,47 г (78%) диола 13 в виде белого твердого вещества, которое высушивали в вакууме и перекристаллизовывали из воды.
!Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,31 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 5,82 (д, 1Н), 5,41 (д, 1Н), 4,79-4,83 (м, 1Н), 4,65 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,13-4,20 (м, 1Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 2,31 (ддд, 1=16,0, 9,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, 1=12,5, 5,8, 2,3 Гц, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 285.
Анализ для ^οΗι2Ν4048:
рассчитано: С, 42,25; Н, 4,25; Ν, 19,71; 8, 11,28 найдено: С, 42,36; Н, 4,32; Ν, 19,72; 8, 11,23
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (14)
ОН ОАО
14 11Ь
с. Ас2О, Ε13Ν, ОМАР, МеСА; Г. 1, Б8А, МеСА, комн. т-ра; ТМ8ОТГ, 80°С
К суспензии диола 13 (8,00 г, 28,1 ммоль), Εΐ3Ν (11,8 мл, 84,4 ммоль) и ΌΜΑΡ (344 мг, 2,81 ммоль) в безводном МеСЫ (190 мл) при 0°С добавляли по каплям Ас2О (5,44 мл, 57,7 ммоль). Конечную смесь, которая становилась гомогенной в пределах 1,5 ч, медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, после чего концентрировали до остатка, который подвергали флэшхроматографии (81О2, 0-100% ЕЮАс-ЭСМ), что дало 8,34 г (80%) диацетата 14 в виде пены белого твердого вещества, которая далее может быть очищена путем растирания в порошок под эфиром-гексаном.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б.) δ 8,34 (с, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 5,90 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,33-4,39 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1=12,1, 3,1 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 1=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,65-2,73 (м, 1Н), 2,06 (дд, 1=13,6, 6,2 Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 369.
Анализ для С14Н1&И4О68:
рассчитано: С, 45,65; Н, 4,38; Ν, 15,21; 8, 8,70 найдено: С, 45,69; Н, 4,52; Ν, 15,02; 8, 8,64
Альтернативно, диацетат 14 может быть получен из гетероцикла 1 и дезоксирибофуранозы 11Ь [может быть получена по способу Уа1бМа, е1. а1. Те1гайебгои Ьей. 2005, 46, 659-663] способом, аналогичным способу стадии 1 выше, с выходом 63%.
- 33 013594
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(2'-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (15)
ОАс ОАо
15
б. СаиЛба АгеНса, ацетон, Ьийег рН 7, 91%
К медленно перемешиваемой суспензии диацетата 14 (5,08 г, 13,8 ммоль) и акриловой смолы липазы Сапб1ба Атсбса (2,50 г) [куплена в 81дша] в ацетоне (50 мл) добавляли 50 мМ фосфатного буфера рН 7 (250 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь медленно перемешивали в течение 18 ч, после чего фильтровали, концентрировали и экстрагировали Е!ОАс (4x250 мл). Объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4, концентрировали и затем подвергали флэш-хроматографии (81О2, 0-15% ФАЭСМ), что дало 4,11 г (91%) указанного в заголовке соединения 15 в виде белого твердого вещества, которое далее может быть очищено путем растирания в порошок под эфиром-гексаном.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,33 (с, 1Н), 6,87 (с, 2Н), 5,88 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 5,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,11-4,18 (м, 1Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 2,50-2,57 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,98 (дд, 1=13,6, 5,8 Гц, 1Н);
[М+Н]+ ш/ζ 327.
Анализ для С12Н14Н4О58:
рассчитано: С, 44,17; Н, 4,32; N,17,17; 8, 9,83 найдено: С, 44,12; Н, 4,45; Ν, 16,88; 8, 9,69
Пример 4. 5-Амино-3-(2'-О-ацетил-5'-О-бензоил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]-
К гетерогенной смеси гетероцикла 1 (106 мг, 0,633 ммоль) и дезоксирибофуранозы 11с [куплена в Веггу & Аккос1а!ек, Шс., Оех!ет, МЦ (183 мг, 0,57 ммоль) в безводном МеСN (8 мл) добавляли В8А (464 мкл, 1,89 ммоль) при комнатной температуре.
Конечную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 60°С, и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали путем упаривания в роторном испарителе и распределяли между Е!ОАс (100 мл) и насыщенным NаНСОз (50 мл). Органическую фазу сушили над №-ь8О4 и затем концентрировали. Неочищенный материал растирали в порошок с Е!2О-Е!ОАс, что дало 132 мг (54%) не совсем белого твердого вещества, которое подвергали НРЬС (МеС№Н2О), что дало аналитический образец.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,33 (с, 1Н), 7,91-7,94 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,47-7,50 (м, 2Н), 6,94 (с, 2Н), 5,93 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 5,72 (дд, 1=5,9, 1,5 Гц, 1Н) , 4,50-4,53 (м, 2Н), 4,31 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,14 (дд, 1=13,2, 5,1 Гц, 1Н), 2,07 (с, 3Н);
[М+Н]+ ш/ζ 431.
Пример 5. 5-Амино-3-бензил-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (18)
18
a. РОС13, БМР, 90°С$
b. Гуанидин*НС1, 1\аОМе, МеОН, 19% на две стадии
К РОС13 (8,09 мл, 86,8 ммоль) при 0°С добавляли последовательно твердый 3-бензилтиазолидин-
2,4-дион [полученный согласно способу Ьо, е!. а1. 1. Огд. Сйеш. 1957, 999-1001] и ЭМР. Реакционную смесь перемешивали 5 мин, затем переносили в масляную баню, нагретую до 90°С, где смесь перемешивали 3 ч. Темную смесь выливали на лед (100 г) и воду (100 мл) и затем экстрагировали Е!ОАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4, затем фильтровали через целит, концентрировали, суспендировали в ЭСМ, фильтровали через небольшой слой 81О2 и в конце концентрировали до темного масла, которое применяли без дальнейшей очистки.
- 34 013594
Добавляли гидрохлорид гуанидина (8,87 г, 92,8 ммоль) в виде твердого вещества к 25% №1ОМеМеОН (18 мл, 79,6 ммоль) в МеОН (48 мл) при -5°С. Полученную смесь перемешивали 5 мин и затем обрабатывали неочищенным хлоральдегидом [выше] в виде раствора в МеОН (20 мл). Реакционную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 90°С, концентрировали путем упаривания обозначенного МеОН в течение 2 ч и затем нагревали еще 30 мин. Остаток суспендировали в ЕЮАс (200 мл) и перемешивали с 1н. НС1 (100 мл). Водную фазу обрабатывали твердым NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы из щелочной экстракции сушили над №ь8О4 и затем концентрировали до остатка, который подвергали хроматографии (З1О2, 50-70% ЕА-ЭСМ), что дало 1,4 г (19%) указанного в заголовке соединения 18 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,32 (с, 1Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 6,83 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н);
[М+Н]+ т/ζ 259.
Пример 6. 5-Амино-3-(3',3'-С,О-диметил-в-П-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (23)
Стадия 1. Получение 1,2-О-изопропилиден-3-метил-3-О-метил-5-О-тритил-а-О-рибофуранозы (20)
а. КН (х«), диоксан, ИМР (3:1); Ме1, комн. т-ра, 72 ч, 87%
К смеси третичного спирта 19 (716 мг, 1,60 ммоль) [получен согласно способу 1из1 е1. а1. Те1га11ебгоп Бе11. 2000, 41, 9223-9227] в безводном диоксане (6 мл) добавляли избыток КН (30% дисперсия в минеральном масле) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 1 ч и затем обрабатывали Ме1 (2 мл, 32 ммоль), что приводило к обильному осадку. Добавляли ЭМБ (2 мл) для удержания реакционной смеси, достаточно жидкой для перемешивания, в течение 72 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и перемешивали с насыщенным водным NаНСОз (50 мл).
Органическую фазу сушили над №28О4, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (З1О2, 10-60% ЕЮАс-гексан), что дало 640 мг метилового простого эфира 20 в виде белого твердого ве щества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,22-7,35 (м, 15Н), 5,72 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=7,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 1,2,5-тетра-О-ацетил-3,3-С,О-диметил-в-О-рибофуранозы (21)
21
Ь. НОАс, Ас2О, Н28О4, комн. т-ра, 33%
К раствору НОАс (50,0 мл) и Ас2О (3,83 мл, 40,6 ммоль) добавляли фуранозу 20 (3,62 г, 8,11 ммоль). К этому бесцветному раствору добавляли 1 М Н2ЗО4 в НОАс (0,41 мл, 0,41 ммоль), что приводило к интенсивно желтому окрашенному раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали путем упаривания в роторном испарителе. Избыток НОАс азеотропно отгоняли с помощью нескольких объемов толуола. Остаток растворяли в ЭСМ (100 мл) и промывали насыщенным NаНСОз (30 мл). Органический слой сушили над №28О4, декантировали и концентрировали до масляной гетерогенной смеси. Эту смесь подвергали флэш-хроматографии (З1О2, 5-35% ЕЮАс-гексан), что дало 0,78 г (33%) триацетата 21 в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 5,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,07 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 1=3,2, 12,0 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1=3,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=6,8, 12,0 Гц, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н), 1,33 (с, 3Н).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3',3'-С,О-диметил-в-П-рибофуранозил)-3Нтиазоло [4,5 -б] пиримидин-2-она (22)
Меб Ъас
22
с. Б8А, МеСК, комн. т-ра; ТМ8ОТГ, 80°С, 65%
- 35 013594
К смеси гетероцикла 1 в безводном МеСN (5,0 мл) добавляли по каплям В8А (0,52 мл, 2,11 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 40°С, и перемешивали в течение 90 мин, после чего смесь становилась гомогенной. Добавляли фуранозу 21 (0,20 г, 0,73 ммоль), затем ТМ8ОТГ (158,4 мкл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь затем погружали в масляную баню, нагретую до 80°С, и нагревали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между 1 М фосфатным буфером рН 7 (15 мл) и ЕЮЛс (30 мл). Полученную эмульсию фильтровали через слой целита, что дало два различных слоя. Органический слой отделяли и сушили над №128О4. фильтровали и концентрировали в вакууме до темно-оранжевого - коричневого остатка. Этот остаток подвергали флэш-хроматографической (81О2, 5-50% ЕЮАс-гексан) очистке, что дало 0,30 г (59%) нуклеозида 22 в виде тщательно раздробленного бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,34 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,11 (дд, 1=8,0, 27,6 Гц, 2Н), 4,3-4,17 (м, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 413.
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(3',3'-С,О-диметил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (23)
Меб ОАс Меб ОН
23
б. К2СО3, МеОН, комн. т-ра
Нуклеозид 22 (230 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 5,6 мл МеОН. Добавляли твердый К2СО3 (15,4 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли НОАс (16,0 мкл, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток желтых твердых веществ растирали в порошок с Е12О (3x10 мл), аккуратно декантировали фильтраты через пипетку. Твердое вещество промывали Н2О (3x5 мл), промывали Е12О (2x5 мл) и высушивали в вакууме местной линии в течение 24 ч для получения 76,4 мг (42%) тщательно размолотого белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,35 (с, 1Н), 6,83 (ушир.с, 2Н), 5,93 (д, 1=8,58 Гц, 1Н), 5,24 (д, 1=7,02 Гц, 1Н), 4,95 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1=5,46 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=5,07 Гц, 1Н), 3,46-3,58 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 329.
Пример 7. 5-Амино-3-(5'-О-ацетил-2'-О-[2''-О-ацетилпропил]-3-метил-в-Э-рибофуранозил)-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (27)
О / Ме ОАс
Стадия 1. Получение 1,2-О-изопропилиден-3-метил-5-О-тритил-а-О-рибофуранозы (25)
25
а. Н2, 5% Рб/С, Е1ОАС, комн.т-ра, 48 ч, 6:1 (α/β), 78%
К раствору 24 (2,40 г, 5,60 ммоль) [получен по Вега, е1. а1. Некебса СЫтка Ас1а 2000, 83(7), 13981407], растворенному в Е1ОАс (50 мл), в атмосфере Ν2, добавляли 5% Рб/С (240 мг). В колбу помещали Н2 при 1 атм и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме до прозрачного бесцветного масла. Флэшхроматографическая очистка (81О2, 0-40% ЕЮАс-гексан) приводила к 1,88 г 25 (78%) как 6:1 (α/β) смеси изомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,22-7,38 (м, 15Н), 7,63 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,67 (дкв., 1=2,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 1=3,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=5,2, 10,8 Гц, 1Н), 1,89-1,98 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 0,81 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 36 013594
Стадия 2. Получение 1,5-ди-О-ацетил-2-О-(2'-О-ацетилпропил)-3-метил-в-О-рибофуранозы (26)
Ь. НОАс, Ас2О, Н28О4, комн. т-ра, 19%
Способом, аналогичным способу стадии 3 примера 6, 25, было конвертировано в 26 с 19% выходом. Неочищенный остаток подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 2-30% Е!ОАс-гексан), что дало 5:1 (β/α) смеси аномеров (загрязненных трифенилметаном) по 1Н ЯМР (ДМСО-66), которую применяли без дальнейшей очистки на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 6,07 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,02 (ддд, 1=6,8, 6,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 1=12,0, 3,2 Гц, 1Н), 4,06-4,21 (м, 2Н), 2,14-2,23 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(5'-О-Ацетил-2'-О-[2-О-ацетилпропил]-3-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-она (27)
с. Б8А, МеСИ, комн. т-ра; ТМ8ОТГ, 60°С, 11%
К смеси гетероцикла 1 в безводном МеСЫ (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям В8А (0,52 мл, 2,11 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли фуранозу 26 (0,20 г, 0,73 ммоль), затем добавляли ТМ8ОТГ (158,4 мкл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 60°С, после чего смесь превращалась в гомогенный раствор. Перемешивание продолжали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между 1 М рН 7 фосфатным буфером и Е!ОАс. Смесь фильтровали через слой целита и различные слои разделяли. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 5-50% Е!ОАс-гексан), что дало 30,0 мг указанного в заголовке соединения 27 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,36 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 6,09 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,16 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,88 (дт, 1=6,4, 3,2 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=3,2, 12,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,4, 12,0 Гц, 1Н), 2,28 (дкв., 1=6,8, 14 Гц, 1Н), 1,97 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 0,86 (д, 1=6,8 Гц, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 441.
Пример 8. 5-Амино-3-(3'-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5- 6]пиримидин-2-он (30)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-О-ацетил-2',5'-ди-О-бензоил-3'-метил-в-О-рибофуранозил)-3Нтиазоло [4,5 -6] пиримидин-2-она (29)
29
а. Гетероцикл 1, Б8А, ТМ8ОТГ, СН3СИ, 88%
Интенсивно перемешивали 5-амино-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-он (123 мг, 0,733 ммоль), 3'-С-метилрибофуранозу 28 [получена согласно способу ^апд е! а1., 1. Ме6. СЬет. 2000, 43, 3704-3713] (302 мг, 0,66 ммоль), В8А (447 мг, 2,2 ммоль) и МеСЫ (8 мл) в течение 30 мин до получения гомогенного раствора. В реакцию затем загружали ТМ8ОТГ (0,186 мл, 1,1 ммоль) и помещали в предварительно нагретую масляную баню при 65°С. После 3 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли упариванием в роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяли в Е!ОАс (200 мл) и экстрагировали насыщенным водным ЫаНСО3 (2x100 мл).
Органическую фазу высушивали над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали флэш-хроматографии (81О2, 0-40% Е!ОАс-СНС13), что дало 365 мг (88%) желто-коричневого твердого вещества.
- 37 013594
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,38 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=6,4 Гц, 4Н), 7,69 (м, 2Н), 7,53 (м, 4Н), 6,93 (ушир.с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,43 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,10 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,80 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 565.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-метил-в-Э-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5Ц]пиримидин-2-она (30)
30
Ь. К2СО3, МеОН, 66%
5-Амино-3-(2',5'-ди-О-бензоил-3'-О-ацетил-3'-С-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5^]пиримидин-2-он (365 мг, 0,647 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли К2СО3 (17,9 мг, 0,129 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли уксусную кислоту (15,5 мг, 0,258 ммоль) и реакционную смесь концентрировали путем упаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт затем подвергали очистке методом НРЬС (МеС№Н2О), что дало 135 мг (66%) твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,35 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 2Н), 5,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,38 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,51 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,78 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,48-3,53 (м, 2Н), 1,21 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 315.
Анализ для СцН1/Ц4О58-0,5Н2О:
рассчитано: С, 40,86; Н, 4,68; Ν, 17,33; 8, 9,92 найдено: С, 40,78; Н, 4,90; Ν, 16,94; 8, 9,87
Пример 9. Получение 5-амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-в-О-рибофуранозилтиазоло[4,5^]пиримидин-7(6Н)-она (33)
н<5 &н
Стадия 1. Получение 5-амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)тиазоло [4,5-ά] пиримидин-7-(6Н)-она (32)
о
32
а. Б8А, ТАК, Мс(Л, 60°С; ТМ8ОТГ, 60°С, 80%
Смешивали гетероцикл 31 [получен согласно способу КоЬш8 е1. а1. I. Меά. Сбет. 1990, 33, 407-415] (150 мг, 0,75 ммоль), ТАК (214 мг, 0,675 ммоль), МеСN (10 мл) и В8А (0,55 мл, 2,25 ммоль) и нагревали в течение 1 ч при 60°С. Затем в реакцию загружали ТМ8ОТГ (250 мг, 1,13 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при 60°С. Смесь концентрировали упариванием в роторном испарителе и неочищенное твердое вещество растворяли в ЕЮАс (20 мл). Эту органическую фазу затем экстрагировали насыщенным водным NаНСО3 (2x10 мл) и концентрировали досуха путем упаривания в роторном испарителе. Растирание в порошок остатка с ЕьО (10 мл) приводило к 200 мг (80%) твердого вещества, которое далее очищали методом НРЬС (МеС№Н2О) для приготовления аналитически чистого образца.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 11,54 (с, 1Н), 7,04 (ушир.с, 2Н), 6,59 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,70 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=12,0, 3,2 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 459.
Анализ для СцЦ^^О^:
рассчитано: С, 41,92; Н, 3,96; Ν,12,22; 8, 13,99 найдено: С, 41,78; Н, 3,99; Ν, 12,02; 8, 13,72
- 38 013594
Стадия 2. Получение 5-амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-в-О-рибофуранозил-тиазоло[4,5-б]пиримидин-7(6Н)-она (33)
Асб ОАс Н<5 Ьн
33
Ь. К2СО3, МеОН, комн. т-ра, 66%
Триэфир нуклеозида 32 (100 мг, 0,21 ммоль) и К2СО3 (42,7 мг, 0,31 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляли НОАс (37 мг, 0,62 ммоль) и растворитель удаляли путем упаривания в роторном испарителе. Остаток затем подвергали очистке методом НРЬС (МеС№Н2О), что дало 47 мг (66%) твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,66 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,31 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 333.
Анализ для С1ОН1^4О582-0,5ТЕА-0,75Н2О-0,25МеС№ рассчитано: С, 33,43; Н, 3,60; Ν, 14,41 найдено: С, 33,11; Н, 3,73; Ν, 14,80
Пример 10. 5-Амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)тиазоло[4,5-й]пиримидин-7-(6Н)-он (34)
Получение 5-амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2',3',5')-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)тиазоло[4,5-й]пиримидин-7-(6Н)-она (34)
а. В8А, тетраацетилксилофураноза, МеС№ 60°С, 30 мин; ТМ8ОТГ, 4 ч, 15%
Смесь гетероцикла 31 (265,3 мг, 1,33 ммоль), тетраацетилксилофуранозы (380 мг, 1,19 ммоль), В8А (1,26 мл, 5,32 ммоль) и ΜеСN (10 мл) нагревали до 60°С в течение 30 мин. Затем в реакцию загружали ТМ8ОТГ (0,36 мл, 2,0 ммоль). После 4 ч реакцию разделали путем удаления растворителя в вакууме роторного испарителя и суспендирования неочищенного твердого вещества в этилацетате (15 мл). Эту органическую фазу затем экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия (2x10 мл). Органическую фазу концентрировали и неочищенное твердое вещество растирали в порошок в смеси 1:1 ЕЮАс-гексан. Твердое вещество собирали и подвергали очистке методом НРЬС (МеС№Н2О), что дало 40 мг (15%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,45 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,49-6,58 (м, 1Н), 6,35-6,49 (м, 1Н), 5,58 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 2,11 (м, 3Н), 1,99 (м, 3Н), 1,98 (м, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 459.
Анализ для Ск5Н18№О882:
рассчитано: С, 41,92; Н, 3,96; Ν, 12,22; 8, 13,99 найдено: С, 42,14; Н, 3,99; Ν, 12,11; 8, 14,01
- 39 013594
Пример 11. 5-Амино-3-в-О-рибофуранозил-3Н-тиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-тион (39)
Стадия 1. Получение 5-амино-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тиона (37)
В' ь
37
Ь. калиевая соль О-этилксантогеновой кислоты, ЭМЕ, 30%.
5-Бромпиримидин-2,4-диамин (2,0 г, 10,58 ммоль) [получен способом, аналогичным Епдйзй е1. а1. 1. Ат. СЕет. 8ос. 1946, 68, 453-458] и калиевую соль О-этилксантогеновой кислоты (3,39 г, 21,16 ммоль) нагревали в ΌΜΕ (25 мл) до 140°С. После 5 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 25 мл воды. Затем рН приводили к 5,0 действием 1н НС1. Образующийся красный осадок собирали фильтрованием, что дало 900 мг (30%) твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,85 (с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 6,90 (с, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тиона (38)
Асб ЪАс
38
с. ТАК, Б8А, СН3СХ, ТМ8ОТГ, 57%
Смесь 5-амино-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тиона (250 мг, 1,36 ммоль), ТАВ (389 мг, 1,22 ммоль) и В8А (1,0 мл, 4,08 ммоль) нагревали до 60°С в ацетонитриле (10 мл). После 30 мин в реакцию загружали ТМ8ОТГ (0,37 мл, 2,04 ммоль) и реакцию оставляли продолжаться в течение 16 ч. Затем растворитель удаляли путем упаривания в роторном испарителе и неочищенный продукт повторно растворяли в ЕЮАс (15 мл). Органическую фазу экстрагировали концентрированным водным NаНСОз (2x10 мл). Затем органическую фазу концентрировали повторно и подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 5% МеОН-ЕЮАс), что дало 301 мг (57%) белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,49 (с, 1Н), 7,08 (ушир.с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 5,79 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=12,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,28-4,34 (м, 1Н), 4,17 (дд, 1=11,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 443.
Стадия 3. Получение 5-амино-3-3-О-рибофуранозил-3Н-тиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-тиона (39)
39
б. К2СО3, МеОН, 74%
5-Амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тион (202 мг, 0,46 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли К2СО3 (18,9 мг, 0,14 ммоль). После 1 ч добавляли уксусную кислоту (21 мг, 0,28 ммоль) и реакцию концентрировали путем упаривания в роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество затем подвергали очистке методом НРЬС (ΜеСN-Н2О), что дало 108 мг (74%) белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,45 (с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 2Н), 6,53 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,33 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,86 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н).
Анализ для С10Н12№О482-0,35Н2О:
рассчитано: С, 37,22; Н, 3,97; N 17,36; 8, 19,87 найдено: С, 37,64; Н, 3,87; N 17,02; 8, 19,39
- 40 013594
Пример 12. 5-Амино-3-3-О-ксилофуранозил-3Н-тиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-тион (41)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-3-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тиона (40)
40
е. Тетраацетилксилофураноза, Б8А, ΜοΟ'Ν, ТМ8ОТГ, 13%
5-Амино-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-тион (237 мг, 1,28 ммоль), тетраацетилксилозу (370 мг, 1,16 ммоль) и В8А (1,25 мл, 5,12 ммоль) нагревали в Μ^Ν (10 мл) до 60°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли ТΜ8ОТί' (347 мкл, 1,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, после чего растворитель удаляли упариванием в роторном испарителе и неочищенное твердое вещество повторно растворяли в ΕΐОАс (15 мл). Эту органическую фазу затем экстрагировали концентрированным NаНСОз (2x10 мл) и затем концентрировали до твердого остатка, который подвергали флэшхроматографии (0-100% ΕΐОАс-СНС1з), что дало 67 мг (13%) желто-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,51 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,67 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,49 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 5,63 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,21 (ушир.м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 443.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-в-О-ксилофуранозил-3Н-тиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-тиона (41)
41
Г. К2СО3, МеОН, 62%
5-Амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2,3,5-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-7-тион (65 мг, 0,14 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). К этой смеси добавляли К2СО3 (19 мг, 0,137 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего ее гасили НО Ас (140 мкл, 2,4 ммоль) и растворитель удаляли путем упаривания в роторном испарителе. Неочищенный продукт подвергали очистке методом НРЬС (Μ^ΝΉ^), что дало 30 мг (62%) белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,50 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,45 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,49 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н).
Анализ для ЦЖ^ОЖОЧШО:
рассчитано: С, 37,12; Н, 3,99; Ν, 17,32; 8, 19,82
найдено: С, 37,53; Н, 3,80; Ν, 17,04; 8, 19,42
Пример 13. 5-Амино-7-этокси-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-
тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (43)
- 41 013594
Стадия 1. Получение 5-амино-7-гидрокси-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (42)
а. 1,2,5-три-О-ацетил-Р-0-рибофураноза, Б8А, МеСА, 40°С; ΤΜ8ΟΤΕ, 80°С
К смеси гетероцикла 6 (4,60 г, 25,00 ммоль) в безводном МеСN (83,0 мл) добавляли по каплям В8А (15,28 мл, 62,49 ммоль). Реакцию затем помещали в масляную баню, нагретую до 40°С, и перемешивали в течение 90 мин, добавляли 1,2,5-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозу (5,42 г, 20,80 ммоль), затем добавляли ТМ8ОТГ (5,65 мл, 31,24 ммоль). Полученную густую смесь помещали в масляную баню, нагретую до 80°С, после чего смесь осветлялась до гомогенного раствора через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С, охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между 1 М рН 7 фосфатным буфером (50 мл) и Е!ОАс (100 мл). Полученную эмульсию фильтровали через слой целита, что приводило к двум различным слоям, которые разделяли. Органический слой сушили над №;8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме до сухого остатка. Это остаток подвергали флэшхроматографии (81О2, 0-6% МеОН-ЭСМ), что дало 3,41 г (43%) нуклеозида 42 в виде тщательно размолотого бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,22 (с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 5,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,59 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,20-4,34 (м, 1Н), 4,22 (дд, 1=3,2, 12,0 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=6,4, 11,6 Гц, 1Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,97-2,03 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 385.
Анализ для рассчитано: С, 43,75; Н, 4,20; Ν, 14,58; 8, 8,34 найдено: С, 43,64; Н, 4,31; Ν, 14,37; 8, 8,19
Стадия 1. Получение 5-амино-7-этокси-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-Э-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5 -б] пиримидин-2-она (43)
Ь. ΕΙΟΗ, 8-ΤΡΡ, ΡΕΛΙ), ΤΗΕ, комн. т-ра, 20%
К раствору 42 (99 мг, 0,26 ммоль), растворенному в безводном ТНР (5,5 мл), добавляли РРБ3-смолу 8-ТРР (0,36 г, 0,77 ммоль, 2,15 ммоль/г). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли Е1ОН (30,1 мкл, 0,52 ммоль), затем добавляя ΌΕΑΌ (176,0 мкл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь удаляли из ледяной бани и нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме до остатка, который подвергали нескольким проходам флэш-хроматографической очистки (81О2, элюирование 2% МеОН/0-40% Е!ОАс в гексане), что дало 0,22 мг 43 (20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,95 (ушир.с, 2Н), 5,87 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,64 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 4,32-4,4 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1=3,2, 11,6 Гц, 1Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 2,63-2,71 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03-2,08 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 413.
Пример 14. 5-Амино-7-этокси-3-(в-О-рибофуранозил)-2,3-дигидро-2-тиоксотиазоло[4,5-б]пиримидин-7(6Н)-он (45)
- 42 013594
Стадия 1. Получение 5-амино-7-этокси-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)-2,3-дигидро-2тиоксотиазоло [4,5 -б] пиримидин-7(6Н)-она (44)
с. 8-ТРР, этанол, ПЕЛО, ТНЕ, 65%
5-Амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2,3,5-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-7(6Н)-он (250 мг, 0,54 ммоль) и Р13Р-смолу 8-ΤΡΡ (753 мг, 1,62 ммоль) суспендировали в ТНЕ (15 мл) и охлаждали до 0°С. Этиловый спирт (50 мкл, 1,08 ммоль) и ΌΕΑΌ (148 мкл, 0,82 ммоль) добавляли последовательно. После 1 ч реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (81О2, 15% ЕЮАс-СНС13), что дало 200 мг (65%) белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,91 (с, 1Н), 6,47 (ушир.с, 2Н), 6,29 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,62-4,31 (м, 5Н), 1,42 (т, 1=4,2 Гц, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 487.
Стадия 2. Получение 5-амино-7-этокси-3-в-О-рибофуранозил-2,3-дигидро-2-тиоксотиазоло[4,5-б]пиримидин-7(6Н)-она (45)
5-Амино-2,3-дигидро-2-тиоксо-3-(2,3,5-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-7(6Н)-этиловый эфир (180 мг, 0,37 ммоль) и К2СО3 (12,8 мг, 0,01 ммоль) суспендировали в МеОН (5 мл). После 1 ч добавляли уксусную кислоту и растворитель удаляли упариванием в роторном испарителе. Неочищенный продукт затем подвергали очистке методом НРЬС (МеС^НЮ), что дало 105 мг (83%) твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,98 (с, 2Н), 6,50 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,32 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,85 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=13,6, 6,8 Гц, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 361.
Получение 5-амино-3Н-оксазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (50)
б. АаН, 1т2С=О, ОМЕ
2,4-Диаминопиримидин-5-ол (500 мг, 3,97 ммоль) [получен согласно способу Ни11. I. С1ет. 8ос. 1956, 2033-2035] суспендировали в ΌΜΕ (10 мл). К этой смеси добавляли последовательно NаΗ (86,7 мг, 3,77 ммоль) и Ста (707 мг, 4,36 ммоль) и реакционную смесь нагревали с интенсивным перемешиванием при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем гасили водой (25 мл). Растворитель и воду удаляли путем упаривания в роторном испарителе и затем остаток растирали в порошок в воде (5 мл). Затем твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали, что дало 230 мг (38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,90 (ушир.с, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 2Н).
Анализ для С5Н4И4О2-0,2Н2О:
рассчитано: найдено: [М+Н]+ т/ζ 153.
С, 38,56; Н, 2,85; Ν, 35,98
С, 39,01; Н, 2,71; Ν, 35,58
- 43 013594
a. ΝαΗ, 1ш2С=8, БМР;
b. Б8А, соответствующая β-Ο-рибофураноза, МсСА, комн. т-ра; ТМ8ОТГ, 80°С;
c. К2СО3, МеОН, комн. т-ра;
ά. ΝαΙΙ. 1т2С=О, БМР
Диаминогидроксипиримидин 46 вводили в реакцию с №1Н и СЭ! в ΌΜΡ, что дало гетероцикл 50, или с №1Н и ТСТО в ΌΜΡ для получения гетероцикла 47. Оба аминопиримидина 47 и 50 могут быть независимо подвергнуты В8А/ТМ8ОТГ-опосредованным реакциям сочетания с соответствующим образом выбранной β-Ό-рибофуранозой (где К1, Д2 и Д3 могут быть независимо ацетилом или бензоилом), что дает соответственно нуклеозиды 48 и 51. Щелочной метанолиз 48 и 51 должен приводить к лишенным защиты нуклеозидам 49 и 52 соответственно.
Схема 1
а. ΝαΗ, БМР, 4 ч, 75°С
Пример 15. Получение 5-амино-3-пиридин-3-илметил-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (54)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-пиридин-3-илметил-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (54).
5-Амино-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (107 мг, 0,64 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (4 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли гидрид натрия (30 мг, 1,32 ммоль) и смесь нагревали до 30°С. Перемешивание продолжали в течение 0,5 ч до добавления гидробромида 3-бромметилпиридина (179 мг, 0,71 ммоль). Затем смесь нагревали до 75°С и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. В конце реакции дали охладиться до комнатной температуры, затем концентрировали. Добавляли воду (12 мл). Полученную смесь разбавляли Н2О (12 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x5 мл).
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (81О2, 20-50% ЕЮАс-СН2С12) для получения 90 мг (54%) 54 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,59 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н);
[М+Н]+ 260,1.
- 44 013594
Пример (55)
16. Получение
5-амино-3-(6-хлорпиридин-3-илметил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она
1. Получение
5-амино-3-(6-хлорпиридин-3-илметил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она
Стадия (55).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 111 мг указанного в заголовке соединения 55 с 54% выходом в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,42 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,77 (д, й=8,8 Гц, 1Η), 7,47 (д, й=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н);
[М+Н]+ 294,1.
Пример 17. Получение (Ζ)-5-амино-3-(4-хлор-2-бутен-1-ил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (56)
Стадия 1. Получение (Ζ)-5-амино-3-(4-хлор-2-бутен-1-ил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (56).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 74 мг указанного в заголовке соединения 56 с 46% выходом в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,29 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 5,81 (м, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 4,53 (д, й=6,0 Гц, 2Н), 4,27 (д, й=8,0 Гц, 2Η);
[М+Н]+ 257,2.
Пример 18. Получение 5-амино-3-гексил-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (57)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-гексил-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (57).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 51 мг указанного в заголовке соединения 57 с 15% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,28 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 3,82 (т, й=7,2 Гц, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,27 (м, 6Н), 0,85 (т, й=6,8 Гц, 3Η);
[М+Н]+ 253,1.
Пример 19. Получение (+)-5-амино-3-циклопентил-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (58)
Стадия 1. Получение (+)-5-амино-3-циклопентил-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (58).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 21 мг указанного в заголовке соединения 58 с 5% выходом в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,09 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,66 (м, 4Н);
[М+Н]+ 237,0.
Пример 20. Получение 5-амино-3-(4-нитрофенил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (59)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(4-нитрофенил)-3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (59).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 45 мг указанного в заголовке соединения 59 с 10% выходом в виде оранжевого твердого вещества.
- 45 013594
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,59 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 5,74 (с, 2Н); [М+Н]+ 290,2.
Пример 21. 5-Амино-3-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (60)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2она (60).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 35 мг указанного в заголовке соединения 60 с 5% выходом в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,16 (с, 1Н), 4,01 (с, 2Н);
[М+Н]+ 318,4.
Ь. 0,1 М НС1
Пример 22. Получение (Е)-5-амино-3-(4-хлор-2-бутен-1-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (62).
Стадия 1. Получение (Е)-5-амино-3-(4-хлор-2-бутен-1-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (61).
Указанное в заголовке соединение 61 может быть синтезировано путем обработки 5-амино-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (1) в ЭМР гидридом натрия и (Е)-1,4-дихлор-2-бутеном в различных условиях.
Стадия 2. Получение (Е)-5-амино-3-(4-гидрокси-2-бутен-1-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (62).
Указанное в заголовке соединение 62 может быть синтезировано путем обработки (Е)-5-амино-3-(4хлор-2-бутен-1-ил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (61) 0,1 М НС1 в различных условиях.
Схема 3
a. Б8А, ТМ8ОТГ, СН3СУ, 80°С, 3-4 ч;
b. К2СО3, БМР, комн. т-ра, в течение ночи
Пример 23. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-гидроксиметил-3-Э-рибофуранозил)-3Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (65)
Стадия 1. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-Орибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (64)
(38)-3-О-Ацетоксиметил-1,2,5-три-О-ацетил-3-дезокси-а,3-О-рибофуранозу (63) [получена согласно способу Соорептооб е! а1., Шс1еок1бек, №с1еоббек, апб ШсШс Ас1бк 2000, 19, 219-236, в котором был приготовлен энантиомер того же соединения] (176 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ацетонитриле (7 мл) при
- 46 013594 температуре окружающей среды. Добавляли 5-амино-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он (1) (89 мг, 0,53 ммоль), затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч перед нагреванием до 40°С. После 5 мин при 40°С добавляли В8А (0,39 мл, 1,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 0,5 ч. Затем смесь нагревали до 80°С. Добавляли ТМ8ОТГ (0,14 мл, 0,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 34 ч при 80°С. В конце реакции позволяли охладиться до комнатной температуры и затем гасили буфером рН 7,0 (1,0 М К2НРО4 и 1,0 М NаН2РО4, 2 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (81О2, 0-10% МеОН-СН2С12, что дало 77 мг (33%) 64 в виде порошкообразного бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,14 (с, 1Н), 6,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,90 (дд, 1=6,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,52 (дд, 1=12,0, 2,8 Гц, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 2,18 (с, 9Н);
[М+Н]+ 441,2;
Элементный анализ для С17Н20^О88-0,6Н2О:
рассчитано: С, 45,25; Н, 4,74; Ν, 12,42; 8, 7,11;
найдено: С, 45,24; Н, 4,66; Ν, 12,02; 8, 7,24.
Стадия 2. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (65).
(3'8)-5-Амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он 64 (114 мг, 0,28 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли карбонат калия (2 мг, катализатор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце добавляли уксусную кислоту (2 мкл) и смесь перемешивали еще 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали, очищали методом НРЬС, затем растирали в порошок в Е1ОАс, что дало 79 мг (90%) 65 в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 8,28 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н);
[М+Н]+ 315,2.
Элементный анализ для С11Н14^О58-0,3Н2О-0,15-1РгОН:
рассчитано: С, 41,83; Н, 4,84; Ν, 17,04; 8, 9,75
найдено: С, 41,92; Н, 4,61; Ν, 16,89; 8, 9,78
Пример 24. Получение тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (68)
5-амино-3-(5'-дезокси-5'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н-
5-амино-3-(5'-О-ацетоксиметил-2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-в-ОСтадия 1. Получение рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (67)
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 1, было получено 113 мг указанного в заголовке соединения 67 из 5-О-ацетоксиметил-1,2,3-три-О-ацетил-5-дезокси-α,β-^-рибофуранозы (66) [получена согласно способу Раки18к1 е! а1., Ро1тй 1. Сйет. 1995, 69, 912-917] с 53% выходом в виде липкого желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, δ 8,15 (с, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,25 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,11 (д, 1=4,0, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,76 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,21 (кв., 1=5,6 Гц, 1Н), 2,20 (с, 9Н);
[М+Н]+ 441,2.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(5'-дезокси-5'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (68).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 2, было получено 43 мг указанного в заголовке соединения 68 с 71% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,33 (с, 1Н), 6,84 (с, 2Н), 5,86 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,26 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,74 (кв., 1=10,0, 4,4 Гц, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 1,76 (м, 3Н);
[М+Н]+ 315,2.
Элементный анализ для С11Н14^О58-0,4Н2О-0,21РгОН:
рассчитано: С, 41,77; Н, 4,96; Ν, 16,80; 8, 9,61
найдено: С, 41,61; Н, 4,85; Ν, 16,68; 8, 9,58
- 47 013594
Пример 25. Получение 5-амино-3-(3'-дезокси-3'-О-п-толуолсульфонил-3-Э-ксилофуранозил)-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (73)
Схема 4
a. Т«С1, Ру, комн. т-ра, 24 ч;
b. Ас2О, АсОН, Н28О4, комн. т-ра, 24 ч
Стадия 1. фуранозы (70).
Получение 1,2-О-изопропилиден-3-О-п-толуолсульфонил-5-О-тритил-в-О-ксило-
1,2-О-Изопропилиден-5-О-тритил-в-Э-ксилофуранозу (69) [полученную согласно способу 1ойп51оп е1 а1., Те1гайебгоп Ьей. 1995, 36, 4341-4344] (4,25 г, 9,83 ммоль) растворяли в пиридине (60 мл) при температуре окружающей среды. К раствору добавляли паратолуолсульфонилхлорид (2,81 г, 14,74 ммоль). После 24 ч реакция достигала завершения, неочищенную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали насыщенным водным ΝΉ4Ο (25 мл), насыщенным водным NаНСОз (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над МдЗО4, фильтровали, затем концентрировали. Затем смесь очищали 1ЗСО-хроматографией (З1О2, 2-15% ЕЮАс-гексан), что дало 5,20 г (90%) 70 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ 7,61 (м, 2Н), 7,32-7,34 (м, 6Н), 7,23-7,32 (м, 9Н), 5,92 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,74 (дд, 1=11,2, 3,6 Гц, 2Н), 4,19-4,22 (м, 1Н), 3,45 (дд, 1=10,4, 6,4 Гц, 1Н), 3,05 (кв., 1=5,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение 1,2,5-три-О-ацетил-3-О-п-толуолсульфонил-а,в-О-ксилофуранозы (71).
1,2-О-Изопропилиден-3-О-п-толуолсульфонил-5-О-тритил-в-О-ксилофуранозу (70) (5,20 г, 8,86 ммоль) растворяли в АсОН (60 мл) при температуре окружающей среды. К раствору по каплям добавляли уксусный ангидрид (4,23 мл, 44,71 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением 1 М Н2ЗО4 (9,75 мл, 9,75 ммоль). После 24 ч реакция достигала завершения, неочищенную смесь концентрировали, затем азеотропно отгоняли с толуолом (2x20 мл). Остаток растворяли в СН2С12 (50 мл), промывали насыщенным водным NаНСОз (20 мл).
Органическую фазу сушили над МдЗО4, фильтровали, затем концентрировали. Затем смесь очищали 1ЗСО-хроматографией (8Ю2, 2-40% ЕЮАс-гексан), что дало 3,09 г (81%) 71 в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ (смесь α- и β-изомеров) 7,80-7,85 (м), 7,37-7,39 (м), 6,36 (д, 1=4,4 Гц), 6,06 (с), 5,20-5,30 (м), 4,56-4,62 (м), 4,26-4,29 (м), 2,50 (с), 2,06-2,08 (м).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-[2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-3'-О-п-толуолсульфонил-в-Оксилофуранозил]-3Н-тиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-она (72)
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 1, было получено 161 мг указанного в заголовке соединения 72 с 54% выходом в виде пушистого желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,12 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,18 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,90 (ушир.с, 2Н), 5,77 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 1=6,4, 5,2 Гц, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н);
[М+Н]+ 539,3.
Стадия 4. Получение 5-амино-3-[3'-дезокси-3'-О-п-толуолсульфонил-3-Э-ксилофуранозил]-3Нтиазоло-[4,5-б]пиримидин-2-она (73).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 2, было получено 68 мг указанного в заголовке соединения 73 с 61% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 5,92 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,71 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 4,89 (кв., 1=5,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н);
- 48 013594 [М+Н]+ 455,2.
Элементный анализ для (С17Н18ЩО782-0,4Н2О):
рассчитано: С, 44,22; Н, 4,10; Ν, 12,14; 8, 13,89
найдено: С, 44,45; Н, 4,15; Ν, 12,07; 8, 13,71
Пример 26. Получение 5-амино-3-(3'-дезокси-3'-метилиден-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (76)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2'-О-ацетил-5'-О-бензоил-3'-дезокси-3'-метилиден-3-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (75)
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 1, было получено 107 мг указанного в заголовке соединения 75 из 1,2-ди-О-ацетил-5-О-бензоил-3-дезокси-3-метилиден-а,в-О-рибофуранозы (74) [получена согласно способу Сйагбе1 е! а1., 1. Меб. С’Нет. 2000, 43, 3704-3713] с 85% выходом в виде желтого твер дого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,13 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 2Н), 7,57 (тт, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,51 (м, 1Н), 6,17 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,11 (м, 2Н), 4,82 (дд, 1=11,6, 4,8 Гц, 2Н), 4,52 (дд, 1=11,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н);
[М+Н]+ 443,2.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-дезокси-3'-метилиден-в-О-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (76).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 2, было получено 35 мг указанного в заголовке соединения 76 с 35% выходом в виде серовато-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,37 (с, 1Н), 5,83 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,51 (м, 2Н), 5,19 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,54 (ушир.с, 2Н), 3,85 (с, 2Н);
[М+Н]+ 297,2.
Элементный анализ для СцН12Ы4О48-0,2Н2О-0,251РгОН:
рассчитано: С, 44,81; Н, 4,61; Ν, 17,79; 8, 10,18 найдено: С, 44,84; Н, 4,33; Ν, 17,76; 8, 10,22
Пример 27. Получение (3'Я)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-фтор-в-П-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (79)
Стадия 1. Получение (3'Я)-5-амино-3-(2'-О-ацетил-5'-О-бензоил-3'-дезокси-3'-фтор-в-Оксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (78)
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 1, было получено 148 мг указанного в заголовке соединения 78 из 1,2-ди-О-ацетил-5-О-бензоил-3-дезокси-3-(Я)-фтор-а,в-О-ксилофуранозы (77) [получена согласно способу 6о88е1ш е! а1., СагЬойубга1е Яекеагсй 1993, 249, 1-17] с 56% выходом в виде бледно желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,16 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,29 (ддд, 1=21,2, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,32 (ддд, 1=52,0, 4,0, 1,2 Гц, 1Н),
- 49 013594
5,20 (с, 1Н), 4,83 (дд, 1=11,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н);
[М+Н]+ 449,3.
Стадия 2. (3'В)-5-Амино-3-(3'-дезокси-3'-фтор-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2-она (79).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 2, было получено 43 мг указанного в заголовке соединения 79 с 56% выходом в виде желтого твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36 (с, 1Н), 6,87 (с, 2Н), 5,97 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,73 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,22 (дтд, 1=24,4, 5,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,02 (ддд, 1=52,8, 4,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н);
[М+Н]+ 303,6.
Пример 28. Получение (3'8)-5-амино-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-азидо-3'-дезокси-[-О-рибофуранозил)3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (83)
с. Ас2О, АсОН, Н28О4, комн. т-ра, 24 ч
Стадия 1. Получение (3В)-3-азидо-3-дезокси-1,2-О-изопропилиден-5-О-тритил-в-О-рибофуранозы (81).
1,2-О-Изопропилиден-5-О-тритил-в-Э-ксилофуранозу (69) [получена согласно способу Ютбоп с! а1., Тсйайсбтоп Ьсй. 1995, 36, 4341-4344] (3,28 г, 7,58 ммоль) растворяли в СН2С12 (75 мл) при температуре окружающей среды перед охлаждением до -10°С. К раствору добавляли пиридин (0,86 мл, 10,61 ммоль), затем медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,53 мл, 9,10 ммоль). После перемешивания при -10°С в течение 1 ч реакцию гасили медленным добавлением 5% №1Н8О3 (150 мл), затем нагревали до комнатной температуры. Затем разделяли слои и водную фазу далее экстрагировали СН2С12 (2x75 мл). Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, затем фильтровали и концентрировали. Остаток азеотропно отгоняли с толуолом (2x10 мл), затем высушивали в высоком вакууме, что дало трифлат 80.
Трифлат 80 растворяли в ОМЕ (100 мл) при температуре окружающей среды. К раствору добавляли пиридин (0,92 мл, 11,37 ммоль), затем добавляли азид натрия (1,97 г, 30,32 ммоль). После 5 дней реакция достигала завершения, неочищенную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (60 мл), промывали насыщенным водным №Н4С1 (40 мл).
Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Затем смесь очищали КСО-хроматографией (8Ю2, 2-15% ЕЮАс-гексан), что дало 1,80 г (52% на две стадии) 81 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,44-7,47 (м, 6Н), 7,26-7,32 (м, 6Н), 7,24-7,25 (м, 3Н), 5,90 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,18-4,22 (м, 1Н), 3,66 (кв., 1=6,0 Гц, 1Н), 3,52 (дд, 1=10,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=10,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н).
Стадия 2. Получение (3В)-1,2,5-три-О-ацетил-3-азидо-3-дезокси-а,в-О-рибофуранозы (82).
(3В)-3-Азидо-3-дезокси-1,2-О-изопропилиден-5-О-тритил-в-П-рибофуранозу (81) (1,20 г, 2,62 ммоль) растворяли в АсОН (30 мл) при температуре окружающей среды. К раствору по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,24 мл, 13,10 ммоль). Полученную смесь охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли 1 М Н28О4 (2,88 мл, 2,88 ммоль). После 24 ч реакция достигала завершения, неочищенную смесь концентрировали, затем азеотропно отгоняли с толуолом (2x10 мл). Остаток растворяли в СН2С12 (30 мл), промывали насыщенным водным NаΗСО3 (20 мл).
Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Затем смесь очищали КСО-хроматографией (8Ю2, 2-40% ЕЮАс-гексан), что дало 0,66 г (83%) 82 в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, δ (смесь α- и β-изомеров) 6,43 (д, 1=4,4 Гц), 6,14 (с), 5,34 (д, 1=4,8 Гц),
5,21 (дд, 1=7,6 Гц), 4,20-4,37 (м), 4,04-4,10 (м), 2,10-2,20 (м).
- 50 013594
Стадия 3. Получение (3'К)-5-амино-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-азидо-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)3Н-тиазоло[4,5-а]пиримидин-2-она (83).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 1, было получено 288 мг указанного в заголовке соединения 83 с 85% выходом в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ 8,17 (с, 1Н), 6,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,95 (дд, 1=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,24 (дд, 1=12,0, 5,2 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н);
[М+Н]+ 410,4.
Схема 6
a. ТГ2О, Ру, СН2С12, 0°С, 0,5 ч; основание хлорамидина, ΝαΗ, СН3С1\, комн. т-ра, 50°С, 12 ч;
b. ΝαΙΟ4, О8О4, СН3ОН/Н2О; ΝαΒΗ4, СН3ОН;
c. Ζη-Си, АсОН;
ά. 2 М НС1, СН3ОН
Пример 29. Получение (1'К,2'8,3'К,4'К)-Ы'-[7-хлор-2-оксо-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-винилциклопентан-Г-ил)-2,3-дигидротиазоло[4,5-а]пиримидин-5-ил]-Н,№диметилформамидина (88)
Стадия 1. Получение (1'К,2'8,3'К,4'К)-Ы'-[7-хлор-2-оксо-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-винилциклопентан-1'-ил)-2,3-дигидротиазоло[4,5-а]пиримидин-5-ил]-Н,№диметилформамидина (85).
(1К,28,3К,4К)-2,3-О-изопропилиден-4-винилциклопентан-1-ол (84) [получен согласно способу Уапд е1 а1., I. Огд. СНет. 2004, 69, 3993-3996] (96 мг, 0,52 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и пиридине (10 мл) при температуре окружающей среды. Раствор охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (115 мкл, 0,68 ммоль). После 0,5 ч реакция достигала завершения, реакцию гасили Н2О (10 мл), затем разбавляли СН2С12 (10 мл). После разделения слоев водную фазу далее промывали СН2С12 (2x10 мл). Органические фракции объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, затем концентрировали. Полученное желтоватое масло использовали прямо на следующей стадии.
Вышеупомянутый трифлат (131 мг, 0,51 ммоль) суспендировали в СН3С№ (10 мл) при температуре окружающей среды. К раствору добавляли гидрид натрия (15 мг, 0,62 ммоль), затем добавляли раствор №-[7-хлор-2-оксо-2,3-дигидротиазоло[4,5-а]пиримидин-5-ил)-Ы,№диметилформамидина (основание хлорамидина, 160 мг, 0,62 ммоль) в 04^Ν (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч до того, как ее гасили путем добавления Н2О (5 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические фракции объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, затем концентрировали. Затем смесь очищали колоночной хроматографией (81О2, 2-20% ЕЮАс-гексан), что дало 94,8 мг (43%) 85 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ) δ 8,63 (с, 1Н), 5,92 (м, 1Н), 5,09-5,29 (м, 4Н), 4,55-4,61 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,42-2,51 (м, 1Н), 2,18-2,22 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н);
[М+Н]+ 424,1.
Стадия 2. Получение (1'К,2'8,3'К,4'К)-5-амино-7-хлор-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-гидроксиметилциклопентан-1'-ил)-3Н-тиазоло[4,5-а]пиримидин-2-она (86).
Указанное в заголовке соединение 86 может быть синтезировано обработкой сначала (ГК,2'8,3'К,4'К)-Ы'-[7-хлор-2-оксо-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-винилциклопентан-Г-ил)-2,3-дигидротиазоло[4,5-а]пиримидин-5-ил]-Ы,№диметилформамидина (85) в СН3ОН и Н2О с перииодатом натрия и тетраоксидом осмия.
- 51 013594
Затем неочищенный продукт может быть обработан боргидридом натрия в СН3ОН для получения 86.
Стадия 3. Получение (1'В,2'8,3'В,4'В)-5-амино-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-гидроксиметилциклопентан-1'-ил)-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-она (87).
Указанное в заголовке соединение 87 может быть синтезировано обработкой (1'В,2'8,3'В,4'В)-5амино-7-хлор-3 -(2',3'-О-изопропилиден-4'-гидроксиметилциклопентан-1'-ил)-3Н-тиазоло [4,5-6] пиримидин-2-она (86) в АсОН цинк-медной парой в различных условиях.
Стадия 4. Получение (1'В,2'8,3'В,4'В)-5-амино-3-(2',3'-диокси-4'-гидроксиметилциклопентан-1'-ил)3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-она (88).
Указанное в заголовке соединение 88 может быть синтезировано обработкой (1'В,2'8,3'В,4'В)-5амино-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-гидроксиметилциклопентан-1'-ил)-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-она (87) в СН3ОН с 2 М НС1 в различных условиях.
Пример 30. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-метокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2-она (89)
Требующийся сахар, уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-метокси-Оксилофуранозы (91) получали следующим образом:
а. ΝαΗ, ТНГ, СН31; Ь. Н28О4, АсОН-Ас2О
Стадия 1. Получение 1,2-О-изопропилиден-3-метокси-5-О-тритил-в-ксилофуранозы (90).
Тритиловый спирт 69 (5 г, 11,57 ммоль) смешивали с метилйодидом (2,5 мл, 34,7 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Добавляли йодид тетрабутиламмония (427 мг) и смесь охлаждали в ледяной бане. Под медленным потоком азота добавляли твердую смесь гидрид натрия-масло (1,33 г, 60% ЫаН, 34,7 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, одновременно медленно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционую смесь аккуратно выливали в смесь насыщенного хлорида аммония и льда и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Фракции простого эфира объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали, что приводило к 90 в виде мутного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 7,42 7,42 (м, 6Н), 7,26 (м, 9Н), 5,85 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 3,785 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 1,53 (с, 3Н), 1,336 (с, 3Н).
Стадия 2. Смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-метокси-О-ксилофуранозы (91).
Тритильное соединение 90 (6,1 г, 11,57 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (20 мл) и уксусного ангидрида (10 мл) и охлаждали в холодной водной бане. Добавляли серную кислоту в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (0,5 мл серной кислоты, 2,5 мл уксусной кислоты, 2,5 мл уксусного ангидрида, предварительно охлаждали в ледяной бане перед добавлением) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 400 г ледяной воды и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические фракции объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали до получения полутвердого вещества. Его очищали с применением флэш-хроматографии на 120-граммовой колонке с силикагелем, элюирование градиентом этилацетата в гексане (10-100%), что дало 91 (1,26 г, 4,34 ммоль, 38%) в виде масляной смеси аномеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ 6,39 (д, 1=4,4 Гц), 6,17 (с), 4,4-4,52 (м), 4,3-4,39 (м), 4,1-4,24 (м), 3,86 (д, 1=5,6 Гц), 3,45 (с), 3,41 (с), 2,07-2,16 (м).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(3'-метокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-6]пиримидин-2она (89).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-Оацетил-3-метокси-О-ксилофуранозы (91), приводил к 43 мг (6%) 89 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-66) δ 2,01 (д, 1=9,2 Гц, 6Н), 3,36 (с, 3Н), 4,17-4,24 (м, 2Н), 4,31-4,37 (м, 2Н), 5,86 (д, 1=6 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 1=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 2Н), 8,35 (с, 1Н);
М8 (Е81) [(М+Н)+] 399,96.
Элементный анализ для С15Н18Ы4О78-0,5Н2О:
рассчитано: С, 44,22; Н, 4,70; Ν, 13,75 найдено: С, 44,27; Н, 4,54; Ν, 13,60
- 52 013594
Пример 31 Получение 5-амино-3-(3'-октилокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5^]пиримидин2-она (92)
Требующуюся сахарно-уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3(8)октилокси-в-ксилофуранозы (94) получали следующим образом:
a. ΝαΗ, ТИР, октилбромид;
b. И28О4, АсОИ-Ас2О
Стадия 1. Получение 1,2-О-изопропилиден-3-октилокси-5-О-тритил-в-ксилофуранозы (5).
Тритиловый спирт 69 (5 г, 11,57 ммоль) смешивали с октилбромидом (3,99 мл, 23,14 ммоль) в ТНЕ (40 мл). Добавляли йодид тетрабутиламмония (427 мг) и смесь охлаждали в ледяной бане. Под медленным потоком азота добавляли твердую смесь гидрид натрия-масло (1,33 г, 60% NаН, 34,7 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, одновременно медленно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь аккуратно выливали в смесь насыщенного хлорида аммония и льда и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Фракции простого эфира обьединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали до получения мутного масла. Масло очищали флэш-хроматографией на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (1-30%), что дало 93 в виде прозрачного масла (2,37 г, 4,72 ммоль, 41%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,42 (м, 6Н), 7,26 (м, 9Н), 5,85 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,343 (м, 1Н), 3,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 1,54 (м, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Н), 1,22 (м, 10Н), 0,889 (т, 1=6,8 Гц, 3Н)
Стадия 2. Уксусно-кислотная смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-октилокси-вксилофуранозы (94).
Тритильное соединение 93 (4,12 г, 7,57 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (35 мл) и уксусного ангидрида (15 мл) и охлаждали в холодной водяной бане. Добавляли серную кислоту в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (0,5 мл серной кислоты, 2 мл уксусной кислоты, 2 мл уксусного ангидрида, предварительно охлаждали в ледяной бане перед добавлением) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 400 г ледяной воды и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические фракции объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали до получения полутвердого вещества. Его очищали с применением флэш-хроматографии на 120-граммовой колонке с силикагелем при элюировании градиентом этилацетата в гексане (5-60%), что дало 94 (1,12 г, 2,88 ммоль, 38%) в виде масляной смеси аномеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,39 (д, 1=3,6 Гц), 6,1 (с,), 5,19 (м) 4,46-4,52 (м), 4,31-4,43 (м), 4,11-4,25 (м), 3,93 (м), 3,45-3,68 (м), 3,4-3,46 (м), 2,07-2,1 (м), 1,540 (м), 1,27 (м), 0,882 (т, 1=6,8 Гц).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(3'-октилокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5^]пиримидин2-она (92).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-октилокси-О-ксилофуранозы (94), приводил к 80 мг (11%) 92 в виде пушистого белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц ДМСО-άβ) δ 0,84-0,88 (м, 3Н), 1,23-1,30 (м, 10Н), 1,49-1,52 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,41-3,44 (м, 1Н), 3,57-3,59 (м, 1Н), 4,16-4,21 (м, 1Н), 4,30-4,37 (м, 3Н), 5,87 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,12 (дд, 1=4,4, 1,2 Гц, 1Н), 6,85 (ушир.с, 2Н), 8,35 (с, 1Н);
М8 (Е8Т) [(М+Н)+], найдено: 497,40.
- 53 013594
Элементный анализ для С22Ηз2N4О78: рассчитано: С, 53,21; Н, 6,50; Ν, 11,28 найдено: С, 53,52; Н, 6,49; Ν, 11,21
Пример 32. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-(2-метоксиэтокси)-2',5'-ди-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)3Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (95)
Требующийся сахар, уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-(2метоксиэтокси)-Э-ксилофуранозы (98) получали следующим образом:
a. ΝαΗ, ТНЕ, 2-бромэтилметиловый простой эфир;
b. Ацетилбромид, Ас2О;
c. Н28О4, АсОН-Ас2О
Стадия 1. 1,2-О-Изопропилиден-3-(2-метоксиэтокси)-5-О-тритил-О-ксилофураноза (96).
Тритиловый спирт 69 (5 г, 11,57 ммоль) смешивали с 2-бромэтилметиловым простым эфиром (2,17 мл, 23,14 ммоль) в ΤΗΕ (40 мл). Добавляли йодид тетрабутиламмония (427 мг) и смесь охлаждали в ледяной бане. Под медленным потоком азота добавляли твердую смесь гидрид натрия-масло (1,33 г, 60% ΝηΗ, 34,7 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, одновременно медленно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь аккуратно выливали в смесь насыщенного хлорида аммония и льда и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Фракции простого эфира обьединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали до получения мутного масла. Масло очищали флэш-хроматографией на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (3-30%). Продукт, простой эфир 96, выделяли в виде густого масла (4,54 г, 9,26 ммоль, 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,42 (м, 6Н), 7,26 (м, 9Н), 5,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,54 (д, .14 Гц, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,95 (д, й=2,8 Гц, 1Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Η), 1,53 (с, 3Η), 1,326 (с, 3Η).
Стадия 2. 1,2-О-Изопропилиден-3-(2-метоксиэтокси)-5-О-ацетил-О-ксилофуранозы (97).
Тритиловый эфир 96 (5,5 г, 11,22 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (30 мл) и добавляли ацетилбромид (2,0 мл, 22,4 ммоль). После 1 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали с применением флэш-хроматографии на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (10-100%), что дало 1,54 г (5,31 ммоль, 47%) ацетата 97.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’β) δ 5,925 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,92 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 1,49 (с, 3Η), 1,32 (с, 3Η).
Стадия 3. Уксусно-кислотная смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-(2-метоксиэтокси)-Оксилофуранозы (98).
Ацетат 97 (1,71 г, 5,89 ммоль) растворяли в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты (1:4, 30 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли раствор серной кислоты в уксусной кислоте (125 мкл Η28О4 в 1,0 мл уксусного ангидрида) и смесь выдерживали при -10° в течение ночи. Холодный раствор выливали на 80 г льда, позволяли стоять в течение 20 мин и затем экстрагировали 3 раза этилацетатом.
- 54 013594
Органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель удаляли для получения 1,94 г сырого продукта. Сырой продукт очищали с применением флэш-хроматографии на 120-граммовой колонке с силикагелем при элюировании градиентом этилацетата в гексане (10-75%) для получения 760 мг (2,27 ммоль, 38%) 98 в виде смеси аномеров.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,40 (д, 1=4,4 Гц), 6,10 (с), 5,21 (м), 4,47-4,54 (м), 4,33-4,45 (м), 4,16-4,27 (м), 4,03 (м), 3,72-3,85 (м), 3,6-3,7 (м), 3,48-3,54 (м), 3,35-3,48 (м), 2,06-2,11 (м).
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(3'-(2-метоксиэтокси)-2',5'-ди-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (95).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-(2-метоксиэтокси)-Э-ксилофуранозы (98), приводил к 220 мг (42%) 95 в виде пушистого белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц ДМСО-б6) δ 2,04 (д, 1=8,4 Гц, 6Н), 3,29 (с, 3Н), 3,49-3,52 (м, 2Н), 3,58-3,63 (м, 1Н), 3,76-3,81 (м, 1Н), 4,19-4,24 (м, 1Н), 4,36-4,43 (м, 3Н), 5,88 (д, 1=6 Гц, 1Н), 6,18 (дд, 1=3,6, 2 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 8,38 (с, 1Н);
М8 (Е81) [(М+Н)+], найдено: 443,31.
Элементный анализ для С17Н22N4О88·0,1Н2О·0,2ЕΐОАс:
рассчитано: С, 46,29; Н, 5,19; N 12,13 найдено: С, 46,09; Н, 5,25; N 11,72
Пример 33. Получение 5-амино-3-(3'-бутокси-а-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2-она (99)
Требующуюся сахарно-уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-бутокси-Оксилофуранозы (101) получали следующим образом:
а. ΝαΗ, ТНЕ, н-бутилйодид Ь. И28О4, АсОН-Ас2О
Стадия 1. Получение 1,2-О-изопропилиден-3-бутокси-5-О-ацетил-О-ксилофуранозы (100).
Тритиловый спирт 69 (5 г, 11,57 ммоль) смешивали с н-бутилйодидом (2,6 мл, 23,14 ммоль) в ТНР (40 мл). Добавляли йодид тетрабутиламмония (427 мг) и смесь охлаждали в ледяной бане. Под медленным потоком азота добавляли твердую смесь гидрид натрия-масло (1,33 г, 60% NаН, 34,7 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, одновременно медленно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь аккуратно выливали в смесь насыщенного хлорида аммония и льда и экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Фракции простого эфира обьединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали до получения мутного масла. Масло очищали флэш-хроматографией на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (1-30%), что дало 100 в виде прозрачного масла (2,32 г, 4,75 ммоль, 41%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,42 (м, 6Н), 7,26 (м, 9Н), 5,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 1,54 (м, 3Н), 1,38 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Н), 1,23 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-бутокси-Оксилофуранозы (101).
Тритильное соединение 100 (2,32 г, 4,75 ммоль) растворяли в 5% уксусном ангидриде в уксусной кислоте (50 мл), охлаждали в холодной водяной бане, добавляли 0,02 мл серной кислоты и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали на 150 г льда и экстрагировали 3 раза хлористым метиленом. Органические фракции высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с толуолом, что дало 3,19 г полутвердого вещества. Его очищали с применением флэш-хроматографии на 50-граммовой колонке с силикагелем при элюировании градиентом этилацетата в гексане (5-75%), что дало 101 (0,760 г, 2,29 ммоль, 48%) в виде масляной смеси аномеров.
- 55 013594
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,38 (д, 1=3,6 Гц), 6,11 (с), 5,2 (м), 4,50 (м), 4,31-4,42 (м), 4,13-4,25 (м), 3,93 (д, 1=3,6 Гц), 3,5-3,7 (м), 3,4-3,47 (м), 2,06-2,15 (м), 1,51-1,55 (м), 1,3-1,4 (м), 0,89-0,94 (м).
Стадия 3. Получение 5-амино-3-(3')-бутокси-2',5'-ди-О-ацетил-а-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (102).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением уксусно-кислотной смеси α- и βизомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-бутокси-Э-ксилофуранозы (101), приводил к 40 мг (8%) 102 в виде белого твердого вещества. Использовалось неочищенным на стадии 2.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-бутокси-а-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2она (99).
Способом, аналогичным примеру 23, стадия 2, 102 давал 5 мг (15%) 99 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, (СЭС13) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,32 (м, 2Н), 1,51-1,54 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,72-3,84 (м, 3Н), 3,97-4,01 (м, 1Н), 4,74 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,17 (ушир.с, 2Н), 5,38 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н);
М8 (Ε8Σ) [(М+Н)+], найдено: 356,80.
Пример 34. Получение 5-амино-3-(3'-метил,2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (103)
103
Получение требующегося сахара, смеси α- и β-изомеров 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-3(8)-метил-Оксилофуранозы (105) проводили следующим образом:
а. 1. Ас2О, пиридин, ίί. Н28О4, Ас2О-АсОН
Стадия 1. Смесь α- и β-изомеров 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-3-метил-О-ксилофуранозы (105).
Диол 104 [получен, как описано Ьи и Л.151; Тейайебгоп Ьейегз 41 (2000) 9223-9227] (1,69 г, 8,28 ммоль) растворяли в хлористом метилене (25 мл) и добавляли пиридин (4,7 мл). Добавляли уксусный ангидрид (3,9 мл, 41 ммоль) совместно с ЭМЛР (50 мг) и эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и промывали насыщенным хлоридом аммония. Водную фазу экстрагировали еще дважды хлористым метиленом, органические фракции объединяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, что дало бесцветное масло. Масло растворяли в 5% уксусном ангидриде в уксусной кислоте (68 мл), добавляли серную кислоту (0,02 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали на 150 г льда, экстрагировали 3 раза хлористым метиленом, органические фазы объединяли, промывали дважды насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали для получения 2,84 г масла. Остаток очищали с применением флэш-хроматографии на 120граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (5-75%), что дало 1,2 г (3,61 ммоль, 44%) 105 в виде прозрачного масла, чьи спектры согласовывались со смесью аномеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,41 (д, 1=4,8 Гц), 6,03 (д, 1=1,2 Гц), 5,75 (д, 1=0,8 Гц), 5,49 (д, 1=5,2 Гц), 4,37-4,45 (м), 4,2-4,29 (м), 2,03-2,135 (м), 1,637 (с), 1,624 (с).
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-метил-2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (103).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением смеси α- и β-изомеров 1,2,3,5 тетра-Оацетил-3-метил Ό-ксилофуранозы (105), приводил к 170 мг (28%) 103 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,57 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 4,04 (дд, 1=8,0, 2,8 Гц, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1=12,0, 2,8 Гц, 1Н), 5,73 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,24 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 6,89 (ушир.с, 2Н), 8,36 (с, 1Н);
М8 (ΕδΣ) [(М+Н)+], найдено: 441,08.
Элементный анализ для С17Н20^О88-0,3Н2О: рассчитано: С, 45,80; Н, 4,66; Ν, 12,57 найдено: С, 45,84; Н, 4,50; Ν, 12,47
- 56 013594
Пример 35. Получение 5-амино-3-(5'-(1,2-диацетоксиэтил)-2',3'-ди-О-ацетил-в-О-глюкофуранозил)3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (106)
106
Требующийся сахар, пента-О-ацетилглюкофуранозу (108), получали, как описано ниже
Стадия 1. Пента-О-ацетилглюкофураноза (108).
1,2-О-Изопропилиден-а-Э-глюкофуранозу (107) (5 г, 22,7 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (180 мл) и уксусном ангидриде (21,5 мл), охлаждали в холодной водяной бане, добавляли серную кислоту (0,02 мл, 98%) и смесь перемешивали 24 ч при температуре окружающей среды. Смесь выливали на 500 г льда, добавляли воду и экстрагировали 4 раза хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, промывали дважды насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали ^дБОд) и фильтровали, что дало масляный остаток. Его очищали на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (20-100%), что дало 5,33 г (13,66 ммоль, 60%) 18 в виде масла, чьи спектры не противоречили смеси аномеров.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 6,41 (д, 1=3,6 Гц), 6,12 (с), 5,58 (м), 5,41 (д, 1=3,6 Гц), 5,20-5,37 (м), 4,56-4,62 (м), 4,02-4,18 (м), 2,00-2,13 (м).
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(5'-(1,2-диацетоксиэтил)-2',3'-ди-О-ацетил-в-О-глюкофуранозил)3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (106).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением пента-О-ацетилглюкофуранозы (108), приводил к 80 мг (9%) 106 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц СЭСЕ) δ 2,07 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 4,03-4,07 (м, 1Н), 4,47 (дд, 1=6,4, 2 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 1=12,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,31 (ушир.с, 2Н), 5,58-5,6 (м, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,10 (дд, 1=3,6, 2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н);
Μ8 (Ε8Σ [(Μ+НЦ], найдено: 499,40.
Элементный анализ для С^Ни^Оц^ДПРА:
рассчитано: С, 45,95; Н, 4,56; Ν, 11,11 найдено: С, 45,92; Н, 4,76; Ν, 10,80
Пример 36. Получение 5-амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (109)
109
Требующийся сахар, смесь α- и β-изомеров тетра-О-ацетил-3-ацетоксиметил-О-ксилофуранозы (113) получали следующим образом:
- 57 013594
Ь. Уксусный ангидрид, пиридин;
С. Н28О4, АС2О-АСОН;
Стадия 1. 1,2-О-Изопропилиден-3(8)-(гидроксигидроксиметил)-Э-ксилофураноза (111).
Эпоксид 110 [полученный, как описано Ьи и би<1; ТейаЕебгоп ЬеЕегк 41 (2000) 9223-9227] (1,68 г, 8,3 ммоль) растворяли в диоксане (9 мл), добавляли 1,0 М ЫаОН (16,6 мл, 16,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50° в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 16,6 мл 1,0 М НС1 и 100 мл абсолютного этанола, перемешивали 5 мин и смесь упаривали в вакууме, что приводило к твердому веществу. Твердое вещество суспендировали в 200 мл СН2С12 и облучали ультразвуком, что давало тонкую суспензию твердого вещества. Ее высушивали (Мд8О4), фильтровали через целит и упаривали для получения 111 в виде густого масла (1,81 г, 8,22 ммоль, 99%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,94 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,4 (д, 1=4 Гц, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,83 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=12 Гц, 1Н), 2,66 (ушир.с, 2Н, ОН), 1,7 (ушир.с, 1Н, ОН), 1,52 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н).
Стадия 2. 1,2-О-Изопропилиден-3-(ацетоксиметилацетокси)-5-О-ацетил-О-ксилофураноза (112).
Триол 111 (1,81 г, 8,22 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл), добавляли уксусный ангидрид (7,75 мл, 82 ммоль), затем добавляли ЭМАР (50 мг) и смесь перемешивали в течение 72 ч. Летучие вещества упаривали в вакууме и остаток распределяли между хлористым метиленом и насыщенным хлоридом аммония. Водную фазу экстрагировали дважды хлористым метиленом и органические фракции объединяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали для получения 2,83 г масла. Остаток очищали с применением флэш-хроматографии на 120-граммовой колонке с силикагелем с применением градиента этилацетата в гексане (10-80%), что дало 1,82 г (5,26 ммоль, 64%) 112 в виде прозрачного масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 5,92 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,02 (м, 2Н), 4,51-4,58 (м, 2Н), 4,35 (дд, 1=8,4 Гц, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н).
Стадия 3. Смесь α- и β-изомеров тетра-О-ацетил-3-(ацетоксиметил)-О-ксилофуранозы (113).
Триацетат 112 (1,74 г, 5,01 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (45 мл), добавляли уксусный ангидрид (2,37 мл, 25 ммоль), затем добавляли серную кислоту в уксусной кислоте (0,5 мл 1,0 М раствора, 0,5 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (70 мл) и промывали водой. Водный слой экстрагировали дважды хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, переносили в большой лабораторный стакан и добавляли насыщенный бикарбонат натрия. К этой смеси добавляли твердый бикарбонат натрия, пока наблюдалось выделение пузырьков. Отделяли органическую фазу, экстрагировали водную фазу хлористым метиленом, объединяли органические фазы, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали для получения масла, которое далее упаривали досуха с толуолом, что приводило к 113 в виде прозрачного масла (1,91 г, 3,89 ммоль, 97%), чей ЯМР согласовывался со смесью аномеров.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,42 (д, 1=4,4 Гц), 6,05 (д, 1=1,6 Гц), 5,79 (д, 1=1,6 Гц), 5,5 (д, 1=4,4 Гц), 4,89-4,93 (м), 4,12-4,58 (м), 2,04-2,2 (множество синглетов).
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Нтиазоло [4,5 -б] пиримидин-2 -она (109).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением смеси α- и β-изомеров тетра-О-ацетил3-ацетоксиметил-О-ксилофуранозы (113) приводил к 272 мг (37%) 109 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц (ДМСО-б6) δ 2,03 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,444,57 (м, 3Н), 4,79 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=6 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 8,37 (с, 1Н);
М8 (Ε8Ι) [(М+Н)+], найдено: 499,12.
Элементный анализ для С19Н22^О108-0,1Н2О: рассчитано: С, 45,61; Н, 4,47; Ν, 11,20 найдено: С, 45,93; Н, 4,44; Ν, 10,83
- 58 013594
Пример 37. Получение пиримидин-2-она (114)
5-амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]-
5-амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]Стадия 1. Получение пиримидин-2-она (114).
Способ, аналогичный примеру 23, стадия 1, с применением коммерчески доступной тетра-Оацетилксилофуранозы, приводил к 110 мг (14%) 114 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц (СБС13) δ 2,08 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 4,42-4,45 (м, 2Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 5,13 (ушир.с, 2Н), 5,49 (дд, 1=3,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,22 (дд, 1=4, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н);
М8 (Е8Т) [(М+Н)+], найдено: 426,93.
Элементный анализ для С1бН1^4О88:
рассчитано: С, 45,07; Н, 4,25; Ν, 13,14 найдено: С, 44,86; Н, 4,17; Ν, 13,05
Пример 38. 5-Амино-3-(3'-С-метил-3-О-рибофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7(3Н,6Н)-дион (117)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-О-ацетил-2',5'-ди-О-бензоил-3'-С-метил-3-О-рибофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7(3Н,6Н)-диона (116)
115 116
а. Б8А, МеСХ, комн. т-ра, 1 ч; + сахар, ТМ8ОТГ, 60°С, 1 ч, 45%
Интенсивно перемешивали 5-амино-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин (116 мг, 0,631 ммоль), 3'-С-метилрибофуранозу 11 (272 мг, 0,598 ммоль) [получена согласно способу 61габе!, е!. а1. 1. Меб. Сйеш. 2000, 43, 3704-3713], В8А (0,462 мл, 1,89 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 40 мин. После получения гомогенного раствора в реакцию загружали ТМ8ОТГ (0,171 мл, 210 мг). Затем реакцию нагревали до 60°С. Через 1 ч растворитель удаляли упариванием в роторном испарителе. Конечное твердое вещество растворяли в этилацетате (10 мл) и экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия (2x5 мл). Водную фазу затем обратно экстрагировали этилацетатом 5 мл) и органические слои объединяли. Твердая примесь быстро выпадала в осадок из органической фазы, ее отфильтровывали и отбрасывали. Органическую фазу концентрировали и полученное твердое вещество затем растирали в порошок в простом эфире (5 мл), что дало 167 мг (45%) желто-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,2 (ушир.с, 1Н), 8,01 (м, 4Н), 7,83 (м, 2Н), 7,53 (м, 4Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 6,4 (м, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 4,82-4,67 (м, 2Н), 3,38 (с, 1Н), 2,01 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н);
[М+Н]+ ш/ζ 581.
- 59 013594
Стадия 2. Получение
2,7(3Н,6Н)-диона (117)
5-амино-3-(3'-С-метил-3-О-рибофуранозил)тиазоло[4,5-б]пиримидин-
116
117
Ь. К2СО3, МеОН, комн. т-ра, 74%
Триэфир нуклеозида 116 (100 мг, 0,172 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли К2СО3 (28,6 мг, 0,207 ммоль). Реакция проходила в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой (24,8 мг, 0,412 ммоль). Затем растворитель удаляли в вакууме роторного испарителя и твердое вещество подвергали очистке методом НРЬС (МеС№Н2О), что дало 42 мг (74%) белого твердого веще ства.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,20 (с, 1Н), 6,89 (ушир.с, 2Н), 5,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,36 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,58-3,44 (м, 2Н), 1,19 (с, 3Н);
Анализ для С14Н1^4Об8-0,125Н2О-0,125НСО2Н:
рассчитано: С, 39,33; Н, 4,34; Ν, 16,43; 8, 9,40 найдено: С, 39,77; Н, 4,81; Ν, 15,02; 8, 9,69 [М+Н]+ т/ζ 331.
Пример 39.
(120)
5-Амино-3-(2'-С-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-дион
120
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-три-О-бензоил-2'-С-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (119)
118 119
а. Б8А, Ме(Л, 80°С, 2,5 ч; + сахар, 8пС14, 80°С, 1,5 ч, 42%
К суспензии гетероцикла 4 (268 мг, 1,44 ммоль) в безводном МеСN (8 мл) при комнатной температуре добавляли В8А (971 мкл, 3,93 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 2,5 ч, после чего добавляли 2-С-метил-в-О-рибофуранозу 118 [получена согласно \Уо1Ге е! а1., 1. Огд. СБет. 1997, 62, 1754-1759] (760 мг, 1,31 ммоль) в виде раствора в МеСN (6 мл). К этой смеси добавляли 8пС14 (276 мкл, 2,35 ммоль) и перемешивание при 80°С продолжали еще в течение 1,5 ч. ТЬС-анализ в системе 10% МеОН-СНС13 показал, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс (150 мл) и перемешивали с 1:1 смесью (100 мл) насыщенного солевого раствора и раствора ΝαНСО3. Водную фазу далее экстрагировали Е!ОАс (50 мл) и объединенные органические фазы сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали НРЬС (81О2, 0-4% МеОН-ЭСМ). что дало 353 мг (42%) белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,3 (ушир.с, 1Н), 7,93-8,08 (ушир.м, 3Н), 7,85-7,87 (м, 2Н), 7,337,66 (м, 10Н), 6,97 (ушир.с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,16-6,26 (ушир.м, 1Н), 4,56-4,79 (ушир.м, 3Н), 1,79 (с, 3Н);
М+ т/ζ 642.
- 60 013594
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(2'-С-метил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2,7-диона (120)
119
120
Ь. ΝΗ3 (газ), МеОН, комн. т-ра, 34%
Смесь триэфира нуклеозида 119 (209 мг, 0,325 ммоль) и МеОН (10 мл), насыщенного ЯНз (газ) при -30°С перемешивали в запаянной трубке в течение 48 ч. Смесь нагревали до комнатной температуры, стравливали давление, концентрировали, затем подвергали очистке методом НРЬС (МеС^НЮ), что дало 36 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,18 (с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 5,18-5,28 (ушир.м, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 4,53 (дд, 1=11,3, 5,46 Гц, 1Н), 3,95 (ушир.с, 1Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,29 (ушир.с, 2Н), 1,04 (с, 3Н);
[М+Н]+ т/ζ 331.
Пример (122)
40. 5-Амино-3-(3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-дион
Стадия тиазоло [4,5-б] пиримидин-2,7 -диона (121)
1. Получение 5-амино-3-(2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-
11В 121
а. Б8А, МеСА, комн. т-ра, 1 ч; + сахар, ТМ8ОТГ, 60°С, 1 ч, 45%
К суспензии гетероцикла 6 (4,60 г, 25,0 ммоль) и дезоксирибофуранозы 11В (5,42 г, 20,8 ммоль) в ΜеСN (83 мл) при комнатной температуре добавляли В8А (15,3 мл, 62,5 ммоль). Полученную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 40°С, на 1,5 ч и по каплям добавляли ТМ8ОТГ (5,65 мл, 31,2 ммоль). Густую реакционную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 80°С, и перемешивали в течение 2,5 ч, после чего концентрировали путем упаривания в роторном испарителе до остатка, который распределяли между ЕЮАс (300 мл) и буфером рН 7 (100 мл). Органическую фазу сушили над №28О4 и концентрировали до остатка, который растирали в порошок под ЕЮАс и затем фильтровали для получения 2,31 г (29%) чисто белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали до остатка, который подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 0-6% МеОНЮСМ), что дало 1,12 г (14%) очень мелкодисперсного бледно-желтого твердого вещества. Всего был получен 43% объединеный выход нуклеозида 121.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,23 (с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 5,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,59 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,28-4,34 (м, 1Н), 4,22 (дд, 1=3,2, 12,0 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=6,4, 11,6 Гц, 1Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,97-2,04 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 384,8.
Анализ для С14Н1&М4О78-0,5Н2О:
рассчитано: С, 42,74; Н, 4,36; Ν, 14,24; 8, 8,15 найдено: С, 42,72; Н, 4,22; Ν, 14,15; 8, 8,19
- 61 013594
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2,7-диона (122)
Ь. К2СО3, МеОН, комн. т-ра, 74%
К суспензии диэфира нуклеозида 121 (1,91 г, 4,97 ммоль) в МеОН (50 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (820 мг, 5,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем гасили НОАс (0,68 мл, 12 ммоль), перемешивали 30 мин и в конце концентрировали путем упаривания в роторном испарителе. Остаток азеотропно отгоняли с толуолом (3x50 мл) и затем растирали в порошок в воде (250 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x250 мл), высушивали на воздухе, растирали в порошок в эфире (250 мл) и фильтровали для получения 1,17 г (62%) нуклеозида 122 в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,26 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,39 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,74-4,79 (м, 1Н), 4,65 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,09-4,16 (м, 1Н), 3,41-3,43 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 1,78 (ддд, 1=2,4, 6,4, 8,4 Гц, 1Н) 1,76-1,81 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 301,5.
Анализ для С10Н12Ы4О58-1,25Н2О:
рассчитано: С, 37,20; Н, 4,53; Ν, 17,36; 8, 9,93 найдено: С, 37,06; Н, 4,27; Ν, 17,14; 8, 9,84
Пример 41. 5-Амино-3-(2'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-дион (130)
Стадия 1. Получение 5-Ы-ацетиламино-3-(в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2,7-диона
124 νη4οη
МеОН
27%
123
К суспензии тетраацетата изаторибина 123 [СА8 # 533897-42-6, получен согласно ХУеЬЬег е1. а1., патент США 6924271] (12,3 г, 25,4 ммоль) в МеОН (180 мл) добавляли концентрированный ИН4ОН (180 мл). Полученную смесь перемешивали 1 ч, после чего концентрировали и затем подвергали флэшхроматографии (81О2, 15-30% ^А-СНСУ, что дало 2,50 г (27%) ацетамида 124 в виде белого твердого вещества.
[М+Н]+ т/ζ 359.
Стадия 2. Получение 5-Ы-ацетиламино-3-(5'-О-трет-бутилдиметилсилил-в-О-рибофуранозил)3Н,6Н-тиазоло [4,5 -б] пиримидин-2,7 -диона
- 62 013594
К раствору триола 124 (2,48 г, 6,93 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) добавляли последовательно имидазол (943 мг, 13,9 ммоль) и ТВ8С1 (1,04 г, 6,93 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали 1 ч, затем разбавляли ЕЮАс (300 мл) и экстрагировали водой (2x100 мл), затем насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О+ концентрировали и растирали в порошок под эфиром, что дало 2,18 г (67%) силоксана 125 в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 12,16 (ушир.с, 1Н), 11,81 (ушир.с, 1Н), 5,81 (д, 1=4,77 Гц, 1Н), 5,34 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=5,50 Гц, 1Н), 4,79 (дд, 1=10,3, 5,13 Гц, 1Н), 4,13 (дд, 1=10,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,713,78 (м, 2Н), 3,40-3,64 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 0,84 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н);
[М+Н]+ т/ζ 473.
Стадия 3. Получение 5-Ы-ацетиламино-3-(5'-О-трет-бутилдиметилсилил-2',3'-тиоксо-в-Орибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5^]пиримидин-2,7-диона
К раствору диола 125 (1,00 г, 2,12 ммоль) в МеСN (50 мл) добавляли ТСТО (754 мг, 4,23 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего концентрировали, подвергали флэш-хроматографии (8Ю2, 40% ЕЮАс-СНС13) и растирали в порошок под эфиром, что дало 730 мг (67%) белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 12,18 (ушир.с, 1Н), 11,75 (ушир.с, 1Н), 6,21-6,24 (м, 2Н), 5,79 (ушир.с, 1Н), 4,35 (ушир.с, 1Н), 3,72 (ушир.д, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 0,84 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н);
[М+Н]+ т/ζ 515.
Стадия 4. Получение 5-Ы-ацетиламино-3-(5'-О-трет-бутилдиметилсилил-2'-дезокси-в-Эрибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5^]пиримидин-2,7-диона
128 (побочный)
К суспензии тиокарбоната 126 (712 мг, 1,38 ммоль) и Ви38иН (2,66 мл, 10,0 ммоль) в безводном толуоле (140 мл) добавляли АIΒN (30 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. Смесь помещали в масляную баню, нагретую до 130°С, на 15 мин, затем доставали, охлаждали, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (81О2, 80-100% ЕЮАс-СНС13), что дало 450 мг (71%) смеси (2:1) 2'-дезокси- и 3'-дезоксирегиоизомеров (описан основной изомер).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,12 (ушир.с, 1Н), 11,82 (ушир.с, 1Н), 6,26 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,31-4,34 (м, 1Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,57-3,62 (м, 1Н), 2,93-2,99 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,002,18 (м, 1Н), 0,84 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н);
[М+Н]+ т/ζ 457.
- 63 013594
Стадия 5. Получение 5-№ацетиламино-3-(2'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона
128 (побочный)
К суспензии региоизомеров (744 мг, 1,60 ммоль) со стадии 4 (выше) в МеСN (30 мл) при комнатной температуре добавляли 48% водного НР (1,67 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч, после чего концентрировали до пурпурного остатка, который подвергали флэш-хроматографии (З1О2, 1,5-15% МеОН-ЭСМ), что дало 503 мг (92%) смеси региоизомеров, которую далее очищали методом НРЬС (МеС№Н2О) для получения 169 мг (31%) нуклеозида 129 в виде белого твердого вещества после лиофи лизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,14 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н), 6,26 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,30-4,32 (м, 1Н),
3,69-3,71 (м, 1Н), 3,38-3,53 (м, 4Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 1,97-2,03 (с, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 343.
Стадия 6. Получение 5-амино-3-(2'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин2,7-диона
К раствору ацетамида 129 (169 мг, 0,494 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли К2СО3 (158 мг, 1,14 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч, после чего ее гасили НОАс (137 мкл, 2,40 ммоль), концентрировали и подвергали НРЬС (МеС№Н2О), что дало 125 мг (84%) указанного в заголовке соединения 130 в виде белого твердого вещества после лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,16 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,27-4,31 (м, 1Н), 3,67-3,71 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1=11,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=11,7, 6,2 Гц, 1Н), 2,86-2,93 (м, 1Н), 1,97 (ддд, 1=12,9, 7,0, 3,5 Гц, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 301.
Анализ для СюИ^^З-НЮ:
рассчитано: С, 37,73; Н, 4,43; Ν, 17,60; З, 10,07 найдено: С, 38,13; Н, 4,27; Ν, 17,40; З, 9,89
- 64 013594
Пример 42. Получение 5-амино-3-(3'-дезокси-3'-метилиден-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2,7-диона (132) о
132
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2'-О-ацетил-5'-О-бензоил-3'-дезокси-3'-метилиден-в-Орибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (131)
131
1,2-Ди-О-ацетил-5-О-бензоил-3-дезокси-3-метилиден-α,β-^-рибофуранозу (127) (132 мг, 0,39 ммоль) [получена согласно способу 61гагбе1 е! а1., 1. Меб. Сйет, 2000, 43, 3704-3713] растворяли в ацетонитриле (5 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли 5-амино-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-дион (1) (73 мг, 0,39 ммоль), затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч перед нагреванием до 40°С. После 5 мин при 40°С добавляли В8А (0,29 мл, 1,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 0,5 ч. Затем смесь нагревали до 80°С. Добавляли ТМ8ОТГ (0,107 мл, 0,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3-4 ч при 80°С. По завершению реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и затем гасили буфером рН 7,0 (1,0 М К2НРО4 и 1,0 М NаН2РО4, 2 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над №178О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (81О2, 0-10% МеОН-СН2С12, что дало 23 мг (13%) 131 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,85 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,417 (т, 1=8 Гц, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 6,07 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,37 (д, 1=32 Гц, 2Н), 4,83 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 2,00 (с, 3Н);
[М+Н]+ 459,3.
Элементный анализ для С20Н1^4О78-0,7ЕЮАс:
рассчитано: С, 52,65; Н, 4,57; Ν, 10,77; 8, 6,16 найдено: С, 53,59; Н, 4,57; Ν, 10,83; 8, 6,17
Стадия 2. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-метилиден-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (132).
(3'8)-5-амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-15-в-рибофуранозил)-3Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-он 131 (113 мг, 0,25 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли карбонат калия (38 мг, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении добавляли уксусную кислоту (34 мкл) и смесь перемешивали еще 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали, очищали методом НРЬС, затем растирали в порошок в Е!ОАс, что дало 49 мг (64%) 132 в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,563 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 5,80 (м, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 5,16 (д, 1=14,4 Гц, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 1,89 (с, 2Н);
[М+Н]+ 313,07.
Пример 43. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-тригидрокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (134)
134
- 65 013594
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-три-О-ацетил-β-^-ксилофуранозил)-3Η,6Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (133)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, с применением коммерчески доступной тетра-Оацетилксилофуранозы было получено 740 мг указанного в заголовке соединения 133 с 20% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,32 (с, 1Н), 6,98 (ушир.с, 2Н), 6,09 (дд, й=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 5,76 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,38 (дд, й=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 2,08 (с, 3Η), 2,04 (с, 3Η), 2,00 (с, 3Η);
[М+Н]+ 442,8.
Элементный анализ для С16Η18N4О98·1,0Η2О:
рассчитано: С, 41,74; Н, 4,38; Ν, 12,17 найдено: С, 41,92; Н, 4,23; Ν, 11,71
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(2',3',5'-тригидрокси-β-^-ксилофуранозил)-3Η,6Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (134).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 43 мг указанного в заголовке соединения 134 с 67% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,24 (ушир.с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 2Н), 5,60 (д, й=4,68 Гц, 1Н), 5,57 (д, .14,68 Гц, 1Н), 5,04 (д, й=7,8 Гц, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н);
[М+Н]+ 316,9.
Элементный анализ для ^Η^Ν^δΊ^Η^:
рассчитано: С, 35,35; Н, 4,33; Ν, 16,49 найдено: С, 35,73; Н, 4,21; Ν, 16,15
Пример 44. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-октилокси-β-^-ксилофуранозил)-3Η,6Η-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (135)
Требующуюся сахарно-уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3(8)октилокси-в-ксилофуранозы (94) получали, как указано в примере 31.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-октилокси-β-^-ксилофуранозил)-3Η,6Η-тиазоло[4,5б]пиримидин-2-она (135).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 18,8 мг указанного в заголовке соединения 135 из уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3(8)-октилокси-Оксилофуранозы (94) с 2% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,21 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 6,12 (м, 1Н), 5,74 (д, й=6,2 Гц, 1Н), 4,30 (м, 3Η), 4,16 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 2,02 (д, й=8,6 Гц, 6Н), 1,50 (м, 2Н), 1,26 (м, 10Η), 0,86 (м, 3Η);
[М+Н]+ 512,9.
Элементный анализ для СггИзг^ОвЗ:
рассчитано: С, 51,55; Н, 6,29; Ν, 10,93 найдено: С, 51,47; Н, 6,37; Ν, 10,77
- 66 013594
Пример 45. Получение 5-амино-3-(3'-(К)-метокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (137)
Требующийся сахар, уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-метокси-Оксилофуранозы (91) получали, как указано в примере 30.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(К)-метокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (136)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 230 мг указанного в заголовке соединения 136 из уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-метокси-О-ксилофуранозы (91) с 31% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,21 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 6,14 (м, 1Н), 5,74 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н);
[М+Н]+ 414,8.
Элементный анализ для С15Н1^4О88:
рассчитано: С, 43,48; Н, 4,38; Ν, 13,52 найдено: С, 43,12; Н, 4,36; Ν, 13,17
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-(К)-метокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (137).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 43 мг указанного в заголовке соединения 137 с 29% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,50 (ушир.с, 1Н), 6,98 (ушир.с, 2Н), 5,68 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н);
[М+Н]+ 330,9.
Элементный анализ для СцН14Ы4О68-0,7Н2О-0,11РгОН:
рассчитано: С, 38,89; Н, 4,68; Ν, 16,06 найдено: С, 38,78; Н, 4,30; Ν, 15,84
Пример 46. Получение 5-амино-3-(3'-(К)-(2-метоксиэтокси)-2',5'-дигидрокси-в-О-ксилофуранозил)3Н,6Н-тиазоло [4,5-б]пиримидин-2-она (139)
Требующийся сахар, уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-(2метоксиэтокси)-Э-ксилофуранозы (98) получали, как указано в примере 32.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(К)-(2-метоксиэтокси)-2',5'-ди-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)3Н,6Н-тиазоло [4,5-б]пиримидин-2-она (138)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 118 мг указанного в заголовке соединения 138 из уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-(2-метоксиэтокси)-О
- 67 013594 ксилофуранозы (98) с 21% выходом в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,23 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 2Н), 6,13 (м, 1Н), 5,74 (д, 1=6,24 Гц, 1Н), 4,33 (м, 3Н), 4,17 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,46 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н);
[М+Н]+ 459,3.
Элементный анализ для С17Н22№О98-0,3Н2О-0,5ЕЮАс:
рассчитано: С, 44,93; Н, 5,28; N 11,03 найдено: С, 44,93; Н, 5,01; N 11,14
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-(2-метоксиэтокси)-2',5'-дигидрокси-в-О-ксилофуранозил)3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (139).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 43 мг указанного в заголовке соединения 139 с 36% выходом в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,44 (ушир.с, 1Н), 6,97 (ушир.с, 2Н), 5,67 (д, 1=5,46 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,59 (м, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н);
[М+Н]+ 374,9.
Элементный анализ для С13Н18№О78-1,0Н2О-0,25ЕЮАс:
рассчитано: С, 40,57; Н, 5,35; N 13,52 найдено: С, 40,81; Н, 4,96; N 13,40
Пример 47. Получение 5-амино-3-(3'-(8)-метил-2',3',5-тригидрокси-в-П-ксилофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (141)
141
Получение требующегося сахара, смеси α- и β-изомеров 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-3(8)-метил Ό-ксилофуранозы (105), производили, как указано в примере 34.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(8)-метил-2',3',5'-три-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Нтиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (140)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 110 мг указанного в заголовке соединения 140 из смеси α- и β-изомеров 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-3-(8)-метил Ό-ксилофуранозы (105) с 15% выходом в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,27 (ушир.с, 1Н), 6,98 (ушир.с, 2Н), 6,25 (д, 1=4,68 Гц, 1Н), 5,77 (д, 1=4,68 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 1=9,4, 3,1 Гц, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,68 (дд, 1=4,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н);
[М+Н]+ 456,8.
Элементный анализ для С17Н2О№О98-0,5Н2О-0,21РгОН:
рассчитано: С, 44,27; Н, 4,77; N 11,73 найдено: С, 44,45; Н, 4,55; N 11,62
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-(8)-метил-2',3',5'-тригидрокси-β-^-ксилофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (141).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 31 мг указанного в заголовке соединения 141 с 54% выходом в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,36 (ушир.с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 5,70 (д, 1=5,46 Гц, 1Н), 5,58 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,59 (м, 3Н), 1,17 (с, 3Н);
[М+Н]+ 330,9.
Элементный анализ для СцН14№О68-1,1Н2О:
рассчитано: С, 37,73; Н, 4,66; N 16,00 найдено: С, 37,66; Н, 4,22; N 15,60
- 68 013594
Пример 48. Получение 5-амино-3-(5'-(1,2-диацетоксиэтил)-2',3'-дигидрокси-[-О-глюкофуранозил)-
Требующийся сахар, пента-О-ацетилглюкофуранозу (108), получали, как описано в примере 35.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(5'-(1,2-диацетоксиэтил)-2',3'-ди-О-ацетил-[-О-глюкофуранозил)3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (142)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, из пента-О-ацетилглюкофуранозы (108) было получено 100 мг указанного в заголовке соединения 142 с 10% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 5,91 (м, 1Н), 5,81 (ушир.с, 2Н), 5,73 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1=12,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=7,02 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 1,55 (ушир.с, 1Н);
[М+Н]+ 515,3.
Элементный анализ для С19Н22ЩОц8-0,15МеОН:
рассчитано: С, 44,29; Н, 4,39; Ν, 10,79 найдено: С, 44,69; Н, 4,44; Ν, 10,41
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(5'-(1,2-диацетоксиэтил)-2',3'-дигидрокси-[-О-глюкофуранозил)3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (143)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 45 мг указанного в заголовке соединения 143 с 83% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,34 (ушир.с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 2Н), 5,72 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,63 (д, 1=3,12 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 4,39 (т, 1=5,46 Гц, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н);
[М+Н]+ 346,9.
Элементный анализ для СцН|.-Д-|О-8· 1,0Н2О:
рассчитано: С, 36,26; Н, 4,43; Ν, 15,38 найдено: С, 36,20; Н, 4,37; Ν, 15,01
Пример 49. Получение 5-амино-3-(3'-(8)-ацетоксиметил-2',3',5'-три-О-ацетил-[-О-ксилофуранозил)3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (144)
Требующийся сахар, смесь α- и β-изомеров тетра-О-ацетил-3-ацетоксиметил-О-ксилофуранозы (113), получали, как указано в примере 36.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(8)-ацетоксиметил-2',3',5'-три-О-ацетил-[-О-ксилофуранозил)3Н,6Н-тиазоло [4,5 -б] пиримидин-2-она (144).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, из тетра-О-ацетил-3-ацетоксиметил-Эксилофуранозы (113) было получено 80 мг указанного в заголовке соединения 144 с 13% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,23 (с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 2Н), 6,37 (д, 1=5,46 Гц, 1Н), 5,69 (д, 1=5,46 Гц, 1Н), 4,77 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,52 (м, 3Н), 4,39 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,17 (бб 1=7,8, 3,9 Гц, 1Н), 2,08 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н);
[М+Н]+ 514,8.
- 69 013594
Элементный анализ для С19Н2т4Оц8:
рассчитано: С, 44,36; Н, 4,31; Ν, 10,89
найдено: С, 44,16; Н, 4,37; Ν, 10,69
Пример 50. Получение пиримидин-2-она (146)
5-амино-3-(3'-(В)-бутокси-3-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]-
Требующуюся сахарно-уксусно-кислотную смесь α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-бутокси-Оксилофуранозы (101) получали, как указано в примере 33.
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-бутокси-2',5'-ди-О-ацетил-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2 -она (145)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, из уксусно-кислотной смеси α- и β-изомеров 1,2,5-три-О-ацетил-3-бутокси-О-ксилофуранозы (101) было получено указанное в заголовке соединение 145, которое использовали неочищенным на стадии 2.
Стадия 2. Получение 5-амино-3-(3'-(В)-бутокси-в-О-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2-она (146).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 5,3 мг указанного в заголовке соединения 146 с 16% выходом в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,22 (ушир.с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 2Н), 5,64 (д, 1=5,46 Гц, 1Н), 5,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,39 (т, 1=6,24 Гц, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 3,92 (т, 1=7,02 Гц, 1Н), 3,57 (м, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 1,48 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,02 Гц, 3Н);
[М+Н]+ 372,9.
Элементный анализ для С1/|Н2т4О68-1,0Н2О-0,4МеОН:
рассчитано: С, 42,89; Н, 5,90; Ν, 13,89 найдено: С, 43,18; Н, 5,68; Ν, 13,65
Пример 51. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5-б] пиримидин-2,7 -диона (148)
Стадия 1. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-ацетоксиметил-2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-в-Орибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (147) о
147
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 224 мг указанного в заголовке соединения 147 из (3'8)-3-О-ацетоксиметил-1,2,5-три-О-ацетил-3-дезокси-а,в-О-рибофуранозы [получена согласно способу Соорептооб е! а1., №с1еок1бек, №с1ео!1бек, апб №.1с1ею Ас1бк 2000, 19, 219-236, в котором был получен энантиомер того же соединения] с 49% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,27 (с, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 5,77 (м, 1Н), 4,35 (дд, 1=11,7, 2,3, 1Н), 4,26
- 70 013594 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 4,07 (м, 3Н), 2,013 (с, 9Н);
[М+Н]+ 457,3.
Стадия 2. Получение (3'8)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5-6] пиримидин-2,7 -диона (148).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 34 мг указанного в заголовке соединения 148 с 58% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, 1ТО) δ 5,99 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н);
[М+Н]+ 331,2.
Элементный анализ для СпН^дО^:
рассчитано:
найдено:
Пример 52.
С, 35,20; Н, 5,10; Ν, 14,93; 8, 8,54
С, 35,17; Н, 4,35; Ν, 14,73; 8, 8,46
Получение 5-амино-3-(5'-дезокси-5'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5 -6] пиримидин-2,7-диона (150)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(5'-О-ацетоксиметил-2',3'-ди-О-ацетил-5'-дезокси-в-Орибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (149)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 96 мг указанного в заголовке соединения 149 из 5-О-ацетоксиметил-1,2,3-три-О-ацетил-5-дезокси-а,в-О-рибофуранозы [получена согласно способу Раки18к1 е! а1., РоШБ 1. СБет. 1995, 69, 912-917] с 34% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 11,92 (с, 1Н), 6,15 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 5,71 (м, 1Н), 4,91 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 2,09 (с, 9Н), 2,00 (м, 2Н);
[М+Н]+ 457,0.
Элементный анализ для (С17Н2(^4О98-0,25Н2О):
рассчитано: найдено:
Стадия 2.
С, 44,30; Н, 4,48; Ν, 12,16; 8, 6,96
С, 44,79; Н, 4,62; Ν, 11,55; 8, 6,59
Получение 5-амино-3-(5'-дезокси-5'-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Нтиазоло[4,5-6] пиримидин-2,7-диона (150).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 28 мг указанного в заголовке соединения 150 с 56% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,23 (с, 1Н), 6,94 (с, 2Н), 5,74 (м, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 1,72 (м, 2Н);
[М+Н]+ 330,9.
Пример 53. Получение 5-амино-3-[3'-дезокси-3'-О-п-толуолсульфонил-3-Э-ксилофуранозил]3Н,6Н-тиазоло-[4,5-6]пиримидин-2,7-диона (151)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-[2',5'-ди-О-ацетил-3'-дезокси-3'-О-п-толуолсульфонил-в-Оксилофуранозил]-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (151)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, было получено 24,6 мг указанного в заголовке соединения 151 с 12% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 11,89 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,22 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,92 (ушир.с, 2Н), 5,75 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,25 (д, 1=6 Гц,
- 71 013594
2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н);
[М+Н]+ 555,3.
Пример 54. Получение (3'К)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-фтор-в-П-ксилофуранозил)-3Н,6Нтиазоло [4,5 -б] пиримидин-2,7-диона (153)
Стадия 1. Получение (3'К)-5-амино-3-(2'-О-ацетил-5'-О-бензоил-3'-дезокси-3'-фтор-в-Оксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (152)
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 1, из 1,2-ди-О-ацетил-5-О-бензоил-3-дезокси-3-(К)фтор-оЩ-Э-ксилофуранозы [получена согласно способу Соккейи е1 а1., СагЬойубга!е Кекеатсй 1993, 249, 1-17] было получено 149 мг указанного в заголовке соединения 152 с 24% выходом в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 11,57 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,56 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,35 (дд, 1=22,4, 4,8 Гц, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 5,32 (дд, 1=51,6, 4,8 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,79 (дд, 1=11,2, 4 Гц, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 4,5 (м, 1Н), 2,06 (С, 3Н);
[М+Н]+ 465,3.
Стадия 2. (3'К)-5-амино-3-(3'-дезокси-3'-фтор-в-П-ксилофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-дион (153).
Способом, аналогичным примеру 42, стадия 2, было получено 14,3 мг указанного в заголовке соединения 153 с 45% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,41 (с, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 5,77 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 2,09 (с, 2Н);
[М+Н]+ 318,9.
Элементный анализ для С1οΗ11ΕN4058·0,4ЕА·2Η20:
рассчитано: С, 35,76; Н, 4,71; Ν, 14,3 найдено: С, 35,71; Н, 3,68; Ν, 14,15
Пример 55. Получение 3-аллил-5-амино-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (154)
Стадия 1. Получение 3-аллил-5-амино-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (154).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, схема 1, было получено 178 мг указанного в заголовке соединения 154 с 35% выходом в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (с, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 5,06-5,01 (м, 1Н), 4,32 (дд, 1=10,3, 1,5 Гц, 1Н), 4,196 (дд, 1=16,9, 1,5 Гц, 1Н), 3,55 (д, 1=4,4 Гц, 2Н);
[М+Н]+ 225,1.
Пример 56. Получение 5-амино-3-пиридин-3-илметил-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (155)
- 72 013594
Стадия 1. Получение 5-амино-3-пиридин-3-илметил-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (155) .
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 143 мг указанного в заголовке соединения 155 с 24% выходом в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,33 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=2,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 4,17 (с, 2Н);
[М+Н]+ 276,1.
Пример 57. Получение 5-амино-3-(4-хлорбут-2-енил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (156)
156
Стадия 1. Получение 5-амино-3-(4-хлорбут-2-енил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (156).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 440 мг указанного в заголовке соединения 156 с 63% выходом в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 10,33 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 5,82-5,74 (м, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,39 (д, 1=7,8 Гц, 2Н); [М+Н]+ 273,1.
Пример 58. Получение 5-амино-3-гексил-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (157)
Стадия 1. Получение 5-амино-3-гексил-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (157).
Способом, аналогичным примеру 15, стадия 1, было получено 154 мг указанного в заголовке соединения 157 с 35% выходом в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,03 (с, 1Н), 6,88 (с, 2Н), 3,74 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,26 (м,
4Н), 0,85 (т, 1=6,8 Гц, 3Н); [М+Н]+ 269,31.
Схема 8
a. ТГ2О, Ру, СН2С12, 0°С, 0,5 ч; основание хлорамидина, ΝαΗ, СН3С1\, комн. т-ра, 50°С, 12 ч;
b. Ка1О4, О8О4, СН3ОН/Н2О, 0°С, 1 ч, комн. т-ра, 2 ч; КаВН4, СН3ОН, комн. т-ра, 1 ч; 2 М НС1, Н3ОН, кипячение, 5 ч
Пример 59. Получение (1'К,2'З,3'К,4'К)-5-амино-3-(2',3'-диокси-4'-гидроксиметилциклопентан-1'ил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (158).
(ГК,2'З,3'К,4'К)-№-[7-Хлор-2-оксо-3-(2',3'-О-изопропилиден-4'-винилциклопентан-1'-ил)-2,3дигидротиазоло[4,5-б]пиримидин-5-ил]-^№диметилформамидин (85) (85 мг, 0,20 ммоль) растворяли в СН3ОН (3,0 мл) и Н2О (1,5 мл) при температуре окружающей среды. Раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли к раствору периодат натрия (90 мг, 0,42 ммоль) и тетраоксид осмия (2 мг, катализатор). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч до фильтрования и концентрирования. Полученную смесь растворяли в СН2С12 (10 мл), затем промывали
Н2О (2x10 мл). Органический слой сушили над МдЗО4, фильтровали, затем концентрировали.
Вышеупомянутый продукт растворяли в СН3ОН (3 мл) при температуре окружающей среды. Затем добавляли к раствору боргидрид натрия (12 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Полученную смесь растворяли в СН2С12 и промывали Н2О (2x10 мл).
- 73 013594
Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали, затем концентрировали.
Вышеупомянутый продукт растворяли в СН3ОН (1 мл) и 2 М НС1 (5 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем концентрировали. Полученную смесь очищали НРЬС с обращенной фазой, что дало 9,1 мг (13%) 158 в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 4,95(м, 1Н), 4,69 (дд, 1=7,2, 5,6 Гц, 1Н), 4,03 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 1=11,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,60 (дд, 1=11,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 1,93-2,14 (м, 3Н).
Пример 60.
а]пиримидин-2,7-дион (160)
5-Амино-3-(2'-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-
121 160
а. СапШба Агсйса, ацетон, фосфатный буфер рН 7, 97%
Получение 5-амино-3-(2'-О-ацетил-3'-дезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-а]пиримидин-2,7-диона (160).
К суспензии диацетата нуклеозида 121 (200,0 мг, 0,52 ммоль) в смеси ацетона (5,0 мл), фосфатного буфера рН 7,0 (2,5 мл) и Н2О (22,5 мл) добавляли иммобилизованную акриловую смолу СаЫ1аа Агсйса (0,10 г). Смесь обесцвечивалась в пределах 5 мин после добавления энзима. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли целит (1,0 г) и после перемешивания в течение 10 мин смесь фильтровали через подушку целита. Осадок с фильтра промывали ацетоном (3x10 мл) и ацетон удаляли в вакууме. Остающийся водный слой затем высаливали действием твердого №С1. Добавляли этилацетат, двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин перед разделением. Органический слой сушили над №28О4, декантировали, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 50-100% ЕЮАс-гексан + 2% МеОН). Это приводило к 155,0 мг моноацетата 160 (97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,20 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 2Н), 5,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,11 (дт, 1=5,2, 10,4 Гц, 1Н), 3,43-3,52 (м, 2Н), 2,44-2,5 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,95 (дд, 1=6,0, 13,6 Гц, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 342.
Анализ для С12Н14Ы4О68-0,5Н2О:
рассчитано: С, 42,10; Н, 4,12; Ν, 16,37; 8, 9,37 найдено: С, 42,30; Н, 4,26; Ν, 16,37; 8, 9,23
Пример 61. 5-Амино-3-(2',3'-дидезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-а]пиримидин-2,7дион (165)
Стадия 1. Получение 5-Ы-ацетиламино-3(5'-трет-бутилдиметилсилил-2'-дезокси-2'-О-тиокарбонилимидазол-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-а]пиримидин-2,7-диона (161)
К смеси спиртов 127 и 128 (247 мг, 0,541 ммоль) в ΜеСN (8 мл) при комнатной температуре добавляли ТСО1 (193 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 ч, после чего концентрировали и затем подвергали флэш-хроматографии (81О2, ЕЮАс), что дало 150 мг (49%) смеси тиокарбаматов 161 и
- 74 013594
162 в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,18 (ушир.с, 1Н), 11,72 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,36 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 3,68-3,80 (м, 2Н), 2,63-2,69 (ушир.м, 1Н), 2,36-2,41 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 0,84 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н);
[М+Н]+ т/ζ 567.
Стадия 2. Получение 5-№ацетиламино-3-(5'-трет-бутилдиметилсилил-2',3'-дидезокси-в-Орибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (163)
162(побочный)
К смеси тиокарбаматов 161 и 162 (57 мг, 0,10 ммоль) и Вц38пН (187 мкл, 0,7 05 ммоль) в РЕМе (10 мл) при комнатной температуре добавляли АIΒN (1,6 мг, 0,010 ммоль). Реакционную смесь помещали в масляную баню, нагретую до 130°С, перемешивали 20 мин, концентрировали и затем подвергали флэш-хроматографии (81О2, 60-80% ЕЮАс-СНС13), что дало 28 мг (64%) соединения 163 в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,13 (ушир.с, 1Н), 11,80 (ушир.с, 1Н), 6,11 (дд, 1=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,95-4,02 (м, 1Н), 3,64 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 2,54-2,59 (м, 1Н), 2,23-2,33 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 1,94-1,97 (м, 1Н), 0,82 (с, 9Н), -0,01 (6Н);
[М+Н]+ т/ζ 441.
Стадия 3. Получение 5-№ацетиламино-3-(2',3'-дидезокси-в-П-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5б]пиримидин-2,7-диона (164)
163
164
Раствор силоксана 163 (84 мг, 0,19 ммоль) в 2 М НΕ-ΜеСN (20 мл) перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (81О2, 5-10% МеОН-СНС13), что дало 10 мг (16%) спирта 164 в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,15 (ушир.с, 1Н), 11,78 (ушир.с, 1Н), 6,10 (дд, 1=8,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,91-3,97 (м, 1Н), 3,46 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,51-2,58 (м, 1Н), 2,21-2,32 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,01-2,18 (м, 1Н), 1,89-1,97 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 327.
Стадия 4. Получение 5-амино-3-(2',3'-дидезокси-в-О-рибофуранозил)-3Н,6Н-тиазоло[4,5-б]пиримидин-2,7-диона (165)
164 163
К раствору ацетамида 164 (19 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (3 мл) при комнатной температуре добавляли К2СО3 (64 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 ч, после чего ее гасили НОАс (53 мкл), концентрировали и растирали в порошок в МеОН-Н2О, что дало 6 мг (36%) указанного в заголовке соединения 165 в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,15 (с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 2Н), 6,07 (дд, 1=8,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,89-3,95 (м, 1Н), 3,46 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,44-2,48 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,01-2,11 (м,
- 75 013594
1Н), 1,86-1,93 (м, 1Н);
[М+Н]+ т/ζ 285.
Антивирусная активность соединений.
Согласно настоящему изобретению для того, чтобы определить уровень антивирусной активности соединения по изобретению, может быть применен ряд исследований, таких как исследования на клеточной культуре, на животных моделях и назначение человеческим индивидуумам. Описанные здесь исследования могут быть применены для исследования роста вируса с течением времени для определения характеристик роста вируса в присутствии соединения по изобретению.
В другом варианте осуществления вирус и соединение по изобретению назначали животным, чувствительным к вирусной инфекции. Заболеваемость, тяжесть, продолжительность, вирусная загрузка, коэффициент смертности инфекции и т. д. могут быть сравнены с заболеваемостью, тяжестью, продолжительностью, вирусной загрузкой, коэффициентом смертности инфекции и т.д., наблюдаемыми, когда субъектам назначали вирус отдельно (в отсутствие соединения по изобретению). Антивирусная активность соединения по изобретению обнаруживается путем уменьшения в заболеваемости, тяжести, продолжительности, вирусной загрузке, коэффициенте смертности инфекции и т. д. в присутствии соединения по изобретению. В специфическом варианте осуществления вирус и соединение по изобретению назначали животному одновременно. В другом специфическом варианте осуществления вирус назначали животному до соединения по изобретению. В следующем специфическом варианте осуществления соединение по изобретению назначали животному до вируса.
В следующем варианте осуществления скорость роста вируса может быть протестирована путем отбора проб биологических жидкостей/клинических образцов (например, назальной жидкости, горлового мазка, мокроты, бронхо-альвеолярного лаважа, мочи, слюны, крови или сыворотки) у человека или животного в многочисленных точках времени после инфицирования в присутствии или в отсутствие соединения по изобретению и путем измерения уровней вируса. В специфических вариантах осуществления скорость роста вируса исследовали путем оценки присутствия вируса в образце после роста в клеточной культуре, росте на допустимой ростовой среде или росте в субъекте с применением любого способа, хорошо известного в технике, например, без ограничения иммуноисследования (например, ЕЫ8А; обсуждение касательно методов ЕЫ8А см., например, Аи8иЬе1 е1 а1., ебз, 1994, СиггеШ РгоЮсо1з ίη Мо1еси1аг В1о1оду, уо1. I, 1оНп XV Неу & 8опз, Шс., №\ν Уогк а! 11.2.1), иммунофлуоресцентного окрашивания или иммуноблот-анализа с применением антител, которые иммуноспецифично опознают исследуемый вирус, или определения вирус-специфической нуклеиновой кислоты (например, путем блот-анализа по Соутерну (8ои111егп) или ДТ-РСД-анализа и т.д.).
В специальном варианте осуществления вирусные титры могут быть определены путем отбора биологических жидкостей/клинических образцов из инфицированных клеток или инфицированного индивидуума, приготовления стандартного разбавления образца и инфицирования монослоя клеток, которые чувствительны к вирусной инфекции (например, эмбриональные клетки, трансформированные клеточные линии, образцы ткани пациента и т. д.) при разбавлении вируса, что позволяет появиться отдельным зонам, где клетки уничтожены вирусом. Зоны, где клетки уничтожены вирусом, затем могут быть подсчитаны и вирусный титр выражен как количество зон на миллиметр образца.
В одном специальном варианте осуществления скорость роста вируса в индивидууме может быть оценена по титру антител к вирусу в индивидууме. Титр сывороточных антител может быть определен любым способом, хорошо известным в технике, например, без ограничения, количество антител или доля антител в образцах сыворотки могут быть количественно измерены, например, посредством ЕЫ8А. Кроме того, активность ш у1уо соединения формулы I может быть определена путем прямого назначения соединения тестовому животному, отбору биологических жидкостей (например, назальной жидкости, горлового мазка, мокроты, бронхо-альвеолярного лаважа, мочи, слюны, крови или сыворотки) и тестирования жидкости на антивирусную активность.
В вариантах осуществления, в которых образцы, исследуемые на вирусные уровни, являются биологическими жидкостями/клиническими образцами (например, назальной жидкостью, горловым мазком, мокротой, бронхо-альвеолярным лаважом, мочой, слюной, кровью или сывороткой), образцы могут содержать или нет интактные клетки. Образцы из индивидуумов, содержащие интактные клетки, могут быть прямо обработаны, поскольку культуры без интактных клеток могут быть сначала культивированы или нет на пермиссивной клеточной линии (например, первичные клетки, трансформированные клеточные линии, образцы ткани пациента, и т.д.) или ростовой среде (например, ЬВ-бульон/агар, УТ-бульон/агар, кровяной агар-агар и т.д.). Клеточные суспензии могут быть осветлены методом центрифугирования, например, при 300д в течение 5 мин при комнатной температуре, с последующим промыванием РВ8, рН 7,4 (свободный от Са++ и Мд) в тех же условиях. Клеточные гранулы могут быть повторно суспендированы в небольшом объеме РВ8 для анализа. Первичные клинические изоляты, содержащие интактные клетки, могут быть смешаны с РВ8 и центрифугированы при 300д в течение 5 мин при комнатной температуре. Слизь удаляли с границы раздела стерильной пипеткой, и клеточные гранулы могут быть промыты еще один раз РВ8 в тех же условиях. Гранулы затем могут быть повторно суспендированы в небольшом объеме РВ8 для анализа.
- 76 013594
В другом варианте осуществления соединение по изобретению назначается человеку, инфицированному вирусом. Заболеваемость, тяжесть, продолжительность, вирусная загрузка, уровень смертности инфекции и т. д. могут быть сравнены с заболеваемостью, тяжестью, продолжительностью, вирусной загрузкой, уровнем смертности инфекции и т.д., наблюдаемыми у человеческих индивидуумов, инфицированных вирусом в отсутствие соединения по изобретению или в присутствии плацебо. Антивирусная активность соединения по изобретению обнаруживается по уменьшению заболеваемости, тяжести, продолжительности, вирусной загрузки, уровня смертности инфекции и т. д. в присутствии соединения по изобретению. Любой известный в технике способ может быть применен для определения антивирусной активности в индивидууме, такой как те, что описаны ранее.
Кроме того, активность ίη νίνο пролекарства формулы I может быть определена путем прямого назначения соединения животному или человеческому индивидууму; отбора биологических жидкостей/клинических образцов (например, назальной жидкости, горлового мазка, мокроты, бронхоальвеолярного лаважа, мочи, слюны, крови или сыворотки) и тестирования биологических жидкостей/клинических образцов на антивирусную активность (например, при добавлении к клеточной культуре в присутствии вируса).
Метаболизм пролекарств формулы I.
Пролекарства формулы I по настоящему изобретению должны метаболизироваться в организме в соединения формулы II и другие соединения по изобретению, если они предназначены выполнять функцию эффективных пролекарств. Гепатоциты часто применяются для достижения той степени, до которой соединение может быть трансформировано в организме животного, и известно, что пути таких превращений могут варьировать в зависимости от гепатоцитов из различных источников, что отражает метаболизм в животном. См. 8е66оп Т. е! а1., ВюсЬет РЬагтасо1., 38 (10), 1657-65 (1989).
Было предпринято исследование для изучения метаболической стабильности соединений формулы I, 14, 15, 13, 114, 30, 103, 67, 65 и 76 в присутствии свежих гепатоцитов яванского макака и для отслеживания образования 6-окси метаболитов, т.е. соединений формулы II и других соединений по изобретению. Для сравнения также была оценена метаболическая стабильность фамцикловира.
Получение свежей суспензии гепатоцитов.
Свежую суспензию гепатоцитов яванского макака (Ьо! #: Су 141) покупали в Се11ζ^^^ес! (Тископ, ΑΖ). Среда инкубации гепатоцитов (свободная от сыворотки, стерильная) закупалась в ίη νίίΐΌ Тес11по1од1еб (ВаШтоге, МО).
Суспензию гепатоцита яванского макака получали из свежих гепатоцитов яванского макака в среде инкубации гепатоцитов с концентрацией 1,25 млн клеток/мл. Конечная концентрация при инкубации (после добавления тестового образца) составляла 1,0 млн клеток/мл.
Получение основных растворов.
Применялись полученные в ДМСО 100 мМ основные растворы. Концентрации тестовых образцов проверяли с применением иУ-У!8 считывателя микропланшетов. Коррекционные коэффициенты определяли по оптической плотности свежеполученного в ДМСО основного раствора соединения 122.
Инкубации.
Реакционные суспензии получали в съемных 96-луночных пробирках, каждая из которых содержала 320 мкл чистой суспензии гепатоцитов яванского макака с плотностью 1,25 млн клеток/мл и 40 мкл среды инкубации гепатоцитов. Вышеупомянутые смеси предварительно инкубировали открытыми при 37°С, 95% влажности и 5% СО2 в течение 30 мин. Реакции инициировали путем добавления 40 мкл тестового образца при концентрации 10х в каждой пробирке для достижения конечных концентраций 50 мкМ тестового образца(ов) и плотности 1 млн клеток/мл. Реакционную суспензию в каждой пробирке смешивали путем переворачивания пробирки несколько раз. Из каждой реакционной суспензии аликвоты 50 мкл распределялись в шести добавочных съемных 96-луночных пробирках (одна пробирка на момент времени, отбор при 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин). Открытые пробирки инкубировали при 37°С, 95% влажности и 5% СО2.
Получение образцов для анализа.
В предварительно определенные моменты времени реакции завершали путем добавления 150 мкл останавливающего раствора в каждую пробирку, содержащую 50 мкл реакционной суспензии. Композиция останавливающего раствора представляла собой следующее: 15 мл ацетонитрила (содержащего 1 мкг/мл небуларина в качестве внутреннего стандарта и 0,1% муравьиной кислоты), объединенного с 1 мл воды.
Калибровочные кривые получали следующим образом. К 80 мкл клеточной суспензии (при плотности 1,25 млн клеток/мл) добавляли 10 мкл среды инкубации гепатоцитов и 10 мкл раствора соединения соответствующей концентрации в среде инкубации гепатоцитов. Немедленно после добавления соединения добавляли 300 мкл останавливающего раствора (см. выше).
Все погашенные образцы хранили на мокром льду до тех пор, пока они обрабатывались для анализа. Затем они смешивались с применением рабочего стола МиШ-ТиЬе Уойехег (У\УВ 8аеп!1йс Рго6ис!б) в течение приблизительно 30 с и центрифугировались при 4000 об/мин (3220 гсГ) в течение 10 мин при 4°С. Прозрачный супернатант (100 мкл) переносили в чистый глубокий 96-луночный планшет, упарива
- 77 013594 ли досуха под азотом, повторно суспендировали в 100 мкл смеси 90:10 вода: ацетонитрил и анализировали на начальную форму и метаболиты тестового образца с применением соответствующего БС/М8/М8 способа.
Биоанализ.
Соединения определяли количественно на приборе АРК000.
БС/М8/М8 в Е8I-положительном режиме МКМ (многореакторное контролирование). Сводка результатов по разложению пролекарства формулы I и образованию продуктов дана в таблице.
Концентрация метаболизированного продукта, получаемого в гепатоцитах яванского макака после 2 ч инкубации с 50 мкМ пролекарства формулы I
Соединение формулы I Метаболизованный продукт Концентрация продукта (мкМ) Отклик
14 122 9,7 +
15 122 31,8 + 4-4-4-
13 122 24,2 + + +
114 134 21,7 + + +
30 117 21,5 + + +
103 141 13,1 ++
57 157 1,7 +
65 148 14,7 + +
76 132 21,4 +++
Фамцикловир Пенцикловир 5,9 +
В свежих гепатоцитах яванского макака соединения 14, 15, 13, 114, 30, 103, 67, 65 и 76, а также фамцикловир метаболизировались с образованием соответствующих 6-окси метаболитов: 122 из первых трех пролекарств формулы I и соответственно 134, 117, 141, 157, 148 и 132. Фамцикловир образует пенцикловир.
Индукция ΣΕΝ-α из периферических моноядерных клеток крови (РВМС).
Периферические моноядерные клетки крови (РВМС) получают стандартными способами из человеческой крови, которые сначала содержат моноциты, ΝΚ-клетки, циркулирующие дендритные клетки и как Т-, так и В-клетки. Кратко, они выделялись центрифугированием в градиенте плотности из лейкоцитной пленки, которая представляет собой компонент полного состава крови, который содержит лейкоциты и тромбоциты. В свою очередь, лейкоцитные пленки получали центрифугированием полной крови и изолированием тонкого кремового окрашенного слоя между верхним плазматическим слоем и нижней частью красных кровяных клеток разделенной смеси.
Очистка РВМС-клеток.
Свежесобранные донорские лейкоцитные пленки получали от 8аи Э1едо Β1ооά Ваик. РВМС-клетки выделяли из лейкоцитных пленок с применением градиента гистопак-1077 (81дта), по существу, как описано в описании производителя. Лейкоцитные пленки переносили в 50-мл пробирки для центрифугирования и добавляли РВ8 до общего объема 35 мл. Следующие 10 мл гистопака-1077 опускались на дно каждой пробирки, которую затем центрифугировали при 259д в течение 30 мин при комнатной температуре без тормоза в центрифуге 5804 К (ЕрреЮогГ). Верхний РВ8 уровень из каждой пробирки удаляли и отбрасывали, слой лейкоцитной пленки переносили в чистую пробирку. Общий объем доводили до 50 мл разбавлением РВ8 и пробирки затем центрифугировали в течение 10 мин при 259д при комнатной температуре. Таким способом клетки промывали РВ8 дополнительно 3 раза.
Клеточную (РВМС) гранулу затем повторно суспендировали в 30-40 мл полных сред (КРМI 1640). РВМС-клетки осаждались при 2,5 или 7,5х106 клеток/мл полных сред (1х и 3х посевы соответственно) и им позволяли стоять в течение ночи до контакта с соединением в течение 24 ч. Клетки и среды затем собирали, центрифугировали в течение 5 мин при 735д в микроцентрифуге 5415С (ЕрреЮогГ) при комнатной температуре и супернатант анализировали в ΕΕΝ-α ЕЕ18А. Способность пролекарств формулы I, соединений формулы II и других соединений по изобретению проявлять благоприятные характеристики перорального поступления и индуцирования иммунных ответов при назначении выбранным путем может быть сравнена с результатами подобных экспериментов для соединений, описанных в литературе. Таким образом, включенными посредством цитирования во всей полноте являются патенты США № 5041426 и 4880784 и заявка на патент США № 10/861430 (публикация заявки на патент США № 2005/0070556), которые впервые описывают, в числе прочего, индукцию ΖΕΝ-α изаторибином
- 78 013594
Согласно этому относительные активности соединений по изобретению выражали как процентный состав уровня индукции ΓΓΝ-α под действием 32 или 100 мкМ изаторибина.
Протокол ЕЫ8А.
Тест ЕЫ8А (#КНС4012) на человеческий ШЫ-а проводили, как описано в протоколе Вюкоигсе. Однако для гарантирования того, что данные в таблице находились в пределах линейного диапазона определения, образцы РВМС супернатанта типично разбавлялись как 1:3 (посев 2,5х106 клеток/мл) или 1:15 (посев 7,5х106 клеток/мл) и затем анализировались совместно с неразбавленными образцами супернатанта. Концентрацию в каждом образце рассчитывали из О.Э. путем корреляции к стандартной кривой.
Соединения по изобретению проявляют индукцию ΣΕΝ-α из РВМС-клетки относительно к изаторибину в следующих диапазонах:
0-10%: Соединения 142, 157, 141, 148 и 33
11-50%: Соединения 152 и 165
51-100%: Соединения 32, 160, 130 и 137 >100%: Соединения 133, 34, 147, 121, 122, 134, 117, 132 и 153
Сравнение с изаторибином.
Результаты показывают значительное превосходство 134 и 122 относительно изаторибина в отношении прироста продукции ΓΕΝ-α в человеческих РВМС-клетки ίη νίΙΐΌ. Фиг. 1 и 2 представляют график, в пг/мл ΞΕΝ-α, индуцируемого в человеческих РВМС-клетках соединениями 134 и 122 относительно пг/мл ΖΕΝ-α, индуцируемого идентичной концентрацией изаторибина. Результаты могут быть обобщены следующим образом.
При 1х посеве РВМС как 134, так и 122 индуцируют значительно и существенно большую ίΕΝ-α продукцию при 100 мкМ тестового соединения, чем это делает изаторибин, особенно для иммунокомпетентных клеток, малочувствительных к изаторибину (левая панель на фиг. 1 и 2). Когда посев увеличивается до 3х, различие между количеством IΕN-α, полученным при 100 мкМ тестового реагента, является менее ясно очерченным, хотя наглядно очевидным и статистически значимым (правая панель, фиг. 1 и 2). Однако, когда концентрации как 134, так и 122 составляют 32 мкМ при 3х посеве, тогда как 134, так и 122 поразительно и неожиданно превосходят изаторибин (вставки на правых панелях фиг. 1 и 2).
Понятно, что вышеупомянутое описание является иллюстративным и поясняющим по природе и предназначается для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. Посредством стандартного экспериментирования специалист в данной области сможет осознать очевидные модификации и вариации, которые могут быть сделаны без отклонения от духа изобретения. Таким образом, изобретение предназначено определяться не вышеприведенным описанием, а нижеследующей формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I в3
    I где X представляет собой атом кислорода или атом серы;
    Υ представляет собой атом кислорода или атом серы;
    В1 представляет собой атом водорода, алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил;
    В2 представляет собой ΝΗ2, А'НС(О)В\ -ΝΉΗ\ -Ν^ΗΝΚΉ7;
    В3 представляет собой атом водорода или ОВ8;
    В4 представляет собой -С1-С7-алкил или -О(С1-С7-алкил);
    В5 представляет собой -С1-С7-алкил;
    В6 и В7 независимо представляют собой -С|-С--алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
    В8 представляет собой -СИВ9В10;
    В9 представляет собой атом водорода, -С1-С7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -ΝΚ,Ή12 или ОВ5;
    В10 представляет собой -С1-С7-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, -ΝΚ/Ή12 или ОВ5;
    В11 и В12 независимо представляют собой атом водорода, -С1-С7-алкил или -С(О)В4;
    где если X представляет собой атом кислорода, Υ представляет собой атом серы и В3 представляет собой атом водорода, С1, Вг или ОВ8, то В1 не является атомом водорода или β-Ό-рибозой или ее эфирами, где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламина, С1-С6-диалкиламина, С2-С6-алкенила или С2-С6-алкинила, где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -Ν=Ν-ΝΗ2, -С(О)2-(С1-С6-алкилом), -С(О)2-(арилом), -С(О)2-(циклоалкилом), -С(О)2-(гетероциклилом),
    -О-(С1-С6-галогеналкилом), -О-(С1-С6-алкил)арилом, -О-(С1-С6-алкил)циклоалкилом, -О-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -О-(С1-С6-алкил)амино, -О-(С1-С6-алкил)алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино,
    -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -О-арилом, -О-гетероциклилом, -NΗС(О)-(С1-С6-алкилом), -NΗС(О)-(С1-С6-алкенилом),
    -NΗС(О)-(арилом), -NΗС(О)-(циклоалкилом), -NΗС(О)-(гетероциклилом), -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)арилом, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)циклоалкилом, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -NΗС(О)-(С1-С6алкил)амино, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)алкиламино, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -NΗС(О)-(С1-С6алкил)С(О)амино, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)-N(Н)-(С1-С6-алкил)С(О)2-(С1-С6-алкилом), -NΗ-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино,
    -NΗ-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -NΗ-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -NΗС(О)-(С1-С6алкил)8(О)2(С1-С6-алкилом), -NΗС(О)-(С1-С6-алкил)-δ-(гетероциклилом), -NΗδ(О)2-(С1-С6-алкилом), -МИ8(О)2-(арилом), -NΗ-(С1-С6-алкил)-δ(О)2-амино, -NΗ-(С1-С6-алкил)-δ(О)2-алкиламино, -ΝΗ-(Ο1-Ο6алкил)-8(О)2-диалкиламино, -NΗδ(О)2-(циклоалкилом), -NΗδ(О)2-(гетероциклилом), -ΝΗδ^-Ήι-^алкилом), -NΗδ(О)-(арилом), -NΗδ(О)-(циклоалкилом), -NΗδ(О)-(гетероциклилом), -ΝΗδ^-Οβалкилом), -NΗδ(арилом), -МИ8-(циклоалкилом) и -NΗ-δ-(гетероциклилом), где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть, кроме того, необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкенила, С1-С6-гидроксила и С1-С6-гидроксиалкила, где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором В2 представляет собой ΝΗ2.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором В3 представляет собой атом водорода.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, в котором X представляет собой атом кислорода и Υ представляет собой атом серы.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, в котором В1 является выбранным из
    - 80 013594
    - 81 013594
    - 82 013594
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранные из
    - 83 013594
    - 84 013594
    - 85 013594
  7. 7. Соединение, выбранное из или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, где соединение представлено формулой или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение формулы II
    - 86 013594 в13 π
    где X представляет собой атом кислорода или атом серы;
    Υ представляет собой атом кислорода или атом серы;
    Ζ представляет собой атом кислорода или СН2;
    В2 представляет собой ^2, -Х1НС(О)В4, -Х1НВ5, -№СН1МВ6В7;
    В4 представляет собой -С1-С7-алкил или -О(С1-С7-алкил);
    В5 представляет собой -С1-С7-алкил;
    В6 и В7 независимо представляют собой -С1-С7-алкил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
    В13 представляет собой ОН или 8Н;
    В14 представляет собой атом водорода, -СН2ОН или -СН2-О-С(О)-С1-18-алкил;
    В15 представляет собой ОН, алкенил, -ОС(О)-С1-18-алкил, -ОС(О)-арил или -ОС(О)-гетероциклил;
    В16, В17, В18 и В19 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, N3, алкил, -(СН2)тОВ20, -(СН2)т-ОС(О)-С1-18-алкил, -ОС(О)-арил, -О8(О)2-арил или
    В16 и В17 представляют собой алкенил или
    В17 и В19, объединенные вместе, образуют диоксолановый цикл;
    В20 представляет собой атом водорода или алкил;
    т равно 0 или 1;
    η равно 1 или 2;
    где если В2 представляет собой N4^ то одно из нижеследующих должно присутствовать:
    Ζ представляет собой СН2, или η равно 2, или т равно 1;
    по меньшей мере один из В16, В17, В18 и В19 представляет собой атом галогена, N3, алкил или -(СН2)тОВ20, где т равно 1, и при условии, что если В17 представляет собой N3, то В18 и В19 не являются атомами водорода, и если В17 представляет собой ОН и В16 и В19 представляют собой атомы водорода, то В18 не является Р; или
    В16 и В17 представляют собой алкенил, где вышеупомянутый алкильный, арильный, циклоалкильный или гетероциклильный фрагменты являются необязательно замещенными 1-4 заместителями, выбранными из атома водорода, алкиламина, амино, арила, циклоалкила, гетероциклила, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламина, С1-С6-диалкиламина, С2-С6-алкенила или С2-С6-алкинила, где каждая из упомянутых групп может быть замещена одним или несколькими гетероатомами, карбоксилом, циано, атомом галогена, гидрокси, меркапто, нитро, тиоалкилом, -N=N-N42, -С(О)2-(С3-С6алкилом), -С(О)2-(арилом), -С(О)2-(циклоалкилом), -С(О)2-(гетероциклилом), -О-(С1-С6-галогеналкилом), -О-(С1-С6-алкил)арилом, -О-(С1-С6-алкил)циклоалкилом, -О-(С1-С6-алкил)гетероциклилом, -О-(С1-С6алкил)амино, -О-(С1-С6-алкил)алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-8(О)2-диалкиламино, -О-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -О-арилом,
    -О-гетероциклилом, -NНС(О)-(С1-С6-алкилом), -NНС(О)-(С1-С6-алкенилом), -NНС(О)-(арилом), -NНС(О)-(циклоалкилом), -NНС(О)-(гетероциклилом), -NНС(О)-(С1-С6-алкил)арилом, -NНС(О)-(С1-С6алкил)циклоалкилом, -NНС(О)-(С1 -С6-алкил)гетероциклилом, -NНС(О)-(С1 -С6-алкил)амино,
    -NНС(О)-(С1-С6-алкил)алкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)диалкиламино, -NНС(О)-(С1-С6алкил)С(О)амино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-N(Н)-(С1-С6-алкил)-С(О)2-(С1-С6-алкилом), ^Н-(С1-С6-алкил)-С(О)-амино,
    -NН-(С1-С6-алкил)-С(О)-алкиламино, -NН-(С1-С6-алкил)-С(О)-диалкиламино, -NНС(О)-(С1-С6-алкил)8(О)2-С1-С6-алкилом), -NНС(О)-(С1-С6-алкил)-8-(гетероциклилом), -NН8(О)2-(С1-С6-алкилом), -NН8(О)2(арилом), -NН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-амино, -NН-(С1-С6-алкил)-8(О)2-алкиламино, -NН-(С1-С6-алкил)8(О)2-диалкиламино, -NН8(О)2-(циклоалкилом), -NН8(О)2-(гетероциклилом), -NН8(О)-(С1-С6-алкилом), -NН8(О)-(арилом), -NН8(О)-(циклоалкилом), -NН8(О)-(гетероциклилом), -NН8-(С1-С6-алкилом), -N48(арилом), -NН8-(циклоалкилом) и -NН-8-(гетероциклилом), где каждый из вышеупомянутых заместителей может быть далее необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из амино, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкила, С3-С6-алкокси,
    - 87 013594
    С1-С6-алкенила, С1-С6-гидроксила и С1-С6-гидроксиалкила, где каждый необязательно замещен циано, атомом галогена и нитрогруппой;
    либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.9, в котором В2 представляет собой ИН2.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.10, в котором В13 представляет собой ОН.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер по п.11, в котором X представляет собой атом кислорода и Υ представляет собой атом серы.
  13. 13. Соединение, выбранное из
    - 88 013594
    - 89 013594 либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
  14. 14. Соединение, выбранное из о
    н ΐ>он , А
    - 90 013594 либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
  15. 15. Соединение, выбранное из либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
  17. 17. Способ модулирования иммунных цитокиновых активностей у пациента, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
  18. 18. Способ лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента, включающий введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
  19. 19. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
  20. 20. Способ по п.19, где рак выбирают из группы, состоящей из рака толстой кишки, мочевого пузыря, легких, простаты, желудка, карциномы поджелудочной железы, лимфобластомной лейкемии и миелоидной лейкемии.
EA200701296A 2004-12-17 2005-12-16 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА EA013594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63663404P 2004-12-17 2004-12-17
US63663304P 2004-12-17 2004-12-17
PCT/US2005/045589 WO2006066080A1 (en) 2004-12-17 2005-12-16 3, 5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED-3H-OXAZOLO AND 3H-THIAZOLO [4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701296A1 EA200701296A1 (ru) 2007-12-28
EA013594B1 true EA013594B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36588217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701296A EA013594B1 (ru) 2004-12-17 2005-12-16 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7560544B2 (ru)
EP (2) EP1824482B1 (ru)
JP (1) JP5303149B2 (ru)
KR (1) KR101320008B1 (ru)
CN (1) CN102504001B (ru)
AR (1) AR052995A1 (ru)
AU (1) AU2005316397B2 (ru)
BR (1) BRPI0518861B8 (ru)
CA (1) CA2589529C (ru)
DK (2) DK2561872T3 (ru)
EA (1) EA013594B1 (ru)
EG (1) EG25920A (ru)
ES (2) ES2525567T3 (ru)
GT (1) GT200500374A (ru)
HK (2) HK1108377A1 (ru)
IL (2) IL183512A (ru)
MX (1) MX2007007263A (ru)
MY (1) MY176938A (ru)
NO (1) NO20073615L (ru)
NZ (1) NZ555723A (ru)
PA (1) PA8657201A1 (ru)
PE (1) PE20060837A1 (ru)
PL (2) PL1824482T3 (ru)
PT (2) PT2561872E (ru)
SI (2) SI2561872T1 (ru)
TN (1) TNSN07208A1 (ru)
TW (1) TWI407956B (ru)
UY (1) UY29265A1 (ru)
WO (1) WO2006066080A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
ES2345904T3 (es) * 2005-11-21 2010-10-05 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Proceso para preparar 5-amino-3h-tiazolo(4,5-d)pirimidin-2-ona.
US7709448B2 (en) * 2006-06-22 2010-05-04 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 5-amino-3-(3′-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione
JP5225991B2 (ja) 2006-07-18 2013-07-03 アナディス ファーマシューティカルズ インク チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグ
SI2076132T1 (sl) * 2006-10-17 2012-11-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Sol p toulen sulfonske kisline s amino o acetil deoksi beta d ribofuranosil h tiazol d pirimidin on in metodami za njeno pripravo
BRPI0717741A2 (pt) * 2006-10-17 2014-04-08 Anadys Pharmaceuticals Inc Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença
US20110166092A1 (en) * 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
US8227431B2 (en) * 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
EA201190178A1 (ru) * 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
WO2011072370A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US9227718B2 (en) * 2013-06-07 2016-01-05 The Boeing Company Lower joints between outboard wing boxes and center wing sections of aircraft wing assemblies
CN113577081A (zh) 2014-07-11 2021-11-02 吉利德科学公司 用于治疗hiv的toll样受体调节剂
JP2017531655A (ja) 2014-10-11 2017-10-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染性疾患の処置に使用するための化合物
CR20170237A (es) * 2014-12-08 2017-08-10 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-diona 3-sustituidos para el tratamiento y profilaxis de infecciones virales.
CN107427514B (zh) * 2015-03-16 2021-07-13 豪夫迈·罗氏有限公司 使用tlr7激动剂和hbv衣壳装配抑制剂的组合治疗
WO2016180691A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP4001283A1 (en) 2015-05-12 2022-05-25 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminothiazolopyrimidinedione derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN107820498B (zh) * 2015-06-30 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
WO2017211791A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
CA3048768A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds
AU2019274590A1 (en) * 2018-05-25 2021-01-14 Primmune Therapeutics, Inc. TLR7 agonists
EP4065155A4 (en) 2019-11-26 2023-11-29 Primmune Therapeutics, Inc. TLR7 AGONISTS
AU2020410993A1 (en) 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv
MX2022007909A (es) 2019-12-24 2022-07-21 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica de agentes antivirales que actuan sobre hbv y/o un inmunomodulador para el tratamiento de hbv.
WO2022197927A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of drug resistant topical infections
WO2023288047A2 (en) * 2021-07-15 2023-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multiplexing targeting ligands through click chemistry at the anomeric site of sugars
CA3234478A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Souphalone LUANGSAY Pharmaceutical combinations for treatment of hbv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US6787541B1 (en) * 1999-07-01 2004-09-07 Vernalis Research Limited Thieno-and furopyrimidine derivatives as A2A-receptor antagonists
US6914068B2 (en) * 2001-07-12 2005-07-05 Basf Aktiengesellschaft Thiazolo[4,5-b]pyridines as fungicides

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
ZA791659B (en) 1978-04-17 1980-04-30 Ici Ltd Process and apparatus for spraying liquid
US4539205A (en) * 1982-11-09 1985-09-03 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4643992A (en) * 1982-11-09 1987-02-17 Scripps Clinic And Research Foundation Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives
US4746651A (en) * 1983-11-01 1988-05-24 Scripps Clinic And Research Foundation Antimicrobial chemotherapeutic potentiation using substituted nucleoside derivatives
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
GB8504253D0 (en) 1985-02-19 1985-03-20 Ici Plc Electrostatic spraying apparatus
US5011828A (en) * 1985-11-15 1991-04-30 Michael Goodman Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods
GB8712745D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5041542A (en) 1988-06-03 1991-08-20 Nucleic Acid Research Institute Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidine nucleosides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9015914D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5248672A (en) * 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
GB9105899D0 (en) 1991-03-20 1991-05-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
AU5165793A (en) 1992-10-01 1994-04-26 Mcneilab, Inc. Derivatives of 7,8-disubstituted guanosines
GB9225098D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Coffee Ronald A Charged droplet spray mixer
GB9226717D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Coffee Ronald A Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5446045A (en) * 1993-12-20 1995-08-29 Revankar; Ganapathi R. Antiviral guanine analogs
US5994321A (en) * 1993-12-20 1999-11-30 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral guanine analogs
GB9406171D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9406255D0 (en) 1994-03-29 1994-05-18 Electrosols Ltd Dispensing device
GB9410658D0 (en) 1994-05-27 1994-07-13 Electrosols Ltd Dispensing device
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
EP0814860B1 (en) 1995-03-14 1999-11-03 Siemens Aktiengesellschaft Ultrasonic atomizer device with removable precision dosating unit
PT814861E (pt) 1995-03-14 2002-09-30 Siemens Ag Pulverizador ultra-sonico com uma unidade de dosagem de precisao amovivel
CA2230808C (en) 1996-07-03 2006-08-15 Japan Energy Corporation A novel purine derivative
EP0961775B1 (en) * 1996-10-16 2004-07-14 ICN Pharmaceuticals, Inc. Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
KR100613634B1 (ko) 1997-11-28 2006-08-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 복소환 화합물
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
EP1068212A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THIAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US7157465B2 (en) 2001-04-17 2007-01-02 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. Adenine derivatives
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
EP1451203B1 (en) * 2001-11-27 2009-11-11 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimine nucleosides and uses thereof
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
WO2005016235A2 (en) * 2003-04-14 2005-02-24 The Regents Of The University Of California Combined use of impdh inhibitors with toll-like receptor agonists
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
CN1964985A (zh) * 2004-06-07 2007-05-16 阿纳迪斯药物公司 3－β－D－呋喃核糖基噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷类及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US6787541B1 (en) * 1999-07-01 2004-09-07 Vernalis Research Limited Thieno-and furopyrimidine derivatives as A2A-receptor antagonists
US6914068B2 (en) * 2001-07-12 2005-07-05 Basf Aktiengesellschaft Thiazolo[4,5-b]pyridines as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
US20110275589A1 (en) 2011-11-10
PT1824482E (pt) 2014-05-13
MY176938A (en) 2020-08-27
IL183512A0 (en) 2007-09-20
US20060160830A1 (en) 2006-07-20
US20130259831A1 (en) 2013-10-03
SI1824482T1 (sl) 2014-06-30
AU2005316397A1 (en) 2006-06-22
TWI407956B (zh) 2013-09-11
CA2589529A1 (en) 2006-06-22
JP2008534437A (ja) 2008-08-28
HK1175990A1 (en) 2013-07-19
GT200500374A (es) 2006-07-03
US20120121541A1 (en) 2012-05-17
EP1824482A1 (en) 2007-08-29
KR20070107005A (ko) 2007-11-06
JP5303149B2 (ja) 2013-10-02
CN102504001B (zh) 2015-02-25
BRPI0518861A2 (pt) 2009-03-24
ES2525567T3 (es) 2014-12-26
IL220759A (en) 2015-07-30
PL2561872T3 (pl) 2015-03-31
DK2561872T3 (en) 2014-12-08
PT2561872E (pt) 2014-12-18
HK1108377A1 (ru) 2008-05-09
AR052995A1 (es) 2007-04-18
EP1824482B1 (en) 2014-02-12
MX2007007263A (es) 2007-08-14
NO20073615L (no) 2007-09-12
PL1824482T3 (pl) 2014-07-31
EG25920A (en) 2012-10-15
US7560544B2 (en) 2009-07-14
EP1824482A4 (en) 2009-08-26
IL220759A0 (en) 2012-08-30
IL183512A (en) 2013-04-30
CA2589529C (en) 2013-09-10
SI2561872T1 (sl) 2015-02-27
AU2005316397B2 (en) 2012-02-02
BRPI0518861B1 (pt) 2021-03-09
CN102504001A (zh) 2012-06-20
TW200635588A (en) 2006-10-16
ES2459368T3 (es) 2014-05-09
WO2006066080A1 (en) 2006-06-22
US8097718B2 (en) 2012-01-17
PE20060837A1 (es) 2006-09-02
DK1824482T3 (en) 2014-03-24
UY29265A1 (es) 2006-07-31
KR101320008B1 (ko) 2013-10-18
US8883758B2 (en) 2014-11-11
TNSN07208A1 (en) 2008-11-21
PA8657201A1 (es) 2006-12-07
EA200701296A1 (ru) 2007-12-28
EP2561872B1 (en) 2014-09-10
EP2561872A1 (en) 2013-02-27
NZ555723A (en) 2010-07-30
BRPI0518861B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013594B1 (ru) 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА
EP2040712B1 (en) Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines
US7943759B2 (en) 3-β-D-ribofuranosylthiazolo[4-5-d]pyrimidine nucleosides and uses thereof
CA1319931C (en) Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides
EA017005B1 (ru) СОЛЬ П-ТОЛУОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ 5-АМИНО-3-(2&#39;-О-АЦЕТИЛ-3&#39;-ДЕЗОКСИ-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛ)-3Н-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
EP1758916B1 (en) 3-BETA-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
KR100880298B1 (ko) ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리미딘뉴클레오시드 및 이의 용도
Averett et al. 3-Beta-D-Ribofuranosylthiazolo&lsqb; 4, 5-D&rsqb; Pyridimine Nucleosides and Uses Thereof
NO893343L (no) Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM