JPH0543715B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はデソキシフラクトシルセロトニンおよ
びクレアチニンの硫酸塩、その製造方法およびこ
の化合物を含む薬剤に関する。

フランス特許第2317937号明細書はセロトニン
（５−ヒドロキシトリプトアミン）の新規誘導体、
特にアマドリ転移によつて得られ以下に「DFS」
として引用する１−デソキシ−（５−ヒドロキシ
トリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースの蓚酸塩は
デソキシフラクトシルセロトニンに関する。この
フランス特許ではDFSは血小板凝集反応に有効
で、放射線に対し保護する薬剤として記載され
る。最近、DFSは癩病の治療に強い活性のある
ことが立証された〔ジヤラマンピー．，マハデバ
ン ピー．アール．，メステルエル．，メステル
エム．，バイオケミカル フアーマコロジー
（Jayaraman P.，Mahadevan P.R.，Mester
L.，Mester M.，Biochemical Pharmacology）、
29巻、2526〜28、1980〕。

この活性物質が薬剤として使用される場合、結
晶形および安定な単位形で供されねばならないこ
とが知られている。しかし、DFSは不安定であ
る。白色、無定形で非結晶性生成物であり、環境
温度で約１日後には褐色に変り重合体を形成す
る。DFSの蓚酸塩は無定形、黄色で不純物を含
み、貯蔵により褐変し薬剤として使用を除外され
る。この水に対する高溶解性のために、蓚酸塩は
溶媒、例えばアルコールを使用する標準結晶化技
術、低温の適用、種母結晶の添加などにより固体
形で得ることが不可能であることが分つた。

本発明は結晶形の１−デソキシ−（５−ヒドロ
キシトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースおよび
１−メチルヒダントイン−２−イミド（クレアチ
ニン）複塩の硫酸塩に関し、これは記載化合物の
不利を何ら有しない。

この塩は水性媒体に低温で溶解し、高温で非常
によく溶解する。１重量％の水溶液は3.5のPH値
を有するので、DFSおよび１−メチルヒダント
イン−２−イミドの第２級アミンおよびイミンは
それぞれプロトン化され、塩に対し次式： を与えることができる。以下に略して「DFSCS」
として引用する。

偏光光学顕微鏡を使用する研究により白色結晶
形のこの新規固体相は強い複屈折性の、単斜晶又
は三斜晶系の対称性の低い結晶から成ることが分
つた。

化学分析により結晶の組成は確定することがで
き、簡単な比例の法則の適用により複塩の硫酸塩
であることが分つた。

DFSCSは分子量585.6および融点範囲136〜140
℃（分解しながら）で、見かけ比重約30g／100
mlおよび旋光力〔α〕²⁰ _D＝−20.0〜−21.0°（ｃ＝
１、水）を有する。

２個又はそれより多い炭素原子を含むアルコー
ル、エーテル、エステル、ケトンおよびハロゲン
化溶媒には不溶で、メタノールに僅かに溶け、ジ
メチルスルホキシドに溶解する。

固体相で著しい安定性が特徴である。ガラス容
器内にカプセル形で６ケ月45℃で貯蔵後、全く変
化は認められなかつた。

本発明は１−メチルヒダントイン−２−イミド
を約３のPHで硫酸を含むDFS水溶液に添加し、
反応媒体からDFSCSを分離することを特徴とす
るDFSCSの製造方法に関する。

分離は好ましくは水溶液の濃縮、DFSCSが不
溶性の水−混和性溶媒の添加およびDFSCSの結
晶化により行なわれる。

DFSに対しクレアチニンを僅かに過剰、例え
ばDFSのモル量の1.1〜1.2倍使用することが好ま
しい。溶液は約半容まで、例えば減圧蒸発により
濃縮する。

アセトン又はC₁〜C₄アルコール、好ましくは
エタノールは溶媒として使用することは有利であ
る。

次に形成結晶は、例えば濾過により分離し、例
えば真空で乾燥する。例えば水／エタールから任
意の再結晶、濾過および上記の乾燥後、DFSCS
は白色結晶形で集められる。

出発生成物として使用するDFSは例えばＤ−
グリコースと５−ヒドロキシトリプトアミンを縮
合させ、次に既知方法〔「メソツズ・イン・カー
ボハイドレート・ケミストリ」（Methods in
Carbohydrate Chemistry），２巻、アカデミツ
クプレス エヌ．ワイ．，1963、99頁〕を使用し
てアマドリ転位（酸又は塩基触媒の存在でアルド
ースのＮ−グリコシドを相当するケトースのＮ−
グリコシドに変換）により得ることができる。

存在するセロトニンモル量の1.5〜３倍のＤ−
グルコースの過剰量を使用することが好ましい。
セロトニンはその塩の１種、例えばハイドロゲノ
アセテートの形で有利には含まれる。

反応は中間のアルドシルアミンの加水分解を避
けるために無水溶媒中で、不溶性雰囲気、例えば
窒素雰囲気で行なわれる。溶媒はグルコースおよ
びセロトニンを可溶化できなければならない。低
級アルコール、すなわち１〜４個の炭素原子を含
むアルコール、例えばメタノール、エタノール又
はイソプロパノールを使用することが有利であ
る。メタノールは反応の選択性がすぐれているの
で好ましい。

反応は好ましくは酸により接触される。触媒と
して使用する酸は、そのタイプおよび添加量によ
り３〜５のPH、好ましくは4.2に反応媒体のPHを
調整することができる無機、又は好ましくは有機
酸から選択される。触媒として使用に適する酸は
モノカルボン酸又はポリカルボン酸、例えば蟻
酸、蓚酸又は酢酸、を含み、蟻酸は好ましい。

反応温度は環境温度〜溶媒の還流温度の範囲で
ある。

反応は一般に30〜150分継続する。その期間に
より反応は完結度が異り、セロトニン含有種の重
量規準で60〜83％のDFS、３〜35％の残留セロ
トニンおよび５〜14％の第２生成物を含む混合物
が得られる。過剰のグルコースおよび導入酸も反
応媒体中に見出される。

好ましくは水は反応媒体に添加され、溶媒は例
えば減圧蒸溜により除去される。水溶液は有利に
は例えば活性炭素により脱色され、そして硫酸、
好ましくは濃硫酸は約３のPHに溶液を調整する必
要量で添加される。

セロトニンに加水分解できるDFSおよびセロ
トニンそれ自体の両者は再循環されるが、第２生
成物、すなわちジ−およびトリ−置換誘導体およ
び重合体は循環されない。

好ましい一変法では、反応は約40分後に中断さ
れ、DFSCSは上記のように分離された後セロト
ニンはイオン交換により、又は好ましくは溶媒に
より液相から抽出される。後者の場合、例えば液
相のPHは強塩基、例えば苛性ソーダ又は苛性カリ
の添加によりセロトニンの等電点、すなわち約
10.8に調整され、その後セロトニンは４〜８個の
炭素原子を含む脂肪族アルコール、例えばイソブ
タノール、又はベンジルアルコール（すなわち、
ベンジル又はメチルベンジルアルコール）により
抽出され、溶媒の除去後、セロトニンはDFSが
形成される反応の上流に再循環される。有利には
再循環されるセロトニンは反応に使用される塩の
形に変換される。アルコール、例えばイソブタノ
ール溶液は例えば酢酸により約６のPHに中和さ
れ、溶媒は例えば減圧蒸発により除去される。

本発明による硫酸を含むDFSの水溶液製造方
法の好ましい一態様では、DFSに対する以上の
過剰の水酸化カルシウムは水の存在でDFSを含
む反応媒体に添加され、不溶の付加複合物は集め
られ、酸により処理してカルシウムを沈殿させ、
カルシウムは不溶性付塩の形で除去され、溶液の
DFSは集められ、そして硫酸は溶液に添加され
る。

好ましくは水性又は水性−アルコールサスペン
ジヨンの形で、環境温度で、DFS対Ca（OH）₂モ
ル比１：３〜１：４で攪拌しながら、水酸化カル
シウムを添加することにより、「サクレート
（sucrate）」タイプの付加複合物が形成される。
還元剤、例えばジチオン酸ナトリウムをサスペン
ジヨンに添加することも好ましい。約10分後、固
体相は濾過され、水で洗浄される。

母液に含まれるセロトニンは回収することが有
利である。そのために、約３のPHを溶液が有する
まで硫酸は添加され、形成した硫酸カルシウムは
例えば濾過により除去され、大部分の水は例えば
減圧蒸発により除去され、そして溶液のPHが約
10.8に調整された後、セロトニンは４〜８個の炭
素原子を有する脂肪族アルコール又はベンジルア
ルコールにより抽出され、次に上記所望の塩に変
換される。

上記固体相を構成する不溶性複合体DFS・Ca
（OH）₂は次に水にサスペンドされる。サスペン
ジヨンのPHは強アルカリ、すなわち12〜13であ
る。

カルシウムは水性サスペンジヨンの付加複合物
を適当な酸により処理することにより塩の形で沈
殿する。酸の選択は水性媒体に不溶性の塩をカル
シウムにより形成する能力により指定される。使
用酸は有機又は無機酸、例えば蓚酸、クエン酸、
酒石酸又はリン酸、又は好ましくは硫酸、好まし
くは濃硫酸である。使用酸に相当する不溶性カル
シウム塩、例えば硫酸の場合にはCaSO₄・2H₂Ｏ
（石膏）が沈殿する。

例えば濾過による固体相の分離は例えば蓚酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩又は同様にリン酸水素
塩又は好ましくはDFSの中性硫酸塩を溶液中に
残す。

DFSの中性硫酸塩が溶液中に製造される本発
明方法の好ましい一態様では、クレアチニンおよ
び硫酸の僅かに過剰モルが上記溶液に添加され、
DFSCSはアルコールによる結晶化により得られ
る。

固体相は乾燥され、任意には例えばアルコール
および水の混合物から再結晶され、得た塩は約90
％の理論量のDFSを含む。使用セロトニンを基
準にして収量は60％のオーダーである。

水酸化カルシウムは好ましくは母液に添加さ
れ、これからアルコールは蒸発により除去され、
不溶性複合体は例えば濾過により分離され、そし
て次のバツチに組みこむことにより水酸化カルシ
ウム付加工程に再循環される。

DFS・Ca（OH）₂複合物の再循環は収量を約70
％に増加させることができる。

DFS・Ca（OH）₂複合物の沈殿後、母液からセ
ロトニンを回収することにより、収量は約80％に
増加する。対照的に、フランス特許第2317937号
明細書によれば、粗DFS蓚酸塩は約25％の収量
で無定形で得られる。

本発明は活性成分としてDFSCSを含む薬剤に
関する。

本発明による薬剤は投与様式に従つて処方され
る。

例えば経口又は経腸経路により投与される場
合、薬剤はシラツプ、カプセル、ゼラチンカプセ
ル、錠剤又は糖衣丸として処方される。

例えば非経口的経路による投与に対し、薬剤は
無菌かつ無発熱性の、物理的および化学的に安定
化された溶液又はサスペンジヨンとして処方され
る。

例えば局所投与に対しては、薬剤はローシヨ
ン、軟膏、乳液、クリーム又はゲルとして処方さ
れる。

活性成分の濃度は10〜50重量％である。

例えばゼラチンカプセル形の400〜450mgの１日
用量は癩の処理に適する。

本発明は次例により例示され、特記しない限り
％および部は重量による。

例 １ 2.36gのセロトニン酢酸水素塩（10ミリモル）、
3.6gの無水Ｄ−グルコース（20ミリモル）、0.65g
の蟻酸および75mlの無水メタノールを窒素下に
150分間還流温度（60℃）に加熱する。50mlの水
を添加し、メタノールは真空蒸溜により除去す
る。水溶液は1.5gの活性炭素により脱色する。濾
過後、0.9gのクレアチニン（８ミリモル）および
2.8gの30％硫酸を添加し、PH値を３に調整し、そ
の後濃縮する。こうして33gのオレンジ色の溶液
を得る。75mlの96％エタノールを徐々に添加後、
結晶相が現れ、濾過により分離し、次に96％エタ
ノールで洗浄する。40℃で真空乾燥後、2.45gの
淡ベージユ色結晶を得る。水／エタノールから再
結晶し、濾過し、乾燥後、上記式に相当する白
色結晶を2.12gの収量で得る。

構造はプロトンおよび炭素NMR分光法および
化学分析により立証した。

分析値 理論値 （重量％） （重量％） 全窒素 12.12 11.97 H₂Ｏ（カールフイツ シヤー法） 6.48 6.15 クレアチニン 19.8 19.32 H₂SO₄〔酸滴定法、 メトローム（商標） 滴定曲線〕 16.75 17.05 例 ２ 600gのメタノールに23.6gのセロトニン酢酸水
素塩（0.1モル）、27.0gの無水Ｄ−グルコースお
よび6.5gの蟻酸を添加する。この混合物は不溶性
雰囲気で120分間還流温度に加熱する。この処理
後、すべてのセロトニンは反応して25gのDFS＋
第２生成物を形成した。300gの水を反応混合物
に添加し、その後メタノールは真空蒸溜する。
2.5gのジチオン酸ナトリウムおよび30gの水酸化
カルシウム（50gの水にサスペンド）を得た酸性
（PH3.9）水性溶液に添加する。固体相が現れる。
混合物（PH12.2）は10分攪拌し、次に濾過する。
複合対DFS・Ca（OH）₂および過剰のCa（OH）₂か
ら成る得た固体相は水で洗浄する。不純物および
塩は濾液に含まれる。

得た上記の固体相は250gの水にサスペンドす
る。95gの30％硫酸を添加し、次いで60分攪拌す
る。この処理によりこの複合体からDFSは遊離
し、カルシウムは濾過により分離される石膏
（CaSO₄・2H₂Ｏ）形で沈殿する。中性硫酸塩形
のDFSを含む濾液（PH６）は攪拌しながら5gの
活性炭素により脱色する。濾過後、400gのオレ
ンジ色溶液を得る。次に9.0gのクレアチニン
（0.08モル）および17gの30％硫酸を添加し、この
溶液のPHを３に調整する。DFSCSのこの溶液は
170gの重量まで真空濃縮し、その後360gの96％
エタノールを攪拌しながらゆつくり添加する。結
晶相が現れ、環境温度で１時間攪拌後、形成結晶
を濾過し、150gの85％エタノールで洗浄し、次
に40℃で真空乾燥する。37.0gの淡ベージユ色結
晶を得る。

結晶化母液は濃縮し、尚6.5gのDFSを含む残留
水性相は上記と同じ方法で処理する。これは6g
のCa（OH）₂および次に17gの30％硫酸を必要とす
る。濾液を濃縮し、2gのクレアチニンの添加後、
PH３で結晶化させ別の5.0gの淡ベージユ色結晶を
得る。

得た全量は42.0gになる。この生成物はDFS含
量52.5％を有する。水／エタノールからの再結晶
により55.4％のDFSおよび20.8％のクレアチニン
を含む白色結晶37.1gを得る。

DFSの収量は20.5gで、使用セロトニンを基準
にして60.6％に相当する。

分析は上記式を確証する。

例 ３ 還流時間を40分に短縮したことを除いて手順は
例２の通りである。反応のこの工程で使用セロト
ニンの80％のみが反応し27gのDFSおよび不純物
を形成した。水酸化カルシウムによる処理により
未反応セロトニン、濾液に溶解して残留するセロ
トニンおよび抽出可能のセロトニンからDFSを
分離することができる。

このために、濾液は150ml容量に真空濃縮し、
次に30％硫酸によりPH３に酸性化する。形成硫酸
カルシウム（CaSO₄・2H₂Ｏ）は濾過により分離
する。セロトニンが含まれる濾液のPHは苛性ソー
ダの添加により10.8g（セロトニンの等電点）に調
整し、その後セロトニンは３×100mlのイソブタ
ノールにより抽出する。水性相の除去後、３回の
イソブタノール抽出液は併せ、酢酸でPH６に中和
し、次に真空濃縮する。16.6％の使用セロトニン
に相当する4.0gのセロトニン酢酸水素塩を得る。

例２記載の各種処理後、固体相〔DFS・Ca
（OH）₂複合物〕は52％のDFSを含む45gの白色結
晶である。DFSの収量は69％になる。セロトニ
ンを再循環することにより収量は81％に増加す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
   ミノ）−Ｄ−フラクトースおよび１−メチルヒダ
   ントイン−２−イミドの硫酸塩。 ２ 活性成分として、１−デソキシ−（５−ヒド
   ロキシトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースおよ
   び１−メチルヒダントイン−２−イミドの硫酸塩
   を含む安定化された医薬組成物。 ３ １−メチルヒダントイン−２−イミドを約３
   のPHで硫酸を含む１−デソキシ−（５−ヒドロキ
   シトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースの水溶液
   に添加し、１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリ
   プトアミノ）−Ｄ−フラクトースおよび１−メチ
   ルヒダントイン−２−イミドの硫酸塩を反応媒体
   から分離することを特徴とする、１−デソキシ−
   （５−ヒドロキシトリプトアミノ）−Ｄ−フラクト
   ースおよび１−メチルヒダントイン−２−イミド
   の硫酸塩の製造方法。 ４ １−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
   ミノ）−Ｄ−フラクトースの硫酸塩は結晶化によ
   り、溶液の濃縮によりそして濃縮溶液にエタノー
   ルを添加することにより反応媒体から分離する、
   請求項３記載の方法。 ５ 出発物質１−デソキシ−（５−ヒドロキシト
   リプトアミノ）−Ｄ−フラクトースは無水溶媒中
   で、不活性雰囲気下、反応媒体を３〜５のPHに調
   整する蓚酸または蟻酸の存在で過剰のＤ−グリコ
   ースと５−ヒドロキシトリプトアミンを反応させ
   て得る、請求項３記載の方法。 ６ １−デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトア
   ミノ）−Ｄ−フラクトースの硫酸塩を分離後、反
   応媒体を強塩基により処理して５−ヒドロキシト
   リプトアミンの等電点にPHを調整し、５−ヒドロ
   キシトリプトアミンは４〜８個の炭素原子を含む
   脂肪族アルコール又はベンジルアルコールにより
   抽出し、アルコールを除去し、５−ヒドロキシト
   リプトアミンは１−デソキシ−（５−ヒドロキシ
   トリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースが形成され
   る反応の上流に再循環させる、請求項３記載の方
   法。 ７ 硫酸を含む１−デソキシ−（５−ヒドロキシ
   トリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースの水溶液を
   製造するために、１−デソキシ−（５−ヒドロキ
   シトリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースに対する
   以上の過剰の水酸化カルシウムを水の存在で１−
   デソキシ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ）−Ｄ
   −フラクトースを含む反応混合物に添加し、不溶
   性付加複合体を集め、酸により処理してカルシウ
   ムを沈殿させ、カルシウムは不溶性塩の形で除去
   し、溶液の１−デソキシ−（５−ヒドロキシトリ
   プトアミノ）−Ｄ−フラクトースを集め、硫酸を
   溶液に添加する、請求項３又は４記載の方法。 ８ カルシウムの沈殿に使用する酸は硫酸であ
   る、請求項７記載の方法。 ９ 水酸化カルシウムによる沈殿後、１−デソキ
   シ−（５−ヒドロキシトリプトアミノ）−Ｄ−フラ
   クトースの不溶性付加複合体を分離し、洗浄し、
   母液および洗浄水を集め、溶液のPHが約３になる
   まで硫酸により処理し、形成硫酸カルシウムを除
   去し、強塩基を添加して液相のPHを５−ヒドロキ
   シトリプトアミンの等電点に調整し、５−ヒドロ
   キシトリプトアミンは４〜８個の炭素原子を含む
   脂肪族アルコール又はベンジルアルコールにより
   抽出し、アルコールを除去し、５−ヒドロキシト
   リプトアミンは１−デソキシ−（５−ヒドロキシ
   トリプトアミノ）−Ｄ−フラクトースが形成され
   る反応の上流に再循環させる。請求項７又は８記
   載の方法。 １０ １−デソキシ−（５−ヒドロキシアミノ）−
   Ｄ−フラクトースおよび１−メチルヒダントイン
   −２−イミドの硫酸塩の分離後、水酸化カルシウ
   ムを母液に添加し、生成した不溶性複合体を分離
   し、次のバツチに組みこむことにより水酸化カル
   シウム付加工程に再循環させる。請求項７から９
   のいずれか１項に記載の方法。