JP2631223B2 - 5−置換−2´−デオキシウリジン類 - Google Patents
5−置換−2´−デオキシウリジン類Info
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- JP2631223B2 JP2631223B2 JP63090768A JP9076888A JP2631223B2 JP 2631223 B2 JP2631223 B2 JP 2631223B2 JP 63090768 A JP63090768 A JP 63090768A JP 9076888 A JP9076888 A JP 9076888A JP 2631223 B2 JP2631223 B2 JP 2631223B2
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- Japan
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- group
- present
- compound
- trifluoromethyl
- deoxyuridine
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な物質である5−置換−2′−デオキ
シウリジン類に関する発明であり、これらは、優れた制
癌作用、抗ウイルス作用を発揮し、抗腫瘍剤、抗ウイル
ス剤として有用である。
シウリジン類に関する発明であり、これらは、優れた制
癌作用、抗ウイルス作用を発揮し、抗腫瘍剤、抗ウイル
ス剤として有用である。
従来の技術及びその課題 5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン
は、強力なチミジル酸合成酵素の阻害能を有する事が報
告されている(P.Reyes and C.Heidelberger,Mol.Pharm
acology 1 14(1965)及びP.V.Santi and T.T.Sakai,B
iochemistry 10 3596(1971))。又、ヨードデオキシ
ウリジンは現在、眼科領域での抗ウイルス剤として利用
されている。しかし、これらの薬剤はその薬理効果を発
現する為に必要な薬剤の濃度を維持することが難しい、
溶解性が悪い等の問題を有しており、抗腫瘍剤、抗ウイ
ルス剤として広く使用される状況に至っていない。
は、強力なチミジル酸合成酵素の阻害能を有する事が報
告されている(P.Reyes and C.Heidelberger,Mol.Pharm
acology 1 14(1965)及びP.V.Santi and T.T.Sakai,B
iochemistry 10 3596(1971))。又、ヨードデオキシ
ウリジンは現在、眼科領域での抗ウイルス剤として利用
されている。しかし、これらの薬剤はその薬理効果を発
現する為に必要な薬剤の濃度を維持することが難しい、
溶解性が悪い等の問題を有しており、抗腫瘍剤、抗ウイ
ルス剤として広く使用される状況に至っていない。
課題を解決するための手段 本発明者らは、かかる状況に鑑みて、上記薬剤を臨床
の場へ提供すべく検討を加える中、本発明の5−置換−
2′−デオキシウリジン類が上記目的を達成しうること
を見出し、本発明を完成するに至った。
の場へ提供すべく検討を加える中、本発明の5−置換−
2′−デオキシウリジン類が上記目的を達成しうること
を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の5−置換−2′−デオキシウリジン類は、下
記一般式(I)で表される。
記一般式(I)で表される。
(式中、Xは沃素原子又はトリフルオロメチル基を、R
は低級アルキル基、フェニル基、置換基としてハロゲン
原子を有するフェニル基またはベンジル基を、Zは水素
原子、ベンジル基又は低級アシル基を、それぞれ示す) 上記一般式中、Rで示される低級アルキル基として
は、炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のアルキル基であ
り、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等であり、Rで示される置換基としてハロゲ
ン原子を有するフェニル基としては弗素、塩素、臭素、
沃素等のハロゲン原子がフェニル基のオルト、パラ、メ
タの位置に1〜3個置換したもの等を意味する。又、Z
で示される低級アシル基としては、炭素数2〜6の直鎖
又は分枝状のアシル基であり、具体的には、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル等である。
は低級アルキル基、フェニル基、置換基としてハロゲン
原子を有するフェニル基またはベンジル基を、Zは水素
原子、ベンジル基又は低級アシル基を、それぞれ示す) 上記一般式中、Rで示される低級アルキル基として
は、炭素数1〜6の直鎖又は分枝状のアルキル基であ
り、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等であり、Rで示される置換基としてハロゲ
ン原子を有するフェニル基としては弗素、塩素、臭素、
沃素等のハロゲン原子がフェニル基のオルト、パラ、メ
タの位置に1〜3個置換したもの等を意味する。又、Z
で示される低級アシル基としては、炭素数2〜6の直鎖
又は分枝状のアシル基であり、具体的には、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル等である。
一般式(I)で表される本発明化合物は、一般式 (式中、Z′はベンジル基又は低級アシル基を示す)で
表わされる化合物に、一般式 (式中、Rは前記と同じ)で表されるジ置換リン酸モノ
クロライドを脱酸剤の存在下に反応させ、一般式 (式中、X、R及びZ′は前記と同じ)で表される化合
物を得る。一般式(I)で表される化合物のうちZが水
素原子である化合物については、更に、一般式(I′)
で表される化合物のうちZ′が低級アシル基のものを脱
アシル化反応に付すことにより製造することができる。
表わされる化合物に、一般式 (式中、Rは前記と同じ)で表されるジ置換リン酸モノ
クロライドを脱酸剤の存在下に反応させ、一般式 (式中、X、R及びZ′は前記と同じ)で表される化合
物を得る。一般式(I)で表される化合物のうちZが水
素原子である化合物については、更に、一般式(I′)
で表される化合物のうちZ′が低級アシル基のものを脱
アシル化反応に付すことにより製造することができる。
化合物(II)と(III)の反応において使用される溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものである限り特
に限定されなく、公知のものを広く使用でき、具体的に
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の非環状及び環状エーテル類、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、トリクロルエタン、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、、及びアセトニトリ
ル、ピリジン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性極性溶媒が使
用できる。脱酸剤としては、有機、無機の種々のものが
使用できるが、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸バリウム等の炭酸金属塩及び炭酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミン及びジエチルイソプロピルアミ
ンを代表とするトリアルキルアミン類、ピリジン、ジア
ルキルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の芳香族
アミン類が例示できる。脱酸剤の反応割合は、一般式
(II)で表される化合物1モルに対し、各々等モル〜10
倍モル程度であり、反応温度は、反応基質により異なる
が、通常−80℃〜50℃程度である。反応時間も反応条件
により異なるが、一般に、1〜20時間程度である。
媒としては、反応に悪影響を与えないものである限り特
に限定されなく、公知のものを広く使用でき、具体的に
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の非環状及び環状エーテル類、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、トリクロルエタン、ジクロル
エタン等のハロゲン化炭化水素類、、及びアセトニトリ
ル、ピリジン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド等の非プロトン性極性溶媒が使
用できる。脱酸剤としては、有機、無機の種々のものが
使用できるが、具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸バリウム等の炭酸金属塩及び炭酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミン及びジエチルイソプロピルアミ
ンを代表とするトリアルキルアミン類、ピリジン、ジア
ルキルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等の芳香族
アミン類が例示できる。脱酸剤の反応割合は、一般式
(II)で表される化合物1モルに対し、各々等モル〜10
倍モル程度であり、反応温度は、反応基質により異なる
が、通常−80℃〜50℃程度である。反応時間も反応条件
により異なるが、一般に、1〜20時間程度である。
また、脱アシル化反応において使用される溶媒として
は、反応に悪影響を与えないものである限り特に限定さ
れなく、公知のものを広く使用でき、具体的にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等の脂肪族ケトン類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類を単独で、又は、これらと
水の混合系をあげることができる。脱アシル化剤として
は有機、無機の種々のものが使用できるが、具体的には
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム等の炭酸
金属塩、及び炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、ブ
チルアミン、トリエチルアミン及びジエチルイソプロピ
ルアミンを代表とするモノ、ジあるいはトリアルキルア
ミン類等が使用できる。脱アシル化剤の反応割合は、一
般式(I′)で表される化合物1モルに対し、各々等モ
ル〜10倍モル程度であり、反応温度は、使用する脱アシ
ル化剤の塩基強度により異なるが、通常、0℃〜使用す
る溶媒の沸点程度である。反応時間も反応条件により異
なるが、一般に、1〜10時間程度である。
は、反応に悪影響を与えないものである限り特に限定さ
れなく、公知のものを広く使用でき、具体的にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等の脂肪族ケトン類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類を単独で、又は、これらと
水の混合系をあげることができる。脱アシル化剤として
は有機、無機の種々のものが使用できるが、具体的には
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム等の炭酸
金属塩、及び炭酸水素ナトリウム、ジエチルアミン、ブ
チルアミン、トリエチルアミン及びジエチルイソプロピ
ルアミンを代表とするモノ、ジあるいはトリアルキルア
ミン類等が使用できる。脱アシル化剤の反応割合は、一
般式(I′)で表される化合物1モルに対し、各々等モ
ル〜10倍モル程度であり、反応温度は、使用する脱アシ
ル化剤の塩基強度により異なるが、通常、0℃〜使用す
る溶媒の沸点程度である。反応時間も反応条件により異
なるが、一般に、1〜10時間程度である。
上記方法で製造された本発明化合物は、通常公知の分
離精製手段、具体的には再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー等により、単離精製することができる。
離精製手段、具体的には再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー等により、単離精製することができる。
実 施 例 次に、本発明の実施例を示す。
実施例1 3′−アセチル−5−トリフルオロメチル−2′−デ
オキシウリジン338mgをピリジン5mlに溶解し氷冷した。
ビス(パラクロルフェノキシ)リン酸クロライド333mg
を加え終夜攪拌した。少量のメタノールを加え未反応の
リン酸クロライドを分解した後減圧下に濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(留出液、クロロホル
ム)にて精製し、3′−アセチル−5−トリフルオロメ
チル−2′−デオキシウリジン−5′−ビス(パラクロ
ルフェニル)ホスフェート(本発明化合物A)540mg
(収率85%)を得た。白色アモルファス。
オキシウリジン338mgをピリジン5mlに溶解し氷冷した。
ビス(パラクロルフェノキシ)リン酸クロライド333mg
を加え終夜攪拌した。少量のメタノールを加え未反応の
リン酸クロライドを分解した後減圧下に濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(留出液、クロロホル
ム)にて精製し、3′−アセチル−5−トリフルオロメ
チル−2′−デオキシウリジン−5′−ビス(パラクロ
ルフェニル)ホスフェート(本発明化合物A)540mg
(収率85%)を得た。白色アモルファス。
実施例2 実施例1と同様の操作を行ない、3′−アセチル−5
−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン−5′
−ジエチルホスフェート(本発明化合物B、収率73
%)、3′−アセチル−5−トリフルオロメチル−2′
−デオキシウリジン−5′−ジフェニルホスフェート
(本発明化合物C、収率82%)、3′−ベンジル−5−
ヨウド−2′−デオキシウリジン−5′−ジベンジルホ
スフェート(本発明化合物D、収率36%)、3′−ベン
ジル−5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ジベンジルホスフェート(本発明化合物E、
収率32%)を得た。
−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジン−5′
−ジエチルホスフェート(本発明化合物B、収率73
%)、3′−アセチル−5−トリフルオロメチル−2′
−デオキシウリジン−5′−ジフェニルホスフェート
(本発明化合物C、収率82%)、3′−ベンジル−5−
ヨウド−2′−デオキシウリジン−5′−ジベンジルホ
スフェート(本発明化合物D、収率36%)、3′−ベン
ジル−5−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ジベンジルホスフェート(本発明化合物E、
収率32%)を得た。
実施例3 3′−アセチル−5−トリフルオロメチル−2′−デ
オキシウリジン−5′−ジフェニルホスフェート50mgを
メタノール3mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム20mgを水
0.5mlに溶かしたものを室温下に加えた。3時間攪拌
後、2%塩酸にて弱酸性とした後減圧濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(留出液、クロロホル
ム:エタノール=20:1)にて精製し、5−トリフルオロ
メチル−2′−デオキシウリジン−5′−ジフェニルホ
スフェート(本発明化合物F)26mg(収率56%)を得
た。オイル。
オキシウリジン−5′−ジフェニルホスフェート50mgを
メタノール3mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム20mgを水
0.5mlに溶かしたものを室温下に加えた。3時間攪拌
後、2%塩酸にて弱酸性とした後減圧濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(留出液、クロロホル
ム:エタノール=20:1)にて精製し、5−トリフルオロ
メチル−2′−デオキシウリジン−5′−ジフェニルホ
スフェート(本発明化合物F)26mg(収率56%)を得
た。オイル。
実施例4 実施例3と同様の操作を行ない、5−トリフルオロメ
チル−2′−デオキシウリジン−5′−ジエチルホスフ
ェート(本発明化合物G、収率62%)、5−トリフルオ
ロメチル−2′−デオキシウリジン−5′−ビス(パラ
クロルフェニル)ホスフェート(本発明化合物H、収率
48%)を得た。
チル−2′−デオキシウリジン−5′−ジエチルホスフ
ェート(本発明化合物G、収率62%)、5−トリフルオ
ロメチル−2′−デオキシウリジン−5′−ビス(パラ
クロルフェニル)ホスフェート(本発明化合物H、収率
48%)を得た。
各実施例で得られた本発明化合物A〜HのNMRデータ
ーを、第1表に示す。
ーを、第1表に示す。
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 (式中、Xは沃素原子又はトリフルオロメチル基を、R
は低級アルキル基、フェニル基、置換基としてハロゲン
原子を有するフェニル基またはベンジル基を、Zは水素
原子、ベンジル基又は低級アシル基を、それぞれ示す)
で表わされる5−置換−2′−デオキシウリジン類。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63090768A JP2631223B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | 5−置換−2´−デオキシウリジン類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63090768A JP2631223B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | 5−置換−2´−デオキシウリジン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01261396A JPH01261396A (ja) | 1989-10-18 |
JP2631223B2 true JP2631223B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=14007785
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63090768A Expired - Lifetime JP2631223B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | 5−置換−2´−デオキシウリジン類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2631223B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI935444A (fi) * | 1992-12-07 | 1994-06-08 | Mitsui Toatsu Chemicals | 3'-O-propargyyli-trifluoritymidiinin tioesterijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö syövänvastaisena aineena |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01308295A (ja) * | 1988-02-29 | 1989-12-12 | Kuraray Co Ltd | 2′―デオキシ―5―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 |
-
1988
- 1988-04-12 JP JP63090768A patent/JP2631223B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01308295A (ja) * | 1988-02-29 | 1989-12-12 | Kuraray Co Ltd | 2′―デオキシ―5―フルオロウリジン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01261396A (ja) | 1989-10-18 |
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