JP3081016B2 - 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 - Google Patents
結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性チオニコチンア
ミド−アデニンジヌクレオチド燐酸カリウム塩（以下、
チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩という）及びその製法に関する。
ミド−アデニンジヌクレオチド燐酸カリウム塩（以下、
チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩という）及びその製法に関する。
【０００２】従来、知られている非結晶性チオ−ＮＡＤ
Ｐナトリウム塩（以下、チオ−ＮＡＤＰ・Ｎａ塩とい
う）は吸湿性が著じるしく、空気にふれて潮解してしま
うので保存がきわめて困難であった。
Ｐナトリウム塩（以下、チオ−ＮＡＤＰ・Ｎａ塩とい
う）は吸湿性が著じるしく、空気にふれて潮解してしま
うので保存がきわめて困難であった。
【０００３】本発明の結晶性チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩は吸
湿性がなく、空気にふれて潮解することもないので、研
究試薬、診断薬等の用途にきわめて有用である。
湿性がなく、空気にふれて潮解することもないので、研
究試薬、診断薬等の用途にきわめて有用である。
【０００４】
【従来の技術】一般に、チオニコチンアミド−アデニン
ジヌクレオチド燐酸（以下、チオ−ＮＡＤＰという）は
非天然性の物質でありながら、生体内酸化還元補酵素の
一種であるβ−ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチ
ド燐酸（以下、β−ＮＡＤＰとして示す）と同程度の補
酵素活性を有することが知られており、近年その性質を
利用して生化学および生理学の研究試薬としてのみなら
ず、臨床診断薬等の医薬としての用途も開発されてい
る。又チオ−ＮＡＤＰは臨床診断学のための酵素活性測
定及び基質濃度分析における酵素的分析法において、β
−ＮＡＤＰより感度の面および還元型チオ−ＮＡＤＰが
有色である点などで非常に有利であることから、チオ−
ＮＡＤＰに対して純度を高め、安定性を増すことが要求
されるのである。
ジヌクレオチド燐酸（以下、チオ−ＮＡＤＰという）は
非天然性の物質でありながら、生体内酸化還元補酵素の
一種であるβ−ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチ
ド燐酸（以下、β−ＮＡＤＰとして示す）と同程度の補
酵素活性を有することが知られており、近年その性質を
利用して生化学および生理学の研究試薬としてのみなら
ず、臨床診断薬等の医薬としての用途も開発されてい
る。又チオ−ＮＡＤＰは臨床診断学のための酵素活性測
定及び基質濃度分析における酵素的分析法において、β
−ＮＡＤＰより感度の面および還元型チオ−ＮＡＤＰが
有色である点などで非常に有利であることから、チオ−
ＮＡＤＰに対して純度を高め、安定性を増すことが要求
されるのである。
【０００５】従来、チオニコチンアミドとβ−ＮＡＤＰ
存在下でＮＡＤヌクレオシダーゼ（ＥＣ３．２．２．
５）の触媒作用によって、チオ−ＮＡＤＰを生成させ、
ダウエックスカラムにて精製後、アルコール沈澱物とし
て回収し、真空乾燥にてチオ−ＮＡＤＰを得る方法が知
られている〔特公昭４７−１４９１９、バイオケミスト
リー２，１０１５〜１０１７（１９６３）〕。
存在下でＮＡＤヌクレオシダーゼ（ＥＣ３．２．２．
５）の触媒作用によって、チオ−ＮＡＤＰを生成させ、
ダウエックスカラムにて精製後、アルコール沈澱物とし
て回収し、真空乾燥にてチオ−ＮＡＤＰを得る方法が知
られている〔特公昭４７−１４９１９、バイオケミスト
リー２，１０１５〜１０１７（１９６３）〕。
【０００６】しかしながら、ここに得られるチオ−ＮＡ
ＤＰ・Ｎａ塩は無定形で吸湿性にとみ、空気に触れると
潮解してしまうので貯蔵や輸送の際には特別な処置、例
えば空気除去、−２０〜−３０℃保冷を必要としてい
た。
ＤＰ・Ｎａ塩は無定形で吸湿性にとみ、空気に触れると
潮解してしまうので貯蔵や輸送の際には特別な処置、例
えば空気除去、−２０〜−３０℃保冷を必要としてい
た。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記チオ−ＮＡＤＰ・
Ｎａ塩においては、結晶化処理をしても結晶することは
なく、無定形であって、吸湿性が著じるしく、保存困難
なものであった。
Ｎａ塩においては、結晶化処理をしても結晶することは
なく、無定形であって、吸湿性が著じるしく、保存困難
なものであった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、チオ−Ｎ
ＡＤＰの長期保存性を求めて研究した結果、チオ−ＮＡ
ＤＰをカリウム塩とし、結晶化したところ、ほとんど吸
湿性がなく、長期間保存できることを知ったのである。
ＡＤＰの長期保存性を求めて研究した結果、チオ−ＮＡ
ＤＰをカリウム塩とし、結晶化したところ、ほとんど吸
湿性がなく、長期間保存できることを知ったのである。
【０００９】本発明は結晶性チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩及び
その製法に関するものである。チオ−ＮＡＤＰをカリウ
ム塩として、これを結晶化したのは本発明がはじめてで
ある。
その製法に関するものである。チオ−ＮＡＤＰをカリウ
ム塩として、これを結晶化したのは本発明がはじめてで
ある。
【００１０】本発明の結晶性チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩は従
来公知の無定形生成物に比べて、高純度で阻害剤を全く
含まず安定であり、しかも吸湿性ではないという多くの
利点を有する。
来公知の無定形生成物に比べて、高純度で阻害剤を全く
含まず安定であり、しかも吸湿性ではないという多くの
利点を有する。
【００１１】本発明においては、遊離酸又は塩の形状の
チオ−ＮＡＤＰをカリウム塩の水溶液に変換し、ｐＨ
１．５〜５．０、好ましくはｐＨ２．０とし、親水性有
機溶剤をチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ水溶液が濁り始めるまで加
え、冷却下、放置し、チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶化が
終了した後、結晶を分離するのがよい。親水性有機溶剤
として好ましくはメタノールをチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ溶液
に対して０．１５〜２．０倍量、好ましくは０．３〜
１．０倍量を使用し、一定温度、好ましくは室温で結晶
化が始まるまで操作し、引続きチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の
充分な結晶化のために、好ましくは０〜４℃まで下げ、
１〜３０時間放置するのがよい。結晶化操作前のチオー
ルＮＡＤＰ・Ｋ水溶液は濃度２な５０％、好ましくは１
０〜２０％とするのがよい。
チオ−ＮＡＤＰをカリウム塩の水溶液に変換し、ｐＨ
１．５〜５．０、好ましくはｐＨ２．０とし、親水性有
機溶剤をチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ水溶液が濁り始めるまで加
え、冷却下、放置し、チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶化が
終了した後、結晶を分離するのがよい。親水性有機溶剤
として好ましくはメタノールをチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ溶液
に対して０．１５〜２．０倍量、好ましくは０．３〜
１．０倍量を使用し、一定温度、好ましくは室温で結晶
化が始まるまで操作し、引続きチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の
充分な結晶化のために、好ましくは０〜４℃まで下げ、
１〜３０時間放置するのがよい。結晶化操作前のチオー
ルＮＡＤＰ・Ｋ水溶液は濃度２な５０％、好ましくは１
０〜２０％とするのがよい。
【００１２】本発明に用いる親水性有機溶剤の例として
は、メタノール、エタノール、プロパノールなどの低級
アルコール、アセトンなどの低級ケトンやジオキサンな
どのエーテル及びこれらの混合物である。
は、メタノール、エタノール、プロパノールなどの低級
アルコール、アセトンなどの低級ケトンやジオキサンな
どのエーテル及びこれらの混合物である。
【００１３】普通、結晶化時間は結晶開始後２〜２４時
間で終結する。芽晶の添加によリ結晶化は促進され、結
晶化時間は短くなる。
間で終結する。芽晶の添加によリ結晶化は促進され、結
晶化時間は短くなる。
【００１４】本発明により得られた結晶性チオ−ＮＡＤ
Ｐ・Ｋ塩は通常の沈澱方法によって製造される無定形の
チオ−ＮＡＤＰ・Ｎａ塩に比べて、高純度で阻害剤を全
く含まず、安定性が高くしかも吸湿性でないという特徴
を有する。
Ｐ・Ｋ塩は通常の沈澱方法によって製造される無定形の
チオ−ＮＡＤＰ・Ｎａ塩に比べて、高純度で阻害剤を全
く含まず、安定性が高くしかも吸湿性でないという特徴
を有する。
【００１５】次に、本発明の実施例について述べる。
【００１６】
【実施例１】無定形のチオ−ＮＡＤＰ・Ｎａ塩粉末２０
ｇを脱イオン水６０ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂
（ダウエックス５０）を通して遊離酸型に変換し、希Ｋ
ＯＨ溶液でｐＨ２．０に調整する。この溶液に塩化カリ
ウム濃度が０．１Ｍになるように粉末を添加し、脱イオ
ン水で１００ｍｌにする。室温で攪拌しながらメタノー
ル約８０ｍｌを添加すると溶液は僅かに濁る。約２０分
後にチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶化が始まる。チオ−Ｎ
ＡＤＰ・Ｋ塩の結晶を完全にするために混合物を２〜４
℃の冷蔵庫中に入れる。約１８時間後結晶物を吸引濾過
し、冷却した７５％メタノール及び１００％メタノール
若干量で洗浄し、真空中で乾燥する。収量は、結晶性チ
オ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩約１７ｇであった。
ｇを脱イオン水６０ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂
（ダウエックス５０）を通して遊離酸型に変換し、希Ｋ
ＯＨ溶液でｐＨ２．０に調整する。この溶液に塩化カリ
ウム濃度が０．１Ｍになるように粉末を添加し、脱イオ
ン水で１００ｍｌにする。室温で攪拌しながらメタノー
ル約８０ｍｌを添加すると溶液は僅かに濁る。約２０分
後にチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶化が始まる。チオ−Ｎ
ＡＤＰ・Ｋ塩の結晶を完全にするために混合物を２〜４
℃の冷蔵庫中に入れる。約１８時間後結晶物を吸引濾過
し、冷却した７５％メタノール及び１００％メタノール
若干量で洗浄し、真空中で乾燥する。収量は、結晶性チ
オ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩約１７ｇであった。
【００１７】
【実施例２】１０％のチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩溶液１００
ｍｌを室温で攪拌後アセトン約２０ｍｌを加えると溶液
は濁る。ここに芽晶を少量加え攪拌すると３０分位で結
晶化が始まる。チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶を完全にす
るために混合液を０〜４℃の冷蔵庫中に入れる。約１８
時間後結晶物を吸引濾過し、ついで冷却した７５％メタ
ノール及び１００％メタノール若干量で洗浄し、真空中
で乾燥する。収量はチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩約８ｇであっ
た。
ｍｌを室温で攪拌後アセトン約２０ｍｌを加えると溶液
は濁る。ここに芽晶を少量加え攪拌すると３０分位で結
晶化が始まる。チオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩の結晶を完全にす
るために混合液を０〜４℃の冷蔵庫中に入れる。約１８
時間後結晶物を吸引濾過し、ついで冷却した７５％メタ
ノール及び１００％メタノール若干量で洗浄し、真空中
で乾燥する。収量はチオ−ＮＡＤＰ・Ｋ塩約８ｇであっ
た。
【００１８】
【発明の効果】本発明では、チオ−ＮＡＤＰをカリウム
塩とし、結晶化することにより、吸湿性がなく、空気に
ふれても潮解することのないものとし、チオ−ＮＡＤＰ
の長期間保存を可能としたのである。
塩とし、結晶化することにより、吸湿性がなく、空気に
ふれても潮解することのないものとし、チオ−ＮＡＤＰ
の長期間保存を可能としたのである。
フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭47−14919（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/207 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジ
ヌクレオチド燐酸カリウム塩。 - 【請求項２】 チオニコチンアミド−アデニンジヌクレ
オチド燐酸カリウム塩の水溶液に親水性有機溶剤を加
え、結晶化を行い、ついで結晶を単離することを特徴と
する結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオチ
ド燐酸カリウム塩の製法。 - 【請求項３】 ｐＨ１．５〜５．０で、２〜５０％のチ
オニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド燐酸水溶液
を使用することを特徴とする請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 親水性有機溶剤として低級アルコール、
ケトン又はエーテル又はこれらの混合物を使用すること
を特徴とする請求項２又は３に記載の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03123182A JP3081016B2 (ja) | 1991-03-05 | 1991-03-05 | 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 |
| PCT/JP1992/000260 WO1992015527A1 (en) | 1991-03-05 | 1992-03-05 | Crystalline potassium thionicotinamide-adenine dinucleotide phosphate and production thereof |
| EP19920905968 EP0533940A4 (en) | 1991-03-05 | 1992-03-05 | Crystalline potassium thionicotinamide-adenine dinucleotide phosphate and production thereof |
| US07/945,989 US5480982A (en) | 1991-03-05 | 1992-03-05 | Crystalline potassium salt of thinonicotinamide adenine dinucleotide phosphate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03123182A JP3081016B2 (ja) | 1991-03-05 | 1991-03-05 | 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0565292A JPH0565292A (ja) | 1993-03-19 |
| JP3081016B2 true JP3081016B2 (ja) | 2000-08-28 |
Family
ID=14854222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03123182A Expired - Lifetime JP3081016B2 (ja) | 1991-03-05 | 1991-03-05 | 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5480982A (ja) |
| EP (1) | EP0533940A4 (ja) |
| JP (1) | JP3081016B2 (ja) |
| WO (1) | WO1992015527A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7083950B2 (en) * | 1998-09-25 | 2006-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity fusion proteins and therapeutic and diagnostic methods for use |
| JP2000117550A (ja) | 1998-10-16 | 2000-04-25 | Asutekku:Kk | 細穴放電加工用パイプ電極交換方法および装置 |
| US20030228621A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-11 | Yong Qin | Common ligand universal enzyme assay and compositions for use therein |
| CN100395256C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-06-18 | 南京工业大学 | 一种5’-核苷一磷酸钠盐的结晶方法 |
| US20120040387A1 (en) * | 2009-01-19 | 2012-02-16 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Method and reagent for measuring mevalonic acid, 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme a, and coenzyme a |
| CN114249787A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-03-29 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 无定型的氧化型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4714919B1 (ja) * | 1969-03-25 | 1972-05-04 | ||
| DE2704109A1 (de) * | 1977-02-01 | 1978-08-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kristallines kaliumsalz von beta-nicotinamid-adenindinucleotid- phosphorsaeure und verfahren zu seiner herstellung |
-
1991
- 1991-03-05 JP JP03123182A patent/JP3081016B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-05 WO PCT/JP1992/000260 patent/WO1992015527A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-03-05 EP EP19920905968 patent/EP0533940A4/en not_active Ceased
- 1992-03-05 US US07/945,989 patent/US5480982A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0533940A1 (en) | 1993-03-31 |
| WO1992015527A1 (en) | 1992-09-17 |
| JPH0565292A (ja) | 1993-03-19 |
| EP0533940A4 (en) | 1993-05-05 |
| US5480982A (en) | 1996-01-02 |
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