JPS6147496A - １―デソキシ―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）―ｄ―フラクトースおよび１―メチルヒダントイン―２―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬 - Google Patents
１―デソキシ―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）―ｄ―フラクトースおよび１―メチルヒダントイン―２―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はデツキシフラクトシル セロトニンおよびクレ
アチニン複塩の硫酸塩、その製造方法およびこの化合物
を含む薬剤に関する。
アチニン複塩の硫酸塩、その製造方法およびこの化合物
を含む薬剤に関する。
フランス特許第２．３１７，９３７号明細書はセロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプトアミン）の新規誘導体、特
にアマトリ転移によって得られ以、下にｒＤＦｓｊとし
て引用する１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
ミノ）−Ｄ−フラクトースの蓚酸塩又はデツキシフラク
トシルセロトニンに関する。このフランス特許ではＤＦ
Ｓは血小板凝集反応に有効で、放射線に対し保護する薬
剤として記載される。最近、ＤＦＳは癩病の治療に強い
活性のあることが立証された〔ジャラマンビー１．マハ
デバン ビー、アール１． メスチルエル１． メスチ
ル エム１．バイオケミカル ファーマコロジー（Ｊａ
ｙａｒａｍａｎ Ｐ、、 ＨａｈａｄｅｖａｎＰ、 Ｒ
，、１４ｅｓｔｅｒ Ｌ、、 Ｈｅ５ｔｅｒ Ｈ，、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｌｌｌａＣＯｌＯ（ＩＶ
） 、２９巻、２５２６〜２８．１９８０）。
ン（５−ヒドロキシトリプトアミン）の新規誘導体、特
にアマトリ転移によって得られ以、下にｒＤＦｓｊとし
て引用する１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
ミノ）−Ｄ−フラクトースの蓚酸塩又はデツキシフラク
トシルセロトニンに関する。このフランス特許ではＤＦ
Ｓは血小板凝集反応に有効で、放射線に対し保護する薬
剤として記載される。最近、ＤＦＳは癩病の治療に強い
活性のあることが立証された〔ジャラマンビー１．マハ
デバン ビー、アール１． メスチルエル１． メスチ
ル エム１．バイオケミカル ファーマコロジー（Ｊａ
ｙａｒａｍａｎ Ｐ、、 ＨａｈａｄｅｖａｎＰ、 Ｒ
，、１４ｅｓｔｅｒ Ｌ、、 Ｈｅ５ｔｅｒ Ｈ，、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｌｌｌａＣＯｌＯ（ＩＶ
） 、２９巻、２５２６〜２８．１９８０）。
この活性物質が薬剤として使用される場合、結晶形およ
び安定な単位形で供されねばならないことが知られてい
る。しかし、ＤＦＳは不安定である。白色、無定形で非
結晶性生成物であり、環境温度で約１日後には褐色に変
り重合体を形成する。
び安定な単位形で供されねばならないことが知られてい
る。しかし、ＤＦＳは不安定である。白色、無定形で非
結晶性生成物であり、環境温度で約１日後には褐色に変
り重合体を形成する。
ＤＦＳの蓚酸塩は無定形、黄色で不純物を含み、貯蔵に
より褐変し薬剤として使用を除外される。
より褐変し薬剤として使用を除外される。
この水に対する高溶解性のために、蓚酸塩は溶媒、例え
ばアルコールを使用する標準結晶化技術、低温の適用、
種母結晶の添加などにより固体形で得ることが不可能で
あることが分った。
ばアルコールを使用する標準結晶化技術、低温の適用、
種母結晶の添加などにより固体形で得ることが不可能で
あることが分った。
本発明は結晶形の１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリ
プトアミノ）−Ｄ−フラクト−スおよび１−メチルヒダ
ントイン−２−イミド（クレアチニ）複塩の硫酸塩に関
し、これは記載化合物の不利を何ら有しない。
プトアミノ）−Ｄ−フラクト−スおよび１−メチルヒダ
ントイン−２−イミド（クレアチニ）複塩の硫酸塩に関
し、これは記載化合物の不利を何ら有しない。
この塩は水性媒体に低温で溶解し、高温で非常によく溶
解する。１重量％の水溶液は３．５のＩＩＩＨ値を有す
るので、ＤＦＳおよび１−メチルヒダントイン−２−イ
ミドの第２級アミンおよびイミンはそれぞれプロトン化
され、塩に対し次式二を与えることができる。以下に略
して ｒＤＦｓｃｓＪとして引用する。
解する。１重量％の水溶液は３．５のＩＩＩＨ値を有す
るので、ＤＦＳおよび１−メチルヒダントイン−２−イ
ミドの第２級アミンおよびイミンはそれぞれプロトン化
され、塩に対し次式二を与えることができる。以下に略
して ｒＤＦｓｃｓＪとして引用する。
偏光光学顕微鏡を使用する研究により白色結晶形のこの
新規固体相は強い複屈折性の、単斜晶又は三斜晶系の対
称性の低い結晶から成ることが分つ １こ 。
新規固体相は強い複屈折性の、単斜晶又は三斜晶系の対
称性の低い結晶から成ることが分つ １こ 。
化学分析により結晶の組成は確定することができ、簡単
な比例の法則の適用により複塩の硫酸塩であることが分
った。
な比例の法則の適用により複塩の硫酸塩であることが分
った。
ＤＦＳＣ８は分子量５８５．６および融点範囲１３６〜
１４０℃（分解しながら）で、見かけ比重的３０ｇ／１
００戒および旋光力 〔α）２０＝−２０，０〜−２１，０° （Ｃ−１、水
）を有する。
１４０℃（分解しながら）で、見かけ比重的３０ｇ／１
００戒および旋光力 〔α）２０＝−２０，０〜−２１，０° （Ｃ−１、水
）を有する。
２個又はそれより多い炭素原子を含むアルコール、エー
テル、エステル、ケトンおよびハロゲン化溶媒には不溶
で、メタノールに僅かに溶け、ジメチル スルホキシド
に溶解する。
テル、エステル、ケトンおよびハロゲン化溶媒には不溶
で、メタノールに僅かに溶け、ジメチル スルホキシド
に溶解する。
固体相で著しい安定性が特徴である。ガラス容器内にカ
プセル形で６ケ月４５℃で貯蔵後、全く変化は認められ
なかった。
プセル形で６ケ月４５℃で貯蔵後、全く変化は認められ
なかった。
本発明は１−メチルヒダントイン−２−イミドを約３の
ｐＨで硫酸を含むＤＦＳ水？水液８液加し、反応媒体か
ら、Ｄ Ｆ Ｓ ＯＳを分離することを特徴とするＤＦ
ＳＯ８の製造方法に関する。
ｐＨで硫酸を含むＤＦＳ水？水液８液加し、反応媒体か
ら、Ｄ Ｆ Ｓ ＯＳを分離することを特徴とするＤＦ
ＳＯ８の製造方法に関する。
分離は好ましくは水溶液の濃縮、ＤＦＳＣ３が不溶性の
水−混和性溶媒の添加およびＤＦＳＯ８の結晶化により
行なわれる。
水−混和性溶媒の添加およびＤＦＳＯ８の結晶化により
行なわれる。
ＤＦＳに対しクレアチニンを僅かに過剰、例えばＤＦＳ
のモル量の１．１〜１．２倍使用することが好ましい。
のモル量の１．１〜１．２倍使用することが好ましい。
溶液は約半容まで、例えば減圧蒸発により濃縮する。
アセトン又はＣ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはエタノ
ールは溶媒として使用することは有利である。
ールは溶媒として使用することは有利である。
次に形成結晶は、例えば濾過により分離し、例えば真空
で乾燥する。例えば水／エタールから任意の再結晶、濾
過および上記の乾燥後、ＤＦＳＣ８は白色結晶形で集め
られる。
で乾燥する。例えば水／エタールから任意の再結晶、濾
過および上記の乾燥後、ＤＦＳＣ８は白色結晶形で集め
られる。
出発生成物として使用するＤＦＳは例えばＤ−グルコー
スと５−ヒドロキシトリプトアミンを縮合させ、次に既
知方法（「メソツズ・イン・カーボハイドレート・ケミ
ストリＪ （Ｍｅｔｈｏｄｓ １ｎＣａｒｂｏｈｙｃ
ｌｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、２巻、アカデミ
ツクプレス エヌ、ワイ、、１９６３．９９頁〕を使用
してアマトリ転位（ｆｌ又は塩基触媒の存在でアルドー
スのＮ−グリコシドを相当するケトースのＮ−グリコシ
ドに変換）により得ることができる。
スと５−ヒドロキシトリプトアミンを縮合させ、次に既
知方法（「メソツズ・イン・カーボハイドレート・ケミ
ストリＪ （Ｍｅｔｈｏｄｓ １ｎＣａｒｂｏｈｙｃ
ｌｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、２巻、アカデミ
ツクプレス エヌ、ワイ、、１９６３．９９頁〕を使用
してアマトリ転位（ｆｌ又は塩基触媒の存在でアルドー
スのＮ−グリコシドを相当するケトースのＮ−グリコシ
ドに変換）により得ることができる。
存在するセロトニンモル量の１．５〜３倍のＤ−グルコ
ースの過剰量を使用することが好ましい。
ースの過剰量を使用することが好ましい。
セロトニンはその塩の１種、例えばへイドロゲノアセテ
ートの形で有利には含まれる。
ートの形で有利には含まれる。
−つ −
反応は中間のアルドジルアミンの加水分解を避けるため
に無水溶媒中で、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気で行
なわれる。溶媒はグルコースおよびセロトニンを可溶化
できなければならない。低級アルコール、すなわち１〜
４個の炭素原子を含むアルコール、例えばメタノール、
エタノール又はイソプロパツールを使用することが有利
である。
に無水溶媒中で、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気で行
なわれる。溶媒はグルコースおよびセロトニンを可溶化
できなければならない。低級アルコール、すなわち１〜
４個の炭素原子を含むアルコール、例えばメタノール、
エタノール又はイソプロパツールを使用することが有利
である。
メタノールは反応の選択性がすぐれているので好ましい
。
。
反応は好ましくは酸により接触される。触媒として使用
する酸は、そのタイプおよび添加量により３〜５のｐＨ
５好ましくは４８２に反応媒体のｆｉｌ＋を調整するこ
とができる無機、又は好ましくは有機酸から選択される
。触媒として使用に適する酸はモノカルボン酸又はポリ
カルボン酸、例えば蟻酸、蓚酸又は酢酸、を含み、蟻酸
は好ましい。
する酸は、そのタイプおよび添加量により３〜５のｐＨ
５好ましくは４８２に反応媒体のｆｉｌ＋を調整するこ
とができる無機、又は好ましくは有機酸から選択される
。触媒として使用に適する酸はモノカルボン酸又はポリ
カルボン酸、例えば蟻酸、蓚酸又は酢酸、を含み、蟻酸
は好ましい。
反応温度は環境温度〜溶媒の還流温度の範囲である。
反応は一般に３０〜１５０分継続する。その期間により
反応は完結度が異り、セロトニン含有種の重量規準で６
０〜８３％のＤＦＳ、３〜３５％の残留セロトニンおよ
び５〜１４％の第２生成物を含む混合物が得られる。過
剰のグルコースおよび導入酸も反応媒体中に見１１１さ
れる。
反応は完結度が異り、セロトニン含有種の重量規準で６
０〜８３％のＤＦＳ、３〜３５％の残留セロトニンおよ
び５〜１４％の第２生成物を含む混合物が得られる。過
剰のグルコースおよび導入酸も反応媒体中に見１１１さ
れる。
好ましくは水は反応媒体に添加され、溶媒は例えば減圧
蒸溜により除去される。水溶液は有利には例えば活性炭
素により脱色され、そして硫酸、好ましくは濃硫酸は約
３のｐｌ＋に溶液を調整する必要量で添加される。
蒸溜により除去される。水溶液は有利には例えば活性炭
素により脱色され、そして硫酸、好ましくは濃硫酸は約
３のｐｌ＋に溶液を調整する必要量で添加される。
セロトニンに加水分解できるＤＦＳおよびセロトニンそ
れ自体の両者は再循環されるが、第２生成物、すなわち
ジーおよびトリー置換誘導体および重合体は循環されな
い。
れ自体の両者は再循環されるが、第２生成物、すなわち
ジーおよびトリー置換誘導体および重合体は循環されな
い。
好ましい一変法では、反応は約４０分後に中断され、Ｄ
ＦＳＣ８は上記のように分離された後セロ１〜ニンはイ
オン交換により、又は好ましくは溶媒により液相から抽
出される。後者の場合、例えば液相の１１１１１は強」
Ａ基、例えば苛性ソーダ又は苛性カリの添加によりセロ
トニンの等電点、すなわち約１０．８に調整され、その
後セロトニンは４〜８個の炭素原子を含む脂肪族アルコ
ール、例えばイソブタノール、又はベンジルアルコール
（すなわち、ベンジル又はメチルベンジルアルコール）
により抽出され、溶媒の除去後、セロトニンはＤＦＳが
形成される反応の上流に再循環される。
ＦＳＣ８は上記のように分離された後セロ１〜ニンはイ
オン交換により、又は好ましくは溶媒により液相から抽
出される。後者の場合、例えば液相の１１１１１は強」
Ａ基、例えば苛性ソーダ又は苛性カリの添加によりセロ
トニンの等電点、すなわち約１０．８に調整され、その
後セロトニンは４〜８個の炭素原子を含む脂肪族アルコ
ール、例えばイソブタノール、又はベンジルアルコール
（すなわち、ベンジル又はメチルベンジルアルコール）
により抽出され、溶媒の除去後、セロトニンはＤＦＳが
形成される反応の上流に再循環される。
有利には再循環されるセロトニンは反応に使用される塩
の形に変換される。アルコール、例えばイソブタノール
溶液は例えば酢酸により約６のｐＨに中和され、溶媒は
例えば減圧蒸発により除去される。
の形に変換される。アルコール、例えばイソブタノール
溶液は例えば酢酸により約６のｐＨに中和され、溶媒は
例えば減圧蒸発により除去される。
本発明による硫酸を含むＤＦＳの水溶液製造方法の好ま
しい一態様では、ＤＦＳに対する以上の過剰の水酸化カ
ルシウムは水の存在でＤＦＳを含む反応媒体に添加され
、不溶の付加複合物は集められ、酸により処理してカル
シウムを沈澱させ、カルシウムは不溶性塩の形で除去さ
れ、溶液のＤＦＳは集められ、そして硫酸は溶液に添加
される。
しい一態様では、ＤＦＳに対する以上の過剰の水酸化カ
ルシウムは水の存在でＤＦＳを含む反応媒体に添加され
、不溶の付加複合物は集められ、酸により処理してカル
シウムを沈澱させ、カルシウムは不溶性塩の形で除去さ
れ、溶液のＤＦＳは集められ、そして硫酸は溶液に添加
される。
好ましくは水性又は水性−アルコールサスペンジョンの
形で、環境温度で、ＤＦ８対 Ｃａ （ＯＨ）２モル比１：３〜１：４で攪拌しながら
、水酸化カルシウムを添加することにより、「ザクレー
ト（ｓｕｃｒａｔｅ ） Ｊタイプの付加複合物が形成
される。還元剤、例えばジチオン酸ナトリウムをサスペ
ンションに添加することも好ましい。
形で、環境温度で、ＤＦ８対 Ｃａ （ＯＨ）２モル比１：３〜１：４で攪拌しながら
、水酸化カルシウムを添加することにより、「ザクレー
ト（ｓｕｃｒａｔｅ ） Ｊタイプの付加複合物が形成
される。還元剤、例えばジチオン酸ナトリウムをサスペ
ンションに添加することも好ましい。
約１０分後、固体相は濾過され、水で洗浄される。
母液に含まれるセロトニンは回収することが有利である
。そのために、約３のｐｌ＋を溶液が有するまで硫酸は
添加され、形成した硫酸カルシウムは例えば濾過にＪ：
り除去され、大部分の水は例えば減圧蒸発により除去さ
れ、そして溶液のｐＨが約１０．８に調整された後、セ
ロトニンは４〜８個の炭素原子を有する脂肪族アルコー
ル又はベンジルアルコールにより抽出され、次に上記所
望の塩に変換される。
。そのために、約３のｐｌ＋を溶液が有するまで硫酸は
添加され、形成した硫酸カルシウムは例えば濾過にＪ：
り除去され、大部分の水は例えば減圧蒸発により除去さ
れ、そして溶液のｐＨが約１０．８に調整された後、セ
ロトニンは４〜８個の炭素原子を有する脂肪族アルコー
ル又はベンジルアルコールにより抽出され、次に上記所
望の塩に変換される。
上記固体相を構成する不溶性複合体
ＤＦＳ−Ｃａ（ＯＨ）２は次に水・にサスペンドされる
。サスペンションのｌ）Ｈは強アルカリ、すなわち１２
〜１３である。
。サスペンションのｌ）Ｈは強アルカリ、すなわち１２
〜１３である。
カルシウムは水性サスペンションの付加複合物を適当な
酸により処理することににり塩の形で沈澱する。酸の選
択は水性媒体に不溶性の塩をカルシウムにより形成する
能力により指定される。使用酸は有機又は無機酸、例え
ば蓚酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸、又は好ましくは
硫酸、好ましくは濃硫酸である。使用酸に相当する不溶
性カルシウム塩、例えば硫酸の場合には ＣａＳＯ４・２Ｈ２０（石膏）が沈澱する。
酸により処理することににり塩の形で沈澱する。酸の選
択は水性媒体に不溶性の塩をカルシウムにより形成する
能力により指定される。使用酸は有機又は無機酸、例え
ば蓚酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸、又は好ましくは
硫酸、好ましくは濃硫酸である。使用酸に相当する不溶
性カルシウム塩、例えば硫酸の場合には ＣａＳＯ４・２Ｈ２０（石膏）が沈澱する。
例えば濾過による固体相の分離は例えば蓚酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩又は同様にリン酸水素塩又は好ましくは
ＤＦＳの中性硫酸塩を溶液中に残す。
酸塩、酒石酸塩又は同様にリン酸水素塩又は好ましくは
ＤＦＳの中性硫酸塩を溶液中に残す。
ＤＦＳの中性硫酸塩が溶液中に製造される本発明方法の
好ましい一態様では、クレアチニンおにび硫酸の僅かに
過剰モルが上記溶液に添加され、ＤＦＳＣ３はアルコー
ルによる結晶化により得られる。
好ましい一態様では、クレアチニンおにび硫酸の僅かに
過剰モルが上記溶液に添加され、ＤＦＳＣ３はアルコー
ルによる結晶化により得られる。
固体相は乾燥され、任意には例えばアルコールおよび水
の混合物から再結晶され、得た塩は約９０％の理論量の
ＤＦＳを含む。使用セロトニンを基準にして収給は６０
％のオーダーである。
の混合物から再結晶され、得た塩は約９０％の理論量の
ＤＦＳを含む。使用セロトニンを基準にして収給は６０
％のオーダーである。
水酸化カルシウムは好ましくは母液に添加され、これか
らアルコールは蒸発により除去され、不溶性複合体は例
えば濾過により分離され、そして次のバッチに組みこむ
ことにより水酸化カルシウム付加工程に再循環される。
らアルコールは蒸発により除去され、不溶性複合体は例
えば濾過により分離され、そして次のバッチに組みこむ
ことにより水酸化カルシウム付加工程に再循環される。
ＤＦＳ−Ｃａ （ＯＨ）２複合物の再循環は収量を約７
０％に増加させることができる。
０％に増加させることができる。
ＤＦＳ−ｃａ （ＯＨ）２複合物の沈澱後、母液からセ
ロトニンを回収することにより、収量は約８０％に増加
する。対照的に、フランス特許第２．３１７，９３７号
明細書によれば、粗ＤＦＳ（ｔｉ酸塩は約２５％の収量
で無定形で得られる。
ロトニンを回収することにより、収量は約８０％に増加
する。対照的に、フランス特許第２．３１７，９３７号
明細書によれば、粗ＤＦＳ（ｔｉ酸塩は約２５％の収量
で無定形で得られる。
本発明は活性成分としてＤＦＳＣ８を含む薬剤に関する
。
。
本発明による薬剤は投与様式に従って処方される。
例えば経口又は経腸径路により投与される場合、薬剤は
シラツブ、カプセル、ゼラチン カプセル、錠剤又は糖
衣丸として処方される。
シラツブ、カプセル、ゼラチン カプセル、錠剤又は糖
衣丸として処方される。
例えば非経口的径路による投与に対し、薬剤は無菌かつ
無発熱性の、物理的および化学的に安定化された溶液又
はサスペンションとして処方される。
無発熱性の、物理的および化学的に安定化された溶液又
はサスペンションとして処方される。
例えば局所投与に対しては、薬剤はローション、軟膏、
乳液、クリーム又はゲルとして処方される。
乳液、クリーム又はゲルとして処方される。
活性成分の濃度は１０〜５０重量％である。
例えばゼラチンカプセル形の４００〜４５０ ｍｇの１
日用量は癩の処置に適する。
日用量は癩の処置に適する。
本発明は次側により例示され、特記しない限り％および
部は重量による。
部は重量による。
２．３６ｇのセロトニン酢酸水素塩（１０ミリモル）、
３．６ｇの無水Ｄ−グルコース（２０ミリモル）、０．
６５ｇの蟻酸および７５−の無水メタノールを窒素下に
１５０分間還流温度（６０℃）に加熱する。５０ｄの水
を添加し、メタノールは真空蒸溜により除去する。水溶
液は１．５７の活性炭素により脱色する。″”ｍｓ後、
０．９ｑのクレアチニン（８ミリモル）および２．８ｇ
の３０％硫酸を添加し、ｐＨ値を３に調整し、その後濃
縮する。こうして３３ｇのオレンジ色の溶液を得る。７
５ｍの９６％エタノールを徐々に添加後、結晶相が現れ
、濾過により分離し、次に９６％エタノールで洗浄する
。４０℃で真空乾燥後、２．４５ｇの淡ベージュ色結晶
を得る。水／エタノールから再結晶し、濾過し、乾燥後
、上記式■に相当する白色結晶を２．１２ｇの収量で得
る。
３．６ｇの無水Ｄ−グルコース（２０ミリモル）、０．
６５ｇの蟻酸および７５−の無水メタノールを窒素下に
１５０分間還流温度（６０℃）に加熱する。５０ｄの水
を添加し、メタノールは真空蒸溜により除去する。水溶
液は１．５７の活性炭素により脱色する。″”ｍｓ後、
０．９ｑのクレアチニン（８ミリモル）および２．８ｇ
の３０％硫酸を添加し、ｐＨ値を３に調整し、その後濃
縮する。こうして３３ｇのオレンジ色の溶液を得る。７
５ｍの９６％エタノールを徐々に添加後、結晶相が現れ
、濾過により分離し、次に９６％エタノールで洗浄する
。４０℃で真空乾燥後、２．４５ｇの淡ベージュ色結晶
を得る。水／エタノールから再結晶し、濾過し、乾燥後
、上記式■に相当する白色結晶を２．１２ｇの収量で得
る。
構造はプロトンおよび炭素ＮＭＲ分光法および化学分析
により立証した。
により立証した。
分析値 理論値
（重量％）（重量％）
全窒素 １２．１２ １１．９７Ｈ
２０（カールフイツ ６．４８ ６．１５シヤー
法） クレアチニン １９．８ １９．３２Ｈ
２Ｓｏ４ 〔酸滴定法、 メトローム（商標） 滴定曲線） １６．７５ １７．０５例
２ ６００ｇのメタノールに２３．６ｇのセロトニン酢酸水
素塩（０，１モル＞、２７．０ｇの無水Ｄ−グルコース
および６．５ｇの蟻酸を添加する。
２０（カールフイツ ６．４８ ６．１５シヤー
法） クレアチニン １９．８ １９．３２Ｈ
２Ｓｏ４ 〔酸滴定法、 メトローム（商標） 滴定曲線） １６．７５ １７．０５例
２ ６００ｇのメタノールに２３．６ｇのセロトニン酢酸水
素塩（０，１モル＞、２７．０ｇの無水Ｄ−グルコース
および６．５ｇの蟻酸を添加する。
この混合物は不活性雰囲気で１２０分間還流温度に加熱
する。この処理後、すべてのセロトニンは反応して２５
ｇのＤＦＳ＋第２生成物を形成した。
する。この処理後、すべてのセロトニンは反応して２５
ｇのＤＦＳ＋第２生成物を形成した。
３００ｇの水を反応混合物に添加し、その後メタノール
は真空蒸溜する。２．５ｇのジチオン酸ナトリウムおよ
び３（ｌの水酸化カルシウム（５０９の水にサスペンド
）を得た酸性（ｐＨ３，９）水性溶液に添加する。固体
孔が現れる。混合物（ｐＨ１２，２）は１０分攪拌し、
次に濾過する。複合体ＤＦＳ−Ｃａ （０１−１）２お
よび過剰のＣａ（ＯＨ）２から成る得た固体孔は水で洗
浄する。不純物および塩は濾液に含まれる。
は真空蒸溜する。２．５ｇのジチオン酸ナトリウムおよ
び３（ｌの水酸化カルシウム（５０９の水にサスペンド
）を得た酸性（ｐＨ３，９）水性溶液に添加する。固体
孔が現れる。混合物（ｐＨ１２，２）は１０分攪拌し、
次に濾過する。複合体ＤＦＳ−Ｃａ （０１−１）２お
よび過剰のＣａ（ＯＨ）２から成る得た固体孔は水で洗
浄する。不純物および塩は濾液に含まれる。
得た上記の固体孔は２５０ｇの水にサスペンドする。９
５ｇの３０％硫酸を添加し、次いで６０分攪拌する。こ
の処理によりこの複合体からＤＦＳは遊離し、カルシウ
ムは濾過により分離される石膏（ＣａＳ０ ・２Ｈ２
０）形で沈澱する。
５ｇの３０％硫酸を添加し、次いで６０分攪拌する。こ
の処理によりこの複合体からＤＦＳは遊離し、カルシウ
ムは濾過により分離される石膏（ＣａＳ０ ・２Ｈ２
０）形で沈澱する。
中性硫酸塩形のＤＦＳを含む濾液（ｐＨ６）は攪拌しな
がら５ｇの活性炭素により脱色する。濾過後、４００ｇ
のオレンジ色溶液を得る。次に９．０ｇのクレアチニン
（０，０８モル）および１７ｇの３０％硫酸を添加し、
この溶液のＩ）Ｈを３に調整する。ＤＦＳＯ８のこの溶
液は１７０９の重量まで真空濃縮し、その後３６０ｇの
９６％エタノールを攪拌しながらゆっくり添加する。結
晶相が現れ、環境温度で１時間攪拌後、形成結晶を濾過
し、１５０ｇの８５％エタノールで洗浄し、次に４０℃
で真空乾燥する。３７．０ｇの淡ベージュ色結晶を得る
。
がら５ｇの活性炭素により脱色する。濾過後、４００ｇ
のオレンジ色溶液を得る。次に９．０ｇのクレアチニン
（０，０８モル）および１７ｇの３０％硫酸を添加し、
この溶液のＩ）Ｈを３に調整する。ＤＦＳＯ８のこの溶
液は１７０９の重量まで真空濃縮し、その後３６０ｇの
９６％エタノールを攪拌しながらゆっくり添加する。結
晶相が現れ、環境温度で１時間攪拌後、形成結晶を濾過
し、１５０ｇの８５％エタノールで洗浄し、次に４０℃
で真空乾燥する。３７．０ｇの淡ベージュ色結晶を得る
。
結晶化母液は濃縮し、尚６．５ｇのＤＦＳを含む残留水
性相は上記と同じ方法で処理する。これは６ｇのＣａ（
ＯＨ）２および次に１７ｇ（７）３０％硫酸を必要とす
る。濾液を濃縮し、２ｇのクレアチニンの添加後、ＤＨ
３で結晶化させ別の５．０３の淡ベージュ色結晶を得る
。
性相は上記と同じ方法で処理する。これは６ｇのＣａ（
ＯＨ）２および次に１７ｇ（７）３０％硫酸を必要とす
る。濾液を濃縮し、２ｇのクレアチニンの添加後、ＤＨ
３で結晶化させ別の５．０３の淡ベージュ色結晶を得る
。
得た全量は４２．０９になる。この生成物はＤＦＳ含量
５２．５％を有する。水／エタノールからの再結晶によ
り５５．４％のＤＦＳおよび２０．８％のクレアチニン
を含む白色結晶３７．１ｇを得る。
５２．５％を有する。水／エタノールからの再結晶によ
り５５．４％のＤＦＳおよび２０．８％のクレアチニン
を含む白色結晶３７．１ｇを得る。
ＤＦＳの収量は２０．５ｇで、使用セロトニンを基準に
して６０．６％に相当する。
して６０．６％に相当する。
分析は上記式を確証する。
性ユ
還流時間を４０分に短縮したことを除いて手順は例２の
通りである。反応のこの工程で使用セロトニンの８０％
のみが反応し２７ＳＦのＤＦＳおよび不純物を形成した
。水酸化カルシウムによる処理により未反応セロトニン
、濾液に溶解して残留するセロトニンおよび抽出可能の
セロトニンからＤＦＳを分離することができる。
通りである。反応のこの工程で使用セロトニンの８０％
のみが反応し２７ＳＦのＤＦＳおよび不純物を形成した
。水酸化カルシウムによる処理により未反応セロトニン
、濾液に溶解して残留するセロトニンおよび抽出可能の
セロトニンからＤＦＳを分離することができる。
このために、濾液は１５０蛇容量に真空濃縮し、次に３
０％硫酸によりｐ１１３に酸性化する。形成硫酸カルシ
ウム（ＣａＳＯ４・２Ｈ２０）は濾過により分離する。
０％硫酸によりｐ１１３に酸性化する。形成硫酸カルシ
ウム（ＣａＳＯ４・２Ｈ２０）は濾過により分離する。
セロトニンが含まれる濾液の１１８は苛性ソーダの添加
により１０．８（セロトニンの等電点）に調整し、その
後セロトニン甘３Ｘ１００ｍのイソブタノールにより抽
出する。
により１０．８（セロトニンの等電点）に調整し、その
後セロトニン甘３Ｘ１００ｍのイソブタノールにより抽
出する。
水性相の除去後、３回のイソブタノール抽出液は併せ、
酢酸でｐＨ６に中和し、次に真空濃縮する。
酢酸でｐＨ６に中和し、次に真空濃縮する。
１６．６％の使用セロトニンに相当する４、０９のセロ
トニン酢酸水素塩を得る。
トニン酢酸水素塩を得る。
例２記載の各種処理後、固体相
（ＤＦＳ−Ｃａ （ＯＨ）２複合物〕は５２％のＤＦＳ
を含む４５ｇの白色結晶である。ＤＦＳの収量は６９％
になる。セロトニンを再循環することにより収量は８１
％に増加する。
を含む４５ｇの白色結晶である。ＤＦＳの収量は６９％
になる。セロトニンを再循環することにより収量は８１
％に増加する。
Claims (10)
- （１）１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ
）−Ｄ−フラクト−２および１−メチルヒダントイン−
２−イミド複塩の硫酸塩。 - （２）活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の化
合物を含む薬剤。 - （３）特許請求の範囲第１項に記載する化合物の製造方
法において、１−メチルヒダントイン−２−イミドを約
３のｐＨで硫酸を含む１−デソキシ−（５−ヒドロキシ
トリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースの水溶液に添加し
、１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ）−
Ｄ−フラクトースおよび１−メチルヒダントイン−２−
イミド複塩の硫酸塩を反応媒体から分離することを特徴
とする、上記方法。 - （４）１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ
）−Ｄ−フラクトース複塩の硫酸塩は結晶化により、溶
液の濃縮によりそして濃縮溶液にエタノールを添加する
ことにより反応媒体から分離する、特許請求の範囲第３
項記載の方法。 - （５）出発物質１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプ
トアミノ）−Ｄ−フラクトースは無水溶媒中で、不活性
雰囲気下、反応媒体を３〜５のｐＨに調整する蓚酸又は
蟻酸の存在で過剰のＤ−グルコースと５−ヒドロキシト
リプトアミンを反応させて得る、特許請求の範囲第３項
記載の方法。 - （６）１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ
）−Ｄ−フラクトース複塩の硫酸塩を分離後、反応媒体
を強塩基により処理して５−ヒドロキシトリプトアミン
の等電点にｐＨを調整し、５−ヒドロキシトリプトアミ
ンは４〜８個の炭素原子を含む脂肪族アルコール又はベ
ンジルアルコールにより抽出し、アルコールを除去し、
５−ヒドロキシトリプトアミンは１−デソキシ−（５−
ヒドロキシトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースが形成
される反応の上流に再循環させる、特許請求の範囲第３
項記載の方法。 - （７）硫酸を含む１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリ
プトアミノ）−Ｄ−フラクトースの水溶液を製造するた
めに、１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ
）−Ｄ−フラクトースに対する以上の過剰の水酸化カル
シウムを水の存在で１−デソキシ−（５−ヒドロキシト
リプトアミノ）−Ｄ−フラクトースを含む反応混合物に
添加し、不溶性付加複合体を集め、酸により処理してカ
ルシウムを沈澱させ、カルシウムは不溶性塩の形で除去
し、溶液の１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
ミノ）−Ｄ−フラクトースを集め、硫酸を溶液に添加す
る、特許請求の範囲第３項又は第４項記載の方法。 - （８）カルシウムの沈澱に使用する酸は硫酸である、特
許請求の範囲第７項記載の方法。 - （９）水酸化カルシウムによる沈澱後、１−デソキシ−
（５−ヒドロキシトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトース
の不溶性付加複合体を分離し、洗浄し、母液および洗浄
水を集め、溶液のｐＨが約３になるまで硫酸により処理
し、形成硫酸カルシウムを除去し、強塩基を添加して液
相のｐＨを５−ヒドロキシトリプトアミンの等電点に調
整し、５−ヒドロキシトリプトアミンは４〜８個の炭素
原子を含む脂肪族アルコール又はベンジルアルコールに
より抽出し、アルコールを除去し、５−ヒドロキシトリ
プトアミンは１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプト
アミノ）−Ｄ−フラクトースが形成される反応の上流に
再循環させる、特許請求の範囲第７項又は第８項記載の
方法。 - （１０）１−デソキシ−（５−ヒドロキシアミノ）−Ｄ
−フラクトースおよび１−メチルヒダントイン−２−イ
ミド複塩の硫酸塩の分離後、水酸化カルシウムを母液に
添加し、生成した不溶性複合体を分離し、次のバッチに
組みこむことにより水酸化カルシウム付加工程に再循環
させる、特許請求の範囲第７項から第９項のいずれか１
項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/929,032 US4777482A (en) | 1985-08-08 | 1986-11-10 | Finger-touch coordinate input apparatus including a supply of air for dust removal |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH3823/84A CH661929A5 (fr) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | Sulfate double de desoxyfructosyl-serotonine et de creatinine, sa preparation et medicament le contenant. |
| CH3823/84-4 | 1984-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147496A true JPS6147496A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH0543715B2 JPH0543715B2 (ja) | 1993-07-02 |
Family
ID=4264233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60174957A Granted JPS6147496A (ja) | 1984-08-09 | 1985-08-08 | １―デソキシ―（５―ヒドロキシトリプトアミノ）―ｄ―フラクトースおよび１―メチルヒダントイン―２―イミドの硫酸塩、その製造法および医薬 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0170937B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6147496A (ja) |
| KR (1) | KR890003843B1 (ja) |
| AT (1) | ATE36165T1 (ja) |
| AU (1) | AU570815B2 (ja) |
| CA (1) | CA1238318A (ja) |
| CH (1) | CH661929A5 (ja) |
| DE (1) | DE3564117D1 (ja) |
| ES (1) | ES8604607A1 (ja) |
| IL (1) | IL75878A (ja) |
| IN (1) | IN162046B (ja) |
| ZA (1) | ZA855405B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2545087B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1985-12-27 | Malte Oeuvres Hospit Fses Ordr | Nouveaux derives glucidiques du 5-hydroxytryptophane, obtention et application comme medicaments |
-
1984
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-
1985
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- 1985-07-13 AT AT85108800T patent/ATE36165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 US US06/756,052 patent/US4722923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 IN IN552/MAS/85A patent/IN162046B/en unknown
- 1985-07-17 ZA ZA855405A patent/ZA855405B/xx unknown
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- 1985-07-24 CA CA000487348A patent/CA1238318A/en not_active Expired
- 1985-07-25 AU AU45373/85A patent/AU570815B2/en not_active Ceased
- 1985-07-27 KR KR1019850005418A patent/KR890003843B1/ko not_active IP Right Cessation
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-
1987
- 1987-11-13 US US07/120,394 patent/US4925932A/en not_active Expired - Fee Related
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