JP2003519678A - α−(2−4−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法 - Google Patents
α−(2−4−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン及びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法Info
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Abstract
Description
びその医薬上許容しうる塩の新規な製造方法に関する。これらの化合物はこれま
でに医薬として有用であることが報告されている。このような化合物の別名は、
4−[(tert−ブチルイミノ)メチル]ベンゼン−1,3−ジスルホン酸N−オキ
シド誘導体である。
チルニトロン、その医薬上許容しうる塩及び関連医薬組成物を開示している。米
国特許第5,475,032号は、発作及び進行性の中枢神経系機能喪失状態の治療にお
けるこのような組成物の使用を開示している。米国特許第5,508,305号は、抗腫
瘍性疾患の治療で生じる酸化性損傷に起因する副作用を改善するためのこのよう
な組成物の使用を開示している。また、同様の開示は、WO 95/17876に見られる
。米国特許第5,780,510号は、振盪症の治療におけるこれらの同じ化合物の使用
を開示している。
れる方法としては、通常、触媒作用によらないヒドロキシルアミン誘導体とアル
デヒド又はケトンとの縮合反応が含まれる(J.S. Roberts in D.H.R. Barton and
W.D. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, 第2巻, 第500-504頁, Pergam
on Press, 1979; R.D. Hinton and E.G. Janzen, J. Org. Chem., 1992, 57, 第
2646-2651頁)。この反応の有用性は、立体障害の受けやすさ、遅い反応速度、そ
して特定の場合には、ヒドロキシルアミン出発物質の相対的な入手しにくさ及び
/又は不安定性によって損なわれる。後者の問題は、しばしば、より容易に入手
できる化合物、例えば対応するニトロ誘導体を還元することにより、必要なヒド
ロキシルアミンをその場で生成することによって解決することができる。上記特
許においては、この一般的な方法が用いられ、その際、α−(2,4−ジスルホ
フェニル)−N−tert−ブチルニトロンの製造には、還流メタノール中で4−ホ
ルミル−1,3−ベンゼンスルホン酸をN−tert−ブチルヒドロキシルアミンと
約18時間反応させることが含まれると記載されている。
中で2−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩をN−tert−ブチルヒドロキ
シルアミンと2日間反応させることによって製造される(E.G. Janzen and R.V.
Shetty, Tetrahedron Letters, 1979, 第3229-3232頁)。 α−フェニル−N−メチルニトロンを製造するためのこの種の方法の改良は、
E.I. DuPont de Nemours and Co へのフランス特許第1,437,188号に記載されて
いる。 ここで、本発明者らは、α−(2,4−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチ
ルニトロン及びその塩を製造するための重要な長所を有し、また特に大スケール
の製造に適した新規な方法を開示する。
供する。
ヒドロキシルアンモニウムアセテート(III) (CH3)3CHNOHCH3CO2H (III) との反応が含まれる。
る。この方法の第一段階では、化合物を記載された通り製造する。次の段階で、
化合物を単離する。
モニウムアセテートと反応させて一般式(I)のα−(2,4−ジスルホフェニル
)−N−tert−ブチルニトロン化合物を形成する。一般式(I)及び(II)の化合物
は酸であってもよいし、又はそれらは塩であってもよい。
式中、RはSO3Hを表す)又はその別の塩を2又はそれ以上の当量の適当な塩
基と反応させることによって形成しうる。
ンを用いて形成されたものである。カチオンは、一価の物質、例えばナトリウム
、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム又はジエタノール
アンモニウムであることができる。別法として、多価カチオン、例えばカルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム又は亜鉛であってもよい。また、多価カチオン
、例えばカルシウム又はマグネシウムと医薬上許容しうるアニオン、例えばハラ
イド(例えばクロライド)、ホスフェート、スルフェート、アセテート、シトレ
ート又はタータレートとを組み合わせて形成された混合塩であってもよい。
れた候補から独立して選ぶことができる。 上記式(I)及び(II)中の二つのRは、同じであって、それぞれSO3 -Na+を
表すことが好ましい。 N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートは、本出願と同時係属
中のPCT特許出願WO 00/02848に開示されている。
れている方法を用いて商業的に入手可能な物質から製造することができる。市販
の4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸ジナトリウム塩(II;R=SO3 - Na+)は、通常、不純物として少量であるが有意な量の対応するベンジルアル
コール及び対応する安息香酸誘導体及び塩化ナトリウムを含んでいる。このよう
な物質を本発明の方法に使用する前に精製することは好ましいが、必須でない。
4−ホルミル−1,3−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩(II;R=SO3 -
Na+)は、一般的に、水分量の変化と関係がある。このような水の比率は、一
般に本発明の方法にとって重要でないが、一般に化合物(I)−形成反応混合物の
全体的な組成を測定する時には、考慮されうる。
とアルデヒド(II)との縮合である。この反応は、典型的にはバッチ式で撹拌しな
がら実施する。所望により、流動反応系で連続的に実施することもできる。 この方法では、一般的にアルデヒド(II)の当量につきN−tert−ブチルヒドロ
キシルアンモニウムアセテート(III)約1.25〜2.5当量を用いるのが好まし
い。約1.6〜2.0当量のN−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテー
ト(III)を用いることが特に好ましい。
液中で実施される。適切な極性有機溶媒、例えばアルコール又はアルコール混合
物を溶媒として用いることが好ましい。溶媒がメタノールであることは、特に好
ましい。反応混合物が適切なパーセンテージ、一般に10体積%未満、例えば約
2体積%〜10体積%の水を含むことは、さらに好ましい。溶媒が約5体積%の
水を含むことは、特に好ましい。適切な量の水が存在することで、特に溶媒R1
OHとの反応によってアルデヒド(II)が望ましくないアセタール副生物(IV)
ジスルホン酸二ナトリウム塩(II;R=SO3 -Na+)出発物質の溶解度が高め
られ、これにより方法の動力学が著しく改善され、より濃厚な系を使用すること
が可能となる。
それ以上の溶媒で維持されており、2〜6mL/gそして特に3〜4mL/gの比率
が好ましい。 縮合は、周囲温度付近〜約150℃の温度で実施され、良好な結果は、周囲温
度付近〜約125℃の温度で得られ、約40℃〜約100℃の温度が好ましい。 縮合反応は比較的容易であり、本来典型的には約15分〜約5時間で終了し、
30〜90分の反応時間が一般的である。実際には、分析により反応度をモニタ
ーして適切な反応度が達成されるまで反応を続ける。
準技術を用いて実施することができる。適切な結晶化技術を用いて生成物を単離
することは、特に好都合である。したがって、典型的な単離においては、アルデ
ヒド(II)とN−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)との反
応が終了して、反応混合物を周囲温度に冷ましてから、すべての不溶解性物質を
除去するために濾過する。次に、濾液を0℃から溶媒の還流温度までの温度に調
節するが、35〜50℃が好ましく、結晶化は、適切な結晶化剤、例えばイソプ
ロパノール又は酢酸エチルを添加して誘発する。最適の沈殿温度は、反応スケー
ル、懸濁液を撹拌するか又は放置するかどうか、及び固形生成物の所望の粒径に
応じて変えることができる。
溶性でない有機液体である。また、結晶化剤は、一般に揮発性物質、例えば5ま
たはそれ以下の炭素原子を有する物質である。固形生成物は、濾過により単離し
て乾燥する。結晶化剤として、イソプロパノールを使用することは、特に好まし
い。
プロパノール又は酢酸エチルを添加することによって誘発することができる。こ
こでも、イソプロパノールの使用が特に好ましい。
−ブチルニトロン二ナトリウムの塩の水分含量は、生成物の単離に用いた方法の
性質と使用する最終的な乾燥法によって左右される。したがって、高められた温
度及び減圧下で強力に乾燥すると、本質的に無水物質が得られる。しかし、この
ような物質は、かなり吸湿性であり、最終的には三水和物を形成する。三水和物
を乾燥すると無水形態が再生される。三水和物形態は、温水からα−(2,4−
ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を結晶化するこ
とによって、又は固形物に湿った空気を通過させることによって直接得られる。
質生成物中に取りこまれた有機液体の量を減らすことができ、不純物レベル、例
えば未反応のアルデヒドレベルを下げることができる。 本発明を、以下の実施例によって説明するが、これらによって如何様にも限定
されない。
(10gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(10.0g、2
7.6mmol、85.6%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセ
テート(6.1g、37.5mmol、1.4当量、91.6%w/w)、水(2g)及び
メタノール(38g)を、窒素ガス雰囲気下、室温で、100mLの三つ口ビンに
加えた。混合物を撹拌し、72℃に維持した油浴中にビンを降ろした。2.3時
間後、HPLC分析(%面積)により、<0.3面積%の4−ホルミル−1,3−
ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が残っていることがわかった。透明な濾液
を20℃に冷まし、濾過した。透明な溶液を250mLビンへ移し、還流に加熱し
、それからイソプロパノール(70g)を滴加した。イソプロパノール(40g
)を加えた時に結晶成長が始まった。熱い浴は、冷水浴と交換し、スラリーを1
1℃に冷やした。30分後、生成物を濾過により単離し、吸引乾燥して白色の固
形物(11.2g)を得た。この物質を真空オーブン中50℃で一夜乾燥した。
単離し、乾燥した重量は、8.55g(78.8%)であった。 クロマトグラフィの純度(面積%HPLC)は、99%を超えるα−(2,4
−ジスルホフェニル)−N−tertブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
(100gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(100.0g、
0.31mol、96.3%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセ
テート(66.8g、0.43mol、1.4当量、97.0%w/w)、水(10g)及
びメタノール(337mL)を、周囲温度で1Lのジャケット付き三つ口フラスコ
に加えた。混合物を撹拌して72℃で加熱した。3時間後、HPLC分析は、<
0.2面積%の4−ホルミル−1,3−ベンゼン二スルホン酸二ナトリウム塩が存
在することを示した。反応混合物を冷まして濾過した。濾液を2Lの還流装置へ
移し80℃に加熱した。混合物が還流し始めた時に、イソプロパノール(765
mL)を滴加し、そして還流をさらに0.5時間続けた。得られた懸濁液を11℃
未満に冷やした。白色の固形物を濾過し、真空オーブン中50℃で24時間乾燥
した収率83.0g(72.8%)。 クロマトグラフィの純度(面積%HPLC)は、99%を超えるα−(2,4
−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
(500gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(500.0g、
1.4mol、87.0%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテ
ート(336.0g、2.18mol、1.5当量、97.0%w/w)、水(20g)及
びメタノール(1700mL)を、室温でオーバーヘッド撹拌機及び再循環加熱浴
を備えたジャケット付き5L三つ口フラスコに加えた。混合物を撹拌し、フラス
コを72℃で加熱した。3.0時間後、溶液を濾過した。次に、濾液を80℃に
加熱し、1時間還流した。それから、溶媒(760mL)を大気圧で蒸留して除去
した。次に、イソプロパノール(2200mL)を加え、懸濁液を<11℃に冷や
し、濾過して、96時間真空オーブン中で乾燥し、白色の固形物として生成物を
得た。 クロマトグラフィの純度(面積%HPLC)は、99%を超えるα−(2,4
−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
(750gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(750.0g、
2.32mol、85.6%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセ
テート(501.0g、3.26mol、1.4当量、91.6%w/w)、水(150g
)及びメタノール(2530mL)を、周囲温度で、ジャケット付きの5L三つ口
フラスコに加えた。混合物を撹拌して72℃で加熱した。3.2時間後、HPL
C分析により、<0.2面積%の4−ホルミル−1,3−ベンゼン二スルホン酸二
ナトリウム塩が残っていることがわかった。反応混合物を、インラインフィルタ
を通して濾過した。濾液を蒸留装置へ移してから、溶液を80℃に加熱した。次
に、イソプロパノール(1000mL)を加え、蒸留を開始した。イソプロパノー
ル(1000mL)の第二の部分は加え、蒸留温度が80℃に達するまで蒸留を続
けた。得られた懸濁液を11℃未満に冷やし、濾過し、得られた固形物を2時間
乾燥させ、白色の固形物として生成物を得た。収量は、744.5g(80.7%
)であった。 クロマトグラフィの純度(面積%HPLC)は、99%を超えるα−(2,4
−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
(100gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(100.0g、
0.31mol、96.3%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセ
テート(66.8g、0.43mol、1.4当量、97.0%w/w)、水(20g)及
びメタノール(337mL)を、室温で、加熱マントルを備えた1Lの三つ口フラ
スコに加えた。混合物を撹拌して72℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし
た。次に、ナトリウムメトキシド(3.5g、64.7mmol)を加え、混合物を0
.5時間撹拌した。それから、混合物を濾過した。HPLC分析は、<0.2面積
%の4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩が濾液中に残
っていることを示した。反応混合物を1L蒸留装置へ移してから、溶液を80℃
に加熱した。100mLの留出液を集めた後、イソプロパノール(400mL)を加
え、蒸留温度が78℃に達するまで、蒸留を続けた。得られた懸濁液を60℃で
濾過し、得られた固形物を真空オーブン中で24時間乾燥して生成物を白色の固
形物として得た。収量は、91.1g(82.8%)であった。 クロマトグラフィの純度(面積%HPLC)は、99%を超えるα−(2,4
−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロン二ナトリウム塩を示した。
(水添加なし)(100gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(100.0g、
0.32mol、99.6%w/w)を、磁気撹拌棒及び加熱マントルを備えた1L丸底
フラスコに加えた。メタノール(400mL)及びN−tert−ブチルヒドロキシル
アンモニウムアセテート(73.9g、0.48mol、1.5当量、97.0%w/w)
を順に加えた。混合物を撹拌し、還流下で加熱した。6時間後、HPLC分析は
、99.1面積%のα−(2,4−ジスルホフェニル)−N−tert−ブチルニトロ
ンを示した。反応混合物は、白色の懸濁液であった。次にイソプロパノール(8
00mL)を加え、懸濁液を2℃に冷やした。ブフナー漏斗を用いて生成物を濾過
し、イソプロパノール(200mL)ですすぎ洗いしてから、真空オーブン中50
℃で7時間乾燥した。収量は、88.0g(71.9%)であった。この実施例は
、反応混合物に水を加えずに縮合を実施することができることを示している。
(4600gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(4590.9g
、14.3mol、98.1%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムア
セテート(3988.4g、24.6mol、98.0%w/w)、水(760mL)及び
メタノール(12.6L)を撹拌し、50L反応器中で75℃のジャケット温度
で加熱した。60分還流した後、HPLC(%面積)分析は、反応が終了してい
ることを示した(<0.3%の4−ホルミル−1,3−ベンゼン二スルホン酸二ナ
トリウム塩が残った)。インラインフィルターを通して熱い透明な溶液を75℃
で予熱した第二の50L反応器に移した。さらに30分還流した後、イソプロパ
ノール(30.0L)を1.2L/分の速度で加えた。反応混合物を<30℃に冷
まし、濾過し、イソプロパノール(2×8L)で洗浄してからグルーエンバーグ
オーブン中70℃で47時間乾燥して、白色の固形物として生成物を得た。収率
は、81%であった。
(4600gスケール) 4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム塩(4598.9g
、14.4のmol、98.0%w/w)、N−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウム
アセテート(4000.0g、24.6mol、98.0%w/w)、水(750mL)及
びメタノール(12.6L)を75℃のジャケット温度を有する50L反応器中
で撹拌して加熱した。30分還流した後、HPLC(%面積)分析は、反応が終
了したことを示した(<0.3%の4−ホルミル−1,3−ベンゼン二スルホン酸
二ナトリウム塩が残った)。インラインフィルターを通して熱い透明な溶液を7
5℃で予熱した第二の50L反応器に移した。さらに15分還流した後、反応器
を45℃に冷まし、イソプロパノール(30.0L)を1.2L/分の速度で加え
た。反応物を19℃に冷まし、水(1400mL)を加えた。懸濁液を18時間放
置した。次に濾過し、固形物をイソプロパノール(2×8L)で洗浄した。生成
物をグルーエンバーグオーブン中85℃で23時間乾燥して、生成物を白色の固
形物として得た。収率は、76%であった。
(43kgスケール) 不活性(窒素)雰囲気下で水(8.6L)及びメタノール(111kg)中に撹
拌されたN−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(39kg)を含
む500L反応器に、4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウ
ム塩(45kg)を固形物として加えた。混合物を撹拌し、70℃のジャケット温
度で加熱した。内部温度が60℃に達した後、加熱をさらに2〜18時間続けた
。HPLC(%面積)分析により残った4−ホルミル−1,3−ベンゼンジスル
ホン酸二ナトリウム塩が<0.3%を示した時に反応が終了したとみなした。次
に熱い透明な溶液をインライン濾過すると同時に35℃で予熱した第二の500
L反応器へ移した。イソプロパノール(267kg)を加えて生成物を沈殿させた
。次に水(13.5L)を加え、混合物を12〜18時間放置した。白色の懸濁
液を濾過乾燥機へ移し、イソプロパノール(2×71kg)で洗浄してから80℃
のジャケット温度、真空下(わずかな窒素流量で)で乾燥して生成物を白色の固
形物(43kg)として得た。
ートと直接反応することができるという驚くべき発見は、特に好都合である。N
−tert−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基形態は不安定であり、特に大気中
で酸化を受ける傾向がある。これは、酸化生成物、2−メチル−2−ニトロソプ
ロパンの存在を示す青色が生じることによって立証される。したがって、N−te
rt−ブチルヒドロキシルアミンの遊離塩基は、このように容易に保存することが
できず、毎回必要となる度、使用直前に新しく生成しなければならない。これは
、遊離塩基としてN−tert−ブチルヒドロキシルアミンを取り扱う際に必要とな
る、方法の潜在的な欠点である。この欠点は、反応を大スケールで実施するとき
に、特に問題となる。本発明の方法において、N−tert−ブチルヒドロキシルア
ミンの酢酸塩を直接使用することで、この問題に一つの解決法が得られる。さら
に、上記方法においてN−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテートを
、他の塩、例えばN−tert−ブチルヒドロキシルアンモニウムクロライドと置き
換えると反応は失敗してうまくいかない。
ウムアセテートだけではないが、式(II)のアルデヒドとの反応は、N−tert−ブ
チルヒドロキシルアミン遊離塩基を用いた時よりも著しく速く進行する。したが
って、本方法では、5000gスケールでも通常、反応は1.5時間以内に終了
する。
Claims (10)
- 【請求項1】 液体反応溶媒中での、一般式(II) 【化1】 (式中、Rは、下記の定義のとおりである)のアルデヒドとN−tert−ブチルヒ
ドロキシルアンモニウムアセテートとの反応を含む、一般式(I) 【化2】 (式中、各Rは、独立してSO3Hまたはその塩を表す)の化合物の製造方法。 - 【請求項2】 RがSO3 -Na+を表す請求項1記載の方法。
- 【請求項3】 アルデヒド(II)の当量につき1.25〜2.5当量のN−tert
−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)を用いる請求項1又は2記
載の方法。 - 【請求項4】 反応溶媒がアルコールからなる請求項1〜3のいずれか一項
記載の方法。 - 【請求項5】 反応溶媒がアルコールの混合物からなる請求項1〜3のいず
れか一項記載の方法。 - 【請求項6】 アルコールがメタノールである請求項4記載の方法。
- 【請求項7】 反応溶媒が10体積%までの水を含む請求項4〜6のいずれ
か一項記載の方法。 - 【請求項8】 反応溶媒が約5体積%の水を含む請求項7記載の方法。
- 【請求項9】 反応混合物にイソプロパノールを添加することによって結晶
化を実施することを特徴とする、生成物を結晶化によって単離する請求項1〜8
のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項10】 アルデヒド(II)の当量につき1.6〜2.0当量のN−tert
−ブチルヒドロキシルアンモニウムアセテート(III)を用いる請求項9記載の方
法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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