JPS62281852A - パンテチンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として有用なパンテチンの工業的に有
利な製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

従来、パンテチンの製法としては種々存在するが、工業
的にはパントテン酸とシスタミンとを縮合させる方法が
、製造工程上短く、最も経済的である。

縮合剤として、ジシクロへキシルカルボジイミド（以下
、ＤＣＣと称する）などのカルボジイミドを用いる方法
が、たとえば特公昭４１〜２８９６号公報により知られ
ているが、約３０％という低収率のため、工業的実施に
あたっては必ずしも満足できるものではない。

そこで、縮合剤としてカルボジイミドを用いて製造する
方法に際し、収率向上を目的として種々の化合物を反応
促進剤として添加する方法が堤案されてきている。たと
えばＤＣＣの存在下、反応促進剤として、ジエチルホス
ファイト、ジエチルホスファイトなどのリン−ヒドロキ
シ化合物、マタはｐ−トルエンスルホン酸、フェニルス
ルホン酸などのスルホン酸化合物を用いる方法（特開昭
５６−１３３２５７号公報）、塩化第二鉄、塩化アルミ
ニウムなどの無機塩類を用いる方法（特開昭５７−９３
９５３号公報）、置換ヒドロキンフェノール類、ヒドロ
キシピリミジン類、ヒドロキシキノリン類を用いる方法
（特開昭５３−２５５２０　号公報）またはＮ−ヒドロ
キソヘンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミドを
用いる方法（特開昭５１−１１３８２１号公報）などが
知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの反応促進剤は高価であったり、
あるいは反応処理が繁雑なこともあり、また目的物精製
に困難をもたらすこともあり、必ずしも工業的に有利な
製造法とは言い難い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、これらの欠点を一掃し、工業的に有利な
パンテチンの製造方法を確立することを目的として、カ
ルボジイミドの存在下、出発原料に添加する反応促進剤
について種々検討した結果、有機カルボン酸類が特異的
に良好な促進剤となることを見出したのである。

すなわち、本発明は、パントテン酸またはその塩類とシ
スタミンまたはその塩類とをカルボジイミドの存在下縮
合させるに際し、有機カルボン酸類から選ばれた少な（
とも一種を反応促進剤として添加することを特徴とする
パンテチンの製造方法に関する。

本発明で使用される有機カルボン酸類としては、たとえ
ば酢酸、クロル酢酸、グリコール酸、シュウ酸、サリチ
ル酸などが挙げられる。その添加量は、通常、原料のパ
ントテン酸の塩に対し、０．５〜５重量％を用いるのが
好ましい。なお、本発明による上記反応促進剤と従来の
反応促進剤とを併用して用いることもできる。

出発原料物質は市販の入手し易いものでよく、特に塩の
形のものが好ましい。たとえば、パントテン酸の塩とし
てパントテン酸カルシウムまたはパントテン酸ナトリウ
ムが、シスタミンの塩としてシスタミン塩酸塩またはシ
スタミン硫酸塩が挙げられる。

縮合剤のカルボジイミドとしては、通常、製法が容易で
、しかも安定性点で（Ｚれ、副生ずる尿素誘導体が目的
物と分離が容易なりＣＣを用いるとよい。

溶媒としては、ピリジン、ジメチルホルムアミド、低級
アルコール、水等の単独もしくは混合溶媒を使用できる
が、好ましくは、ピリジン−水の混合溶媒がよい。

この溶媒にパントテン酸またはその塩とシスタミンまた
はその塩、および反応促進剤として前出の有機カルボン
酸類のうち少なくとも一種を溶解させ、次いでこれにカ
ルボジイミドを加えて縮合を行うのが便利である。

反応温度および時間については特に限定はないが、通常
、室温で５〜７時間で十分である。

反応終了後、目的物を常法に従って反応混合物より分離
する。たとえば、反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、
残香に水を加え、析出する不溶物を濾取した後、濾液を
クロロホルム等の溶媒で数回洗浄する。この水溶液を酸
性イオン交換樹脂および塩基性イオン交換樹脂でそれぞ
れ処理し、濃縮することにより、分離、精製することが
できる。

〔実　施　例〕

以下の実施例により本発明をより一層詳細に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ パントテン酸カルシウム１１．９ｇ、シスタミン塩酸塩
５．６ｇおよび酢酸０．６ｇを２５％含水ピリジンｌｏ
ｏｍｌに加え室温にて攪拌する。均一な溶液となった後
、溶液を１０’Ｃ以下に冷却し、攪拌下、Ｄｅｃ１２．
４ｇのピリジン２５ｍ１溶液を注油する。性別後、１時
間冷却下で攪拌した後、室温に戻し５時間攪拌を続ける
。

反応終了後、浴温５０　’Ｃで減圧下に濃縮する。

残香に水７５ｍ１を加え、析出する不溶物を濾別する。

次いで２５ｍ１の水で不溶物を洗浄し、洗液は濾液と合
し、５０ｍ１のクロロホルムで３回洗浄する。

水層を１５０ｍ１のアンバーライトＩＲ−１２０Ｂを充
填したカラムに通液し、次いで流出液を１５０ｍ１のア
ンバーライトＩＲＡ−４１０カラムに通液する。流速は
それぞれ５Ｖ＝２〜２．５で行う。

それぞれのカラムは６００ｍ１の水で洗浄し、洗浄液は
流出液と合し、５０℃以下で減圧下に濃縮する。得られ
た微黄色シロップ状のパンテチンをデシケータ−中、五
酸化リン上で減圧下に乾燥して、目的物９．０ｇを得る
。収率６５．１％。

実施例２ 実施例１の酢酸のかわりにサリチル酸０．３ｇとする以
外はすべて同様の操作を行い、パンテチン１１．２ｇを
得る。収率８０．５％。

かくして得られた生成物は、薄層クロマトグラフィーで
単一のスポットであり、標品のパンテチンと同一のＲｆ
値を示し、純パンテチンであることが同定さた。

〔発明の効果〕

本発明のこれら反応促進剤はごく一般品で人手し易く、
スルホン酸化合物、リン−ヒドロキシ化合物、無機塩類
またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど、従来の
ものより安価であって有利であり、また上記実施例から
明らかな通り、添加量も触媒量程度で十分な効果があり
、反応処理もし易く、目的物のパンテチンを高純度、高
収率で収得でき、製造法としては極めて工業的に有利で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. パントテン酸またはその塩類とシスタミンまたはその塩
   類とをカルボジイミドの存在下縮合させるに際し、有機
   カルボン酸類から選ばれた少なくとも一種を反応促進剤
   として添加することを特徴とするパンテチンの製造法。