KR100687167B1 - α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

상응하는 디술포페닐 알데히드를 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와 반응시켜 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 및 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론, 축합

Description

α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상 허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 {Novel Process for the Preparation of α-(2-4-Disulfophenyl)-N-tert-Butylnitrone and Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof}
본 발명은 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 및 제약상 허용되는 그의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 이전에 의약으로서 유용한 것으로 기재된 바 있다. 이러한 화합물은 달리 4-[(tert-부틸이미노)메틸]벤젠-1,3-디술폰산 N-옥시드 유도체로도 명명된다.
미국 특허 제5,488,145호는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론, 제약상 허용되는 그의 염 및 관련된 제약 조성물을 기재하고 있다. 미국 특허 제5,475,032호는 발작 및 진행성 중추 신경계 기능 상실 증상의 치료에 있어서 이러한 화합물의 용도를 기재하고 있다. 또한, 미국 특허 제5,508,305호는 항종양성 질환 치료로 인한 산화적 손상에 따른 부작용을 경감시키는데 있어서 이러한 조성물의 용도를 기재하고 있다. WO 95/17876에도 또한 유사한 내용이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,780,510호는 진탕증 치료에서 동일한 화합물의 용도를 기재하고 있다.
니트론의 합성을 위해 여러가지 방법이 가능하다. 가장 자주 사용되는 방법 으로는 히드록실아민 유도체와 알데히드 또는 케톤과의 비촉매화 축합 반응이 일반적이다 [J.S. Roberts in D.H.R. Barton 및 W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, pp. 500-504, Pergamon Press, 1979; R.D. Hinton 및 E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, pp. 2646-2651]. 이 반응은 입체 장애의 가능성, 낮은 반응 속도, 및 어떤 경우, 히드록실아민 출발 물질의 상대적인 비접근성 및(또는) 불안정성에 의해 약화된다. 후자의 문제는 때때로 상응하는 니트로 유도체와 같이 더욱 쉽게 사용할 수 있는 화합물을 환원시켜 필요한 히드록실아민을 적소에서 생성시킴으로써 극복될 수 있다. 이러한 일반적인 방법은 4-포르밀-1,3-벤젠술폰산과 N-tert-부틸히드록실아민을 환류 메탄올 중에서 약 18 시간 동안 반응시켜 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론을 제조하는 것으로 기재된 상기 특허에서 사용되었다.
2-포르밀벤젠술폰산 나트륨염을 N-tert-부틸히드록실아민과 환류 에탄올 중에서 2일 동안 반응시켜 α-(2-술포페닐)-N-tert-부틸니트론을 제조하였다 [E.G. Janzen 및 R.V. Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, pages 3229 to 3232].
α-페닐-N-메틸니트론을 제조하기 위한 이러한 종류의 방법의 변형이 이. 아이. 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니(E. I. DuPont de Nemours and Co.)의 프랑스 특허 제1,437,188호에 기재되어 있다.
본 발명에서는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 및 그의 염을 제조하는데 있어서 상당한 이점을 갖고, 또한 대규모 제조에서 특히 적합한 신규 방법을 기재하고 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112002021834509-pct00001
식 중, R은 각각 독립적으로 SO3H를 나타낸다.
이 방법에는 하기 화학식 II의 알데히드와 하기 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와의 반응이 포함된다.
Figure 112002021834509-pct00002
(CH3)3CNHOH CH3CO2H
식 중, R은 상기 정의한 바와 같다.
두번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하고 회수하는 방법을 제공한다. 이 방법의 첫번째 단계에서, 화합물은 위의 방법과 같이 제조한다. 후속되는 단계에서, 화합물을 단리시킨다.
생성물 및 출발 물질
이 과정에서, 화학식 II의 알데히드는 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와 반응하여 화학식 I의 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 화합물을 생성한다. 화학식 I 및 II의 화합물은 산 또는 염일 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 염은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 그의 유리산 (여기서, R은 SO3H를 나타냄) 또는 다른 염을 2 당량 이상의 적합한 염기와 반응시켜 생성될 수 있다.
상기 화학식 I 및 II의 화합물의 염은 보통 제약상 허용되는 양이온으로 생성되는 것이다. 양이온은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 알킬암모늄 또는 디에탄올암모늄과 같은 1가의 물질일 수 있다. 그 외에도, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연과 같은 다가의 양이온일 수 있다. 할로겐화물 (예를 들면, 염화물), 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 시트레이트 또는 타르트레이트와 같은 제약상 허용되는 음이온과 함께 칼슘 또는 마그네슘과 같은 다가 양이온으로 생성된 혼합염일 수도 있다.
이들 화학식에서 2개의 R은 보통 동일하다. 그러나, 앞서 열거한 가능한 기들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
상기 화학식 I 및 II에서 2개의 R이 동일하고 각각은 SO3 -Na+를 나타내는 것이 바람직하다.
N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트는 동시 계류중인 PCT 특허 출원 WO 00/02848에 기재되어 있다.
화학식 II의 알데히드는 구입하거나 당업계에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 시판되는 물질로부터 제조할 수 있다. 시판되는 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (II; R=SO3 -Na+)은 통상적으로 불순물로서 소량이지만 상당량인 상응하는 벤질 알코올 및 상응하는 벤조산 유도체 및 염화나트륨을 함유한다. 필수적인 것은 아니지만, 이러한 물질을 본 발명의 과정에서 사용하기 전에 정제하는 것이 바람직하다. 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (II; R=SO3 -Na+)은 통상적으로 다양한 양의 물과 결합된다. 이러한 물의 비율은 일반적으로 본 발명의 과정에서 중요하지는 않지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물을 생성하는 반응 혼합물의 전체 조성을 결정하는 경우에는 고려될 수 있다.
방법
첫 단계는 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와 화학식 II의 알데히드와의 축합 반응이다. 이 반응은 통상적으로 교반하는 배치식에서 수행된다. 바람직한 경우, 유동 반응 시스템에서 연속적으로 수행할 수 있다.
이러한 반응에서, 일반적으로 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 약 1.25 내지 2.5 당량을 화학식 II의 알데히드 1 당량에 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트를 약 1.6 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 축합 반응은 출발 물질이 충분히 용해될 수 있는 적합한 불활성 용매를 사용하여 용액 중에서 수행한다. 알코올, 또는 알코올의 혼합물과 같은 적합한 극성 유기 용매를 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 용매는 메탄올이 특히 바람직하다. 반응 혼합물에 적합한 백분율의 물, 일반적으로는 10 부피% 미만, 예컨대 약 2 % 내지 10 부피%의 물이 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 용매에 약 5 부피%의 물이 함유되는 것이 특히 바람직하다. 적합한 양의 물이 존재함으로써 특히 화학식 II의 알데히드에서 용매 R1OH와의 반응에 의한 하기 화학식 IV의 바람직하지 않은 아세탈 부산물로의 전환을 막는다는 점에서 상당한 이점을 얻는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112002021834509-pct00003
용매 중에서 적합한 양의 물의 존재는 출발 물질인 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (II; R=SO3 -Na+)의 용해도를 증가시켜, 반응 속도를 상당히 향상시키고, 좀더 축합된 계를 사용할 수 있도록 할 수 있다.
반응 용매의 비율은 통상적으로 니트론 생성물 1 그램 당 약 2 내지 8 ㎖ 또는 그 이상으로 유지되며, 1 그램 당 2 내지 6 ㎖의 비율이 바람직하고, 특히 1 그램 당 3 내지 4 ㎖의 비율이 바람직하다.
축합 반응은 대략 주변 온도 내지 약 150 ℃의 온도에서 수행하며, 대략 주변 온도 내지 약 125 ℃의 온도에서 양호한 결과가 얻어지며, 약 40 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도가 바람직하다.
축합 반응은 비교적 쉽게 일어나며, 30 내지 90분의 반응 시간이 통상적인 경우 약 15분 내지 약 5 시간 걸쳐 완전하게 완결된다. 실제로, 반응 정도는 분석적으로 모니터되고, 반응이 적합한 정도로 달성될 때까지 반응은 계속된다.
상기 축합 반응에서 생성된 화학식 I의 생성물의 단리는 당업계에 잘 알려진 표준 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 적합한 결정화 기술을 이용하여 생성물을 단리하는 것이 특히 이롭다. 따라서, 화학식 II의 알데히드와 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와의 반응이 완결된 경우 통상적인 단리과정에서 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 임의의 용해되지 않은 물질을 제거하기 위해 여과한다. 그다음 여액을 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도이나, 35 내지 50 ℃가 바람직할 수 있는 온도로 조절하고, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 결정화제를 가하여 결정화시킨다. 최적의 침전 온도는 반응 규모, 현탁액의 교반 또는 정지 상태의 유무, 및 고체 생성물의 목적하는 입자 크기에 따라서 크게 달라질 수 있다.
결정화제는 통상적으로 반응 용매와는 혼화성이나, 니트론 생성물은 잘 용해되지 않는 유기 액체이다. 결정화제는 또한 일반적으로 탄소 원자수 5 이하의 물질과 같은 휘발성 물질이다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고 건조시킨다. 결정화제로서 이소프로판올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
별법으로, 여액을 먼저 가열하지 않고 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 결정화제를 가하여 결정화시킬 수 있다. 또한, 이소프로판올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 과정에서 얻어진 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염의 물함량은 생성물을 단리하는데 사용되는 방법 및 사용되는 최종 건조 단계의 성질에 따른다. 따라서, 승온 및 감압 하에서 광범위한 건조로 본질적으로 무수의 물질을 얻게 된다. 그러나, 이러한 물질은 상당히 흡습성으로, 궁극적으로는 삼수화물을 생성한다. 삼수화물의 건조로 무수 형태가 재형성된다. 삼수화물 형태는 뜨거운 물로부터 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염을 결정화하거나, 고형분에 습한 공기를 통과시켜 바로 얻어진다.
결정화제에 약 5 부피% 이하의 물을 가하여 생성물을 수화된 형태로 추진하고, 결정질 생성물에서 흡장된 유기 액체의 양을 감소시킬 수 있고, 반응하지 않은 알데히드의 수치와 같은 불순물 수치를 낮출 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이며 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (10 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (10.0 g, 27.6 mmol, 85.6 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (6.1 g, 37.5 mmol, 1.4 당량, 91.6 % w/w), 물 (2 g) 및 메탄올 (38 g)을 질소 기체 대기 하의 실온에서 100 ㎖ 3구 플 라스크에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 플라스크를 72 ℃로 유지되는 오일조에 담구었다. 2.3 시간 후에, HPLC 분석 (면적%)에서 0.3 면적% 미만의 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 남아있는 것으로 나타났다. 맑은 여액을 20 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 맑은 용액을 250 ㎖ 용기로 옮기고, 환류 가열한 다음 이소프로판올 (70 g)을 적가하였다. 이소프로판올 (40 g)을 가하자 결정이 생성되기 시작하였다. 뜨거운 조를 냉수조로 바꾸고 슬러리를 11 ℃로 냉각하였다. 30분 후에 생성물을 여과 단리하고, 흡입 건조시켜 백색 고형분 (11.2 g)을 얻었다. 이 물질을 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켰다. 단리하고, 건조시킨 중량은 8.55 g (78.8 %)이었다.
크로마토그래피 순도 (면적% HPLC)는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염이 99 % 이상인 것으로 나타났다.
실시예 2
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (100 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (100.0 g, 0.31 mol, 96.3 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (66.8 g, 0.43 mol, 1.4 당량, 97.0 % w/w), 물 (10 g) 및 메탄올 (337 ㎖)을 주변 온도에서 1 ℓ의 3구 재킷 플라스크에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 72 ℃에서 가열하였다. 3 시간 후에, HPLC 분석에서 0.2 면적% 미만의 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 2 ℓ환류 장치로 옮기고 80 ℃로 가열하였다. 혼합물이 환류상태가 되면, 이소프로판올 (765 ㎖)을 적 가하고, 환류를 0.5 시간 더 계속하였다. 생성된 현탁액을 11 ℃ 미만으로 냉각하였다. 백색 고형분을 여과하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켰다. 수율 83.0 g (72.8 %).
크로마토그래피 순도 (면적% HPLC)는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염이 99 % 이상인 것으로 나타났다.
실시예 3
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (500 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (500.0 g, 1.4 mol, 87.0 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (336.0 g, 2.18 mol, 1.5 당량, 97.0 % w/w), 물 (20 g) 및 메탄올 (1700 ㎖)을 실온에서 오버헤드 교반기 및 재순환 가열조가 장착된 5 ℓ의 3구 재킷 플라스크에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 플라스크를 72 ℃에서 가열하였다. 3.0 시간 후에, 용액을 여과하였다. 그다음 여액을 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 환류시켰다. 그다음 용매 (760 ㎖)를 대기압에서 증류시켜 제거하였다. 그다음 이소프로판올 (2200 ㎖)을 가하고, 현탁액을 11 ℃ 미만으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 오븐에서 96 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로 얻었다.
크로마토그래피 순도 (면적% HPLC)는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염이 99 % 이상인 것으로 나타났다.
실시예 4
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (750 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (750.0 g, 2.32 mol, 85.6 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (501.0 g, 3.26 mol, 1.4 당량, 91.6 % w/w), 물 (150 g) 및 메탄올 (2530 ㎖)을 주변 온도에서 5 ℓ의 3구 재킷 플라스크에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 72 ℃에서 가열하였다. 3.2 시간 후에, HPLC 분석에서 0.2 면적% 미만의 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 남아있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 인라인 필터를 통해 여과하였다. 여액을 증류 장치로 옮긴 다음 용액을 80 ℃로 가열하였다. 그다음 이소프로판올 (1000 ㎖)을 가하고, 증류를 시작하였다. 이소프로판올의 두번째 분획 (1000 ㎖)을 가하고, 증류액의 온도가 80 ℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 생성된 현탁액을 11 ℃ 미만으로 냉각하고, 여과하고, 얻어진 고형분을 2 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로 얻었다. 수율은 744.5 g (80.7 %)이었다.
크로마토그래피 순도 (면적% HPLC)는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염이 99 % 이상인 것으로 나타났다.
실시예 5
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (100 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (100.0 g, 0.31 mol, 96.3 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (66.8 g, 0.43 mol, 1.4 당량, 97.0 % w/w), 물 (20 g) 및 메탄올 (337 ㎖)을 실온에서 가열 맨틀이 장착된 1 ℓ3구 플라스크에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 72 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 그다음 나트륨 메톡시드 (3.5 g, 64.7 mmol)를 가하고, 이 혼 합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 여과하였다. HPLC 분석에서 여액에 0.2 면적% 미만의 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 남아있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 1 ℓ증류 장치로 옮긴 다음 용액을 80 ℃로 가열하였다. 100 ㎖의 증류액이 수집된 후, 이소프로판올 (400 ㎖)을 가하고, 증류액의 온도가 78 ℃이 이를 때까지 증류를 계속하였다. 생성된 현탁액을 60 ℃에서 여과하고, 얻어진 고형분을 진공 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로 얻었다. 수율 91.1 g (82.8 %).
크로마토그래피 순도 (면적% HPLC)는 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염이 99 % 이상인 것으로 나타났다.
실시예 6
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (물은 첨가하지 않음) (100 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (100.0 g, 0.32 mol, 99.6 % w/w)을 자석 교반 막대 및 가열 맨틀이 장착된 1 ℓ둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 후속적으로, 메탄올 (400 ㎖) 및 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (73.9 g, 0.48 mol, 1.5 당량, 97.0 % w/w)를 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 환류 가열하였다. 6 시간 후에, HPLC 분석에서 α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론이 99.1 면적%로 나타났다. 반응 혼합물은 백색 현탁액이었다. 그다음 이소프로판올 (800 ㎖)을 가하고, 현탁액을 2 ℃로 냉각하였다. 뷰흐너 깔때기를 사용하여 생성물을 여과하고, 이소프로판올 (200 ㎖)로 린스한 다음 50 ℃의 진공 오븐에서 7 시간 동 안 건조시켰다. 수율은 88.0 g (71.9 %)이었다. 이 실시예에서는 반응 혼합물에 물을 첨가하지 않고 축합 반응이 수행될 수 있음을 보여준다.
실시예 7
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (4600 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (4590.9 g, 14.3 mol, 98.1 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (3988.4 g, 24.6 mol, 98.0 % w/w), 물 (760 ㎖) 및 메탄올 (12.6 ℓ)을 재킷 온도가 75 ℃인 50 ℓ반응기에서 교반하고 가열하였다. 60분간 환류시킨 후, HPLC (면적 %) 분석에서 반응이 완결된 것으로 나타났다 (4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 0.3 % 미만으로 남음). 뜨거운 맑은 용액을 인라인 필터를 통과시켜 75 ℃에서 예열시킨 두번째 50 ℓ반응기로 옮겼다. 30분 더 환류시킨 후, 이소프로판올 (30.0 ℓ)을 1.2 ℓ/분의 속도로 가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 미만으로 냉각하고, 여과하고, 이소프로판올 (2 ×8 ℓ)로 세척한 다음 70 ℃의 그루엔베르크(Gruenberg) 오븐에서 47 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로 얻었다. 수율은 81 %이었다.
실시예 8
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (4600 g 규모)
4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (4598.9 g, 14.4 mol, 98.0 % w/w), N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (4000.0 g, 24.6 mol, 98.0 % w/w), 물 (750 ㎖) 및 메탄올 (12.6 ℓ)을 재킷 온도가 75 ℃인 50 ℓ반응기에서 교반하고 가열하였다. 30분간 환류시킨 후, HPLC (면적 %) 분석에서 반응이 완결된 것으로 나타났다 (4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 0.3 % 미만으로 남음). 뜨거운 맑은 용액을 인라인 필터를 통과시켜 75 ℃에서 예열시킨 두번째 50 ℓ반응기로 옮겼다. 15분 더 환류시킨 후, 반응기를 45 ℃로 냉각하고, 이소프로판올 (30.0 ℓ)을 1.2 ℓ/분의 속도로 가하였다. 반응물을 19 ℃로 냉각하고, 물 (1400 ㎖)을 가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 방치하였다. 그다음 여과하고, 고형분을 이소프로판올 (2 ×8 ℓ)로 세척하였다. 생성물을 85 ℃의 그루엔베르크 오븐에서 23 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로 얻었다. 수율은 76 %이었다.
실시예 9
α-(2,4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 이나트륨염 (43 ㎏ 규모)
고형분의 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염 (45 ㎏)을 불활성 (질소) 대기 하에서 물 (8.6 ℓ) 및 메탄올 (111 ㎏) 중에서 교반된 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 (39 ㎏)를 함유하는 500 ℓ반응기에 가하였다. 이 혼합물을 교반하고 70 ℃의 재킷 온도로 가열하였다. 내부 온도가 60 ℃에 도달한 후, 2 내지 18 시간 더 가열을 계속하였다. HPLC (면적 %) 분석에서 4-포르밀-1,3-벤젠디술폰산 이나트륨염이 0.3 % 미만으로 남아있는 경우 반응이 완결된 것으로 생각하였다. 그다음 35 ℃에서 예열시킨 두번째 500 ℓ반응기로 옮기는 동안 뜨거운 맑은 용액을 인라인 여과시켰다. 이소프로판올 (267 ㎏)을 가하여 생성물을 침전시켰다. 그다음 물 (13.5 ℓ)을 가하고, 혼합물을 12 내지 18 시간 동안 방치하였다. 백색 현탁액을 필터 건조기로 옮기고, 이소프로판올 (2 ×71 ㎏)로 세척한 다음 80 ℃의 재킷 온도로 진공 하에서 건조시켜 (약간의 질소 흐름과 함께) 생성물을 백색 고형 분 (43 ㎏)으로 얻었다.
화학식 II의 알데히드가 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와 바로 반응할 수 있다는 놀라운 사실이 특히 이롭다. N-tert-부틸히드록실아민의 유리 염기 형태는 불안정하고, 특히 공기 중 산화에 불안정한 경향이 있다. 이는 산화 생성물인 2-메틸-2-니트로소프로판의 존재를 나타내는 푸른색이 형성되는 것으로 증명된다. 따라서, N-tert-부틸히드록실아민의 유리 염기는 그 자체로 쉽게 보관될 수 없으므로 사용전에 필요할 때마다 바로 새롭게 생성되어야 한다. N-tert-부틸히드록실아민을 유리 염기로 다룰 필요가 있을 수 있다는 것이 이 방법의 가능한 단점이다. 이러한 단점은 반응을 대규모로 수행할 때 특히 문제가 된다. 본 발명의 방법에서 N-tert-부틸히드록실아민의 아세테이트염을 바로 사용함으로써 이러한 문제는 해결된다. 또한, 상기 방법에서 N-tert-부틸히드록실암모늄 클로라이드와 같은 다른 염을 상기 방법에서 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 대신 사용한 경우, 반응을 만족스롭게 수행하는 것이 어렵다.
본 발명에서는 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트를 바로 사용할 수 있을 뿐 아니라 화학식 II의 알데히드와의 반응이 N-tert-부틸히드록실아민 유리 염기를 사용한 경우보다 상당히 빠르게 진행될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 반응은 통상적으로 5000 g의 규모에서도 1.5 시간 내에 완결된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 알데히드를 하기 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트와 액체 반응 용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006000465814-pct00004
    <화학식 II>
    Figure 112006000465814-pct00005
    <화학식 III>
    (CH3)3CNHOH CH3CO2H
    식 중, R은 각각 독립적으로 SO3H를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 SO3 -Na+를 나타내는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 알데히드 1 당량 당 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트를 1.25 내지 2.5 당량으로 사용하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응 용매가 알코올을 포함하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응 용매가 알코올 혼합물을 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 반응 용매가 물을 10 부피% 이하로 함유하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 반응 용매가 물을 5 부피% 함유하는 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생성물을 결정화에 의해 단리하고, 상기 결정화가 이소프로판올을 반응 혼합물에 가하여 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 II의 알데히드 1 당량 당 화학식 III의 N-tert-부틸히드록실암모늄 아세테이트 1.6 내지 2.0 당량을 사용하는 방법.
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