TW572880B - Novel process for the preparation of alpha-(2,4-disulfophenyl)-N-tert-butylnitrone and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Description

572880 五、發明說明（1 ) 範圍 本發明係關於用於製備α_(2,4_二磺苯基）_N_第三·丁基 硝酮及其藥學上可接受的躏 、 ^ 又自〇 1 ^:新頭万法。這些化合物先前 已被揭示爲可用作藥物。此類化合物也被稱爲4-[(第三-丁 亞胺基）甲基]苯-1，3-二磺酸N—氧化物衍生物。 璧背景 美國專利5,488，145揭示“ -(2,4-二磺苯基）第三__ 丁基 確酉同，其藥學上可接受的鹽及相關之藥物組合物。美料 利5,475,032揭示使用此類組合物於治療中風及進行性中央 神經系統功能喪失情況。美國專利5,5〇8,3〇5揭示使用此類 組合物於改善得自抗腫瘤病症治療之氧化損傷造成之副效 應。WO 95/17876也作相似的揭示。美國專利5,78〇,51〇揭 示使用這些相同的化合物於治療震i。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有多種方法可供用於硝酮之合成。最常用之方法包括一 種羥基胺衍生物與一種醛或酮之通常非催化之縮合反應 (J.S. Roberts in D.H.R. Barton and W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2? pp. 500-504, Pergamon Press, 1979; R.D. Hingon and E.G. Janzen, J. 〇rg. Chem.? 1992, 57, pp· 2646-265 1)。此反應之功用由於其易於立體位阻，緩慢 反應率，及，在某些情況，由於起始原料輕基胺之較不易 取/或不穩定性而受損。後者之問題有時可藉該所需之經 基胺在原處產生（藉還原一種較易取得之化合物諸如該對 應硝基衍生物）而克服。在上述之專利中，製備該α _(2,4_ 二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮之通用方法是描述爲包括在迴 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572880

五、發明說明（4 ) 獨立選自剛枚舉者之可能性。 在以上式⑴及（Π)中该兩個R以是相同及各代表s〇3_Na + 爲可取。 乙酸N-第三-丁基羥基銨揭示於共待決pcT專利申請 W0 00/02848 中。 通式（Π)之醛是商業上可取得或可以自商業上可取得的 原料使用技藝中所熟知之方法製備。商業[甲喊#苯 =磺酸二鈉鹽（II ;R= s〇3-Na+)典型上含小但重要量之對應 苯甲醇及對應苯甲酸衍生物及之氯化鈉作爲雜質。在用於 本發明之方法之前，宜純化此類物料，但非必須純化。4_ 甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（II ; R= SCVNa+)典型上是與不 同量之水缔合。此類水之比例通常對本發明之方法不是關 鍵性但s決疋生成該式⑴之化合物之反應混合物之總組成 時通常可以列入考慮。 方法 第一步聲疋该乙酸N_第三-丁基羥基銨（ΙΠ)與該醛之 縮合作用。典型上是於攪拌下以分批式作此反應。如有需 要，可以在一種連續反應系統進行連續反應。 在此万法中，通常以對每當量之該醛（π)使用約125至25 當量之乙酸Ν -第三-丁基羥基銨（ΠΙ)爲可取。使用約16至 2.0當量之乙酸Ν -第三-丁基羥基銨是尤其可取。 在落液中進行本發明之縮合反應，使用一種適當鈍性溶 劑在其中该起始物料是充分可溶者。一種適當的極性有機 办劑’诸如一種醇，或醇之混合物，作爲溶劑是可取。該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 (IV) A7 ---------B7 五、發明說明（5 ) 落劑是甲醇是尤其可取。也是可取者是該反應混合物含適 當百分率之水，通常是低於1 0容積。/。，諸如自約2至1 〇容 積％。該溶劑含約5容積％之水是尤其可取。已發現適當 K水之存在提供重大的利益，尤其是關於抑制該醛（π) 藉與該溶劑R1 OH反應轉化成爲非所需之

R X/CH(ORl)2

R 縮醛副產物（IV)。 在琢落劑中適當量之水之存在也增加該仁甲醯基_丨，3_苯 一飧酸二鈉鹽（II ; R二S〇3_Na+)起始物料之溶解度及因此重 大改進該方法之動力學及使可以使用更濃縮之系統。 反應溶劑之比例典型上是維持於每克之硝酮產物約2至8 mL(毫升）或更多之溶劑，以自2至6及尤其是3至41^仏 (克）之比例爲可取。 於溫度自約周遭溫度至約15(rc進行該縮合反應，於溫 度自約周遭溫度至約125»c達成良好結果，以溫度自约4〇 至約100°C是可取。 該縮合反應是頗輕易及典型上幾乎是在約15分鐘至約5 小時完成以反應時間自30至9〇分鐘是代表性。在實際作 業上，I备分析監測反應《程度及繼續該反應直至達各 的反應程度。 @ 藉使用技藝中所熟知之標準技術可以達成分離在以上之 _ 8 - Μ氏張尺度適R國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公£ (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 五、發明說明（6 ) 縮合反應中生成之式⑴產物。使用一種適當結晶技術分離 該產物是尤其有利。因此在一種典型的分離作業中，在該 醛（II)與乙酸N -第三-丁基羥基銨（111)之反應完成後，冷卻 该反應混合物至周遭溫度及然後過濾以移除任何不溶物 料。然後調節該濾液之溫度其可以是自〇。〇達至該溶劑之 迴流溫度，但宜是自3 5至5 〇 ，及藉加入一種適當的結 晶劑諸如異丙醇或乙酸乙酯以謗發結晶。最適當的沉澱溫 度可以變動視該反應之規模，該懸浮體是否受攪動或任由 其靜置’及該固體產物之所需之顆粒尺寸而定。 孩結晶劑典型上是一種有機液體其是與該反應溶劑可溶 混但該硝酮產物是較不溶於其中者。該劑也通常是一種揮 發性物料，諸如一種有5個或少於5個碳原子之物料。藉過 濾分離孩固體產物及乾燥。使用異丙醇作爲一種結晶劑是 尤其可取。 替代方式是不先行加熱該濾液，可以藉加入一種適當劑 諸如異丙醇或乙酸乙酯誘發結晶。使用異丙醇又是尤其可 取。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用本發明之方法獲得之“兴2,心二磺苯基第三_ 丁 基硝酮二鈉鹽之水含量視使用於分離該產物之方法之性質 及使用之最終乾燥方法而定。因此，於高溫及在減壓下長 時間乾燥將產生幾乎無水物料。然而此類物料是非常吸 濟，最終生成一種二水合物。乾燥該三水合物再生該無水 形態。藉自熱水結晶α-(2,4-二磺苯基）以_第三-丁基硝酮 一鈉鹽直接獲得该二水合物形態或藉送增濕之空氣經該固 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g 572880 五、發明說明（ 體 加入達至約5容積％之水至該結晶劑能推該產物至該水 合物形態及降低在該結晶性產物中封留之有機液體量及能 降低雜質量諸如未反應之醛之量。 以次之例例證本發明，但本發明完全不受限於以次之 例0 例1 义_：^4-二磺苯基）-N-第三-丁基硝酮二鈉鹽（1〇 g規模） 加入4 -甲酷基-1,3 -苯二續酸二鈉鹽（1〇〇 g，27.6 mmol (¾莫耳）’85.6%w/w(重量/重量），乙酸N -第三-丁基樂 基銨（6_1 g，37.5 mmol，1.4當量，91.6 % w/w)，水（2 g) 及甲醇（38 g)至一個100 mL三頸瓶於室溫在氮氣之大氣 下。攪拌該混合物及降低該瓶至維持於7 2 °C之油浴中。 2.3小時後，HPLC(高效液體色譜）分析（％面積）出<〇,3面積 %之4 -甲醯基-1，3-苯二續酸二鋼鹽餘留。冷卻該清澈滤液 至2 0 °C及過濾。移送該清澈溶液至—個25〇卬乙瓶，加熱至 迴流，及然後一滴一滴加入異丙醇（70 g)。當已加入異丙 醇（40 g)結晶開始生長。以一個冷水浴替代該埶油浴及冷 卻該泥聚狀物至！ IX：。30分鐘後藉過滤分離該產:及: 乾得一種白色固體（11.2 g)。在一台眞空烘箱中於5〇τ乾 燥此物料過夜◦該分離出經乾燥之固髀壬曰。 M 重！是 8.55 (78.8%)。 色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α_(2,4_二績苯 N-第三-丁基硝酮二鈉鹽。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 ------B7 五、發明說明（8 ) 例2 笔丁基硝酮二鈉鹽Π〇〇 g規模） 加入4 -甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（！ 〇〇.〇 g，0.31 mol， 96.3% w/w)，乙酸N -第三-丁基羥基銨（66.8 g，0.43 mol， 1·4 當量，97.0% w/w)，水（10 g)及曱醇（337 mL)至一個 1 L (升）套罩三頸瓶中於周遭溫度。攪拌該混合物及加熱至 7 2°C。3小時後HPLC分析出<〇.2面積％之4 -甲醯基-1，3-苯 二磺酸二鈉鹽存在。冷卻該反應混合物及過濾。移送該濾 液至一個2 L迴流裝置及加熱至8 〇。(：。當該混合物開始迴 流時，一滴一滴加入異丙醇（765 mL)，及繼續迴流另0.5小 時。冷卻所得之懸浮體至低於1丨°C。濾出該白色固體及在 一台眞空烘箱中於50 °C乾燥24小時。產量83.0 g (72.8%)。 色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α -(2,4-二磺苯 基）-Ν -第三-丁基硝酮二納鹽。 例3 α-(2,4-二磺笨基VN-第三-丁基硝酮二鈉鹽（500 g規模） 加入4 -甲酿基-1,3 -苯二橫酸二鈉鹽（500.0 g，1.4 mol， 87.0% w/w)，乙酸 N -第三-丁基輕基銨（336.0 g，2.18 mol， 1.5當量，97.0% w/w)，水（20 g)及甲醇（1700 mL)至一個 5 L套罩三頸瓶中於室溫，該瓶裝設一具頂部攪拌器及再縮 環加熱浴。攪拌該混合物及加熱該瓶於7 2 °C。3小時後， 過濾該溶液。然後加熱該濾液至8 0 °C及迴流1小時。然後 藉於大氣壓蒸餾移除溶劑（760 mL)。然後加入異丙醇（2200 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 單裝------ (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) ·11111111 572880 A7 ----- B7 五、發明說明（9 ) mL)及冷卻該懸浮體至< 1厂C，過濾及在一台眞空烘箱中 乾燥9 6小時以產製該產物作爲一種白色固體。 色請法純度（面積％ HPLC)示高於99% α -(2,4-二續苯基）_ Ν-第三-丁基硝酮二鈉鹽。 例4 二續苯基）_Ν-第三-丁基確自同二鋼鹽£規模） 加入4 -甲醞基-1,3-苯二續酸二鈉鹽（750.0 g，2_32 mol， 85.6% w/w)，乙酸N -第三-丁基羥基銨（501 〇 g，3 26 mol， 1.4 當量，91.6% w/w)，水（150 g)及甲醇（2530 mL)至一個 5 L套罩三頸瓶中於周遭溫度。攪拌該混合物及加熱至7 2 。(3。3.2小時後，1^[(：分析示<〇.2面積％之4-甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留。經一個線上濾器過濾該反應混合 物。移送該濾液至一個蒸餾裝置及然後加熱該溶液至8 0 °C。然後加入異丙醇（1 〇〇〇 mL)及開始蒸餾。加入第二份之 異丙醇（1000 mL)及繼續蒸餾直至該餾出液溫度達8 〇。(：。 冷卻所得之懸浮體至低於1 1°C，過濾，及乾燥獲得之固體 2小時以得該產物作爲一種白色固體。產量744.5 g (80.7%)。 色譜法純度（面積％ HPLC)示高於99% α-(2,4-二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮二鈉鹽。 例5 -二石黃苯基）-Ν-第二-丁基石肖酬二鈉鹽（1〇〇 g規模） 加入4 -甲醯基-1,3 -苯二磺酸二鈉鹽（100.0 g，0.31 mol， 96.3% w/w)，乙酸N -第三-丁基輕基铵（66.8g，0.43mol， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------tri 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 B7 ---' ------------—----- 五、發明說明（1Q ) 1·4當量，97.0% w/w)，水（20 g)及甲醇（337 mL)至一個裝 設加熱罩之1 L三頸瓶中於室溫。攪拌該混合物及加熱至 7 2 °C。冷卻該反應混合物至室溫。然後加入甲醇鈉（3.5 g，64.7 mmol)及攪拌該混合〇·5小時。然後過濾該混合 物。HPLC分析出<〇·2面積％之4 -甲g盡基]，3_苯二磺酸二鈉 鹽餘留於該滤液中。移送遠反應混合物至一個1 L蒸I留裝 置及然後加熱該溶液至8 0 °C。於已收集1〇() mL之餾出液 後，加入異丙醇（400 mL)及繼續蒸餾直至該餾出液溫度達 7 8 °C。於6 0 Ό過濾所得之懸浮體及在一台眞空烘箱中乾 燥獲得之固體2 4小時以得該產物作爲一種白色固體。產量 91.1 g (82.8%) 0 色譜法純度（面積％1^1(：)示高於99%“-(2,4-二磺苯基）-N-第三-丁基硝酮二鈉鹽。 例6 ^-(2,6-二磺笨基VN-第三-丁基硝酮二納鹽（不添加水）（100 只規模） 加入4 -甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（100.0 g，0.32 mol， 99.6% w/w)至一個裝設磁性攪拌棒及加熱罩之1 L圓底瓶 中。依序加入甲醇（400 mL)及乙酸N _第三-丁基羥基銨 (73.9 g，0.4 8 mol，1.5 當量，97.0% w/w)。攪拌該混合物 及於迴流下加熱。6小時後，HPLC分析出99.1面積％之α -(2，4-二磺苯基）-Ν-第三·丁基硝酮。該反應混合物是一種白 色懸浮體。然後加入異丙醇及冷卻該懸浮體至2 °C °使用 吸濾濾出該產物，以異丙醇（200 mL)洗滌及然後在一台具 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 議 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572880 A7 ------^ B7 五、發明說明（11 ) 空烘箱中於50°C乾燥7小時。產量是88.〇 g (71·9%)。此例 證明不添加水至該反應混合物可以進行該縮合反應。 例7— 見二磺苯基）第三^丁基硝酮（4600 g規模） 4-甲醯基-1，3-苯二磺酸二鈉鹽（4590.9 8，14.3 111()1， 98.1% w/w)，乙酸 N-第三-丁基羥基銨（3988.4 g，24.6 mol，98.0% w/w)，水（760 mL)及甲醇（ΐ2·ό L)在一個有 7 5 C之套罩溫度之5 〇 L反應器中攪拌及加熱。於迴流6 〇分 鐘後，HPLC (%面積）分析示反應完成（<0·3%之4 -甲醯基_ 1，3 -木一績酸二納鹽餘留）。移送該熱清澈溶液經一個線上 濾機至一個預熱於7 5 °C之第二5 0 L反應器。於另迴流3 〇 分鐘後，於1·2 L/分鐘之率加入異丙醇（3〇·〇 L>。冷卻該反 應混合物至<30°C，過濾，以異丙醇洗滌（2 X 8 L)然後在一 台Gruenberg烘箱中於7 0 °C乾燥4 7小時，以得該產物作爲 一種白色固體。產率是8 1 %。 例8 二確苯基）第三-丁基硝’酮二鈉鹽（4600 g規模） 4 -甲醯基-1，3 -苯二續酸二鈉鹽（4 598.9 g，14.4 mol， 98.0% w/w)，乙酸 N-第三-丁基羥基銨（4000 〇 g，24 6 mol，98.0% w/w) ’ 水（750 mL)及甲醇（12.6 L)在一個有 7 5 C之套罩溫度之5 0 L反應器中攪袢及加熱。於迴流3 〇分 鐘後，HPLC (%面積）分析示反應完成（υ%之[甲醯基_ 1，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留）。移送該熱清澈溶液經一個線上 濾機至一個預熱於7 5 °C之第二5 〇 L反應器。於另迴流i 5 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----I--訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 572880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12 ) 分鐘後，冷卻該反應器至4 5 °C及以1.2 L/分鐘之率加入異 丙醇（3 0.0 L)。冷卻該反應器至19乇及加入水（14〇〇 mL)。 任由該懸浮體靜置1 8小時。然後過濾及以異丙醇（2 X 8 l) 洗滌該固體。在一台Gruenberg烘箱中於8 5 °C乾燥該產物 2 3小時，以得該產物作爲一種白色固體。產率是76〇/〇。 例9 二磺苯基VN-第三-丁基硝酮二鈉鹽（43 1^規槿、 對在一種鈍性氣（氮）大氣下之一個貯攪拌中之乙-第 三丁基羥基胺（39 kg)在水（8.6 L)及甲醇（111 kg)中之500 L 反應器’加入4 -甲醯基- i，3-苯二磺酸二鈉鹽（45 kg)。攪拌 該混合物及以7 0 °C之套罩溫度加熱。於該内部溫度達6 〇 °C後，繼續加熱另2至i 8小時。當HPLC ( %面積）分析出 <0.3%之4 -曱醯基_l，3-苯二磺酸二鈉鹽餘留時該反應是視 爲冤成。然後該熱清澈溶液在移送至一個預熱於3 5之第 二5 00 L反應器期間是在線上過濾◦加入異丙醇（267 kg)以 沉澱該產物。然後加入水（13.5 L)及任由該混合物靜置i 2 至1 8小時。移送該懸浮體至一個濾機乾燥器，以異丙醇（2 X71 kg)洗滌，然後以8〇°C之套罩溫度於眞空下（有輕微氮 況）乾燥，以得該產物作爲一種白色固體（43 kg)。 通式（II)之酸能與乙酸N-第三-丁基羥基銨直接反應，該 出奇的發現是特別有利。N-第三-丁基羥基胺之自由鹼形 態是不穩定，特別是會進行空氣氧化。此是由生成藍色其 才曰示氧化產物2 -甲基-2-亞硝基丙烷之存在證明。因此N _ 第二··丁基經基胺之自由鹼不易以其本身儲存是以必須在 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ挪公爱） ▼裝--------訂---11---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 572880 A7 ---------- B7____ 五、發明說明（13 ) ' "—"~^ 母z人或母種情況需用時緊接在使用之前新鮮產生。此對需 要處置N-第三-丁基羥基胺作爲一種自由鹼之方法是一= 潛在的不利。當是在大規模從事反應時此不利成爲尤其麻 煩。在本發明之方法中直接使用N -第三-丁基羥基胺之乙 酸鹽使此問題獲得解決。此外，倘若其他鹽，諸如氯化n _ 第三-丁基羥基銨是用以替代乙酸N _第三丁基羥基銨於以 上之方法中’該反應不能令人滿意。 不僅乙酸N-第三丁基羥基銨能直接用於本發明，而且與 该式（II)之酸之反應，比當使用N -第三-丁基羥基胺自由鹼 者，進行較快。因此，在本發明之方法中，該反應典型上 是在1.5小時内（甚至在5〇〇〇 g規模）完成。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

裝--------訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 餘- 案 號 090100196 類 別 (以上各欄由本局填註） 修ίΕ 年月補充 A4 C4 中文說明書替換頁(92年7月） 572880 發明

文 製備α -(2,4-二績苯基)-N-第三-丁基硝銅及其醫藥上可接 受鹽之新穎方法 、公稱 英 文 "NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF a -(2,4-DISULFOPHENYL)-^-r£i?r-BUTYLNITRONE AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF，， 姓 名 國 籍 發明 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 1. 裘根畢里克斯 JORGEN BLIXT 2. 亨利庫克 HENRY KRUK 3. 約翰麥克金里 JOHN MCGINLEY 1·瑞典 2.加拿大

4. 瑟蓋葡赫夫 SERGEI POUHOV 5. 約翰瓦達 JOHN VAJDA 3·愛爾蘭 4·俄羅斯 5.美國 1 ·瑞典赛得特來S-15185阿斯特捷利康公司 2.美國加州聖塔克拉拉市米莫瑞克斯道1220號人馬座醫藥公司 3 ·美國加州舊金山市第1街40號 4.美國加州佛蒙特市凱瑞吉圓環37699號 5·美國加州聖塔克拉拉市米莫瑞克斯道1220號人馬座醫藥公司 裝 訂 三、申請人 S表 人 名

1·瑞典商阿斯特捷利康公司 ASTRAZENECA AB 2·美商人馬座醫藥公司 CENTAUR PHARMACEUTICALS, INC. 1. 瑞典 2.美國 1·瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 2. 美國加州桑尼維里市歐克米德大道484號 1·桑亞赛勒拜歐葛路 SONYA CELEBIOGLU 2.路希達伊 LUCY DAY 本紙張尺度適财國國家標準(CNS) Μ規格(2iQχ撕公董） 572880 第090100196號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月）

五、發明説明（2 流甲醇中4 -甲醯基·1，3-苯磺酸與N-第三-丁基羥基胺反應 為時約1 8小時。 已經藉Ν -第三-丁基羥基胺與2 -甲基醯基苯磺酸在迴流 乙醇中反應為時2天製備α -(2-二磺苯基）-Ν-第三-丁基硝酮 (E.G. Janzen and R.V. Shetty，Tetrahedron Letters，1979, pages 3229-3232) 0 此類型之方法之一種修訂供用於製造a -苯基-N-甲基硝 酮已描述於授予E.I. DuPont de Nemours and Co.之法國專利 1，437，188 中。 吾人茲揭示一種新穎方法其具重大優點供製備a -(2,4-二 磺苯基）-N-第三-丁基硝酮及其鹽及是也特別適合於大規模 產製。 概要說明 在一方面，本發明提供製備通式（I)化合物之方法，

其中每個R代表S03H或其鹽。 此方法包括將通式（II)之醛，

(Π) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 572880 第090100196號專利申請案 中文說明書替換頁(92年7月） A?

其中R是如上所界定， 與乙酸N -第三-丁基羥基銨（Ιπ) (III) (CH3)3CNHOH CH3C〇2h 反應。 、在-第二方面，本發明提供製備及回收通式⑴之化合物 :万法。在此方法之第一步驟中製備上述之化合物。在一 隨後步驟中分離該化合物。 詳細說明 產物及起始物料 、在此方法中，通式（11)之-㈣與乙酸N.第三_丁基經基 銨反應以生成通式⑴之一種α_(2,4-二磺苯基)_N_第三丁 基硝_化合物。通式⑴及（Π)之化合物可以是可 鹽。 以上式（I)之化合物之鹽，可以藉該自由酸（其中R代表 S03H)或其其他鹽，與二或二以上之當量之一種適當的鹼 (使用技藝中所熟知之方法）反應生成。 參照以上式⑴及(II)之化合物之鹽正常將是與藥學上可接 受的陽離子生成者。該陽離子可以是—種單價物料諸如納 鉀，鋰，銨，烷基銨或二乙醇銨。替代方式是其可以是一 種多"ί只％離子諸如辦，錢，铭或辞。其也可以是與種多 ί只％離子諸如舞或鎂與一種藥學上可接受的陰離子3者如鹵 化物（例如氯化物），磷酸根，硫酸根，乙酸根，檸檬酸根 或酒石酸根組配生成之一種混合鹽。 在這些式中，該兩個R通常是相同。然而，它們可以有 ___ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1. 572880 第0901⑻196號專利申請案 瘦;範圍替換本(92年7月)逢丨“ ~ 8 8 8 8 A B c D 7 聲 *月 vy ^:;Λ,\ 4¾ .4.51)ΡΊ 1日 3

   1‘ 一種製備通式（I)化合物之方法，

   NIO

   其中每個R代表S〇3H或其鹽 遠方法包括將通式（II)之酸，

   CHO (II) 其中R是如以上所界定， 與乙酸N -第三-丁基羥基銨（111)在反應溶劑中反應，衰 反應落劑包含醇。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中r代表s〇3-Na+。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中每當量之趟 (H)使用1.2 5至2」當量之乙酸N -第三-丁基羥基銨（III)。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應溶劑包气 醇之混合物。 5.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該醇是甲醇。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應溶劑含ij 土 1 〇各積％之水。

   572880 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該反應溶劑含約5 容積％之水。 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中是藉結晶法分離 該產物，特徵在於藉加入異丙醇至該反應混合物達成該 結晶作用。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中每當量之醛（II)使 用1.6至2.0當量之乙酸N-第三-丁基羥基銨（III)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)