ES2345904T3 - Proceso para preparar 5-amino-3h-tiazolo(4,5-d)pirimidin-2-ona. - Google Patents
Proceso para preparar 5-amino-3h-tiazolo(4,5-d)pirimidin-2-ona. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona, de fórmula **(Ver fórmula)** que comprende: (i) halogenar una 2,4-diaminopirimidina de fórmula **(Ver fórmula)** para formar 2,4-diamino-5-halo-pirimidina de fórmula **(Ver fórmula)** donde X representa halógeno escogido entre F, Cl, Br y I; (ii) ciclocondensar la 2,4-diamino-5-halopirimidina para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona de fórmula **(Ver fórmula)** efectuando la etapa de ciclocondensación en presencia de un compuesto de xantogenato que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** donde M es un catión metálico y R1 es un grupo alquilo, y (iii) oxidar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona para formar 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona, de modo que la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar la 5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de una hidrólisis en medio ácido.
Description
Proceso para preparar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.
La presente invención se refiere a un proceso de
obtención del compuesto del epígrafe,
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona,
el cual es un intermedio útil para preparar ciertos nucleósidos de
tiazolo[4,5-d]pirimidina que pueden servir de
inmunomoduladores.
Se han examinado varios análogos de nucleósidos
de D- y L-purina para ser utilizados como
inmunomoduladores. Un tipo de análogos de nucleósidos que pueden
servir para tal fin son nucleósidos de
tiazolo[4,5-d]pirimidina como los revelados en la
solicitud de patente de los Estados Unidos nº 2005/0070556 asignada
a Anadys Pharmaceuticals, Inc. Estos compuestos incluyen por ejemplo
la
5-amino-3-\beta-D-ribofuranosil-3H-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-ona,
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Un intermedio útil para preparar éste y otros
nucleósidos de tiazolo[4,5-d]pirimidina es la base de
pirimidina
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
de fórmula
Sería deseable aportar un proceso eficiente y
económico para la preparación de este compuesto. La presente
invención proporciona tal proceso.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.
El proceso consiste en:
(i) halogenar una
2,4-diaminopirimidina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para formar una
2,4-diamino-5-halo-pirimidina
de
fórmula
donde X representa halógeno
escogido entre F, Cl, Br y
I;
\newpage
(ii) ciclocondensar la
2,4-diamino-5-halopirimidina
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
de fórmula
(iii) oxidar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí un proceso para
ciclocondensar una
2,4-diamino-5-halo-pirimidina
de fórmula
donde X es halógeno escogido entre
F, Cl, Br y I, para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona,
según el cual la ciclocondensación se efectúa en presencia de un
xantogenato de
fórmula
donde M es un catión metálico y
R^{1} es un grupo alquilo, y la reacción consiste en calentar
dichos reactantes en atmósfera de nitrógeno y en presencia de un
disolvente
inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí un proceso para oxidar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona,
formando
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
que consiste en hacer reaccionar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de hidrólisis
ácida, para dar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
deseada.
La presente invención aporta un nuevo proceso
para preparar y purificar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
un intermedio útil en la obtención de nucleósidos de
tiazolo-[4,5-d]pirimidina tales como
5-amino-3-\beta-D-ribofuranosil-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.
El proceso implica la conversión de
2,4-diaminopirimidina a
2,4-diamino-5-halopirimidina,
seguida de una ciclocondensación, para producir
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona,
y la subsiguiente oxidación al compuesto del epígrafe.
Las operaciones del proceso se pueden efectuar
de manera simple, eficiente y estable, para obtener un gran
rendimiento y productividad. Por ejemplo, el proceso en tres etapas
de la presente invención puede dar un rendimiento superior al 50%.
Además es factible un proceso ecológico, con bajas cantidades
globales de materiales residuales. El proceso también supone el uso
de reactivos económicos, se puede llevar a cabo sin el empleo de
cromatografía y es ampliable a escala industrial. A este respecto el
material de partida para el proceso, la
2,4-diaminopirimidina, es bastante barata y se puede
adquirir en el comercio en grandes cantidades.
Tal como se usa aquí, el término "halógeno"
se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halo" se
refiere a los mismos como sustituyentes.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
incluye radicales monovalentes de hidrocarburos saturados, con
fragmentos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo anillos
condensados, bicíclicos puenteados y espirocíclicos) o una
combinación de ellos. Para que un grupo alquilo tenga partes
cíclicas debe ser, como mínimo, de tres átomos de carbono. Como
grupos alquilo especialmente notables cabe mencionar metilo, etilo,
propilo y butilo.
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Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar tautomería. Aunque cada una de las fórmulas trazadas no
pueda representar expresamente todas las formas tautómeras posibles
del compuesto esquematizado, debe entenderse que cada fórmula
pretende representar cualquier forma tautómera del compuesto
esbozado y no está limitada meramente a una forma específica del
compuesto descrita por los dibujos de las fórmulas. Por ejemplo
(como se ilustra abajo), se entiende que las fórmulas siguientes
representan el mismo compuesto, independientemente de que los
sustituyentes se muestren en su forma enólica o cetónica.
Tal como se emplea aquí, el término "catión
metálico" se refiere a un ion metálico catiónico. Como cationes
especialmente notables cabe mencionar los del grupo 1A de la tabla
periódica, incluyendo los cationes de litio (Li), sodio (Na) y
potasio (K).
Tal como se usa aquí, el término "disolvente
inerte" se refiere a cualquier disolvente capaz de disolver los
reactantes de una reacción o de un sistema reactivo determinado, sin
reaccionar significativamente con ellos. Por ejemplo, en la
ciclocondensación de
2,4-diamino-5-halopirimidina
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona,
como disolventes inertes pueden ser convenientes, por ejemplo, la
N,N-dimetil-formamida (DMF), la
N,N-dimetilacetamida (DMAc) y la
N-metil-pirrolidinona (NMP).
Tal como se emplea aquí, el término "agente
oxidante" se refiere a una sustancia o especie que gana
electrones en una reacción química, Por ejemplo, en la oxidación de
la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
para formar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
como agentes oxidantes pueden ser adecuados, por ejemplo, el
peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}), la
urea-peróxido de hidrógeno
(NH_{2}CONH_{2}\cdotH_{2}O_{2}) y el hipoclorito
sódico.
La primera etapa de un proceso en el ámbito de
la presente invención implica la halogenación de
2,4-diaminopirimidina para formar
2,4-diamino-5-halo-pirimidina.
Esta etapa se puede llevar a cabo, por ejemplo, disolviendo primero
la 2,4-diaminopirimidina en un disolvente apropiado
e introduciendo luego una agente de halogenación en la mezcla
reactiva.
La temperatura de reacción en dicha etapa puede
estar comprendida, por ejemplo, entre unos -20ºC y 50ºC, por ejemplo
entre unos 0ºC y la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC).
Además la relación molar de 2,4-diaminopirimidina al
agente halogenante puede variar, aproximadamente, por ejemplo, desde
1,0:1,5 hasta 1,0:1,0; por ejemplo desde aproximadamente 1,0:1,1
hasta 1,0:1,0. El volumen de disolvente por gramo de
2,4-diaminopirimidina puede variar, aproximadamente,
por ejemplo, de 5 ml hasta 100 ml, por ejemplo de unos 10 ml hasta
30 ml.
Como ejemplos de disolventes apropiados cabe
mencionar tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, metanol, etanol,
agua y ácido acético. Los disolventes preferidos son THF y el ácido
acético. Como ejemplos de agentes halogenantes cabe mencionar
Br_{2}, Cl_{2}, F_{2}, I_{2} y tribromuro de piridinio
(PyHBr_{3}). Los agentes halogenantes preferidos incluyen
Cl_{2}, Br_{2} y PyHBr_{3}, por ejemplo I_{2} y Cl_{2}.
Cuando se usa Br_{2} o PyHBr_{3} como agente halogenante el
compuesto producido en la primera etapa es la
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina.
El producto de reacción de la primera etapa
puede separarse de la mezcla reactiva por medios conocidos del
especialista. Por ejemplo, el producto de reacción se puede separar
de la mezcla reactiva por filtración, neutralización, filtración y
lavado con un disolvente (por ejemplo agua) y/o combinando estos
procedimientos.
Como alternativa el producto de reacción de esta
primera etapa se puede concentrar y emplear en la siguiente etapa
sin separarlo.
Otros métodos de halogenar compuestos de
pirimidina sustituidos han sido revelados, por ejemplo, en English y
otros, J Am. Chem. Soc'y, 68, 453-58 (1946).
La segunda etapa de un proceso en el ámbito de
la presente invención implica la ciclocondensación de
2,4-diamino-5-halopirimidina
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona.
Esta etapa se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar
una
2,4-diamino-5-halopirimidina
tal como la
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina
con un compuesto de xantogenato de la fórmula general:
donde M representa un catión
metálico y R^{1} un grupo alquilo. Esta reacción puede llevarse a
cabo, por ejemplo, disolviendo ambos reactivos en un disolvente
inerte y calentando bajo una atmósfera de N_{2} durante un periodo
especificado de
tiempo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En esta etapa de reacción la temperatura de la
solución reaccionante puede variar, por ejemplo, desde unos 50ºC
hasta 200ºC. En otra forma de ejecución el intervalo de temperatura
para esta etapa es de aproximadamente 130ºC a 180ºC. Además la
relación molar de
2,4-diamino-5-halopirimidina
a compuesto de xantogenato puede variar, por ejemplo, de
aproximadamente 1:10 hasta 1:1, por ejemplo de aproximadamente 1:2
hasta 1:1. El volumen de disolvente por gramo de
2,4-diamino-5-halo-pirimidina
puede variar, aproximadamente, por ejemplo, desde 5 ml hasta 100 ml,
por ejemplo de unos 10 ml hasta 40 ml.
Como ejemplos adecuados de disolventes inertes
cabe mencionar DMF, NMP, DMAc (dimetilacetamida), DMSO
(dimetilsulfóxido), dimetilsulfona y sulfolano
(tetrametilensulfona).
En cuanto al compuesto de xantogenato los
ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen potasio y sodio.
Como ejemplos de grupos alquilo cabe citar metilo y etilo. En una
forma de ejecución de la presente invención el metal M se escoge
entre un catión potásico y un catión sódico, y R^{1} entre un
grupo metilo y un grupo etilo. Un compuesto de xantogenato preferido
es el xantogenato de etilo y potasio.
El producto de reacción de esta etapa puede
separarse de la mezcla reaccionante mediante métodos conocidos del
especialista. Por ejemplo el producto de reacción puede separarse de
la mezcla reactiva por adición de agua, neutralización, filtración,
lavado con un disolvente (por ejemplo, agua y/o etanol), y/o
combinando estos procedimientos.
La siguiente etapa de un proceso en el ámbito de
la presente invención consiste en oxidar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-tiona
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona.
Esta etapa se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar
la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante en condiciones básicas y efectuando luego una
hidrólisis ácida.
En esta etapa la temperatura de la solución
reaccionante puede variar aproximadamente, por ejemplo, de 0ºC a
100ºC. En otra forma de ejecución la temperatura está comprendida
aproximadamente entre 20ºC y 90ºC.
Además, la relación molar de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-tiona
a agente oxidante puede variar aproximadamente, por ejemplo, de 1:5
hasta 1:1, por ejemplo de 1:3 a 1:2 aproximadamente. El volumen de
disolvente por gramo de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
puede variar, aproximadamente, por ejemplo, desde 5 ml hasta 100 ml,
por ejemplo desde unos 10 ml hasta 30 ml.
En al menos una forma de ejecución de la
presente invención las condiciones básicas en las cuales se hace
reaccionar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante pueden obtenerse disolviendo primero una
base, por ejemplo de tipo inorgánico, en agua y añadiendo
seguidamente la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
a la disolución resultante. La relación molar de base a
5-amino-3H-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-tiona
puede variar aproximadamente, por ejemplo, de 1:5 hasta 1:1, por
ejemplo de 1:3 a 1:1 aproximadamente.
Los ejemplos de bases utilizables incluyen las
de tipo inorgánico, como NaOH y KOH, pero no de modo excluyente.
Como ejemplos de agentes oxidantes cabe mencionar, sin limitarse a
ellos, el peróxido de hidrógeno, la urea-peróxido de
hidrógeno y el hipoclorito sódico. En la hidrólisis puede emplearse
cualquier ácido adecuado, por ejemplo HCl (incluyendo el HCl
concentrado).
El producto de reacción de esta etapa - que es
el compuesto del epígrafe - se puede separar de la mezcla reactiva
por cualquier método conocido del especialista. Por ejemplo, el
producto de reacción puede separarse de la mezcla reactiva por
filtración, neutralización con base, filtración y lavado con un
disolvente (por ejemplo, agua y/o acetonitrilo), y/o combinando
estos procedimientos.
En una forma de ejecución de la presente
invención el compuesto del epígrafe puede obtenerse sin necesidad de
separación o purificación cromatográfica en cada una de las tres
etapas del proceso. En una forma de ejecución de la presente
invención X puede escogerse entre Cl y Br, M entre un catión
potásico y un catión sódico, R^{1} entre un grupo metilo y un
grupo etilo y la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante en condiciones básicas y después efectuar una
hidrólisis ácida. En otra forma de ejecución de la presente
invención X puede ser Br, M puede ser un catión potásico, R^{1}
puede ser un grupo etilo y la etapa de oxidación consiste en
consiste en hacer reaccionar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-tiona
con un peróxido de hidrógeno en condiciones básicas y efectuar luego
una hidrólisis ácida.
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique de otra manera, en los
ejemplos abajo descritos las temperaturas están expresadas en grados
centígrados y todas las partes y porcentajes están indicados en
peso. Los reactivos se adquirieron a proveedores comerciales como
Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y, de no
indicarse otra cosa, se usaron sin purificación posterior. El
tetrahidrofurano (THF) y la N,N-dimetilformamida
(DMF) se compraron de Aldrich en botellas de cierre hermético y se
usaron tal como se recibieron.
Las reacciones descritas a continuación se
realizaron en general bajo una presión positiva de argón o nitrógeno
a una temperatura ambiente (de no indicarse otra cosa) en
disolventes anhidros. Las reacciones se comprobaron por TLC y/o se
analizaron por LC-MS y se terminaron considerando el
consumo del material de partida. La cromatografía de capa fina (TLC)
se realizó sobre gel de sílice 60 F_{254} soportado por placas de
vidrio de 0,2 mm (EM Science) y se visualizó mediante luz UV (254
nm) seguida de calor.
Los espectros de RMN-H^{1} y
RMN-C^{13} se registraron en un aparato Varian
Mercury VX400 operando a 400 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron
como soluciones en CDCl_{3} (indicadas en ppm), empleando
cloroformo como patrón de referencia (7,27 ppm y 77,00 ppm),
CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), DMSO-d_{6}
o internamente tetrametilsilano (0,00 ppm), de ser conveniente. En
caso necesario se usaron otros disolventes de RMN. Cuando se indican
picos múltiples se emplean las siguientes abreviaturas: s
(singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete), m
(multiplete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete
de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se indican,
están expresadas en Hertz (Hz).
Los espectros de masas LC/MS ES-(+) o APCI(+)
indicados están realizados por el departamento de química analítica
de Anadys Pharmaceuticals, Inc.
En las descripciones de las vías de síntesis y
de los procedimientos experimentales se utilizan muchas abreviaturas
químicas comunes, THF (tetrahidrofurano), DMF
(N,N-dimetil-formamida), EtOAc
(acetato de etilo), DMSO (dimetilsulfóxido), MeCN (acetonitrilo),
MeOH (metanol), HPLC (cromatografía líquida de alta presión), TLC
(cromatografía de capa fina), Br_{2} (bromo), H_{2}O_{2}
(peróxido de hidrógeno) y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla agitada de
2,4-diaminopirimidina (25 g, 0,23 moles, 1,0 eq.) en
ácido acético (375 ml) se añadió Br_{2} (36,3 g, 0,23 moles, 1,0
eq.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente (unos 25ºC) durante 2 horas y después se
filtró. El sólido amarillo se mezcló con agua (250 ml) y el pH de la
mezcla resultante se ajustó a 8-9 con solución de
NaOH al 50%. Se siguió agitando a la temperatura ambiente durante 30
minutos y la mezcla se filtró, se lavó con agua y luego se secó al
vacío, para dar 38 g (87%) de
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina
en forma de un sólido blanco. RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 6,06 (s, 2H, D_{2}O ex.), 6,50 (br,
2H, D_{2}O ex.), 7,76 (s, 1H); MS (+)-ES
[M+H]^{+} m/z 191.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina
(9,5 g, 50 mmoles, 1,0 eq.) y xantogenato de etilo y potasio (16 g,
100 mmoles, 2,0 eq.) en DMF (300 ml) se calentó a reflujo durante 10
horas en atmósfera de N_{2}. La solución reactiva se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (600 ml). Después se ajustó el
pH de la solución a 5, aproximadamente, con H_{2}SO_{4} (2 ml) y
la suspensión resultante se agitó a 50-60ºC durante
30 minutos, se enfrió a unos 30ºC, se filtró y se lavó con agua. El
producto se secó al vacío a 50-60ºC, para obtener
8,2 g (89%) de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
en forma de un sólido amarillo. RMN-H^{1} (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,91 (s, 2H, D_{2}O ex.), 8,34
(s, 1H), 12,3 (br, 1H, D_{2}O ex.); MS (+)-ES
[M+H]^{+} m/z 185.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Procedimiento A: a una solución de NaOH (0,6 g,
15 mmoles, 3 eq.) en agua (20 ml) se añadió
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
(0,92 g, 5 mmoles, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla hasta su disolución.
Se agregó lentamente gota a gota una solución acuosa de
H_{2}O_{2} (0,68 g, 2,3 ml (30%), 20 mmoles, 4 eq.) a la
solución anterior, manteniendo la temperatura por debajo de 50ºC.
Luego se enfrió la reacción a la temperatura ambiente (unos 25ºC).
Se añadió HCl concentrado (37%, 6 ml) a la solución anterior hasta
rebajar el pH por debajo de 1. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se agregó celite (2 g) a la suspensión
y ésta se filtró y se lavó con agua (10 ml). Se añadió al filtrado
solución de NaOH al 50% para ajustar el pH a 5-5,5,
se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua y se secó
al vacío a 50ºC, para dar 0,52 g (62%) de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de un sólido amarillo pálido. RMN-H^{1}
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,70 (s, 2H, D_{2}O ex.),
8,2 (s, 1H), 12,2 (br s, 1H, D_{2}O ex.); MS
(+)-ES [M+H]^{+} m/z 169.
Como alternativa el procedimiento de la etapa 3
se puede realizar usando urea-peróxido de hidrógeno
en vez de peróxido de hidrógeno:
\newpage
Procedimiento B: a una solución de NaOH (0,6 g,
15 mmoles, 3 eq.) en agua (20 ml) se añadió
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
(0,92 g, 5 mmoles, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla hasta su disolución.
Se agregó lentamente gota a gota urea-peróxido de
hidrógeno (2,8 g, 30 mmoles, 6 eq.) a la disolución anterior,
manteniendo la temperatura por debajo de 50ºC. Luego se enfrió la
reacción a la temperatura ambiente (unos 25ºC). Se añadió HCl
concentrado (37%, 6 ml) a la solución anterior hasta rebajar el pH
por debajo de 1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se agregó celite (2 g) a la solución y ésta se filtró y
se lavó con agua (10 ml). Se añadió al filtrado solución de NaOH al
50% para ajustar el pH a 5-5,5. La solución se
calentó a 50-60ºC durante 30 minutos. La disolución
resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con
agua y se secó al vacío a 50ºC, para dar 0,56 g (67%) de
5-amino-3H-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de un sólido amarillo pálido. Los análisis por
RMN-H^{1}, HPLC y LC-MS de este
producto son idénticos a los del producto descrito en el
procedimiento A de la etapa 3 del anterior ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla de
2,4-diaminopirimidina (5,5 g, 0,05 moles, 1,0 eq.) y
THF (200 ml) se le añadió tribromuro de piridinio (17,5 g, 0,055
moles, 1,1 eq.) a 0ºC en tres porciones. La mezcla resultante se
agitó a unos 0ºC durante dos horas, se filtró y se lavó con THF (20
ml). El sólido amarillo se mezcló con agua (100 ml) y la mezcla
resultante se neutralizó con solución de NaOH al 10% a un pH de
aproximadamente 7. Se continuó agitando a temperatura ambiente
durante 30 minutos y después la mezcla se filtró, se lavó con agua
(2 x 20 ml) y se secó al vacío a 50ºC, para dar 8,2 g (87%) de
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina
en forma de un sólido blanco. Los análisis por
RMN-H^{1}, HPLC y LC-MS de este
producto son idénticos a los del producto descrito en la etapa 1 del
ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de
2,4-diamino-5-bromo-pirimidina
(0,95 g, 5 mmoles, 1,0 eq.) y xantogenato de etilo y potasio (1,6 g,
10 mmoles, 2,0 eq.) en DMF (30 ml) se calentó a reflujo durante 10
horas en atmósfera de N_{2}. La solución reactiva se enfrió a
temperatura ambiente (unos 25ºC) y se le añadió agua (30 ml). El pH
de la solución se ajustó a 5, aproximadamente, con H_{2}SO_{4}
3,6 N. La mezcla resultante se calentó a 50-60ºC
durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente, se agitó
durante 2 horas, se filtró y se lavó con agua (20 ml) y etanol (20
ml) y se secó para obtener 0,8 g (87%) de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
en forma de un sólido amarillo. Los análisis por
RMN-H^{1}, HPLC y LC-MS de este
producto son idénticos a los del producto descrito en la etapa 2 del
ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvió
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
(0,24 g, 1,3 mmoles, 1,0 eq.) en 8 ml de agua que contenían 0,1 g de
NaOH (2,5 mmoles, 2,5 eq.). La solución resultante se calentó a
80ºC. Se agregó lentamente una solución de hipoclorito sódico
(NaClO) (4,4 g, solución al 10-13%, 5 eq.) a la
solución anterior a 80ºC y se continuó agitando a
80-90ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió a
unos 70ºC y se le añadió una disolución de HCl concentrado (0,3 ml,
al 37%, 2,3 eq.) y después la solución resultante se calentó a
80-90ºC durante una hora. La mezcla reactiva se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un bloque de
celite. El pH del filtrado se ajustó a 5-5,5 con
solución de NaOH al 10%. La mezcla resultante se calentó hasta 60ºC
durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante
al menos dos horas, se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo,
para dar 0,06 g (27%) de
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de un sólido amarillo pálido. Los análisis por
RMN-H^{1}, HPLC y LC-MS de este
producto son idénticos a los del producto descrito en la etapa 3 del
ejemplo 1.
Solicitud de patente europea 06 846
356.1-2101
Solicitante: Anadys Pharmaceuticals, Inc.
Claims (6)
1. Un proceso para preparar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]-pirimidin-2-ona,
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(i) halogenar una
2,4-diaminopirimidina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para formar
2,4-diamino-5-halo-pirimidina
de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde X representa halógeno
escogido entre F, Cl, Br y
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) ciclocondensar la
2,4-diamino-5-halopirimidina
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
de fórmula
efectuando la etapa de
ciclocondensación en presencia de un compuesto de xantogenato que
tiene la
fórmula:
donde M es un catión metálico y
R^{1} es un grupo alquilo,
y
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) oxidar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
para formar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona,
de modo que la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar la
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de una
hidrólisis en medio ácido.
2. El proceso de la reivindicación 1 en que X se
escoge entre Br y Cl.
3. El proceso de la reivindicación 2 en que M se
escoge entre un catión potásico y un catión sódico y R^{1} se
elige entre un grupo metilo y un grupo etilo.
4. El proceso de la reivindicación 1 en que el
agente oxidante se escoge entre peróxido de hidrógeno,
urea-peróxido de hidrógeno e hipoclorito sódico.
5. El proceso de la reivindicación 1 en que X se
escoge entre Br y Cl, M se escoge entre un catión potásico y un
catión sódico, R^{1} se elige entre un grupo metilo y un grupo
etilo, y la etapa de oxidación consiste en hacer reaccionar
5-amino-3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-tiona
con un agente oxidante en condiciones básicas, seguido de una
hidrólisis ácida.
6. El proceso de la reivindicación 5 en que X es
Br, M es un catión potásico, R^{1} es un grupo etilo y el agente
oxidante es peróxido de hidrógeno.
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