JPS63159393A - ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法 - Google Patents
８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法Info
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な８−ノ・ロゲノコルジセピン及びその
製造法に関する。
製造法に関する。
近年、コルジセピンは核酸系代謝拮抗剤としてその作用
機構が明らかにされてきた。すなわちコルジセピンは細
胞内に取り込まれたのち、５′位の水酸基がリン酸化さ
れ、次いでリン酸化がさらに進み、コルジセピン−５′
−トリリン酸になり、ＲＮＡに取り込まれ、その結果６
′−シリン酸エステルポリマーの延長を止めることによ
り細胞の増殖を抑制することが明らかにされている（ア
ナログズ・オプ・ヌクレイクアシッド会コンポーネンツ
、２５巻、１９７０年スプリンカー、ヘルリン及ヒテト
ラヘドロン・レターズ、２６巻、４２９５〜４２９８頁
、１９７’！を年参照）。
機構が明らかにされてきた。すなわちコルジセピンは細
胞内に取り込まれたのち、５′位の水酸基がリン酸化さ
れ、次いでリン酸化がさらに進み、コルジセピン−５′
−トリリン酸になり、ＲＮＡに取り込まれ、その結果６
′−シリン酸エステルポリマーの延長を止めることによ
り細胞の増殖を抑制することが明らかにされている（ア
ナログズ・オプ・ヌクレイクアシッド会コンポーネンツ
、２５巻、１９７０年スプリンカー、ヘルリン及ヒテト
ラヘドロン・レターズ、２６巻、４２９５〜４２９８頁
、１９７’！を年参照）。
本発明は、一般式
（式中χはハロゲン原子を意味する）で表わされる８−
ハロゲノコルジセピン又はその酸付加塩である。
ハロゲノコルジセピン又はその酸付加塩である。
さらに本発明は、次式
で表わされるコルジセピンに、ハロゲン化剤を作用させ
ることを特徴とする、一般式 （式中又は前記の意味を有する）で表わされる８−ハロ
ゲノコルジセピン又はその酸付加塩の製造法である。
ることを特徴とする、一般式 （式中又は前記の意味を有する）で表わされる８−ハロ
ゲノコルジセピン又はその酸付加塩の製造法である。
式Ｉの８−ノ為ロゲノコルジセビ／は、文献未載の新規
化合物であって、生化学試薬及び制癌剤等の医薬又はそ
の製造用中間体として有用である。
化合物であって、生化学試薬及び制癌剤等の医薬又はそ
の製造用中間体として有用である。
式■の８−ハロゲノコルジセピ／を製造するための出発
原料である式■のコルジセピンは、例えばアデノシンを
２−アセトキシ−インブチリルクロライドと反応させた
のち、ナトリウムメチラートを作用させることにより９
−（２，３＝アンハイドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
アデニンを得（ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアテイ、９５巻、４０２５〜４０！ＩＯ頁、
１９７３年）、これをスーパーノ・イドライドで還元す
ることにより得られる（テＦラヘドロン・レターズ、２
６巻、４２９５〜４２９８頁、１９８５年）。
原料である式■のコルジセピンは、例えばアデノシンを
２−アセトキシ−インブチリルクロライドと反応させた
のち、ナトリウムメチラートを作用させることにより９
−（２，３＝アンハイドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
アデニンを得（ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアテイ、９５巻、４０２５〜４０！ＩＯ頁、
１９７３年）、これをスーパーノ・イドライドで還元す
ることにより得られる（テＦラヘドロン・レターズ、２
６巻、４２９５〜４２９８頁、１９８５年）。
ハロゲン化剤としては、例えばブロム液、Ｎ一プロモス
ク・ヘイミド（ＮＢＳ ）、Ｎ−ブロモアセトアミド（
ＮＢＡＡ ） 、三級ブチル次亜塩素酸ン′ 塩、三塩化リン、ＩＪ−クロロスフ・／イミド（ＮＣ：
Ｓ’！、ス Ｉ、−ＫＩ、！（ＢＦ４等が用いられる。
ク・ヘイミド（ＮＢＳ ）、Ｎ−ブロモアセトアミド（
ＮＢＡＡ ） 、三級ブチル次亜塩素酸ン′ 塩、三塩化リン、ＩＪ−クロロスフ・／イミド（ＮＣ：
Ｓ’！、ス Ｉ、−ＫＩ、！（ＢＦ４等が用いられる。
式■のコルジセピンとハロゲン化剤との反応は酸性溶媒
中で行うことが好ましい。酸性溶媒としては、ｐＨ７，
０以下好ヱシ（はｐＨ３，５〜４゜５の緩衝液例えば酢
酸、くえん酸等の有機酸緩衝液もしくはリン酸等の無機
酸緩衝液が用いられる。反応温度は１０〜７０°Ｃ好ま
しくは２０〜５０°Ｃであり、反応時間は１時間以上好
ましくは２〜４時間種度である。反応液を攪拌しながら
反応させることが好ましい。
中で行うことが好ましい。酸性溶媒としては、ｐＨ７，
０以下好ヱシ（はｐＨ３，５〜４゜５の緩衝液例えば酢
酸、くえん酸等の有機酸緩衝液もしくはリン酸等の無機
酸緩衝液が用いられる。反応温度は１０〜７０°Ｃ好ま
しくは２０〜５０°Ｃであり、反応時間は１時間以上好
ましくは２〜４時間種度である。反応液を攪拌しながら
反応させることが好ましい。
不発明の目的化合物（１）は、例比ば有機溶媒、沈殿法
、シリカゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性炭等を
用いるカラムクロマトグラフィ法、再結晶法等の１種又
は２種以上を適宜選択して単離、精製することができる
。
、シリカゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性炭等を
用いるカラムクロマトグラフィ法、再結晶法等の１種又
は２種以上を適宜選択して単離、精製することができる
。
式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸等により酸付加塩にすることができる。酸付加
塩を医薬として使用する場合は生理的に容認しうる酸を
用いることが好ましい。例えば式Ｉの化合物の遊離塩基
に酸の水溶液を加え、ｐＨ３，０以下に調整すると酸付
加塩が生成する。
酸、硝酸等により酸付加塩にすることができる。酸付加
塩を医薬として使用する場合は生理的に容認しうる酸を
用いることが好ましい。例えば式Ｉの化合物の遊離塩基
に酸の水溶液を加え、ｐＨ３，０以下に調整すると酸付
加塩が生成する。
この酸付加塩は、常法により例えば反応液を蒸発乾固す
るか、又は反応液にアセトン、エーテル、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の有機溶媒を加えることにより、沈殿又
は結晶として単離することができる。こうして得られた
酸付加塩は、遊離の塩基に比して水、その他の極性溶媒
に対する溶解性が増大するので実用価値が高い。
るか、又は反応液にアセトン、エーテル、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の有機溶媒を加えることにより、沈殿又
は結晶として単離することができる。こうして得られた
酸付加塩は、遊離の塩基に比して水、その他の極性溶媒
に対する溶解性が増大するので実用価値が高い。
実施例１
コルジセピン２．０ｇを水５６ｍ１に溶解したのち、ｐ
Ｈ４，０に調整した３ Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液６．４
ｍｌを加える。次いで臭素０．６ ｍｌを滴下したの
ち、６Ｍ酢酸す） ＩＪウム２．９ ｍｌを加え、室温
で４時間攪拌下に反応させる。反応終了後、反応混合物
を活性炭カラムクロマトグラフィ（直径３６ｍｊ＋＋、
長さ２５ｔＭ）に付して脱塩したのち、アンモニア性エ
タノール水箔液（水：エタノール：アンモニア水＝１０
：１０：１）にて溶出し、溶出液を濃縮して得られる粗
結晶をエタノールから再結晶すると、８−ブロムコルジ
セピン１．１５ ｊｐが得られる（収率４６．６％）。
Ｈ４，０に調整した３ Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液６．４
ｍｌを加える。次いで臭素０．６ ｍｌを滴下したの
ち、６Ｍ酢酸す） ＩＪウム２．９ ｍｌを加え、室温
で４時間攪拌下に反応させる。反応終了後、反応混合物
を活性炭カラムクロマトグラフィ（直径３６ｍｊ＋＋、
長さ２５ｔＭ）に付して脱塩したのち、アンモニア性エ
タノール水箔液（水：エタノール：アンモニア水＝１０
：１０：１）にて溶出し、溶出液を濃縮して得られる粗
結晶をエタノールから再結晶すると、８−ブロムコルジ
セピン１．１５ ｊｐが得られる（収率４６．６％）。
融点二１９４〜１９６°Ｃ（分解）
紫外線吸収スペクトル：
元素分析値： Ｃ，ｏＨ，２０３Ｎ、ＢｒとしてＣＨＮ
計算値（％） ３６．３８ ３．６６ ２１．
２１実測値（％） ３６．３６ ３．５８ ２
１．１７実施例２ 実施例１で得られた８−ブロムコルジセピン２．０ｇを
ピリジン５０ｍ１に溶解し、無水酢酸１゜９ ｍｌを加
え、室温で約１２時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を完
全に留去して結晶化させる。
２１実測値（％） ３６．３６ ３．５８ ２
１．１７実施例２ 実施例１で得られた８−ブロムコルジセピン２．０ｇを
ピリジン５０ｍ１に溶解し、無水酢酸１゜９ ｍｌを加
え、室温で約１２時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を完
全に留去して結晶化させる。
次いで三塩化ホスホリル５Ｑｍｌを加え、攪拌しながら
１０分間還流する。この溶液を冷却し、怪い油状物が残
留するまで液体を蒸発させたのち、２８％アンモニア水
を１０％含有メタノール５０ｍ１を加え、室温で約１２
時間攪拌する。
１０分間還流する。この溶液を冷却し、怪い油状物が残
留するまで液体を蒸発させたのち、２８％アンモニア水
を１０％含有メタノール５０ｍ１を加え、室温で約１２
時間攪拌する。
次いで減圧下で濃縮し、シリカゲル５．０ｇを加え、完
全に蒸発乾固させたのち、シリカゲルカラムにのせる。
全に蒸発乾固させたのち、シリカゲルカラムにのせる。
これをメタノール−クロロホルム（２：８容量比）で溶
出し、目的物を含む区分を採取し、溶出液を除去したの
ち、残留物をエタノールから再結晶すると、８−クロロ
ホルジセピ１０．２５１が得られる（収率１１．６％）
。
出し、目的物を含む区分を採取し、溶出液を除去したの
ち、残留物をエタノールから再結晶すると、８−クロロ
ホルジセピ１０．２５１が得られる（収率１１．６％）
。
融点＝１８１〜１８４°Ｃ
紫外線吸収スペクトル：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わされる８−
ハロゲノコルジセピン又はその酸付加塩。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるコルジセピンに、ハロゲン化剤を作用させ
ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わされる８−
ハロゲノコルジセピン又はその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30630086A JPS63159393A (ja) | 1986-12-24 | 1986-12-24 | ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30630086A JPS63159393A (ja) | 1986-12-24 | 1986-12-24 | ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63159393A true JPS63159393A (ja) | 1988-07-02 |
| JPH0531559B2 JPH0531559B2 (ja) | 1993-05-12 |
Family
ID=17955440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30630086A Granted JPS63159393A (ja) | 1986-12-24 | 1986-12-24 | ８−ハロゲノコルジセピン及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63159393A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010054264A (ko) * | 1999-12-04 | 2001-07-02 | 안용준 | 동충하초로부터 분리 추출된 항암제용 코디세핀과 그제조방법 |
| KR100317615B1 (ko) * | 1999-06-11 | 2001-12-22 | 구광시 | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 |
| CN101928316A (zh) * | 2010-07-23 | 2010-12-29 | 上海国宝企业发展中心 | 一种高纯度片状虫草素晶体的制备方法 |
| CN108129535A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-06-08 | 兰州奥凯化工公司 | 8-溴腺苷的合成方法 |
-
1986
- 1986-12-24 JP JP30630086A patent/JPS63159393A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100317615B1 (ko) * | 1999-06-11 | 2001-12-22 | 구광시 | 8-클로로아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 또는 그 염의 제조방법 |
| KR20010054264A (ko) * | 1999-12-04 | 2001-07-02 | 안용준 | 동충하초로부터 분리 추출된 항암제용 코디세핀과 그제조방법 |
| CN101928316A (zh) * | 2010-07-23 | 2010-12-29 | 上海国宝企业发展中心 | 一种高纯度片状虫草素晶体的制备方法 |
| CN108129535A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-06-08 | 兰州奥凯化工公司 | 8-溴腺苷的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0531559B2 (ja) | 1993-05-12 |
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