NO893343L - Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling. - Google Patents
Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling.Info
- Publication number
- NO893343L NO893343L NO89893343A NO893343A NO893343L NO 893343 L NO893343 L NO 893343L NO 89893343 A NO89893343 A NO 89893343A NO 893343 A NO893343 A NO 893343A NO 893343 L NO893343 L NO 893343L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- halogen
- set forth
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 30
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 12
- -1 and Z is H Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 14
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 11
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IHNHAHWGVLXCCI-PFGBXZAXSA-N [(2r,3r,4r)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-PFGBXZAXSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 5
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIWGATGOXMCBBI-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trichloro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2SC(Cl)=NC2=N1 HIWGATGOXMCBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZTWMCPOSPAPMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-5,7-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(Cl)S2 AZTWMCPOSPAPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUAFRDFLFKZWEG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-diamine Chemical compound C1=NC(N)=C2SC(N)=NC2=N1 GUAFRDFLFKZWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxolanyl]-3H-purine-6-thione Chemical class C12=NC(N)=NC(S)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTDJAMXESTUWLO-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- DZPNUJCCVWVUBD-FCLHUMLKSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,5,7-trione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=C1NC(=O)NC2=O DZPNUJCCVWVUBD-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 3
- QSGGNMMZDLMHOB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2SC(=O)NC2=N1 QSGGNMMZDLMHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000193690 San Angelo virus Species 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=S)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- DCSLKYLPOSSKFY-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC=C2SC(=O)NC2=N1 DCSLKYLPOSSKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFZAMWHTSBOQSR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chloro-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1SC(Cl)=N2 WFZAMWHTSBOQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,4-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1SC(=O)N2 YDWRPBIUDIYAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241001536481 Banzi virus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241001428933 Rat coronavirus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZABPLTDYVJMP-ASAMFVBJSA-N [(2r,3r,4r)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GCZABPLTDYVJMP-ASAMFVBJSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- DOCQNBGAOSXNRT-FXSWLTOZSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-chloro-3,4-bis(phenylmethoxy)-5-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@]([C@H]([C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(Cl)O)OCC1=CC=CC=C1 DOCQNBGAOSXNRT-FXSWLTOZSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZYBSHUFTHAOMSD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1SC(Cl)=N2 ZYBSHUFTHAOMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical group OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQJQGRXDSELST-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1NC(=O)S2 KTQJQGRXDSELST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTNFUVOQYBUEQ-UFMOHRQQSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=C1N=CNC2=O HHTNFUVOQYBUEQ-UFMOHRQQSA-N 0.000 description 1
- YJFLMNUAMMCWMI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-sulfanylidene-6h-[1,3,4]thiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound O=C1C(C)=NN=C2SC(=S)NN21 YJFLMNUAMMCWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSVBJJXPDBPKN-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=C(N)NC(=O)N=1 OKSVBJJXPDBPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKSJZQOXPXXBZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-n-methyl-n-phenyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2SC=1N(C)C1=CC=CC=C1 HJKSJZQOXPXXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJHEJGMSOBHTO-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 PRJHEJGMSOBHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFUJFCZLSNLFG-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC=NC2=C1SC(=S)N2 KGFUJFCZLSNLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- NSOSGFJJXFKRDG-UUOKFMHZSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC2=C1NC=NC2=O NSOSGFJJXFKRDG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000521299 Deinocerites cancer Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- JRPSVXOMGMAOQB-NZHONMPCSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-5-(5,7-dichloro-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)SC2=C(Cl)N=C(Cl)N=C21 JRPSVXOMGMAOQB-NZHONMPCSA-N 0.000 description 1
- IHNHAHWGVLXCCI-DAAZQVBGSA-N [(2r,3s,4r)-3,4,5-triacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O IHNHAHWGVLXCCI-DAAZQVBGSA-N 0.000 description 1
- PXEUZFHXAIFXAN-WAOWUJCRSA-N [(2r,3s,5r)-5-chloro-5-hydroxy-3-(4-methylbenzoyl)oxyoxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzoate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC[C@@H]1[C@@H](OC(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C[C@](O)(Cl)O1 PXEUZFHXAIFXAN-WAOWUJCRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000328 arabinofuranosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAPVMCDQZNHHS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n'-(1-morpholin-4-ylcyclohexyl)methanediimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1(N2CCOCC2)CCCCC1 IMAPVMCDQZNHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O octylazanium Chemical compound CCCCCCCC[NH3+] IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000004176 reticulum cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N xanthosine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ANTIVIRALE ANTITUMOR ANTIMETASTATISK IMMUN-SYSTEM-FORBEDRENDE NUKLEOSIDER OG NUKLEOTIDER
KRYSS-REFERANSE TIL FORBUNDNE ANSØKNINGER
Denne ansøkning er en delvis fortsettelse av tidligere ansøkning med løpenr. 136.020, inngitt 21. desember 1987 med tittel antivirale antitumor immun-system-forbedrende nukleosider og nukleotider i navnet Roland K. Robins og Howard B. Cottam.
TEKNISK OMRÅDE
Oppfinnelsen vedrører nye og forbedrede antivirale, antitumor og immun-system-forbedrende nukleosider og nukleotider.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Immun-systernet er et i seg selv komplisert system som tjener sin vert ved å tilveiebringe naturlig resistens og helbredelse mot både patogener fra en ekstern kilde såvel som avvikende "selv-celler", dvs. tumorvekst. Det tilveiebringer både "naturlig", dvs. medfødt og uforanderlig eller "ervervet", dvs. adaptiv immunrespons.
For den største del er immun-systernet uskadelig for "selvet". Immun-systemet er i de fleste tilfeller i stand til å gjenkjenne "selvet", dvs. dets vert, og differensiere mellom "selvet" og ikke-selvet. Dvs. at immun-systemet er "selv-tolererende". I visse tilfeller angriper imidlertid immun-systemet sin vert som om denne var fremmed og dette resulterer i autoimmunitet eller autimmune sykdommer eller hypersensitivitet uttrykt i form av allergier, visse former for nyresykdom og lignende.
Selv om et effektivt og aktivt immun-system for det meste medfører biologiske fordeler for verten, har moderne medisin i visse tilfeller forsøkt å undertrykke immun-systemet på grunn av autoimmunitets-hypersensitivitet i pode- eller organ-transplantat og i andre tilfeller å stimulere immun-systemet ved immunisering. Det er derfor i visse tilfeller fordelaktig å forsøke å stimulere immun-systemet mot patogent eller tumorangrep og i andre tilfeller å undertrykke immun-systemet når dette blir selv-destruktivt for verten eller for organtransplantat eller lignende.
Selv om de fleste molekylære substanser enten disse er syntetiske eller naturlige og som er kjent å stimulere immun-systemet, er store molekyler som interferon, poly I:C eller store budbringer-proteiner, er visse små molekyler også påvist å modulere immun-systemet. Av de små molekyl-substanser er nukleosid-3-deaza-adenosinet indikert i US patentskrift nr. 4.309.490 til Walberg et al., utstedt 5. januar 19 82, som en inhibitor av immun-responsen. Andre nukleosider, særlig 8-bromoguanosin, 8-merkaptoguanosin og 7-metyl-8-oksoguanosin blitt bemerket å vise stimulering av immun-systemet.
Visse komponenter av immun-systemet er av cellulær natur, mens andre er humorale, dvs. de foreligger fritt i serum eller andre kroppsvæsker. Adaptiv immunitet er basert på særlige egenskaper av lymfocyttene. Lymfocytt-populasjonen er generelt oppdelt mellom T-lymfocytter vanligvis benevnt T-celler og B-lymfocytter vanligvis benevnt B-celler. T-lymfocyttene undergår en modningsprosess i tymus mens B-lymfocyttene utvikles kontinuerlig i benmargen og er ansvarlig for fremstillingen av antistoffer. Lymfocyttene sirkulerer fritt i blodet og fra blodet får de adgang til vevene hvorfra de samles og sirkuleres tilbake via lymfe-systemene inklusive lymfekjertlene og milten.
Komponenter av de cellulære immun-mekanismer inkluderer makrofager (i det følgende også omtalt som MAC), polymorfo-nukleære lymfocytter vanlig benevnt PMN, mast-celler og andre cellulære eller molekylære substanser som interferon og lignende. Videre kan komplementer som er en serie av proteiner tilstede i serum bli aktivert av andre immun-komponenter eller direkte ved patogener som bakterier eller lignende.
Naturlige dreper-celler, i det følgende også identifisert som NK-celler, utgjør en gruppe av celler som har forbindelse med naturlig immunitet. Disse er lymfoide celler som generelt finnes i det minste de unge individer i alle pattedyrarter og kan lett utløses i eldre dyr. De utøver generelt en selektiv cytotoksisitet mot en rekke target-celler som for det meste er malgine tumor-celler.
B-cellene produserer antistoff. Antistoffer er en gruppe proteiner av forskjellige klasser inkluderende IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Ikke alle spesifikke antistoffklasser er tilstede i forskjellige dyrearter. Generelt, jo høyere opp på utviklingskjeden for dyr dessto mer antistoff-species hvor varmblodige pattedyr generelt har en full kontingent av de forskjellige antistoff-species. Immun-systemet er i stand til å modifisere visse områder av antistoff-proteinene slik at antistoff-proteinet kan binde med spesifikke antigener av forskjellige opprinnelser. Disse inkluderer patogener, deler av patogener som cellevegg-polysakkarid-molekyler, store proteiner eller lignende, såvel som andre fremmede substanser som pollen og endog i autoimmune sykdommer deler av selve verten. Noe av antistoff-produksjonen i B-cellene er uavhengig av T-cellene mens annen antistoff-produksjon er T-celle-avhengig.
Der er flere grupper av T-celler som inkluderer hjelpe-T-celler som stimulerer andre T-celler og B-celler for fremstilling av antistoff, suppressor-T-celler som modulerer immun-responsen for å holde den fra å overvelde verten, cytotoksiske T-celler (CTL) som er meget viktige mot patogener særlig virale patogener og forsinkede hyper-sensitive T-celler som er viktige i å tiltrekke og aktivere en rekke andre celler, inklusive makrofagene.
Immun-systemet er viktig ved å beskytte verten mot en rekke forskjellige patogener inkluderende bakterier, virus, protozoer, parasittiske ormer som ikter, bendelorm og rundormer, sopp, og tumorceller i verten som blir parasittiske på verten. Den antivirale aktivitet av immunsystemet er generelt assosiert med T-cellene mens den naturlig antitumorevne i verten beror i makrofagene, de naturlige dreperceller, visse ikke-T og ikke-B myeloide celler og i visse deler av komplement-systemet.
Det er klart at immum-systemet er et meget komplisert system som er ytterst viktig for verten for beskyttelse av verten mot eksterne patogener såvel som mot interne avvikende celler. Katastrofe-virkninger på verten kan resultere når patogener, tumorer eller lignende overmanner immun-systemet i verten. Det er endog foreslått at tumorer kan ha evne til å nedsette eller omstifte vertens immun-system. Dette understøttes av klinikeres erkjennelse om at virale og bakterieinfeksjoner kan være vesentlige bidragsytere til dødsfall blant tumorpasienter.
I lys av det foregående er det klart at der er et behov for nye og forbedrede antivirale og antitumor immunforbedrende midler.
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen vedrører en ny klasse av nukleosider og nukleotider av tiazolo[4,5-d]-pyrimidin-ringsystemet.
I samsvar med oppfinnelsen åpenbarer denne forbindelser med formel:
hvori R4, R5,<R>g og R7individuelt er H, OH eller Ci~ C. R 0-
acyl
og R3er H, C^-C-^g acyl eller
eller R5og R7er H eller OH, Rcer H og tilsammen er R3og
og X er =0eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen,
og Z er H, NH2, -OH eller halogen,
hvor halogenet er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
En hittil foretrukket gruppe av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er forbindelser med formel:
hvori R]_ og R2individuelt er H eller Ci-C^g acyl og R3er H, C1-C18acyl og R3er H, C1-C18acyl eller eller R]_ er H og R2og R3er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen,
og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
Spesielt foretrukket er -forbindelser hvori Z er -NH2, Y er - OH, X er =0 eller =S og R^, R2og R3hver er H.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er nyttige som immunsystem-forbedrende midler og har visse immun-system-egenskaper inkluderende modulasjon, mitogenisitet, økning og/eller potensiering eller de er utgangsprodukter for forbindelser som har disse egenskaper. Forbindelsene er blitt vist å fremvise virkninger på i det minste de naturlige dreperceller, makrofager og lymfocyttcetter i immun-systemet i en vert. På grunn av disse egenskaper er de nyttige som antivirale, antitumor og antimetastatiske midler eller som utgangsprodukter for antivirale, antitumor og antimetastatiske midler. De kan anvendes for behandling av en angrepet vert ved å tjene som de aktive bestanddeler i egnede farmasøytiske preparater.
I samsvar med oppfinnelsen anvendes forbindelser i samsvar med oppfinnelsen for behandling av virale sykdommer i vertpattedyr ved at pattedyret tilføres en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene. Videre i samsvar med oppfinnelsen anvendes forbindelser i samsvar med oppfinnelsen for behandling av tumorer i vertpattedyr ved at pattedyret tilføres en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene.
Også i samsvar med oppfinnelsen anvendes forbindelser i henhold til oppfinnelsen for å inhibere tumormetastase i vertpattedyr ved at pattedyret tilføres en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene.
Ytterligere, i samsvar med oppfinnelsen anvendes forbindelser i samsvar med oppfinnelsen for å stimulere immunsystemet i en pattedyrvert ved at pattedyrverten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene.
Ytterligere, i samsvar med oppfinnelsen, anvendes 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2 , 7 (6H) -dion for å forbedre naturlige dreper-immunceller i en vert ved at verten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion som den aktive komponent i et farmasøytisk preparat.
Ytterligere, i samsvar med oppfinnelsen, anvendes 5-amino-3-P-D-ribofuranosyltiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion 5-amino-3-p-D-ribofuranosyltiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion for å forbedre makrofagceller i en vert ved at verten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-p-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion som den aktive komponent i et farmasøytisk preparat.
Ytterligere i samsvar med oppfinnelsen anvendes 5-amino-3-[3-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion å forbedre lymfocyttceller i en vert ved at verten tilføres en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion som den aktive komponent i et farmasøytisk preparat.
Ytterligere i samsvar med oppfinnelsen dreier denne seg om et terapeutisk farmasøytisk preparat som sin aktive bestanddel inneholder en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion.
Ytterligere i samsvar med oppfinnelsen læres et prolylaktisk farmasøytisk preparat som inneholder som sin aktive bestanddel en profylaktisk effektiv mengde av 5-amino-3-|3-D-ribof uranosyltiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2 , 7 (6H) - dion. I tillegg kan det profylaktiske preparat inkludere et ytterligere antiviralt middel som en ytterligere aktiv bestanddel.
Ettersom forbindelser i samsvar med oppfinnelsen som antitumor- og antimetastatiske midler stimulerer forskjellige naturlige immun-systemresponser, vil forbindelser i samsvar med oppfinnelsen være nyttige mot et bredt spektrum av tumorer inkluderende, men ikke nødvendigvis begrenset til karsinomer, sarkomer og leukemier. Inkludert i en slik klasse er bryst-, kolon-, blære-, lunge-, prostata, mage- og pankreas-karsinomer og lymfoblastiske og myeloide leukemier.
Metoden for behandling av tumorer er effektiv ved at den medfører regresjon, lindring, inhibering av vekst, inhibering av metastasering og remisjon av tumorer.
Ved en fordelaktig fremgangsmåte i samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelser i samsvar med oppfinnelsen ved silylering av et derivat av et 2,5,7-substituert tiazolo-[4,5-d]pyrimidin og omsetning av silyl-derivatet med en 1-0-substituert blokkert-D-pentofuranose i nærvær av en katalysator for å danne et.blokkert nukleosid. De blokkerende grupper kan videre fjernes fra nukleosidet. Ytterligere kan nukleosidet fosforyleres. Substituent-gruppene på det nevnte 2,5,7-substituerte tiazolo-[4,5-d]pyrimidin er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, -NH2, -OH, =0 oh =S. For visse forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen velges det substituerte blokkerte pentofuranosyl-sukker som en 1-0-acetyl-2,3,5-tri-O-acyl-D-pentofuranose, særlig 1-0-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranose.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Syntesen av guanosin-analogen, 5-amino-3-[3-D-ribofuranosyltiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2 , 7 (6H)-dion, kan gjennomføres ved direkte glykosylering av den forhåndsdannede guanin-base- analog. (Skjema I). Således ble 5-aminotiazolo-[4,5d]-pyrimidin-2,7(6H)-dion (4), fremstilt i fem trinn fra det kommersielt tilgjengelige diaminopyrimidinon ved metoden til Baker&Chatfield, J. Chem. Soc. (C), 2478 (1970) glykosylert ved trimetylsilylering under anvendelse av heksametyldisilazan fulgt av behandling med l-O-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranose (5) i nærvær av trimetylsilyl-trifluormetansulfonat som en katalysator. Hovedproduktet, 5-amino-3- (2,3, 5-tri-O-benzoyl-(3-D-ribof uranosyl) tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion (6) ble isolert.
Behandling av 6 med natrium-metoksyd i metanol ga den avbeskyttede guanosinanaloge, 5-amino-3-[3-D-ribofuranosyltiazolo [4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion (7). Når 7 ble daminert med overskudd av salpetosyrling ble xanthosin-analogen, 3-p-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,5,7(4H,6H)trion (8) fremstilt. Erstatning av 5-amino-gruppen i forbindelsen 6 med et hydrogenatom ble utført ved behandling av 6 med t-butyl-nitritt i tetrahydrofuran og dette ga 3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion (9). Avbeskyttelse av 9 under anvendelse av natrium-metoksyd i metanol eller metanolisk ammoniakk ga inosin-analogen 3-p-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion (10) .
Guanosin-analogen, 7, ble fosforylert og 5'-monofosfatet (11) ble oppnådd. Det 3',5'-cykliske monofosfat-derivat, 12, ble så fremstilt fra 11.
Fremstillinen av den analoge 8-merkapto-forbindelse i tiazolo[4,5-d]pyrimidin-systemet er avbildet i skjema II ved å gå ut fra 5-amino-2-klorotiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on (13). Forbindelsen 13 ble behandlet med NaSH i etylen-glykol ved 110°C og ga den 2-tiokso-heterocykliske forbindelse 14. Glykosylering av 14 ved hjelp av den samme prosedyre som anvendt for fremstilling av 2-okso-forbindelsen, 6, (med unntagelse av at noe oppvarming var nødvendig for å sikre at eventuelt dannet N-glykosid ville bli omdannet til det mer termodynamisk stabile N-glykosid) resulterte i dannelse av 5-amino-2-tiokso-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on (15). Behandling av 15 med natrium-metoksyd i metanol ga 8-merkaptoguanosin-analogen, 5-amino-2-tiokso-3-(3-D-ribof uranosyltiazolo- [4 , 5-d] pyrimidin-7 (6H)-on (16) .
Forskjellige beslektede derivater i rekken av guanosin-analoger ble også fremstilt. 6-tioguanosin-analogen ble fremstilt på to måter ved å gå ut fra 6 (skjema III). Ved den ene måte ble 6 behandlet med det milde klorerende middel dimetyl(klormetylen)ammonium-klorid (utviklet in situ fra tionyl-klorid og DMF) og dette ga 5-amino-7-kloro-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2-on (17). Omsetning av 17 med tiourea i etanol under tilbakeløp ga den beskyttede tioguanosin-analog, 5-amino-7 (6H) -tiokso-3- (2,3, 5-tri-0-benzoyl-[3-D-ribofuranosyl) - tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2-on (18). Forbindelsen 18 ble også fremstilt direkte fra 6 ved reaksjon med P2S5i pyridin. Avbeskyttelse av 18 ble gjennomført enten med natrium-metoksyd i metanol eller med metanolisk ammoniakk og 6-tioguanosin-analogen, 5-amino-7 (6H) -tiokso-3-(3-D-ribofuranosyl)-tiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2-on (19) ble isolert som det krystallinske monohydrat. Klorfunksjonen ved 7-stillingen ble også nukleofilt substituert med azid ved å anvende natriumazid i tørt DMF som deretter ringsluttet ved N-6 til å danne den nye tricykliske ring-forbindelse, 5-amino-7-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)tetrazolo[1,5-c]-tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-on (20).
Ved et forsøk på å undersøke tiazolo[4,5-d]pyrimidin-ringsystemet med henblikk på rekkefølgen av nukleofil substitusjon ved 2-, 5-, og 7-posisjonene og eventuelt anvende denne informasjon for å syntetisere adenosin-analogen ble det gjennomført klorering av det lett tilgjengelige 2-klortiazolo[4,5-d]pyrimidin-5,7(4H,6H)-dion (21) under anvendelse av POCI3og N,N-dimetylanilin under tilbakeløp (skjema IV). Det ønskede 2,5,7-triklortiazolo[4,5-d]- pyrimidin (22) ble oppnådd sammen med en liten mengde 5,7-diklor-2-(N-metylanilino)tiazolo[4,5-d]pyrimidin (23). Triklor-forbindelsen, 22, ble forsiktig hydrolysert i IN NaOH ved 60°C for å oppnå mono-okso-derivatet, 5,7-diklortiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on (24) med struktur som bekreftet ved hjelp av enkrystall røntgenanalyse. Omsetning av 24 med 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose (25) under fusjonerende glykosylerings-betingelser ga 5,7-diklor-3-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-on (26). Forsøk på å anvende 26 for ytterligere modifisering for å oppnå adenosin-analogen førte ikke frem på grunn av den labile natur av tiazol-ringen overfor nukleofil ringåpning.
Dette ble omgått ved syntese av adenosin-analogen fra sin forhåndsdannede heterocykliske forbindelse på samme måte som anvendt for oppnåelse av guanosin-analogen. Det kjente 2,7-diaminotiazolo[4,5-d]pyrimidin (27) tjente som utgangsmaterial (skjema V). Behandling av 27 med salpéter syrling under betingelser lignende dem som ble anvendt for fremstilling av 13 ga 7-amino-2-klorotiazolo[4,5-d]pyrimidin (28). Strukturen av forbindelsen 28 ble bekreftet ved hjelp av enkrystall røntgen-analyse. Behandling av 28 med NaSH i DMF ved 0°C ga 2-merkapto-derivatet, 7-aminotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2 (3H) -tion (29). Omdannelse av 2-tiokso-funksjonen i 29 til en 2-tiokso-funksjon ble gjennomført under anvendelse av kold alkalisk hydrogenperoksyd og ga 7-aminotiazolo-[4,5-d]pyrimidino-2(3H)-on (30). Reaksjon av 30 med det benzoylbeskyttede sukker, 5, under de samme glykosylerings-betingelser (ved romtemperatur) som anvendt for fremstilling av den blokkerte guanosin-analog, 6, resulterte i dannelse av den uventet blokkerte 4-ribofuranosyl-isomer, 7-amino-4-(2,3, 5-tri-0-benzoyl-(3-D-ribofuranosyl) tiazolo- [4 , 5-d] pyrimidin-2 (3H)-on (31) som den eneste isomer som ble påvist og isolert. Hvis imidlertid den samme reaksjon gjennomføres ved forhøyet temperatur (80°C) var det overveiende oppnådde produkt den ønskede 3-ribofuranosyl-isomer, 7-amino-4-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on (32). Begge isomerer, 31 og 32, ble avbeskyttet under anvendelse av natrium-metoksyd i tørr metanol og ga 7-amino-4-p-D-ribofuranosyltiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-on (33) henhv. 7-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo-[4 , 5-d] pyrimidin-2 (3H) -on (34).
2'-deoksyerytropentofuranosyl-, xylofuranosyl- og arabino-furanosyl-analogene av forbindelsen 7 kan fremstilles på en måte lignende den som er beskrevet for forbindelsen 7 (skjema VI). Ved således å omsette 4 med l-klor-2-deoksy-3,5-di-0-(p-toluoyl)-a-D-erytropentofuranose etterfulgt av avblokkering oppnås 5-amino-3-(2-deoksy-p-D-erytro-pentof uranosyl) tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H,6H)-dion (36). Likeledes, etter avblokkering av de respektive utgangs-forbindelser 4 og 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-D-xylofuranose, gir dette 5-amino-3-(p-D-xylofuranosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H,6H)-dion og (38) og 4 og l-klor-2,3,5-tri-0-benzyl-a-D-arabinofuranose vilgi 5-amino-3-((3-D-arabinofuranosyl) - tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H,6H)-dion (40). Tri-O-acetyl formedisinformen (40) av forbindelsen 7 fremstilles fra og 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose og 2,3-di-O-isopropyliden-derivatet (42) fremstilles direkte fra 7 (skjema VI).
For forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen kan farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av den basiske del velges fra, men er ikke nødvendigvis begrenset til, grunnen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, citrat, sulfat, substituert sulfat, fosfat, karbonat, bikarbonat og formiat. Farmasøytisk tålbare salter av fosfatdelen kan velges fra, men er ikke nødvendigvis begrenset til, gruppen bestående av salter av alkalimetall og jordalkalimetall, f.eks. natrium, kalium, kalsium, magnesium, litium, ammonium og substituert ammonium, trialkylammonium, dialkylammonium, alkylammonium, f.eks. trietylammonium, trimetylammonium, dietylammonium, oktylammonium, cetyltrimetylammonium og cetylpyridinium.
Hydroksyl-gruppene på glykonresten og den heterocykliske del og amino-gruppene i den heterocykliske del kan blokkeres med grupper som f.eks., men ikke nødvendigvis begrenset til, acyl, isopropyliden og dimetylaminometylen. Acyl-gruppen kan velges fra en gruppe bestående av c<l_>c18rettkjedet eller forgrenet, substituert, umettet, mettet eller aromatisk syre som f.eks., men ikke nødvendigis begrenset til eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, n-smørsyre, isosmørsyre, valeriansyre, kapronsyre, pellargonsyre, enansyre, kapryl-syre, melkesyre, akrylsyre, propargylsyre, palmitinsyre, benzosyre, ftalsyre, salisylsyre, kanelsyre og naftosyrer.
Smeltepunkter ble bestemt på et Thomas-Hoover kapillært smeltepunktapparat eller på et Haake-Buchler digitalt smeltepunktapparat og er ukorrigert. Kjernemagnetisk resonans {^ E NMR) spektra ble bestemt ved 300,1 MHz med et IMB NR300AF spektrometer. De kjemiske skift uttrykkes i 5-verdier (deler pr. million) i forhold til tetrametylsilan som intern standard. Ultrafiolett spektra (UV: sh = skulder) ble opptegnet på et Beckman DU-50 spektrofotometer. Elementæranalyse ble gjennomført av Robertson Laboratory, Madison, N.J. Avdampinger ble gjennomført under reduser trykk med badtemperatur under 4 0°C. Tynnskiktskromato-grafering (TLC) ble gjennomført på silikagel 60 F-254 plater (EM Reagents). E. Merck silikagel (230-400 mesh) ble anvendt for hurtig kolonne-kromatografering.
EKSEMPEL 1
5- amino- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzovl-[ 3- D- ribofuranosvl) tiazolo-f4, 5- dlpyrimidin- 2, 7( 6H)- dion ( 6).
En blanding av tørt 5-aminotiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2,7(3H,6H)-dion 4 (5,5 g, 30 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 100 ml), ammonium-sulfat (15 mg) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer under utelukkelse av fuktighet. Overskudd av HMDS ble fjernet ved destillasjon og ga det sirupaktige bis-silyl-derivat. Bis-silyl-mellom-produktet ble oppløst i tørt acetonitril (300 ml) og 1-0-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranose (5: 15,1 g,
30 mmol) ble tilsatt etterfulgt av trimetylsilyl-trifluorometansulfonat (9,3 ml, 42 mmol). Den klare reaksjonsblanding ble omrørt ved vanlig temperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet og den resterende siryp ble oppløst i EtOAc (60 0 ml). Oppløsningen ble vasket med 5% NaHC03-oppløsning (2 x 150 ml) og det tørkede (Na2S04) organiske lag ble inndampet. Den resterende sirup ble utgnidd med eter og ga 18,1 g (96%). Det resulterende skum ble renset på en silikagel-kolonne ved hjelp av preparativ væskekromato-graferings-metode under anvendelse av CHCl3-MeOH (9:1, volum/volum) som løsningsmiddel. Omkrystallisering av resten fra EtOH ga 5-amino-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosyl) tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion (6) som fargeløse krystaller. Utbytte 14,5 g, 77%. Smp.248-250°C: UV<\>max (pH1) 215 sh nm (e 28000), 219 (28000), 224 sh
(27600), 301 (8500): UV \max (pH 7) 215 sh nm (e 28900), 222
(29500), 301 (10600): UV \max (pH 11) 218 nm (e 27800), • 273 (6900): Anal. teor. for C31H2<N>4<O>g<S:>C, 59.23: H, 3.85: N, 8.91: S, 5.10. Funnet C, 59.26: H, 3.89: N, 8.93: S, 5.23.
EKSEMPEL 2
5- amino- 3-( i- D- ribofuranosvltiazolo f 4 , 5- dl pyrimidin- 2 , 7 ( 6H) - dion Hl.
En oppløsning av 6 (0,75 g, 1-mmol) i metanol (75 ml) ble innstilt til pH 9 med NaOCH3og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble utgnidd med eter (2 x 75 ml). Det eteroppløselige faststoff ble oppløst i vann (15 ml) og surgjort med eddiksyre hvoretter råproduktet falt ut. Krystallisasjon av dette material fra vann ga et fargeløst pulver, utbytte 0,31 g, 78%, smp.238°C
(spaltn.): UV \max (pH 1) 215 nm (e 2280), 245 (6900), 301 (8400): UV \max (pH 7) 215 nm (e 22100),245
(6900), 301 (8000): UV \max (pH 11) 245 nm (e 5700), 291
(6000). NMR (DMSO-d6) 5 5.79 (1H, d, J = 5.32 Hz, Cx, H) , 6.90 (2H, S, NH2), 11.12 (1H, s, NH) ,
og andre sukkerprotoner. Anal teor. for cio<H>i2<N>4°6s•H2°:
C, 35.92: H,4.22: N, 16.76: S,9.59. Funnet c, 35.82: H,<4.02:>N, 16.92: S, 9.66.
EKSEMPEL 3
3- p- D- ribofuranosyltiazolo[ 4, 5- dlpyrimidin- 2, 5, 7( 4h, 6H)- trlon ( 8) .
Til en suspensjon av 7 (0,76 g, 2,4 mml) i iseddik (150 ml) ble dråpevis tilsatt en oppløsning av natrium-nitritt (1,5 g, 21,7 mmol) i vann (15 ml) under omrøring. Etter 10 min. ble suspensjonen klar og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur over natten. Det hvite faststoff som var separert ble frafiltrert, vasket med koldt vann og tørket. Omkrystallisasjon fra varmt vann ga fine fargeløse krystaller av 8 med utbytte 0,3 g, 40%. Smp. 250°C (spaltn.: UV \max (pH 1) 293 nm (€ 5500): UV \max (pH 7) 212 nm (e 14200), 301
(6100): UV \max (pH 11) 204 nra (e 21900), 301 (5600).
Anal. teor. for C10<H>11<N>3O7S: C, 37.86: H, 3.49: N, 13.24: S, 10,10. Funnet: C, 37.81: H, 3.42: N, 13.01: S, 10.01.
EKSEMPEL 4
3-( 2, 3. 5- tri- O- benzovl- ft- D- ribofuranosvl) tiazolo-f4. 5- dlPvrimidin- 2, 7( 6H)- dion ( 9).
Til en oppløsning av 6 (6,65 g, 10,6 mmol) i tørt THF (350 ml) ble tilsatt tert.-butyl-nitritt (6,2 ml, 52,3 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere nitritt-reagens (2,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50-60°C over natten. Blandingen ble inndampet og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonne-kromatografering på silikagel under anvendelse av 8-10% aceton i CH2CI2etterfulgt av 10-11%. Det ønskede produkt eluerte sist og ga 3,45 g (46%) av 9 som et skum: UV \max (EtOH) 220 nm (£46600), 259 sh
(11000), 271 sh (8400):<1>H NMR (DMSO-d6) 6 6.31 (d, J = 6.45 Hz, 1H, C-l, H) , 7.38-7.98 (m, 15H, benzoyl aromater). 8.25 (s, 1H, C5H) , 13.16 (b, 1H, NgH, utbyttet med"" D20) ,
og andre sukker-protoner.
EKSEMPEL 5
3- ft- D- ribofuranosyltiazolo- f4, 5- dlpyrimidin- 2, 7( 6H)- dion ( 10) •
Forbindelsen 9 (1,0 g, 1,63 mmol) ble kombinert med metanolisk ammoniakk (mettet ved 0°C, 5 0 ml) og oppvarmet ved 90°C i 14 timer i en stålbombe. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble behandlet med varmt benzen som ble helt av. Det resulterende faststoff ble renset ved hjelp av silikagel-hurtig-kromatografering under anvendelse av kloroform og deretter CHCl3-MeOH (6:1) og at 280 mg (57%) av 10 etter krystallisasjon fra vann med
sm<p.>216-218°C: UV \max (pH 1)217 nm (e 25300), 259 (9700), 286 (6300):<1>H NMR (DMSO-d6) 6 5.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H, ClfH) , 8.30 (s, 1H, C5H) , 13.09 (b, 1H, NgH, utbyttes med ^2°)/ og andre sukker-protoner. Anal. teor. for C10H11N3O6S: C, 39.87: H, 3.68: N, 13.95: S, 10.64. 3.61: N, 14.06: S, 10.43.
EKSEMPEL 6
5- amino- 3- p- D- ribofuranosyltiazolo r 4, 5- dl pvrimidin- 2, 7( 6H)-dion 5'- monofosfat ammoniumsalt ( 11).
Til en suspensjon av 7 (2,1 g, 6,6 mmol) i nydestillert trimetyl-fosfat (25 ml) ved -20°C tilsettes POCI3(0,64 ml, 6,6 mmol) og deretter en ytterligere ekvivalent POCI3etter 1 time. Blandingen omrøres ved -5°C i ytterligere 2 timer og helles deretter inn i etyleter (150 ml, vannfri) og sentrifu-geres (6000 omdr. pr. min, 10 min.). Eter-laget helles av og isblandet vann (100 ml) tilsettes til den resterende olje.
pH i den resulterende oppløsning ble innstilt til 7,5 med vandig ammoniumbikarbonat og oppløsningen ble tilført en DEAE-cellulose-kolonne (3,2 x 3 5 cm), vaskes med vann og elueres med en gradient (0 til 0,25 M, 2 1 porsjoner) av vandig ammoniumbikarbonat. Under vannvaskingen elueres ureagert utgangsmaterial (0,5 g). De passende fraksjoner ble slått sammen, inndampet og frysetørket flere ganger og ga 1,01 g (48%, basert på omsatt utgangsmaterial): smp.190-194°C
W Wx(PH !' 7) 243 nra (£), 301 (): UV Xmax(pH 11)243nm (e ), 289 ():<1>H NMR (DMSO-d6) 6 5.71 (s, 1H, C^H), 7.15 (b, 5H, NH2and NH4<+>, utbyttes med D20) , 11.25 (b,1H,NgH, utbyttes med D20) , og andre sukker-protoner.Anal. C10<H>14<N>5OgSP.1.25H20: C, 28.75: H, 3.98: N, 16.76: S, 7.67: P, 7.41. Funnet:c, 29.15: H, 3.68: N, 16.39: S, 7.76: P, 7.22.
EKSEMPEL 7
5- amino- 3- fl- D- ribofuranosvltiazolo- f4, 5- dlpyrimidin- 2, 7( 6H)-dion 3', 5'- cvklisk monofosfat ammoniumsalt ( 12).
Forbindelsen 11 (1,02 g, 2,28 mmol) ble oppløst i vann (10 ml) og pyridin ( 3 ml) og morfolino-dicykloheksylkarbodiimid (667 mg, 2,28 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble inndampet og saminndampet til en sirup flere ganger sammen med tørt pyridin. Etter tørking over natten over P2O5under vakuum ble sirupen oppløst i tørt pyridin (100 ml) og tilsatt dråpevis til en tilbakeløpskokende oppløsning av pyridin (300 ml) innholdende DCC (25 g). Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, avkjølt og ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom vann (150 ml) og etyleter (150 ml). Det vandige lag ble konsentrert til omtrent 100 ml og tilført med pH 7,7 til en DEAE-cellulose-kolonne (3,2 x 30 cm) og vasket med vann etterfulgt av eluering under anvendelse av en gradient av vandig ammoniumbikarbonat (0 til 0,19 M) . De riktige fraksjoner ble samlet basert på UV-overvåkning, inndampet og frysetørket flere ganger og ga 190 mg (22%) av den i overskriften nevnte forbindelse: smp. 244°C (spaltn.): UV Xinax (pH 1'7) 243 nm (e
),300(): UV \max (pH 11) 243 nm (e ), 289 ():<X>HNMR (DMSO-d6) S 5.60 (d, J = 4.44, 1H, 2 1 OH, utbyttes med D20) , 5.72 (s, 1H, CL, H) , 7.15 (b, 6H,NH2og NH4,utbyttes med>H-40 (b, 1H, NgH, utbyttes med D20) , og andre sukker-protoner. Anal. teor. for C10<H>llN4°8SP-NH3-1-25H2O: C'28-75: H'3.98: N, 16. Funnet C, 29.15: H, 3.68: N, 16.39: S, 7.76: P, 7.22.
EKSEMPEL 8
5- amino- 2- tioksotiazolo r 4, 5- d) pyrimidin- 7( 6H)- on ( 14) .
En suspensjon av 5-amino-2-klortiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on (13: 1,5 g, 7,4 mmol) i etylen-glykol (30 ml) ble oppvarmet til 110°C og NaSHxH20 (420 mg, 74 mmol) ble tilsatt. En klar oppløsning ble imidlertid ikke oppnådd før ytterligere 250 mg var tilsatt. Den klare oppløsning ble omrørt ved 110°C i 2 timer og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, helt ut på is (300 ml) og pH innstilt til 2-3 med 10% HC1. Den resulterende rosa gelatinøse blanding ble kokt i 1 time og det rosa faststoff ble samlet ved filtrering gjennom et middels glassfritte-filter, vasket med vann og tørket: utbytte 1,2 g, 81%. En analytisk prøve ble fremstilt ved hjelp av hurtig kolonne-kromatografering under anvendelse av EtOAc-MeOH-H20-aceton (7:1:1:1). Smp. >300°C: nv n,nH
1) 243 nm (e 13700), 266 (16500), 351 (17200): UV \max (<p>H7)
262 nm (e 14800), 345 (12700): UV \max (pH 11) 250 nm (e 19300), 335 (14300):<1>H NMU (DMS0-d6) 6 6.91 (s, 2H, NH2), 11.18 (s, 1H, N6H) , 13<*.>78(s, 1H, N3H) . Anal. teor. for C5H4N4OS2: EKSEMPEL 9
5- amino- 2- tiokso- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzovl-[ 3- D- ribofuranosyltiazolo- [ 4, 5- dlpyrimidin- 7( 6H)- on ( 15).
Forbindelsen 14 (1,0 g, 5 mmol) ble glykosylert på samme måte som anvendt for fremstilling av 6, med nødvendig HMDS
(20 ml), benzoyl-blokkert sukker (5: 2,52 g, 5 mmol), og TMS-triflat (1,45 ml, 7,5 mmol). Ved slutten av den 16 timers reaksjonsperiode ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 7 0°C i 3 timer for å omleire eventuelt dannet S-glykosid til det mer stabile N-glykosid. Etter den samme bearbeiding ble 15 (2,1 g råsubstans) renset ved hjelp av hurtig-kolonne-kromatografering under anvendelse av heksanaceton (1:1) og krystallisert fra toluen- EtOAc: utbytte 1,9 g, 59%. Smp. 230-233°C (mørkner 195°C). Anal. teor. for
C31H24H4°8S2 : C'57.76: H, 3.75: N, 8.69: S, 9.95. Funnet C, 57.98: H, 3.46: N, 8.40: S, 9.66.
EKSEMPEL 10
5- amino- 2- tiokso- 3- p- D- ribofuranosyltiazolo-\ A , 5- dlovrimidin-7( 6H)- on ( 16).
Til en oppløsning av 15 (1,25 g, 194 mmol) i tørr metanol (100 ml) ble tilsatt natrium-metoksyd-pulver inntil pH nådde 10. Oppløsningen ble omrørt over natten og deretter nøytralisert med "Dowex" H+ harpiks og filtrert. Etter inndamping av filtratet ble resten vasket med eter for å fjerne metylbenzoat og råmaterialet ble krystallisert fra vann. Utbytte 520 mg, 81%. Smp. 220°C spaltn.: UV Xmax<1>H NMR (DMSO-d6) 6 6.48 (d, J = 3.00 Hz-, 1H, C<->^H),<6.99>(s, 2H, NH2), 11.47 (s, 1H, NH),
og andre sukker-protoner. Anal. teor. for
<C>10<H>12<N>4<O>5S2.H2O: C,234.28: H, 4.03: N, 15.99: S,18.30. Funnet C'33"99:H'3"92: N'15'68:S'1Q- 22'
EKSEMPEL 11
5- amino- 7- kloro- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzovl-[ 3- D- rlbofuranosyl-tiazolo- [ 4, 5- dl pyrimidin- 2- on ( 17) .
Tørr renset 6 (10 g, 16 mmol) ble oppløst i tørt metylenklorid (350 ml) og en oppløsning av nydestillert tionylklorid (40 ml), tørt DMF (20 ml) i tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av en 2 timers periode og reaksjonen ble fortsatt ved 60°C (tilbakeløp) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt forsiktig ut i is og NaHCC^-oppløsning og omrørt i 30 min. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert
(2 x 150 ml) med metylenklorid og de kombinerte lag tørket
over Na2SC>4og inndampet under vakuum. Den resterende sirup ble renset ved å føres gjennom en silikagel-kolonne (4 x 40
cm) og eluert med CHCl3~aceton (4:1) og ga klorforbindelsen som et hvitt skum, 8,6 g, 84%. Smp. 88-90°C. Anal. teor. for c31H23C1N408S: C, 57.54: H, 3.58:Cl, 5.47: N,8.66: S,
4.96. Funnet C'58.06: H, 3.99: Cl, 5.95: N, 9.41: S, 4.<75.>
EKSEMPEL 12
5- amino- 7 ( 6H) - tiokso- 3- ( 2, 3. 5- tri- 0- benzovl-( 3- D- ribofuranosvltiazolo- r 4. 5- dlpvrimidin- 2- on ( 18).
Metode 1 En blanding av 17 (3,3 g, 5 mmol), tiourea (0,719
g, 1 mmol og EtOH (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble ekstrahert med CHCI3(200 ml). Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering med CHCl3-aceton (7:1) som
elueringsmiddel. Etter avdamping ble resten krystallisert fra EtOH og ga et fargeløst pulver. Utbytte 1,9 g,
58%. Smp. 227-229°C: UV \max (pH 1) 234 nm (e 26000), 280 sh
(9000), 365 (11800): UV \max (pH 11) 230 nm (e 40500), 267
(8700), 327 (14100): Anal. teor. for C31<H>2<4N>4<0>8<S>2: C,
57.75: H, 3.75: N, 8.69: S, 9.95. Funnet C, 57.79: H, 3.79: N, 8.69: S, 9.98.
Metode 2 Til en oppløsning av 6 (lg, 1,6 mmol) i pyridin
(50 ml) ble under omrøring tilført P2S5(1,5 g, 6,2 mmol). Oppløsningen ble forsiktig kokt under tilbakeløp (badtemperatur 130-140°C) i 29 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum. Overskudd av P2S5ble spaltet ved tilsetning av H2O (200 ml) ved 60°C. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter satt bort over natten ved romtemperatur. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, oppløst i CHCI3, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering med CHCl3-aceton 7:1 som elueringsmiddel. Etter konsentrering ble resten krystallisert fra EtOH og ga 18 (0,43 g, 4#%). De fysikalskkjemiske egenskaper av forbindelsen 18 fremstilt ved hjelp av metode 2 ble funnet å være identiske i alle henseender til egenskapene av forbindelsen fremstilt i metode 1 i det foregående.
EKSEMPEL 13
5- amino- 7 ( 6H) - tiokso- 3-[ 3- D- ribofuranosvltiazolo r4, 5- dlpvrimidin- 2- on ( 19) .
Metode 1 En oppløsning av 18 (1 g, 1,6 mmol) i metanol (50
ml) ble innstilt til pH 9 med NaOCH3og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble utgnidd med eter (2 x 75 ml). Det eter-uoppløselige faststoff ble oppløst i vann (15 ml) og surgjort med eddiksyre hvoretter råproduktet ble utfelt. Omkrystallisering av dette material fra EtOH-^O ga fargeløse
prismer. Utbytte 0,47 g, 87%.
Smp. 185-187°C: UV \max (pH 1) 214 nm (e 2700), 230 sh
(14000), 263 (6700), 354 (): UV \max (pH 7) 213 nm (e 25900), 247 (9100), 266 sh (7700), 334 (12100), 353 (11800): m ^max (PH 1]L) 247 nm (€ 12300), 266 sh (8800), 327
(16100):<1>H NMR (DMSO-d6) <5 5 .76 (d, J = 5.32 Hz, C1#H), 7.22 (s, 2H, NH2), 12.41 (s, 1H, NH) , og andre sukker-protoner. Anal. teor. for C10<H>12<N>4O5S2.H20 : C,34.28: H, 4.03: N, 15.99: S, 18.30. Funnet C,- 34.28: H, 3.99: N, 16.24: S, 18.51.
Metode 2 En oppløsning av 18 (1,0 g, 1,6 mmol) i metanolisk ammoniakk (mettet ved 0°C, 60 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlet ble avdampet til tørrhet og resten ble utgnidd med kokende benzen (2 x 100 ml). Det benzenuoppløselige faststoff ble krystallisert fra EtOH-H20 og ga 19 (0,36 g, 67%). Forbindelsen fremstilt ved denne metode var identisk med forbindelsen 19 fremstilt ved metode 1 i det foregående, som bedømt ved spektral- og fysikalske data.
EKSEMPEL 14
5- amino- 7- ( 2, 3. 5- tri- 0- benzoyl-( 3- D- ribofuranosvl) tetrazolo-r1, 5- cltiazolo-\ A , 5- dlpvrimidin- 2- on ( 20).
Til en oppløsning av 17 (3,0 g, 4,6 mmol) i tørt DMF (30 ml) ble tilsatt natriumazid (0,3 g, 4,6 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Etter avdamping av løsningsmidlet ble resten oppløst i EtOAc (250 ml) og vasket med vann (2 x 5 0 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende skum ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering under anvendelse av CHC^-aceton 7:1. Produktet ble krystallisert fra EtOH og ga et hvitt pulver. Utbytte 2,0 g, 67%. Smp. 112-114°C:
IR viste ingen azid-bånd i området 2100 til 200 cm .
UV W (MeOH) .
Anal. teor. for C31H23<N>7<0>gS: C, 56.96: H, 3.55: N, 15.00: S, 4.91. Funnet C, 57.19: H, 3.88: N, 15.26: S, 4.75. EKSEMPEL 15
2, 5, 7- triklortlazolo r 4, 5- dlpyrimidin ( 22) .
En blanding av 2-klorotiazolo[4,5-d]pyrimidin-5,7(4H,6H)-dion (21, 15,8 g, 78 mmol), P0C13(220 ml) N,N-dimetylanilin (12,3 g, 0,1 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Overskudd av POCI3ble fjernet under redusert trykk og resten ble helt ut i isblandet vann (500 ml) under omrøring. Den resulterende vandige oppløsning ble så ekstrahert med CHCI3
(3 x 400 ml) og det organiske lag ble vasket med vann (2 x 400 ml), 0,1 N NaOH (2 x 300 ml) og vann (2 x 400 ml) i rekkefølge og deretter tørket over Na2S04- Avdamping av kloroform ga en rest som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering under anvendelse av CHCI3og ga den i overskriften nevnte forbindelse (22) etter krystallisasjon fra EtOH. Utbytte 13,8 g, 74%.
Smp. 121-122°C: UV \max (pH1,7,11) 296 nm (e 10,800). Anal. teor. for C5<C1>3N3S: C, 24.97: Cl, 44.22: N, 17.48. Funnet:C, 25.02 : Cl, 44 . 39 : N, 17.37.
EKSEMPEL 16
5, 7- diklortiazolo r 4, 5- dlPvrimidin- 2( 3H)- on ( 24) .
En suspensjon av trikloro-forbindelsen (22: 3,0 g, 12 mmol) i IN NaOH (35 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Oppløsnin-gen ble behandlet med avfargingskarbon og deretter surgjort med 10% vandig HC1. Det resulterende bunnfall ble samlet og utfelt på nytt fra fortynnet base med iseddik og ga 24 som orange nåler (1,38 g, 50%). Smp. 191-192°C.
UV Xmax (PH 1) 254 nm (£5,300), 290 (11,400): UV \max (pH 7,11) 226 nm (e 28,900), 300 (14,100). Anal. teor. for C5HC12N30S: C, 27.04: H, 0.45: Cl, 31.93: N, 18.93. Funnet'. C, 26.78: H, 0.61: Cl, 32.15: N, 18.66. Enkrystall-røntgenanalyse av 24 viste at strukturantagelsen var riktig.
EKSEMPEL 17
5, 7- diklor- 3-( 2, 3, 5- tri- O- acetvl- p- D- ribofuranosvltiazolo-\ A , 5- dlpyrimidin- 2- on ( 26)
En finpulverisert blanding av 24 (3,7 g, 16 mmol), 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose (5,3 g, 16 mmol) og bis-(p-nitrofenyl)fosfat (20 mg) ble oppvarmet ved 170°C i 10 min. under redusert trykk. Etter avkjøling til romtemperatur ble den brune faste masse oppløst i EtOAc (500 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 300 ml). Det tørkede (Na2S04) organiske lag ble inndampet og ga en sirup som ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering
(4 x 40 cm) under anvendelse av toluen-EtOAc (5:1). Den resulterende sirup ble krystallisert fra etanol og ga et fargeløst pulver. Utbytte 6,4 g, 80%. Smpl25-126°C: ^-H NMR (DMSO-d6) 6 1.99, 2.06, 2.08 (3s, 9H, acetyl), 6.07 (d, J =
EKSEMPEL 18
7- amino- 2- klorotiazolo-[ 4, 5- dlPvrimidin- 2- on (28)
Til en suspensjon av 2,7-diaminotiazolo-[4,5-d]pyrimidin (27:16,3 g, 97,3 mmol) i vann (200 ml) ved 55°C ble tilsatt nok 1 N NaOH (omtrent 100 ml) for å oppløse utgangsmaterialet og natriumnitritt (8,0 g) ble deretter tilsatt. Denne oppløsning ble så tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. til en oppløsning inneholdende konsentrert HC1 (400 ml), vann
(100 ml) og LiCl (60 g) ved 30°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 145°C i 15 min. og deretter ble det tilsatt varmt vann (1 1, 90°C). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, filtrert for å fjerne uomsatt utgangsmaterial og filtratet ble nøytralisert med fast NaOH til pH 4. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og ga 28, 5,38 g, 34%. Omkrystallisasjon fra vann ga en analytisk prøve: Smp. >234°C spaltn.: UV Xmax(PH 1} 228 nm (£)'296
(): UV \max (pH 7) 232 nm (e ),298(): UV \max (pH 11) 227 nm (£), 300():<1>H NMR (DMSO-d6) 6 7.82 (b, 2H, NH2 , utbyttes med D20), 8.41 (s, 1H, C5H). Anal. teor. for C5H3N4SC1.0.1H20: C, 31.87: H, 1.71: N, 29.74: S, 17.02: Cl, 18.82. Funnet c, 31.71: H, 1.50: N, 29.35: S, 16.92: Cl, 19.54.
EKSEMPEL 19
7- amino- tiazolo[ 4. 5- dl pyrimidin- 2( 3H)- on ( 29) .
En suspensjon av forbindelsen 28 (1,11 g, 5,9 mmol) i tørt DMF (10 ml ble avkjølt i et isbad til 0°C og NaSHxH20
(0,87 g, 11, 8 mmol) ble tilsatt. Den resulterende klare oppløsning ble omrørt over natten ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i is (300 ml) og pH innstil til 3-4 med iseddik. Det faste bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket og ga 0,9 6 g (88%) . En analytisk prøve ble fremstilt ved krystallisasjon fra DMF-vann. Smp. >3 7 0°C: UV \mav(pH1) 248 nm (e ), 263 (), 345 (): UV \max (pH 7,11) 228 nm ( e ) , 258 (), 329():<1>NMR (DMSO-dg) <5 7 . 57 (b, 1H, NH2, byttes med D20) , 8.23(s, 1H, C5H) , 14.13 (b, 1H, N3H,byttes med
D20). Anal. teor. for<C>5<H>4<N>4S2: C, 32.60: H, 2.19: N, 30.41: S, 34.81. Funnet C, 32.97: H, 2.13: N, 30.29: S, 34.59.
EKSEMPEL 20
7- amino- tiazolo[ 4, 5- dl pyrimidin- 2( 3H)- on ( 30) .
Til en suspensjon av 29 (770 mg, 4,2 mmol) i vann (30 ml) ble tilsatt IN NaOH (4,2 ml) og 30% H202(1,0 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Ytterligere peroksyd (2,0 ml) og hydroksyd (5,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 7 0°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble nøytralisert med iseddik. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert mens det fremdeles var varmt, vasket med koldt vann og tørket og ga 0,52 g (74%). Smp. >370°C: UV \max (pH 1) 267 nm ( e ), 289 (): UV \max (pH 7, 11) 285 nm (c ):<1>H NMR (DMSO-d6) <5 7.18 (b, 2H, NH2, utbyttes med D20) , 8.12 (s, 1H, C5H) , 12.30 (b, 1H, N3H, utbyttes med D20). Anal. teor. for C5<H>4<N>4OS: C, 35.71: H, 2.40: N, 33.31: S, 19.07. Funnet C, 35.50: H, 2.36: N, 33.13: S, 18.79.
EKSEMPEL 21
7- amino- 4- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzoyl-[ 3- D- ribofuranosvltiazolo-[ 4, 5- dlpyrimidin- 2- on ( 31).
Forbindelsen 30 (460 mg, 2,7 mmol) ble glykosylert på samme måte som anvendt for fremstilling av 6, og dette nødvendig-gjorde HMDS (30 ml), benzoylblokkert sukker (5: 1,5 g, 3,0 mmol) og TMS-triflat (0,76 ml, 3,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble så opparbeidet som beskrevet for 6 og ga 1,6 g (95%) av 31 isolert som et skum. UV \max (MeOH) 230.nm (e ), 310():<1>H NMR (DMSO-d6) 6 6.45 (d, J = 2.73 Hz, 1H, C1,H), 7.4-8.0 (m,15H, benzoyl.aromater ), 8.59 (s, 1H, C5H) , og andre sukker-protoner<C>31<H>2<4N>408S: C, 60.78: H, 3.95: N, 9.15: S, 5.23. Funnet
EKSEMPEL 22
7- amino- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzovl-( 3- D- ribofuranosyltiazolo-f4, 5- dlovrimidin- 2- on ( 31).
Forbindelsen 30 (1,22 g, 7,25 mmol) ble glykosylert som beskrevet for fremstilling av 6, og dette nødvendiggjorde HMDS (35 ml), benzoyl-blokkert sukker (5: 4,4 g, 8,7 mmol) og TMS-triflat (2,0 ml, 10,3 mmol). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 2 døgn og deretter opparbeidet på vanlig måte. Den rå blanding ble underkastet hurtig-silikagel-kolonne-kromatografering under anvendelse av en gradient av metylenklorid til metylenklorid-aceton 10:1 (volum/volum) og ga 2 produkter. Det første produkt som eluerte fra kolonnen ble ved hjelp av ^-H NMR antatt å være et bis-glykosid i mengde 660 mg. Det annet og hovedprodukt fra kolonnen ble oppnådd som et skum og bedømt som den ønskede 3-ribosylisomer ved hjelp av UV og<1>H NMR. Utbytte 1,04 g
(24%): UV \max (EtOH) 232 nm (e ), 283 ():<X>HNMR (DMSO-d6)
<5 6.34 (t, 1H, C1,H)/7.39-7.98 (m, 17H, benzoy 1-aromater og NH2, 8.19 (s,1H, C5H) , og andre sukker-protoner . Anal. teor. for C, 60.78: H, 3.95: N, 9.15: S, 5.23. Funnet 3.93: N, 8.13: S, 4.85.
EKSEMPEL 23
7- amino- 4-( 3- D- ribofuranosvltiazolo f4 , 5- dl pyrimidin- 2- on ( 33) .
Forbindelsen 31 (310 mg, 0,51 mmol) ble oppløst i tørr metanol (35 ml) og avkjølt til 5°C. Til denne oppløsning ble tilsatt fast natrium-metoksyd (82 mg, 1,5 mmol) og oppløsnin-gen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble nøytralisert med "Dowex"-50 H+ harpiks, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd med etyleter og deretter
omkrystallisert fra vandig etanol og ga fargeløse nåler.
120 mg, 80%. Smp. 132-134°C: UV \m<_>v
(pH 1) 227 nm (e 17230), 301 (15750): UV \max (pH 7, 11)23<3>nm (e22300),305(19100):<1>H NMR (DMSO-dg) 6 5.96 (d, J<=>3.51 Hz,1H,C1#H), 7.75 (b, 2H, NH2) , og andre sukk er-protoner. Anal. teor. forC1Q<H>1<2>N405S.<O.2H>20: C, 35.71:9.5<3.>Funnet C, 35.45: H, 4.88: N, 16.44: S, 9.50.
EKSEMPEL 24
7- amino- 3-( 3- D- ribofuranosvltiazolo- [ 4 , 5- dl ovrimidin- 2- on ( 34) .
Forbindelsen 32 (0,76 g, 1,2 mmol) ble avblokkert på samme måte som beskrevet for 31 i det foregående under anvendelse av natrium-metoksyd (200 mg, 3,7 mmol) i tørr MeOH (50 ml). Den i overskriften nevnte forbindelse (34) ble oppnådd (0,12, 32%) etter krystallisasjon fra vann.
Sm<p.>248-250°C: UV \max (pH 1) 222 nm (e 35100) , 265
(14300), 290 (11400): UV \max (pH 7, 11) 215 nm (e 45000), 262 (13200):<X>H NMR (DMSO-dg) 6 5.91 (d, J = 5.43 Hz, 1H, C1,H), 7.44 (b, 1H, NH2), 8.22 (s, 1H, C5H),og andre sukker-protoner, Anal. teor. for C1Q<H>12<N>405S: C, 40.00: H, 4.03: N, 18.66: S, 10.68. Funnet C, 39.80: H, 3.99: N, 18.39: S, 10.57 .
EKSEMPEL 25
5- amino- 3- ( 2- deoksy- 3 . 5- di- 0- ( o- toluovl) -[ 3- D- ervtropento-furanosvl) tiazolo r 4. 5- dlpvrimidin- 2. 7- dion ( 35).
5-aminotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion (4,3 g, 23,3 mmol) ble kombinert med trimetylsilyl-trifluorometansulfonat (13,6 ml, 73,4 mmol) i heksametyldisilazan (70 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer hvoretter overskudd av løsningsmiddel ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Den
resulterende faste masse ble kombinert med l-kloro-2-deoksy-3,5-di-0-(p-toluoyl)-a-D-erytro-pentofuranose (11,8 g, 73 mmol) og blandingen ble smeltet ved 110°C i 30 min. Det resulterende produkt ble oppløst i EtOAc (400 ml) og helt inn i en omrørt vandig 5% NaHCC^-oppløsning. Den organiske fase ble isolert, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset ved hjelp av hurtig-kolonne-kromatografering (diklormetan-/aceton, 4:1 som elueringsmiddel) og ga 1,7 g (14%) av en blanding av a og (3 isomerer.
Smp. 268-270; UV \max (pH 1) 243, 300 nm; UV \max (pH 7) 243,302nm? UV \max (pH 11) 243, 284 nm;<1>H NMR (Me2SO-d6) a 6.37 (t,l,C1'<H>) 7.0 (bs, 2, NH2, utbyttet med \ D20) 7.2 7.9 (m, 5, C<H>3C6H5) 11.35(bs, 1, NgH, utbyttet med D2°)°S andre sukker-protoner. NMR synes å vise bare en isomer.
EKSEMPEL 26
5- amino- 3-( 2- deoksy- fl- D- ervtropento- furanosvl) tiazolo[ 4, 5-dlPvrimidin- 2. 7( 3H, 6H)- dion ( 36).
Natrium-metoksyd (120 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 5-amino-3-(2-deoksy-3 , 5-di-0-(p-toluoyl)-(J-D-erytropento-furanosyl)tiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion
(35, 0,465 g, 0,87 mmol) i vannfri metanol (100 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Oppløsningen ble nøytralisert med "Dowex" 5 0W-X8 (H+<->form) harpiks, filtrert og inndampet til tørrhet og resten behandlet med vannfri eter (35 ml). Etter utgnidning ble suspensjonen dekantert og dette ga et tørt pulver som ble krystallisert (trekull-behandling, "Norit A") fra etanol.
Etter frafiltrering av det første bunnfall kunne 110 mg (42%) av (3-isomeren utvinnes ved fraksjonert krystallisasjon under anvendelse av etanol. Smp. >170°C (sintring), UV<1>H NMR (Me2SO-d6) a 4.68 (t, 1, J = 5.7 Hz, C3'OH, utbyttet med D20) , 5.20 (d,1, J =3.9 Hz, C5'OH, utbyttet med D20) , 6.24 (t, 1, J -7.2Hz, C^H), 6.94 (bs, 2, NH2,utbyttet
med D20) , 11.23 (bs, 1, N6H, utbyttet med D20) ; Anal.
teor. for C10H12N4O5S: C, 40.00; H, 4.03; N, 18.<66;>S, 10.68; Funnet C, 40.27; H, 3.92; N, 18.75; S, 10.42. EKSEMPEL 27
5- amino- 3-[ 3- D- xvlofuranosvl) tiazolo f 4 , 5- dl pvrlmldin- 2 , 7-( 3H, 6H)- dion ( 38).
Den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt ved glykosylering av 4 nøyaktig som beskrevet ovenfor for syntesen av 6 med unntagelse av at det anvendes 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-xylofuranose. Det rå acetyl-blokkerte nukleosid (37) blir så avbeskyttet under anvendelse av natrium-metoksyd som beskrevet for fremstillingen av 7 og ga 38 som et amorft faststoff.
EKSEMPEL 28
5- amino- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- benzvl-( 3- D- arabinofuranosvl) tiazolo-T4, 5- dlpvrimidin- 2. 7( 3H, 6H)- dion ( 39).
Det i overskriften nevnte benzyl-beskyttede nukleosid fremstilles på samme måte som beskrevet for 35 med unntagelse av at det som sukker anvendes l-klor-2,3,5-tri-O-benzyl-a-D-arabinofuranose som utvikles fra det tilsvarende 1-0-(p-nitrobenzoyl)-sukker under anvendelse av tørr hydrogenklorid-gass i diklormetan ved 0°C. Blandingen av anomerer separeres ved hjelp av hurtig silikagel-kolonne-kromatografering og gir 39 og dets a-anomer, begge som tørre skum.
EKSEMPEL 29
5- amino- 3- (( 3- D- arabinofuranosvl) tiazolo- f4 , 5- dl pyrimidin-2. 7( 3H, 6H)- dion ( 40).
Forbindelsen 38 oppløses i tørt diklormetan og avbeskyttes under anvendelse av et overskudd av bortriklorid (IM i diklormetan) ved -78°C og reaksjonsblandingen tillates oppvarming til -40°C i 2 timer før reaksjonen stanses med metanol. Resten krystalliseres etter opparbeidelse fra vann og gir 40 som er fargeløst krystallinsk faststoff.
EKSEMPEL'30
5- amino- 3- ( 2, 3, 5- tri- 0- acetvl-[ 3- D- ribofuranosyl) tiazolo-T4. 5- dlovrimidin- 2, 7( 3H, 6H)- dion ( 41).
Forbindelsen 4 (10 g, 54,4 mmol) ble glykosylert nøyaktig som beskrevet for syntesen av 6 med unntagelse av at sukkeret anvendt i dette tilfelle var 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose (20,7 g, 65,1 mmol). Etter den vanlige opparbeidelse ble den rå rest hurtig-kromatografert på silikagel under anvendelse av 10% metanol i diklormetan. Utbyttet av rent material var 7,1 g (29%) som et tørt skum eller et amorft faststoff.
EKSEMPEL 31
5- amino- 3-( 2, 3- di- O- isopropyliden- ft- D- ribofuranosyl) tiazolo-[ 4, 5- dlpvrimidin- 2, 7- dion ( 42).
Til en iskold suspensjon av 5-amino-3-([3-D-ribofuranosyl) - tiazolo-[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion (7, 1,86 g, 6mmol) i en blanding av aceton (100 m,l) og dimetoksypropan (15 0 ml) ble tilsatt dråpevis perklorsyre (1,0 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert i kold tilstand til pH 7 med IN natrium-hydroksyd. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum og resten ble hurtig-kromatografert på silikagel med 10% aceton i kloroform som elueringsmiddel og ga den i overskriften nevnte forbindelse som et amorft faststoff (<1>,<7>g,<80%>).<1>H NKR (DMS0 d6, 300 MHz) : <5 1.28 , 1.47 (2s, 6H, isopropyliden-metylgruppet), 6 . 0 (d, 1H, C^H) , 7.0 (bs, 2H, NH2), 11.29 (s, 1H, NH) og andre sukker protoner. Anal. t<e>or. for C13<H>16<N>4S06:C, 43.82; H, 4.53; N, 15.72; S, 9.00. Funnet c, 43.65; H, 4.4 8; N, 15.41; S, 8.94.
Naturlige dreperceller er blitt angitt å gi forsvar mot virale infeksjoner og maligne celler. Abnormaliteter i aktiviteten av de naturlige dreperceller kan således resultere i utvikling av sykdommer. Biologiske immunomodula-torer kan gjenopprette eller korrigere visse mangelfulle immunfunksjoner. Nylig er interleukin-2 blitt vist å ha immunoterapeutisk potensial i tumorpasienter. Interleukin 2 og andre kjente immunopotensiatorer er av generell protein-natur og kan bevirke alvorlige bivirkninger ved deres tilførsel. Ikke-giftige lavmolekylære syntetiske forbindelser som ikke er proteiner kan foreslås for å unngå bivirkningene av de kjente protein-immunoterapeutiske potensiatorer.
EKSEMPEL 32 - In vitro indusert potensiering av aktiviteten
av naturlige dreperceller.
De ikke-protein-nukleosid- og nukleotid-forbindelser i samsvar med oppfinnelsen har vist økt naturlig drepercelle-aktivitet. I dette eksempel påvises naturlig drepercelle-aktivitet i mus.
Miltceller fra CBA/CaJ eller C57BL/6J mus ble dyrket med 0,05 mM konsentrasjoner av forbindelse 7 i 20 til 44 timer ved 37°C i en 5% CO2fuktet atmosfære som beskrevet i Djeu, J-Y, Heinbaugh, J. A., Holden, H. T., Herberman R. B.: Journal Immunology 122:175, 1979 og Gonzales, H. Karriger, K., Sharma, B., Vaziri, N.: Federal Procedures 42:1195, 1983. Etter inkubasjon ble cytotoksisiteten av de behandlede og ubehandlede celler bestemt mot YAC-1 celler. Ved gjennom-føring av denne test ble både en ikke-medisinsk aktiv forbindelseskontroll og kontroll under anvendelse av poly I:C kjørt samtidig med forbindelse 7.
<a>Miltceller fra mus ble behandlet med 0,05 mM konsentrasjon av forbindelsen 7 i RPM1-1640 medium inneholdende 10% FCS,
-5
0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer og 5x10 M merkaptoetanol.
Det er klart fra tabell 1 at inkubasjon i 20 timer med forbindelsen 7 økte de naturlige drepercellers cytotoksisitet fra 4, 8, 1,5 og 1,6% for ubehandlet kontroll til henhv. 34, 62, 3 5 og 25%. Lignende behandling i opp til 44 timer bevirket også en tydelig økning i naturlige dreper-celle-aktivitet. Under anvendelse av poly I:C som en ytterligere kontroll, som er en velkjent potensiator for naturlige dreper-celler, viste forbindelsen 7 økt aktivitet sammenlignet med poly I:C. Resultatene i tabell 1 viser at forbindelsen markert induserer en høy økning i aktiviteten av naturlige dreper-celler fra mus.
EKSEMPEL 33 - In vitro økning av humane naturlige dreper-celle-aktivitet
Den naturlige dreper-celle-aktivitet i humane celler ble også målt. Ved gjennomføring av disse tester ble perifere blod-mononukleære celler (PBMNC) isolert på Ficoll-Hypaque gradient, vasket tre ganger i Hanks og resuspendert i RPMI-1640 inneholdende 10% human AB serum som beskrevet i Rosenberg, S.A.: Journal American Medical Assosication, 256:3117, 1986 og den ovenfor angitte referanse til Djeu et al. Perifere blod-mononukleære celler (PBMNC) fra elleve forskjellige donorer ble behandlet med forbindelsen 7 som beskrevet i Djeu, et al. såvel som Sharma, B., Odom, L. F.: Cancer Immunol. Immunother. 7:93, 1979 og Sharma, B. Odom, L. F.: Cancer Research 44:3258, 1984.
PBMNC-cellene ble inkubert med forbindelsen 7 ved 37°C i 20 til 68 timer i en 5% C02fuktig atmosfære og etter inkuba-sjonen ble cytotoksisiteten bestemt mot K562 tumor-celler. Resultatene er vist i tabellene 2a og 2b.
a Perifere blod-mononukleære celler ble behandlet med 0,05 - 0,4 mM konsentrasjon av forbindelse 7 i RPM1-1640 inneholdende 10% human AB-serum i 20 til 68 timer. Etter behandlingen ble effektor-celler testet mot K562 target-celler i 4 51 timer Cr frigivelses-assay som beskrevet i Sharma et al. ovenfor. Data vist her representerer maksimal respons.
a Perifere blod-mononukleære celler ble behandlet med 0,05 - 0,4 mM konsentrasjon av forbindelsen 7 i RPM1-1640 inneholdende 10% human AB-serum i 20 til 68 timer. Etter behandlingen ble effektor-celler testet mot K562 target-celler i 4 timer 51Cr frigivelses-assay som tidligere beskrevet i Sharma et al. Data representerer maksimal respons.
Som det fremgår av tabell 2a hadde PBMNC fra elleve donorer en midlere naturlig dreper-celle-cytotoksisk aktivitet på 11,7%. PBMNC fra de samme donorer som var forhåndsbehandlet med forbindelsen 7 uttrykte en 32,2% midlere naturlig dreper-celle-cytotoksisitet. Mens der er noen variabilitet mellom de elleve donorer viste åtte av donorene over 100% potensiering i naturlig dreper-celle-cytotoksisitet. I de andre fire tilfeller frembragte in vitro behandling med forbindelsen 7 en markert økning i naturlig dreper-celle-formidlet cytotoksisitet.
Som det sees i tabell 2b medførte forbindelsen 7 også stabil bevirket potensiering av humane naturlige dreper-celler. I den første donor ble åtte enkelttester gjennomført og en økning i den medførte potensiering ble sett i åtte av de åtte tester. I den annen donor ble økningen sett i seks av seks tester. Som det er klart fra tabellene 2a og 2b induserte forbindelsen 7 tydelig høyere nivåer av naturlig dreper-celle-aktivitet i human celler.
Ved ytterligere reproduserbarhets-tester ble forbindelsen 7 testet med henblikk på reproduserbarhet med hensyn til dens økning i naturlig dreper-celle-aktivitet som vist i tabell 2c og videre for sin reproduserbarhet på human naturlig dreper-celle-aktivitet som vist i tabell 2d.
EKSEMPEL 34 - In vivo potensiering av naturlig dreper-celle-aktivitet i mus Forbindelsen 7 ble ytterligere undersøkt for potensiering av naturlig dreper-celle-aktivitet in vivo i mus. CBA/CaJ mus ble behandlet med forbindelsesrt 7 ved injeksjon av 1,68 mg pr. 0,5 ml pr. mus av forbindelsen 7. Etter 1, 2, 3 og 4 døgns behandling ble milten i musen tatt ut og den cytotoksiske aktivitet av miltcellene ble bestemt mot YAC-1 tumor-51 target-celler ved den ovenfor omtalte Cr frigivelses-assay som identifisert i eksempel 32. Resultatene av disse tester er vist i tabell 3, 4, 5 og 6.
a Tre mus i hver gruppe ble behandlet med saltløsning eller forbindelse 7 (1,68 mg/mus) ved intraperitoneal tilførsel. Milten ble fjernet, cellene isolert og deretter ble deres cytotoksisitet bestemt mot YAC-1 target-celler. Hver verdi representerte midlere ±SD cytotoksisk aktivitet av tre mus.
(SD = standard deviasjon).
Som det fremgår av tabell 3 bevirket en enkelt injeksjon av forbindelsen 7 med 1,68 mg pr. mus en tydelig økning i naturlig dreper-celle-aktivitet. En maksimal respons på 382% økning ble oppnådd 1 døgn etter behandling. Mer enn en dobbelt økning ble iakttatt selv etter fire døgn med forbindelsen 7.
EKSEMPEL 35 - Dosevirkninger på naturlig dreper-celle-aktivitet i mus
Tabell viser en dose-respons-behandling med forbindelsen 7.
a Tre mus i hver gruppe ble behandlet med saltløsning eller forbindelsen 7 ved i.p. tilførsel. Milt ble fjernet, cellene ble isolert og deretter ble deres cytotoksisitet bestemt mot YAC-1 target-celler. Hver verdi representerer midlere ±SD cytotoksisk aktivitet i tre mus.
Som det fremgår av tabell 4 ble mus behandlet med 0,84 mg til 3,3 6 mg pr. mus av forbindelsen 7. Selv om alle doser av forbindelsen 7 induserte en markert økning i naturlig dreper-celle-aktivitet ble den maksimale økning fremvist av den mus som mottok 3,36 mg av forbindelsen 7.
EKSEMPEL 36 - Naturlig dreper-celle-aktivitet i gamle mus
Tolv uker gamle C57BL/6J mus er blitt vist (Djeu et al. ovenfor) å fremvise liten spontan naturlig dreper-celle-aktivitet. Tabell 5 viser virkningen av økning av naturlig dreper-celle-aktivitet i aldrende mus (8 mnd. gamle). For denne test ble forbindelsen 7 injisert i en dose på 1,67 mg pr. mus og 3,34 mg pr. mus og etter 1 døgn ble den naturlige dreper-celle-aktivitet av milt-cellene bestemt.
a Tre mus i hver gruppe ble behandlet med saltløsning eller forbindelsen 7 ved i.p. tilførsel. Milt etter behandling ble fjernet, celler ble isolert og deretter ble deres cytotoksisitet bestemt mot YAC-1 target celler. Hver mus representerer midlere ±SD cytotoksisk aktivitet i tre mus.
Som det fremgår viste forbindelsen 7 en økning i naturlig dreper-celle-aktivitet på fra 4% ubehandlet til 17% behandlet med et forhold 50:1 effektor/target. Størrelsen av indusert økning var tilsvarende den som fremgikk av forbindelsen 7 i 8 uker gamle mus. Denne nukleosidforbindelse med lav molekyl-vekt induserte økninger i naturlig dreper-celle-aktivitet som er like så høy som økninger bevirket av poly I:C, LPS, pyran eller interferon som tidligere rapportert av Djeu et al ovenfor.'
EKSEMPEL 37 - Naturlig dreper-celle-aktivitet i
hårløse/hårløse mus
Forbindelsen 7 var også i stand til markert å potensiere den naturlige dreper-celle-aktivitet i T-celle-deficiente (hårløse/hårløse) mus som vist i tabell 6.
a Tre mus i hver gruppe mottok saltløsning eller forbindelsen 7 ved i.p. tilførsel, milt ble fjernet et døgn etter behandlingen, celler ble isolert og deretter ble deretter ble deres cytotoksisitet bestemt mot YAC-1 target-celler. Hver verdi representerer gjennomsnittlig ±SD cytotoksisk aktivitet i tre mus.
Det fremgår av tabell 6 at forbindelsen 7 viste en effektiv økning til mer enn det dobbelte ved begge testede doser i forhold til en saltløsnings-kontroll.
EKSEMPEL 38 - In vivo potensiering av cytotoksiske immunfunksjoner mot tumor
Det er vist i Bear, H. D. Cancer Research 46:1805, 1986, at inokulering av tumor-celler i mus resulterte i tumorvekst med samtidig følgende induksjon av antigen spesifikk T-celle formidlet immunrespons. Disse induserte T-celler er vist å inhibere tumorvekst in vivo og å helbrede og/eller forlenge levetiden i tumorbærende mus. Andre har videre vist at tumorspesifikke T-celle-formidlede immunresponser kan potensieres ved hjelp av immuno-modulatorer. Dette er vist i den ovenfor angitte henvisning av Bear såvel som av Herberman, R. B.: Journal Biol. Resp. Modifiers 3:527, 1984, Cheever, M. A., Greebert, P. D., Gillis, S., Fefer, A. I: A. Fefer og A. Goldstein (utgivere) pp 127, New York, Raven Press, 1982 og Rosenberg, S. A., Journal Biol. Resp.
Modifiers 3:501, 1984.
a Ti mus i hver gruppe ble inokulert med 2x10^ tumor-celler. Etter 5 timer ble saltløsning eller nukleosid-forbindelse 7 oppløsning (2 mg/mus) tilført hver mus. Etter 3, 5, 7 eller 9 døgn ble milt-celler isolert og deres cytotoksisitet ble bestemt mot P815 tumor-celler som beskrevet i Gonzales og Sharma.
Forbindelsen 7 ble testet for å bestemme hvorvidt den kan eller ikke kan øke den cytotoksiske lymfocytt-respons mot mastocytom-tumor-celler. I testen ble mus immunisert med mastocytom-celler (P815) og etter 5 timer ble forbindelsen 7 som en oppløsning tilført i en dose på 2 ml pr. mus. Ytterligere ble rekombinant interleukin-2 anvendt som en kontroll tilført med 50 U-enheter pr. mus. Evnen for milt-cellene til å drepe tumor-celler ble bestemt ved hjelp av følgende enkle injeksjon av enten forbindelsen 7 eller rekombinant interleukin-2.
Som tabell 7 viser uttrykte celler fra mus behandlet med forbindelsen 7 statistisk signifikant høyere cytotoksisitet enn kontroll-gruppen (p<0,05). Mus behandlet med interleukin-2 viste tilsvarende høyere cytotoksisitet aktivitet i sammenligning med kontroll-gruppen (p<0,05). Aktiviteten av forbindelsen 7 og rekombinant interleukin-2 var hovedsakelig den samme og viste at forbindelsen 7 kan potensiere cytotoksiske immunresponser mot tumor-celler in vivo.
EKSEMPEL 39 - In vitro potensiering av IgM produksjon i humane perifere blod-mononukleære celler
(PBMNC)
I dette eksempel måles B-celle-potensiering ved å måle økninger i IgM-produksjon mot Staphylococcus Aureus Cowan (SAC). PBMNC-celler ble dyrket med SAC i fravær og i nærvær av forbindelsen 7. Etter 7 og 10 døgn inkubasjon ble supernatanter isolert og bedømt med hensyn til nærvær av IgM ved hjelp av ELISA-metode som beskrevet i Engvall, E.: Methods of Enzymology 70:419, 1980.
aPBMNCeller anrikede B-celler fra normale donorer ble dyrket alene eller med Staphylocuccus Aureus Cowan (SAC) i fravær og nærvær av forbindelsen 7. Etter inkubasjon ble supernatantene isolert og kontrollert med hensyn på IgMved hjelp av ELlSA-metode.
Det fremgår av tabell 8 at SAC aktiverte PBMNC til å fremstille IgM i både 7 døgns og 10 døgns kulturer.SACaktiverte PBMNC kulturer som inkluderte forbindelsen 7, men fremviste et betydelige høyere nivå IgM, over en dobbelt økning enn kulturene uten forbindelsen 7. Lignende økninger i IgM produksjon ble også iakttatt når anrikede B-celler ble aktivert med SAC i nærvær av forbindelse 7. Forbindelse 7 var i stand til å indusere opptil 34 gangers økning i IgM produksjon. Denne økning er mye høyere enn økningene indusert ved hjelp av det kjente mitogen "kermesbær". Resultatene antyder at forbindelsen 7 formidler potensiering av SAC-indusert IgM in vitro humane kultur-systemer.
EKSEMPEL 40 - In vitro økning av primære anti-sau røde
blodlegemer-antistoffrespons
Forbindelsen 7 ble testet for å bestemme dens virkninger på primær antistoffrespons mot saue-røde blodlegemer in vivo. Mus (C57BL/6) i grupper på fire ble intraperitonealt injisert med 0,1% saue-røde blodlegemer suspendert i saltløsning. Ved forskjellige tidspunkter ble forbindelsen 7 i forskjellige konsentrasjoner tilført intraperitonealt. Resultatene av denne test er vist i tabell 9.
a Grupper på fire C57BL/6 mus ble injisert i.p. med 6,5 x IO<6>SRBC og forskjellige doser av forbindelse 7. Antallet av PFC til SRBC (vist som midlere ±SD) ble bestemt på den 6. dag som beskrevet i Cheever.
For tabell 10 ble antall antistoff-celler bestemt ved hjelp av den modifiserte Jerne, Nordin plak-assay som omhandlet i Jerne, N. K., Nordin, A. A., Science 140:405, 1963. Resultatene vist i tabell 9 viser at forbindelsen 7 induserte en markert økning i antallet av antistoff-dannende celler.
Forbindelser i samsvar med oppfinnelsen ble også testet for antiviral aktivitet. Tester ble gjennomført for både den terapeutiske og profylaktiske virkning av forbindelsene mot en rekke forskjellige av både RNA og DNA virus.
EKSEMPEL 41 - Antiviral aktivitet mot Herpes Simplex virus
typer 1 og 2
Ved denn test ble forbindelsen 7 testet mot både Herpes Simplex type 1 virus og Herpes Simplex type 2 virus. Testene ble gjennomført som profylaktiske behandlinger in vivo under anvendelse av mus som en modell. I hver av disse tester ble en placebo anvendt for kontroll-formål. Overlevelsestiden reflekterer overlevelsestiden for de dyr som døde under testen.
Som vist i tabell 10 ble profylaktisk behandling av en Herpes type 1 infeksjon i mus effektivt gjennomført med forbindelsen 7. Der var noen variabilitet i responsen med responsen ved 10 0 g pr, kg dose mindre effektivt enn både de lavere og høyere doseringer.
Som vist i tabell 11 var profylaktisk behandling av en Herpes type 2 infeksjon effektiv ved alle testede nivåer. Ved 50 og 100 mg pr. kg var denne statistiske signifikans i midlere overlevelsestid akkurat utenfor området for en statistisk signifikans på p<0,l ved den dobbelte Fisher eksakte test. Ved 200 mg pr. kg i musene var dosen delvis toksisk.
EKSEMPEL 42 - Antiviral aktivitet mot influense B virus
infeksjon i mus
Forbindelsen 7 ble testet terapeutisk mot influensa B virus infeksjon i mus. I tillegg til en saltløsnings-kontroll ble Ribavirin, et kjent antiviralt middel, anvendt for test-formålene. Resultatene av denne test er vist i tabell 12.
Som vist i tabell 12 hadde forbindelsen 7 mot influensa B i mus en effektivitet mellom saltløsning, som ikke har noen antiviral aktivitet mot influensa,<q>g Ribavirin, som har en betydelig antirival aktivitet mot influensa.
EKSEMPEL 43 - Antiviral aktivitet mot San Angelo virus
infeksjon i mus
I dette eksempel ble den antivirale aktivitet mot et San Angelo virus et encefalitisk type virus, målt under anvendelse både av en terapeutisk og en profylaktisk protokoll. Resultatene av denne test er gitt i tabell 13. Som med det foregående eksempel ble Ribavirin anvendt som en positiv antiviral kontroll og saltløsning som en negativ. Resultatene av denne test er gitt i tabell 13.
Som det fremgår av tabell 13 både ved terapeutisk og profylaktisk modus viste forbindelsen 7 antiviral aktivitet tilsvarende Ribavirin mot San Angelo encefalitt-virus.
EKSEMPEL 44 - Antiviral aktivitet mot muse-cytomegalovirus
infeksjon i mus
Ved denne test ble forbindelsen 7 også testet for både terapeutisk eller profylaktisk effektivitet mot en muse-cytomegalovirus infeksjon. Resultatene av disse tester er vist i tabellene 14 og 15.
Som det fremgår av 200 mg pr. kg dose fremviste forbindelsen 7 en 100% helbredelse ved testing i profylaktisk modus. Som det sees i tabell 15 var denne aktivitet imidlertid ikke gjentatt ved en terapeutisk modus.
EKSEMPEL 45 - Antiviral aktivitet mot Semliki Forest
virusinfeksjon i mus
Antiviral aktivitet ble også testet mot Semliki Forest virus som er et encefalitt-type virus. Ved dette eksempel ble forbindelsene 7 og 36 testet for terapeutisk effektivitet og ytterligere ble forbindelsen 7 testet for profylaktisk effektivitet. Resultatene av denne test er vist i tabell 16 for den terapeutiske modus og i tabell 17 for den profylaktiske modus. Det fremgår av tabellene 16 og 17 at forbindelsen 7 fremviste antiviral aktivitet både ved en terapeutisk modus og ved en profylaktisk modus mot dette virus. Videre fremviste forbindelsen 3 6 også terapeutisk antiviral aktivitet mot dette virus.
Det fremgår av de foregående tabeller at det sees antiviral aktivitet mot en rekke virus. Ved en ytterligere test ble liten eller ingen antiviral aktivitet med forbindelsen 7 påvist mot influensa B virus og Friend Leukemi virus-indusert miltforstørrelse (splenomegali).
EKSEMPEL 4 6 - Antiviral aktivitet mot human Coronavirus
I dette forsøk ble 14 dager gamle mus inokulert intra-cerebralt med humant Coronavirus. De ble behandlet med forbindelsen 7 i en delt intraperitoneal dose ved -24 og -18 timer i forhold til virusinokulasjonen. Som vist i den følgende tabell 18 ble det i musene ved 200 og 100 mg/kg tilveiebragt en- statistisk signifikant fordel mot denne virale infeksjon i hjernen.
Det sees fra tabell 18 at forbindelsen 7 viser antiviral aktivitet mot dette human-virus inokulert i hjernen.
EKSEMPEL 47 - Antiviral aktivitet mot rotte- Coronavirus
Fire til fem dager gamle diende rotter ble infisert intranasalt. med rotte-Coronavirus. Et døgn tidligere var det gitt en delt intraperitoneal dose av forbindelsen 7 eller placebo. Som vist i den følgende tabell 19 overlevde en høy prosentandel av rottene behandlet med forbindelsen 7 denne lungeinfeksjon. Videre levde de rotter som døde lengre enn de placebobehandlede kontroller.
EKSEMPEL 48 - Antiviral aktivitet mot encefalomyokarditt
viral infeksjon i mus
Ved dette forsøk ble virkningene av forskjellige behandlings-opplegg av forbindelsen 7 på resultatet av en encefalomyokarditt-viral infeksjon i mus undersøkt. Behandlinger ble startet 24 timer før virus. En enkelt dose på 200 mg/kg ble gitt til to grupper av mus. En av gruppene mottok så enkle injeksjoner av forbindelsen 7 ved 50 mg/kg i 6 ytterligere døgn. Resultatene ble sammenlignet med en placebokontroll-behandling forøvrig tilsvarende som 50 mg/kg-gruppen. Som vist i den følgende tabell 20- er der klar påvisning av at mus som mottok den daglige dose på 5 0 mg/kg var beskyttet i en større grad enn mus som bare mottok den enkle 200 mg/kg dose. Den første gruppe hadde mindre dødelighet og forlengede gjennomsnittlige overlevelsestider.
EKSEMPEL 49 - Antiviral aktivitet av nukleosider og nukleotider på naturlig dreper-celle-aktivitet in vitro i mus
Forbindelser i samsvar med forbindelsen ble testet med hensyn til deres naturlige dreper-celle-aktivitet under anvendelse av muse-milt-celler som i eksempel 32 i det foregående. Resultatene av disse tester er oppsatt i tabell 21.
a Milt-celler fra mus ble inkubert i fravær og nærvær av forskjellige forbindelser. Etter inkubasjon ble celler suspendert i komplett medium og deretter ble deres cytotoksiske aktivitet bestemt mot YAC-1 target-celler som beskrevet i teksten.
EKSEMPEL 5 0 - Virkning av nukleosider og nukleotider på human
naturlig dreper-celle-aktivitet in vitro
Andre nukleosider og nukleotider i samsvar med oppfinnelsen ble testet med hensyn til deres aktivitet i humane naturlige dreper-celler in vivo som i eksempel 33 i det foregående. Resultatene oppsatt i tabell 22.
EKSEMPEL 51 - Tumoricid aktivitet på makrofager i mus
Aktiviteten av forbindelse 7 med hensyn til dens evne til å aktivere makrofager ble testet ved injisering av CBA/CaJ mus med en enkel dose av forbindelse 7 (2 mg pr. mus) og etter 24 timer ble cytotoksisiteten av milt-cellene (SC), ikke adhererende SC og adhererende SC bestemt. Resultatene er vist i tabell 23.
EKSEMPEL 5 2 - Kombinasjons-kjemoterapi mot San Angelo
virus i mus
Kombinasjons-kjemoterapi-resultatene mot San Angelo virus i mus er vist i tabell 24.
EKSEMPEL 53 - Kombinasjons-kjemoterapi mot Banzi virus-infeksjon i mus
Kombinasjons-kjemoterapi-resultater mot Banzi virus-infeksjon i mus er vist i tabell 25.
Som det fremgår av tabellene 24 og 25 fremviste forbindelsen 7 ved en profylaktisk modus i kombinasjon med det kjente antivirale Ribavirin, effektivitet mot test-viruser.
Forbindelser i samsvar med oppfinnelsen har videre vist evne til å undertrykke metastase i vertsdyr med metastatiske tumorer og i kunstig indusert metastase i slike verter.
Under anvendelse av protokollen til Alessandri, G., Giavazzi, R., Falautano, P., Spreafico, F., Garattini, S. og Mantovani A., European J. Cancer, 17:651-658, 1981 sees den antimetastatiske aktivitet av forbindelsen 7 i et sarkom M5076 tumor-system.
EKSEMPEL54 - Reduksjon av retikulum-celle Sarcoma metastatisk
fokus
Fragmenter av retikulum-celle sarkom M5076 ble introdusert i mus. Dyrene ble behandlet med forbindelsen 7 i 20 døgn ved forskjellige doseringer. Etter behandling ble de nødvendige vev samlet, fiksert i Bouins oppløsning og underkastet mikroskopisk iakttagelse for å telle metastatiske fokus. Resultatene er vist i tabell 26 som antall av metastatiske fokus og tabell 27 som antall-av mus med metastatisk fokus.
I tabell 26 ble både området og mediantallet for fokus-antallet for hver test-gruppe indikert. Det fremgår av tabellene 26 og 27 at det var en statistisk signifikant reduksjon i antallet av metastatiske fokus i både lunge og lever. Videre fremviste testsubstansen en dose-respons med en total undertrykkelse av lever-metastase-fokus sett i noen av forsøksdyrene ved alle test-doser og en undertrykkelse av lunge-metastatiske fokus sett ved doser over 62 mg/kg.
EKSEMPEL 55 - Økning i midlere levetid overfor metastatisk —
retikulum-celle sarkom M5076
Virkning av behandling med aktiv substans på den midlere levetid for vertdyr implantert med metastatiske retikulum-celle-sarkon M5076 ble målt under anvendelse av samme test-protokoll som i eksempel 54. Vertdyrene ble tilført aktiv substans i 20 døgn som i eksempel 54, men i motsetning til eksempel 54 ble de overvåket for overleving. Resultatene av disse tester er vist i tabell 28.
Det fremgår av tabell 28 at det var en statistisk signifikant økning i levetiden av vertdyrene sett ved 62 mg/kg eller større doseniv.
EKSEMPEL 5 6 - Virkning av behandling mot kunstig induserte
metastatiske fokus av B16 Melanom
Kunstig induserte metastatiske fokus av muse B16 melanom ble indusert i mus under anvendelse av prosedyren til Mazumder, A. og Rosenberg, S.A., J. Experimental Medicine, 159:495, 1984. Test-substans, forbindelse 7, ble tilført grupper av forsøksdyr. Gruppene inkluderer en første kontroll-gruppe, en annen gruppe tilført den aktive substans 24 timer før intravenøs tumor-injeksjon, en tredje gruppe tilført aktiv substans både 24 timer før intravenøs tumor-injeksjon og 7 2 timer etter tumor-injeksjon og en fjerde gruppe tilført aktiv substans 72 timer etter tumor-injeksjon. Det midlere antall induserte pulmonære metastatiske fokus ble bestemt som vist i tabell 29.
a 10 uker gamle, hunmus C57B1/6 i en gruppe på 5 ble injisert intravenøst med 5xl0<5>B16 melanom-tumor-celler. Musene i gruppene 2, 3 og 4 ble behandlet ved injeksjon av 100 mg/kg aktiv substans intraperitonealt.
Som det fremgår av tabell 29 fremviste gruppene behandlet med den aktive substans i alle tilfeller et lavere middeltall av metastatiske fokus i sammenligning med kontrollen. Der var en minst 50% reduksjon i antallet av metastatiske fokus mellom kontroll-gruppen og hver av gruppene behandlet med aktiv substans og en enda større signifikant forskjell notert mellom kontrollen og gruppen behandlet både før og etter injeksjonen av tumor-cellene.
Ytterligere antitumor-virkninger er påvist mot P388 tumorer
under anvendelse av standard National Cancer Institute tumor-test-protokoll. I det følgende er det vist to eksempler som anvender dette test-tumor-system i forbindelse med økninger i den midlere levetid av P388 inokulerte mus og antallet dyr som er responsive for forskjellige tumor-inokulum-konsentrasjoner, forskjellige konsentrasjoner av aktiv substans og tilførselsplaner.
EKSEMPEL 57 - Virkning av tilførselsskjemaer av aktiv substans på midlere levetid av P388 inokulert mus
I dette eksempel som oppsummert i tabell 30, ble forskjellige tilførselsskjemaer for aktiv substans anvendt for forbindelsen 7 mot P388 i mus og etter-inokulasjonslevetiden, endringen i levetid og antallet levedyktige tumorceller målt ved døgn 6. For denne test samles de viste data i skjemaet uten å ta hensyn til doseringen. Hver behandlings-gruppe inkluderte totalt 15 mus oppdelt i undergrupper på 5 mus behandlet henhv. med 37, 62 eller 104 mg/kg/injeksjon aktiv substans pr. undergruppe. Etter behandling ble forsøksdyrene overvåket for overlevingen.
EKSEMPEL 58 - Variasjon i P388 test-inokulum, doseringer,
inokulerte konsentrasjoner og skjema for tilførsel av aktiv substans.
I dette eksempel ble forskjellige konsentrasjoner av antallet test-celler anvendt for P388 inokulum og konsentrasjoner av forbindelsen 7 ble anvendt med forskjellige skjemaer for tilførsel av aktiv substans. For disse tester ble optimalisering av variabler ikke forsøkt og på grunn av dette og antallet av variable i denne test er resultatene vist i tabell 31 tolket kvalitativt med 26 av de 34 grupper (76%) og dette viser en økning i levetiden sammenlignet med de resterende åtte grupper som ikke viste noen økning i levetiden.
EKSEMPEL 59 - Virkninger av behandling med aktiv substans på
den midlere levetid av C26 inokulerte mus
På en lignende måte som P388 behandlingen angitt i det foregående, ble forbindelser i samsvar med oppfinnelsen også testet med hensyn til deres virkning mot C26 inokulert tumor i mus. Resultatene av denne test er vist i tabell 32. For bruk med denne tumor ble det anvendt National Cancer Institute protokollen.
Selv om det i oppfinnelsens sammenheng ikke ønskes å bli bundet til noen teori, antas det at antitumor-aktiviteten av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ikke er som et resultat av deres kjemiske cytotoksiske virkning, men er resultatet av at den aktive substans stimulerer vertdyrets immunsystem slik at tumorcellene drepes. Denne mekanisme kan anlegges fra tabell 30, som viste at selv om bare en beskjeden økning i levetiden ble notert for testperioden ble mer enn 51% av tumorcellene drept og fra tabell 31 som indikerer at ved forskjellige aktiv substans-konsentrasjoner, tumor-celle-inokulatkonsentrasjoner og doseringsskjemaer, resulterte over 75% av test-protokollene i en positiv økning i levetiden med enkelte av protokollene resulterende i helbredelse. Som vist i tabell 32 sees økninger i levetiden også i andre tumor-systemer.
Forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen kan tilføres varmblodige verter som trenger forbindelsene i passende preparatformer hvor forbindelsene omfatter den aktive bestanddel i preparatformene. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan således tilberedes som injiserbare preparater egnet for intravenøs eller annen type injeksjon i vertsdyret. Videre kan de tilføres i passende oral preparat-form som f.eks. for et oralt siruppreparat, en oral kapsel eller oral tablett. En ytterligere tilførselsmåte kan være som en stikkpille.
For et injiserbart preparat blir forbindelsene oppløst i en passende oppløsning som f.eks. en natrium-bikarbonat eller annen buffer. En slik oppløsning blir filtrert og tilsatt passende ampuller eller hetteglass og forseglet og sterilisert.
Som en sirup vil forbindelsene i bufret oppløsning bli blandet med en passende siryp under forsiktig omrøring. For kapsler bli de tørre forbindelser blandet med passende fyllstoffer, bindemidler eller lignende som f.eks. laktose USP pulver eller "Sterotex" pulver. For fremstillingen av tabletter blir forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen blandet med passende bindemidler og fyllstoffer som f.eks. maisstivelse NF, mikrokrystallinsk cellulose, "Sterotex" pulver og vann og tørket til et lavt vanninnhold. Dette etterfølges av sikting, maling, ytterligere sikting og pressing til passende tablettformer.
For stikkpiller blir forbindelsene oppløst i passende smelter av polyetylenglykol som f.eks. polyetylenglykol 1540 og 8000 ved 60°C og tildannet til stikkpiller ved forming ved 25°C.
I tillegg til de ovennevnte preparatformer kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen også tilføres under anvendelse av andre tilførselsteknikker som f.eks. å innlemme forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen med liposomer og lignende.
Ytterligere kan formedisin-former av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen anvendes for å lette tilførsel, opptak, absorbsjon, metabolisk kontroll og lignende. En slik formedisin er forbindelsen 41, i form av tri-acetat-esteren av forbindelsen 7. Ytterligere formedisiner kan tillate enzymatisk omdannelse in vivo av analoger til forbindelser i samsvar med oppfinnelsen.
For enkelhets skyld er i visse kjemiske formler og skjemaer i denne fremstilling og de vedføyde krav forskjellige tautomere former av de heterocykliske deler av visse forbindelser vist mellom de forskjellige formler og skjemaer. Det er klart at uansett om substituentene er vist i deres enol eller ketoform representerer de den samme forbindelse. I kravene, sammendraget og den korte beskrivelse er oksygen og svovel-substituenter i 5- og 7-ringposisjoner for å kunne anvende bare en eneste strukturformel vist i en enolatform, mens i de forskjellige skjemaer er disse substituenter vist i deres normale ketoform.
Claims (41)
1. Fremgangsmåte for behandling av tumorer i pattedyr omfattende: tilførsel til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med struktur:
hvori R4, R5,<R>5og R7individuelt er H, Oh eller C]_-C18 o-acyl, og
R3er H, ci~ ciq acyl eller
eller<R>5og R7er H eller OH, R5er H og R3og R4er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen,
og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 hvori forbindelsen er en forbindelse med struktur:
hvori R]_ og R2individuelt er H eller C^-C^g acyl og R3er H, ci_c^g acyl eller eller R]_ er H og R2og R3er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen, og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 hvori Ri og R2er H, acetyl eller benzoyl og R3er H, acetyl, benzoyl eller eller R^er H og R2og R3er tilsammen eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 hvori X er =0.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 hvori Ri og R2er H.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7 hvori R3er H.
9. Fremgangsmåte for å inhibere tumor-metastase i en angrepet pattedyrvert omfattende: tilførsel til verten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med struktur:
hvori R4, R5,<R>5 og R7individuelt er H, OH ellerC]_-C18o-acyl,
og R3er H, C<1-C>lg acyl eller eller R5 og R7er H eller OH, R6er H og R3og R4er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -0h, -SH, -NH2eller halogen, og Z er H, -NH2, -OH eller halogen, hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 hvori forbindelsen er en forbindelse med struktur:
hvori R-L og R2individuelt er H eller C^-C-g acyl, og R3er H, Ci-C18acyl eller eller R^er H og R2og R3er tilsammen
og X er =0eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen, og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 hvori Z er -NH2o Y er -OH.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 10 hvori Ri og R2er H, acetyl eller benzoyl og R3er H, acetyl, benzoyl eller eller R]_ er H og R2og R3er tilsammen eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13 hvori X er =0.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 12 hvori R]_ og R2er H.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15 hvori R3er H.
17. Fremgangsmåte for å stimulere immunsystemet i en pattedyrvert omfattende: tilførsel til pattedyrverten av terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med struktur:
hvori R4, R5,<R>6og R7individuelt er H, OH eller C1<-C1Q>o-acy1( og
R3er H, C]_-C18acyl eller eller R5og R7er H eller OH, R5er H og R3og R4er tilsammen og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen,
og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
, eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17 hvori forbindelsen er en forbindelse med struktur:
hvori Ri og R2individuelt er H eller Ci-C1Racyl,
og R3er H,C<1->Clg eller eller R^er H og R2og R3er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen, og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 17 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19 hvori Ri og R2er H, acetyl eller benzoyl og R 3 er H, acetyl, benzoyl eller eller R-j_ er H og R2og R3er tilsammen
eller et farmasøytisk, tålbart salt derav.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21 hvori X er =0.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 20 hvori R^og R2er H.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23 hvori R3er H.
25. Fremgangsmåte for å forbedre naturlige dreper-immunceller i en pattedyrvert omfattende: tilførsel til verten av en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv komponent deri 5-amino-3-[3-D-ribofuranosyltiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7(6H)-dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
26. Fremgangsmåte for å forbedre makrofag-celler i en pattedyrvert omfattende: tilførsel til verten av en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som som aktiv komponent deri inneholder 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2, 7 (6H) - dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
27. Fremgangsmåte for å forbedre lymfocytt-celler i en vert omfattende: tilførsel til verten av en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som som aktiv komponent deri inneholder 5-amino-3-|}-D-ribof uranosyltiazolo [4 , 5-d] pyrimidin-2, 7 (6H) - dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
28. En forbindelse med struktur:
hvori R4, R5,<R>g og R7individuelt er H, OH eller ci~ ciq o-acyl, og
R3er H, C^-C^g acyl eller eller R5og R7er H eller OH, Rg er H og R3og R4er tilsammen
og X er =0erll =S,
Y er -OH, -SH, NH2 eller halogen, og
Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
29. En forbindelse som angitt i krav 28 hvori forbindelsen har strukturen:
hvori R]_ og R2individuelt er H eller Ci-C18acyl, og R3er H, C]_-C18acyl eller eller R^er H og R2og R3er tilsammen
og X er =0 eller =S,
Y er -OH, -SH, -NH2eller halogen, og Z er H, -NH2, -OH eller halogen,
hvori halogen er Cl eller Br,
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
30. En forbindelse som angitt i krav 28 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
31. En forbindelse som angitt i krav 29 hvori R]_ og R2er H, acetyl eller benzoyl og R3er H, acetyl, benzoyl eller eller R]_ er H og R2og R3er tilsammen
eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
32. En forbindelse som angitt i krav 31 hvori Z er -NH2og Y er -OH.
33. En forbindelse som angitt i krav 32 hvori X er =0.
34. En forbindelse som angitt i krav 31 hvori Ri og R2er H.
35. En forbindelse som angitt i krav 34 hvori R3er H.
36 . 5-amino-3-[3-D-ribof uranosyltiazolo [4 , 5-d) pyrimidin-2,7(6H)-dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav.
37. 5'-fosfatet av forbindelsen som angitt i krav 36.
38. 3'-5'cyklisk fosfat av forbindelsen i krav 36.
39. 5-amino-2-tiokso-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo-[4,5-d)pyrimidin-2,7(6H)-on.
40. Et antitumor-preparat inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-(3-D-ribofuranosyltiazolo-[4,5-d)pyrimidin-2,7(6H)-dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav i kombinasjon med et terapeutisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer.
41. Et immunsystem-forbedrende preparat inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av 5-amino-3-p-D-ribofuranosyltiazolo-[4,5-d)pyrimidin-2,7(6H)-dion eller et farmasøytisk tålbart salt derav i kombinasjon med et terapeutisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer.
SAMMENDRAG
Forbindelser med struktur I hvori R4, R5, Rg og R7individuelt er H, OH eller C1-Clg acyl og R3er H, C1-Clg acyl eller (1), eller R5og R7er H eller OH, Rg er H og R3og R4er tilsammen (2) og X er =0 eller =S, Y er -OH, -SH, - NH2eller halogen, og Z er H, NH2, -OH eller halogen, hvori halogen er Cl eller Br, eller farmasøytisk tålbart salt derav og som er nyttig for å forbedre antivirale, antitumor, antimetastatiske og immunsystem-forbedrende midler.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/136,020 US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
PCT/US1988/002982 WO1989005649A1 (en) | 1987-12-21 | 1988-09-02 | Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO893343D0 NO893343D0 (no) | 1989-08-21 |
NO893343L true NO893343L (no) | 1989-10-23 |
Family
ID=26777761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO89893343A NO893343L (no) | 1987-12-21 | 1989-08-21 | Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO893343L (no) |
-
1989
- 1989-08-21 NO NO89893343A patent/NO893343L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO893343D0 (no) | 1989-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0348446B1 (en) | Antiviral antitumor antimetastatic immune system enhancing nucleosides and nucleotides | |
US4880784A (en) | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives | |
RU2259831C2 (ru) | Нуклеозидные аналоги с карбоксамидин-модифицированным моноциклическим основанием | |
ES2255295T3 (es) | 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b. | |
EA013594B1 (ru) | 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ И 3,5,7-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 3H-ОКСАЗОЛО- И 3H-ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2-ОНЫ И ИХ ПРОЛЕКАРСТВА | |
SI20024A (sl) | Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh | |
AU2012242978A1 (en) | 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases | |
EA007491B1 (ru) | Производные нуклеозидов в качестве ингибиторов рнк-зависимой рнк вирусной полимеразы | |
PT94788A (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos e necleotidos e de composicoes farma ceuticas que os contem | |
AU2005313912A1 (en) | 2' and 3' - substituted cyclobutyl nucleoside analogs for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation | |
JP7310064B2 (ja) | アデノシン類似体及びその概日リズム時計調整における使用 | |
WO2016014527A2 (en) | Stabilized nucleotides for medical treatment | |
CN101212968B (zh) | 3,5-二取代的和3,5,7-三取代的-3H-噁唑并以及3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮化合物及其前药 | |
WO2007097643A1 (en) | Analogues of coformycin and their use for treating protozoan parasite infections | |
NO893343L (no) | Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling. | |
EP0788507A1 (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
JP3031573B2 (ja) | 免疫抑制剤としての5’−ビニルハロ−アリステロマイシン/アデノシン類似体類 | |
EP4242218A1 (en) | Multifunctional cyclic dinucleotide and use thereof | |
IE903632A1 (en) | Inosine/guanosine derivatives as immunosuppressive agents | |
KR100880298B1 (ko) | 3-β-D-리보푸라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘뉴클레오시드 및 이의 용도 |