TW572880B

TW572880B - Novel process for the preparation of alpha-(2,4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof

Info

Publication number: TW572880B
Application number: TW90100196A
Authority: TW
Inventors: Jorgen Blixt; Henry Kruk; John Mcginley; Sergei Pouhov; John Vajda
Original assignee: Astrazeneca Ab; Centaur Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-04
Publication date: 2004-01-21
Also published as: US20020128318A1; AU2720301A; RU2259996C2; MY122830A; WO2001051460A1; PT1265856E; KR20020091077A; ES2217114T3; US6479697B2; NO20023316D0; ZA200204872B; JP2003519678A; IS6456A; DE60102679D1; CN1395559A; CA2395971A1; PL357106A1; UA71653C2; IL150403A0; HUP0204111A3

Description

572880 五、發明說明（1 ) 範圍本發明係關於用於製備α_(2,4_二磺苯基）_N_第三·丁基硝酮及其藥學上可接受的躏、 ^ 又自〇 1 ^:新頭万法。這些化合物先前已被揭示爲可用作藥物。此類化合物也被稱爲4-[(第三-丁亞胺基）甲基]苯-1，3-二磺酸N—氧化物衍生物。璧背景美國專利5,488，145揭示“ -(2,4-二磺苯基）第三__ 丁基確酉同，其藥學上可接受的鹽及相關之藥物組合物。美料利5,475,032揭示使用此類組合物於治療中風及進行性中央神經系統功能喪失情況。美國專利5,5〇8,3〇5揭示使用此類組合物於改善得自抗腫瘤病症治療之氧化損傷造成之副效應。WO 95/17876也作相似的揭示。美國專利5,78〇,51〇揭示使用這些相同的化合物於治療震i。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有多種方法可供用於硝酮之合成。最常用之方法包括一種羥基胺衍生物與一種醛或酮之通常非催化之縮合反應 (J.S. Roberts in D.H.R. Barton and W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2? pp. 500-504, Pergamon Press, 1979; R.D. Hingon and E.G. Janzen, J. 〇rg. Chem.? 1992, 57, pp· 2646-265 1)。此反應之功用由於其易於立體位阻，緩慢反應率，及，在某些情況，由於起始原料輕基胺之較不易取/或不穩定性而受損。後者之問題有時可藉該所需之經基胺在原處產生（藉還原一種較易取得之化合物諸如該對應硝基衍生物）而克服。在上述之專利中，製備該α _(2,4_ 二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮之通用方法是描述爲包括在迴 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572880

五、發明說明（4 ) 獨立選自剛枚舉者之可能性。在以上式⑴及（Π)中该兩個R以是相同及各代表s〇3_Na + 爲可取。乙酸N-第三-丁基羥基銨揭示於共待決pcT專利申請 W0 00/02848 中。通式（Π)之醛是商業上可取得或可以自商業上可取得的原料使用技藝中所熟知之方法製備。商業[甲喊#苯 =磺酸二鈉鹽（II ;R= s〇3-Na+)典型上含小但重要量之對應苯甲醇及對應苯甲酸衍生物及之氯化鈉作爲雜質。在用於本發明之方法之前，宜純化此類物料，但非必須純化。4_ 甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（II ; R= SCVNa+)典型上是與不同量之水缔合。此類水之比例通常對本發明之方法不是關鍵性但s決疋生成該式⑴之化合物之反應混合物之總組成時通常可以列入考慮。方法第一步聲疋该乙酸N_第三-丁基羥基銨（ΙΠ)與該醛之縮合作用。典型上是於攪拌下以分批式作此反應。如有需要，可以在一種連續反應系統進行連續反應。在此万法中，通常以對每當量之該醛（π)使用約125至25 當量之乙酸Ν -第三-丁基羥基銨（ΠΙ)爲可取。使用約16至 2.0當量之乙酸Ν -第三-丁基羥基銨是尤其可取。在落液中進行本發明之縮合反應，使用一種適當鈍性溶劑在其中该起始物料是充分可溶者。一種適當的極性有機办劑’诸如一種醇，或醇之混合物，作爲溶劑是可取。該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 (IV) A7 ---------B7 五、發明說明（5 ) 落劑是甲醇是尤其可取。也是可取者是該反應混合物含適當百分率之水，通常是低於1 0容積。/。，諸如自約2至1 〇容積％。該溶劑含約5容積％之水是尤其可取。已發現適當 K水之存在提供重大的利益，尤其是關於抑制該醛（π) 藉與該溶劑R1 OH反應轉化成爲非所需之

R X/CH(ORl)2

R 縮醛副產物（IV)。在琢落劑中適當量之水之存在也增加該仁甲醯基_丨，3_苯一飧酸二鈉鹽（II ; R二S〇3_Na+)起始物料之溶解度及因此重大改進該方法之動力學及使可以使用更濃縮之系統。反應溶劑之比例典型上是維持於每克之硝酮產物約2至8 mL(毫升）或更多之溶劑，以自2至6及尤其是3至41^仏 (克）之比例爲可取。於溫度自約周遭溫度至約15(rc進行該縮合反應，於溫度自約周遭溫度至約125»c達成良好結果，以溫度自约4〇至約100°C是可取。該縮合反應是頗輕易及典型上幾乎是在約15分鐘至約5 小時完成以反應時間自30至9〇分鐘是代表性。在實際作業上，I备分析監測反應《程度及繼續該反應直至達各的反應程度。 @ 藉使用技藝中所熟知之標準技術可以達成分離在以上之 _ 8 - Μ氏張尺度適R國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公£ (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 五、發明說明（6 ) 縮合反應中生成之式⑴產物。使用一種適當結晶技術分離該產物是尤其有利。因此在一種典型的分離作業中，在該醛（II)與乙酸N -第三-丁基羥基銨（111)之反應完成後，冷卻该反應混合物至周遭溫度及然後過濾以移除任何不溶物料。然後調節該濾液之溫度其可以是自〇。〇達至該溶劑之迴流溫度，但宜是自3 5至5 〇，及藉加入一種適當的結晶劑諸如異丙醇或乙酸乙酯以謗發結晶。最適當的沉澱溫度可以變動視該反應之規模，該懸浮體是否受攪動或任由其靜置’及該固體產物之所需之顆粒尺寸而定。孩結晶劑典型上是一種有機液體其是與該反應溶劑可溶混但該硝酮產物是較不溶於其中者。該劑也通常是一種揮發性物料，諸如一種有5個或少於5個碳原子之物料。藉過濾分離孩固體產物及乾燥。使用異丙醇作爲一種結晶劑是尤其可取。替代方式是不先行加熱該濾液，可以藉加入一種適當劑諸如異丙醇或乙酸乙酯誘發結晶。使用異丙醇又是尤其可取。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用本發明之方法獲得之“兴2,心二磺苯基第三_ 丁基硝酮二鈉鹽之水含量視使用於分離該產物之方法之性質及使用之最終乾燥方法而定。因此，於高溫及在減壓下長時間乾燥將產生幾乎無水物料。然而此類物料是非常吸濟，最終生成一種二水合物。乾燥該三水合物再生該無水形態。藉自熱水結晶α-(2,4-二磺苯基）以_第三-丁基硝酮一鈉鹽直接獲得该二水合物形態或藉送增濕之空氣經該固 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g 572880 五、發明說明（體加入達至約5容積％之水至該結晶劑能推該產物至該水合物形態及降低在該結晶性產物中封留之有機液體量及能降低雜質量諸如未反應之醛之量。以次之例例證本發明，但本發明完全不受限於以次之例0 例1 义_：^4-二磺苯基）-N-第三-丁基硝酮二鈉鹽（1〇 g規模）加入4 -甲酷基-1,3 -苯二續酸二鈉鹽（1〇〇 g，27.6 mmol (¾莫耳）’85.6%w/w(重量/重量），乙酸N -第三-丁基樂基銨（6_1 g，37.5 mmol，1.4當量，91.6 % w/w)，水（2 g) 及甲醇（38 g)至一個100 mL三頸瓶於室溫在氮氣之大氣下。攪拌該混合物及降低該瓶至維持於7 2 °C之油浴中。 2.3小時後，HPLC(高效液體色譜）分析（％面積）出<〇,3面積 %之4 -甲醯基-1，3-苯二續酸二鋼鹽餘留。冷卻該清澈滤液至2 0 °C及過濾。移送該清澈溶液至—個25〇卬乙瓶，加熱至迴流，及然後一滴一滴加入異丙醇（70 g)。當已加入異丙醇（40 g)結晶開始生長。以一個冷水浴替代該埶油浴及冷卻該泥聚狀物至！ IX：。30分鐘後藉過滤分離該產:及: 乾得一種白色固體（11.2 g)。在一台眞空烘箱中於5〇τ乾燥此物料過夜◦該分離出經乾燥之固髀壬曰。 M 重！是 8.55 (78.8%)。色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α_(2,4_二績苯 N-第三-丁基硝酮二鈉鹽。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 ------B7 五、發明說明（8 ) 例2 笔丁基硝酮二鈉鹽Π〇〇 g規模）加入4 -甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（！〇〇.〇 g，0.31 mol， 96.3% w/w)，乙酸N -第三-丁基羥基銨（66.8 g，0.43 mol， 1·4 當量，97.0% w/w)，水（10 g)及曱醇（337 mL)至一個 1 L (升）套罩三頸瓶中於周遭溫度。攪拌該混合物及加熱至 7 2°C。3小時後HPLC分析出<〇.2面積％之4 -甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽存在。冷卻該反應混合物及過濾。移送該濾液至一個2 L迴流裝置及加熱至8 〇。(：。當該混合物開始迴流時，一滴一滴加入異丙醇（765 mL)，及繼續迴流另0.5小時。冷卻所得之懸浮體至低於1丨°C。濾出該白色固體及在一台眞空烘箱中於50 °C乾燥24小時。產量83.0 g (72.8%)。色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α -(2,4-二磺苯基）-Ν -第三-丁基硝酮二納鹽。例3 α-(2,4-二磺笨基VN-第三-丁基硝酮二鈉鹽（500 g規模）加入4 -甲酿基-1,3 -苯二橫酸二鈉鹽（500.0 g，1.4 mol， 87.0% w/w)，乙酸 N -第三-丁基輕基銨（336.0 g，2.18 mol， 1.5當量，97.0% w/w)，水（20 g)及甲醇（1700 mL)至一個 5 L套罩三頸瓶中於室溫，該瓶裝設一具頂部攪拌器及再縮環加熱浴。攪拌該混合物及加熱該瓶於7 2 °C。3小時後，過濾該溶液。然後加熱該濾液至8 0 °C及迴流1小時。然後藉於大氣壓蒸餾移除溶劑（760 mL)。然後加入異丙醇（2200 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）單裝------ (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) ·11111111 572880 A7 ----- B7 五、發明說明（9 ) mL)及冷卻該懸浮體至< 1厂C，過濾及在一台眞空烘箱中乾燥9 6小時以產製該產物作爲一種白色固體。色請法純度（面積％ HPLC)示高於99% α -(2,4-二續苯基）_ Ν-第三-丁基硝酮二鈉鹽。例4 二續苯基）_Ν-第三-丁基確自同二鋼鹽£規模）加入4 -甲醞基-1,3-苯二續酸二鈉鹽（750.0 g，2_32 mol， 85.6% w/w)，乙酸N -第三-丁基羥基銨（501 〇 g，3 26 mol， 1.4 當量，91.6% w/w)，水（150 g)及甲醇（2530 mL)至一個 5 L套罩三頸瓶中於周遭溫度。攪拌該混合物及加熱至7 2 。(3。3.2小時後，1^[(：分析示<〇.2面積％之4-甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留。經一個線上濾器過濾該反應混合物。移送該濾液至一個蒸餾裝置及然後加熱該溶液至8 0 °C。然後加入異丙醇（1 〇〇〇 mL)及開始蒸餾。加入第二份之異丙醇（1000 mL)及繼續蒸餾直至該餾出液溫度達8 〇。(：。冷卻所得之懸浮體至低於1 1°C，過濾，及乾燥獲得之固體 2小時以得該產物作爲一種白色固體。產量744.5 g (80.7%)。色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α-(2,4-二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮二鈉鹽。例5 -二石黃苯基）-Ν-第二-丁基石肖酬二鈉鹽（1〇〇 g規模）加入4 -甲醯基-1,3 -苯二磺酸二鈉鹽（100.0 g，0.31 mol， 96.3% w/w)，乙酸N -第三-丁基輕基铵（66.8g，0.43mol， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------tri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 B7 ---' ------------—----- 五、發明說明（1Q ) 1·4當量，97.0% w/w)，水（20 g)及甲醇（337 mL)至一個裝設加熱罩之1 L三頸瓶中於室溫。攪拌該混合物及加熱至 7 2 °C。冷卻該反應混合物至室溫。然後加入甲醇鈉（3.5 g，64.7 mmol)及攪拌該混合〇·5小時。然後過濾該混合物。HPLC分析出<〇·2面積％之4 -甲g盡基]，3_苯二磺酸二鈉鹽餘留於該滤液中。移送遠反應混合物至一個1 L蒸I留裝置及然後加熱該溶液至8 0 °C。於已收集1〇() mL之餾出液後，加入異丙醇（400 mL)及繼續蒸餾直至該餾出液溫度達 7 8 °C。於6 0 Ό過濾所得之懸浮體及在一台眞空烘箱中乾燥獲得之固體2 4小時以得該產物作爲一種白色固體。產量 91.1 g (82.8%) 0 色譜法純度（面積％1^1(：)示高於99%“-(2,4-二磺苯基）-N-第三-丁基硝酮二鈉鹽。例6 ^-(2,6-二磺笨基VN-第三-丁基硝酮二納鹽（不添加水）（100 只規模）加入4 -甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（100.0 g，0.32 mol， 99.6% w/w)至一個裝設磁性攪拌棒及加熱罩之1 L圓底瓶中。依序加入甲醇（400 mL)及乙酸N _第三-丁基羥基銨 (73.9 g，0.4 8 mol，1.5 當量，97.0% w/w)。攪拌該混合物及於迴流下加熱。6小時後，HPLC分析出99.1面積％之α -(2，4-二磺苯基）-Ν-第三·丁基硝酮。該反應混合物是一種白色懸浮體。然後加入異丙醇及冷卻該懸浮體至2 °C °使用吸濾濾出該產物，以異丙醇（200 mL)洗滌及然後在一台具 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 議經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 ------^ B7 五、發明說明（11 ) 空烘箱中於50°C乾燥7小時。產量是88.〇 g (71·9%)。此例證明不添加水至該反應混合物可以進行該縮合反應。例7— 見二磺苯基）第三^丁基硝酮（4600 g規模） 4-甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（4590.9 8，14.3 111()1， 98.1% w/w)，乙酸 N-第三-丁基羥基銨（3988.4 g，24.6 mol，98.0% w/w)，水（760 mL)及甲醇（ΐ2·ό L)在一個有 7 5 C之套罩溫度之5 〇 L反應器中攪拌及加熱。於迴流6 〇分鐘後，HPLC (%面積）分析示反應完成（<0·3%之4 -甲醯基_ 1，3 -木一績酸二納鹽餘留）。移送該熱清澈溶液經一個線上濾機至一個預熱於7 5 °C之第二5 0 L反應器。於另迴流3 〇分鐘後，於1·2 L/分鐘之率加入異丙醇（3〇·〇 L>。冷卻該反應混合物至<30°C，過濾，以異丙醇洗滌（2 X 8 L)然後在一台Gruenberg烘箱中於7 0 °C乾燥4 7小時，以得該產物作爲一種白色固體。產率是8 1 %。例8 二確苯基）第三-丁基硝’酮二鈉鹽（4600 g規模） 4 -甲醯基-1，3 -苯二續酸二鈉鹽（4 598.9 g，14.4 mol， 98.0% w/w)，乙酸 N-第三-丁基羥基銨（4000 〇 g，24 6 mol，98.0% w/w) ’ 水（750 mL)及甲醇（12.6 L)在一個有 7 5 C之套罩溫度之5 0 L反應器中攪袢及加熱。於迴流3 〇分鐘後，HPLC (%面積）分析示反應完成（υ%之[甲醯基_ 1，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留）。移送該熱清澈溶液經一個線上濾機至一個預熱於7 5 °C之第二5 〇 L反應器。於另迴流i 5 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I--訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12 ) 分鐘後，冷卻該反應器至4 5 °C及以1.2 L/分鐘之率加入異丙醇（3 0.0 L)。冷卻該反應器至19乇及加入水（14〇〇 mL)。任由該懸浮體靜置1 8小時。然後過濾及以異丙醇（2 X 8 l) 洗滌該固體。在一台Gruenberg烘箱中於8 5 °C乾燥該產物 2 3小時，以得該產物作爲一種白色固體。產率是76〇/〇。例9 二磺苯基VN-第三-丁基硝酮二鈉鹽（43 1^規槿、對在一種鈍性氣（氮）大氣下之一個貯攪拌中之乙-第三丁基羥基胺（39 kg)在水（8.6 L)及甲醇（111 kg)中之500 L 反應器’加入4 -甲醯基- i，3-苯二磺酸二鈉鹽（45 kg)。攪拌該混合物及以7 0 °C之套罩溫度加熱。於該内部溫度達6 〇 °C後，繼續加熱另2至i 8小時。當HPLC ( %面積）分析出 <0.3%之4 -曱醯基_l，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留時該反應是視爲冤成。然後該熱清澈溶液在移送至一個預熱於3 5之第二5 00 L反應器期間是在線上過濾◦加入異丙醇（267 kg)以沉澱該產物。然後加入水（13.5 L)及任由該混合物靜置i 2 至1 8小時。移送該懸浮體至一個濾機乾燥器，以異丙醇（2 X71 kg)洗滌，然後以8〇°C之套罩溫度於眞空下（有輕微氮況）乾燥，以得該產物作爲一種白色固體（43 kg)。通式（II)之酸能與乙酸N-第三-丁基羥基銨直接反應，該出奇的發現是特別有利。N-第三-丁基羥基胺之自由鹼形態是不穩定，特別是會進行空氣氧化。此是由生成藍色其才曰示氧化產物2 -甲基-2-亞硝基丙烷之存在證明。因此N _ 第二··丁基經基胺之自由鹼不易以其本身儲存是以必須在 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ挪公爱） ▼裝--------訂---11---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 572880 A7 ---------- B7____ 五、發明說明（13 ) ' "—"~^ 母z人或母種情況需用時緊接在使用之前新鮮產生。此對需要處置N-第三-丁基羥基胺作爲一種自由鹼之方法是一= 潛在的不利。當是在大規模從事反應時此不利成爲尤其麻煩。在本發明之方法中直接使用N -第三-丁基羥基胺之乙酸鹽使此問題獲得解決。此外，倘若其他鹽，諸如氯化n _ 第三-丁基羥基銨是用以替代乙酸N _第三丁基羥基銨於以上之方法中’該反應不能令人滿意。不僅乙酸N-第三丁基羥基銨能直接用於本發明，而且與该式（II)之酸之反應，比當使用N -第三-丁基羥基胺自由鹼者，進行較快。因此，在本發明之方法中，該反應典型上是在1.5小時内（甚至在5〇〇〇 g規模）完成。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

裝--------訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）餘- 案號 090100196 類別 (以上各欄由本局填註）修ίΕ 年月補充 A4 C4 中文說明書替換頁(92年7月） 572880 發明

文製備α -(2,4-二績苯基)-N-第三-丁基硝銅及其醫藥上可接受鹽之新穎方法、公稱英文 "NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF a -(2,4-DISULFOPHENYL)-^-r£i?r-BUTYLNITRONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF，，姓名國籍發明住、居所姓名 (名稱) 國籍 1. 裘根畢里克斯 JORGEN BLIXT 2. 亨利庫克 HENRY KRUK 3. 約翰麥克金里 JOHN MCGINLEY 1·瑞典 2.加拿大

4. 瑟蓋葡赫夫 SERGEI POUHOV 5. 約翰瓦達 JOHN VAJDA 3·愛爾蘭 4·俄羅斯 5.美國 1 ·瑞典赛得特來S-15185阿斯特捷利康公司 2.美國加州聖塔克拉拉市米莫瑞克斯道1220號人馬座醫藥公司 3 ·美國加州舊金山市第1街40號 4.美國加州佛蒙特市凱瑞吉圓環37699號 5·美國加州聖塔克拉拉市米莫瑞克斯道1220號人馬座醫藥公司裝訂三、申請人 S表人名

1·瑞典商阿斯特捷利康公司 ASTRAZENECA AB 2·美商人馬座醫藥公司 CENTAUR PHARMACEUTICALS, INC. 1. 瑞典 2.美國 1·瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 2. 美國加州桑尼維里市歐克米德大道484號 1·桑亞赛勒拜歐葛路 SONYA CELEBIOGLU 2.路希達伊 LUCY DAY 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) Μ規格(2iQχ撕公董） 572880 第090100196號專利申請案中文說明書替換頁(92年7月）

五、發明説明（2 流甲醇中4 -甲醯基·1，3-苯磺酸與N-第三-丁基羥基胺反應為時約1 8小時。已經藉Ν -第三-丁基羥基胺與2 -甲基醯基苯磺酸在迴流乙醇中反應為時2天製備α -(2-二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮 (E.G. Janzen and R.V. Shetty，Tetrahedron Letters，1979, pages 3229-3232) 0 此類型之方法之一種修訂供用於製造a -苯基-N-甲基硝酮已描述於授予E.I. DuPont de Nemours and Co.之法國專利 1，437，188 中。吾人茲揭示一種新穎方法其具重大優點供製備a -(2,4-二磺苯基）-N-第三-丁基硝酮及其鹽及是也特別適合於大規模產製。概要說明在一方面，本發明提供製備通式（I)化合物之方法，

其中每個R代表S03H或其鹽。此方法包括將通式（II)之醛，

(Π) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 572880 第090100196號專利申請案中文說明書替換頁(92年7月） A?

其中R是如上所界定，與乙酸N -第三-丁基羥基銨（Ιπ) (III) (CH3)3CNHOH CH3C〇2h 反應。、在-第二方面，本發明提供製備及回收通式⑴之化合物 :万法。在此方法之第一步驟中製備上述之化合物。在一隨後步驟中分離該化合物。詳細說明產物及起始物料、在此方法中，通式（11)之-㈣與乙酸N.第三_丁基經基銨反應以生成通式⑴之一種α_(2,4-二磺苯基)_N_第三丁基硝_化合物。通式⑴及（Π)之化合物可以是可鹽。以上式（I)之化合物之鹽，可以藉該自由酸（其中R代表 S03H)或其其他鹽，與二或二以上之當量之一種適當的鹼 (使用技藝中所熟知之方法）反應生成。參照以上式⑴及(II)之化合物之鹽正常將是與藥學上可接受的陽離子生成者。該陽離子可以是—種單價物料諸如納鉀，鋰，銨，烷基銨或二乙醇銨。替代方式是其可以是一種多"ί只％離子諸如辦，錢，铭或辞。其也可以是與種多 ί只％離子諸如舞或鎂與一種藥學上可接受的陰離子3者如鹵化物（例如氯化物），磷酸根，硫酸根，乙酸根，檸檬酸根或酒石酸根組配生成之一種混合鹽。在這些式中，該兩個R通常是相同。然而，它們可以有 ___ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims

572880 第0901⑻196號專利申請案瘦;範圍替換本(92年7月)逢丨“ ~ 8 8 8 8 A B c D 7 聲 *月 vy ^:;Λ,\ 4¾ .4.51)ΡΊ 1日 3

1‘ 一種製備通式（I)化合物之方法，

NIO

其中每個R代表S〇3H或其鹽遠方法包括將通式（II)之酸，

CHO (II) 其中R是如以上所界定，與乙酸N -第三-丁基羥基銨（111)在反應溶劑中反應，衰反應落劑包含醇。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中r代表s〇3-Na+。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中每當量之趟 (H)使用1.2 5至2」當量之乙酸N -第三-丁基羥基銨（III)。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應溶劑包气醇之混合物。 5.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該醇是甲醇。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應溶劑含ij 土 1 〇各積％之水。

572880 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該反應溶劑含約5 容積％之水。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中是藉結晶法分離該產物，特徵在於藉加入異丙醇至該反應混合物達成該結晶作用。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中每當量之醛（II)使用1.6至2.0當量之乙酸N-第三-丁基羥基銨（III)。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)