TW201329033A - ３－烴基－３－甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述用於製備3-羥基-3-甲基丁酸之鈣鹽之新方法。以可選擇性及可測量性方式水解自烯酮與丙酮獲得之內酯。3-羥基-3-甲基丁酸或其鈣鹽用於抑制蛋白消耗之製備，或用作增強免疫的哺乳動物飼料添加劑。

Description

3-烴基-3-甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法
本發明揭示3-烴基-3-甲基丁酸之鈣鹽及/或水合物及/或溶劑合物的新製備方法，該等化合物之通式如下：
其中m為1或2。
3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之Ca-HMB，m=1及/或2)係營養增補劑，3-烴基-3-甲基丁酸鈣表示3-烴基-3-甲基丁酸(HMB)之鈣鹽。
已發現HMB及其鹽類在許多應用情境內係有用的。Ca-HMB可幫助肌肉抵抗蛋白分解，協助肌肉修復並幫助增強耐久性。HMB被描述為對降低總膽固醇的血濃度係有幫助的(US20100179112A1及在本文中引用的參考文獻)。
HMB已被證實可在人體進行阻力-運動訓練中增加力量及瘦體質量增益(Applied and Environmental Microbiology(1997),63(11),4191-4195)。
US4992470A(Nissen)將HMB描述為比標準ct-酮異己酸更有效的T淋巴細胞之免疫功能之活化劑。HMB在人類醫學與獸醫學中可用作免疫-增強劑。一個星期的以(相當於 體重的)0.05% Ca-HMB之飲食增補可避免一些由豬肺炎黴漿菌注射誘發的與黴漿菌症相關之肺損傷。
描述製備HMB及其鹽類的大部分先前文件先以4-羥基-4-甲基-2-戊酮(二丙酮醇)作為原料。舉例而言，在US4992470A(Nissen)中，係藉由回流4-羥基-4-甲基-2-戊酮與1,4-二(鹵仿反應)中的NaClO及NaOH以製備HMB。HMB經由與Ca(OH)2之中和作用轉化為鈣鹽。此方法之缺點在於由於水性NaClO之穩定性差而要求高度稀釋。US6248922B1揭示使用外熱交換器經由4-羥基-4-甲基-2-戊酮之氧化作用製備Ca-HMB之方法。所有該等使用氧化試劑之程序具有使用用於氧化之危險化學品之缺點。
或者，研究調查經由培養半乳糖黴菌(Galactormyces reesii)之3-甲基丁酸(MBA)至HMB的微生物轉化(Applied and Environmental Microbiology(1997),63(11),4191-4195)。用於HMB生產之MBA之最佳濃度為5 g/L至20 g/L。實驗指出HMB產量對溶氧含量敏感，並指出在MBA濃度增加時細胞生長顯著降低。在酸性pH中，HMB之降解更快，且pH 7.0對HMB生產係最佳的。自無MBA之培養基獲得之靜止細胞可將MBA轉化為HMB。因此，此方法之缺點在於對pH的高度依賴。此方法之另一缺點在於在136小時之漫長時間後獲得38 g/L之最大HMB濃度，且此莫耳轉化產量在發酵期間僅略高於0.50 mol之HMB/mol之MBA。此等缺點阻礙大規模的工業適用性。
EP1399138B1揭示以氫氧化鈉水溶液自4,4-二甲基氧 環丁烷-2-酮(4,4-dimethyloxetan-2-one)製備二氧化矽配製的3-烴基-3-甲基丁酸鈉(Na-HMB)。儘管如此，由於Ca(OH)2在水中溶解度低(20℃水中1.7 g/L)，此方法不能應用於Ca-HMB之大規模製備。低溶解度而且會導致低反應性與漫長的反應及過濾時間。另外，用於製備Ca-HMB之此方法可能形成難以從反應混合物移除的副產物，該等副產物諸如異亞丙基丙酮(縮寫為MoX，式為CH3C(O)CH=C(CH3)2)及3,3-二甲基丙烯酸(縮寫為DMA，式為HOC(O)CH=C(CH3)2)。
WO98/34897揭示藉由使乙烯酮與丙酮反應以生成6員環對二氧環己酮，而後在鹼性條件下被水解以製備3-羥基-3-甲基丁酸之方法。此水解作用生成兩種產物：期望的產物3-羥基-3-甲基丁酸與副產物丙酮。二分子丙酮在水解作用的鹼性條件下反應，生成MoX，導致可能高於1000 ppm之過高的MoX含量。
CN 1417190 A揭示在作為原料的4-甲基-4-羥基-2-戊酮(二丙酮醇)與NaOBr水溶液之間在存在水的情況下鹵仿反應，隨後酸化達2至3之pH，緊接著添加異丁醇且萃取異丁醇提供包含HMB酸的萃取液。萃取液中的HMB酸直接以Ca(OH)2鹽化，以提供HMB-Ca(β-羥基-β-甲基丁酸鈣)。
說明書揭示一個不可重複的實施例：重複實施例兩次，參見以下實施例15與16。產量僅為HMB-Ca之3.6%，而非CN 1417190 A揭示案提供的49.6%， 獲得的固體不是白色而是褐色，且DMA值遠在說明書(DMA：497 ppm而非12 ppm或更少)之上。
US 6090978 B揭示藉由二丙酮醇與次氯酸鹽或次溴酸鹽之間的鹵仿反應，隨後藉由酸化達3.5或更低之pH製備HMB之方法。緊接著添加溶劑用於HMB之萃取。
需要沒有現有方法之缺點的簡化方法。本發明之方法提供一種溶液。濃縮反應混合物，此舉允許高產量生產。產物之過濾係快速且容易的。不需要過量試劑；不使用危險試劑且試劑係容易獲得的。每一方法步驟的反應時間短，且溫度範圍接近室溫。每一方法步驟具有高選擇性，本發明之方法之鹼性培養基保證無pH相依的副產物形成，該等副產物可能會進一步分解初始材料(DMA促進4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮分解成為異丁烯與二氧化碳)。
該方法應免於使用次氯酸鹽或次溴酸鹽，亦即，該方法應不使用鹵仿反應，應不存在氯仿或三溴甲烷，因為氯仿具致突變性且被預測為人類致癌物。三溴甲烷係被證實為動物致癌物質且對臭氧有害。
該方法應提供具有低含量的DMA與MoX的產物，較佳地DMA含量應為12 ppm或更少，且MoX含量應為6 ppm或更少。較佳地，該方法應免於鹵化溶劑。
在下文中，「OTf」意指三氟甲基磺酸鹽，亦稱俗名三氟甲磺酸鹽。
在下文中，「OTs」意指對-甲苯磺酸鹽，亦稱俗名甲苯磺酸鹽。
在下文中，「OBz」意指苯磺酸鹽，俗名亦稱苯磺酸酯。
在下文中，「蒙脫石」意指水化的鈉鈣鋁鎂矽酸鹽氫氧化物，諸如CAS第70131-50-9號之蒙脫石K10。
在下文中，「MTBE」意指甲基叔丁基醚。
在下文中，「THF」意指四氫呋喃。
在下文中，「質子海綿」意指1,8-雙(二甲胺基)萘，CAS第20734-58-1號。
在下文中，「TMEDA」意指四甲基乙二胺。
在下文中，「DBU」意指1,8-二氮雜雙環十一烷基-7-烯。
在下文中，「DABCO」意指1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
在下文中，「-HMDS」意指六甲基二矽胺烷(hexamethyldisilazide)部分。
在下文中，「DMAP」意指4-二甲基氨基吡啶。
在下文中，「芳基」表示視情況經取代的芳族或雜芳族，係選自由以下組成之群組：苯基、萘-1-基、萘-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并[b]呋喃-2-基及苯并[b]噻吩-2-基。
在下文中，「C1-6烷基」表示例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基或己基。
在下文中，「C1-4烷基」部分係獨立地選自由以下組成之群組：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基與第三丁基。
本發明之標的係式(I)之化合物及/或適當的水合物及/或溶劑合物之製備方法，其中該方法包含步驟(1)與步驟(2)；步驟(1)包含在存在溶劑(1)與酸(1)的情況下式(II)之化合物之製備，
其特徵為式(III)之化合物之質子化，
N係Na、Li、K、Ag、Ni、Mg、Cu、Zn、Cs、Ni、Ba、Fe或其混合物；n係1、2或其混合；溶劑(1)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；酸(1)係有機酸或無機酸；步驟(2)包含在存在溶劑(2)與鹽類(2)之情況下式(I)之化合物之製備，其特徵為式(II)之化合物之去質子化；溶劑(2)選自由以下組成之群組：水、乙腈、乙醇、2-甲基-1-丙 醇、異丙醇、MTBE、THF、丙酮、甲醇及其混合物；鹽類(2)係有機鹽或無機鹽；附加條件為，式(III)之化合物非自二丙酮醇以鹵仿反應製備。
在步驟(1)中，無氯仿、無溴仿、無碘仿存在。較佳地，在步驟(1)中且在步驟(2)中無氯仿、無溴仿、無碘仿存在。
較佳地，式(III)之化合物非自二丙酮醇以鹵仿反應生成。
酸(1)係選自由以下組成之群組：聚合性磺酸樹脂、水性HCl、HCl氣體、HBr、HI、HF、HCN、H2SO4、HNO3、HNO2、MsOH、TsOH、TfOH、BzOH、三氟乙酸、氯化銨、磷酸及其混合物。較佳地，酸(1)係無機酸，更佳地，酸(1)係水性HCl、H2SO4或其混合物，甚至更佳地，酸(1)係水性HCl。
較佳地，使用酸(1)的量使得獲得3.5至6.2之pH，用於質子化，亦即，較佳以3.5至6.2之pH進行質子化。更佳地，pH為3.6至6.1，甚至更佳為3.7至6.1，尤其為3.8至6.1，尤其更為3.9至6.1，甚至尤其更為4至6.1，特別為4.0至6.1。
步驟(1)之反應溫度較佳為-78℃至100℃，更佳為-20℃至40℃，甚至更佳為-5℃至20℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(1)之反應。
步驟(1)之反應時間較佳為1分鐘至10小時，更佳為1 分鐘至2小時，甚至更佳為1分鐘至1小時。
較佳地，在溶劑(1)中進行步驟(1)之反應。
更佳地，溶劑(1)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物，甚至更佳地，溶劑(1)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物，尤其係水、MTBE或或其混合物。
溶劑(1)之量較佳為0份數至100份數，更佳為1份數至10份數，甚至更佳為3份數至5份數，份數係式(V)之化合物之重量份數之權重因數。其中式(V)之化合物為
使用較佳為0.55莫爾當量至5莫爾當量，更佳為0.95莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為1.1莫爾當量至1.5莫爾當量之酸(1)，該莫爾當量係以式(V)之化合物之莫爾計。
較佳地在步驟(1)之後，不分離式(II)之化合物。
較佳地在添加酸(1)之前或之後，更佳地在添加酸(1)之後，任何水相可以與任何有機相分離。
以純形式獲得作為水合物、溶劑合物及其混合物之式(I) 之化合物。溶劑合物係由在美國工業Q3C之食品與藥品監督管理指導規範中列出之溶劑形成，該等溶劑選自由以下組成之群組：較佳地，第2類、第4類、第3類及其混合物，更佳地，第4類、第3類及其混合物，甚至更佳地，第3類。第2類之溶劑係例如乙腈、甲醇、THF和甲苯。第4類之溶劑係例如異丙醚、2-甲基四氫呋喃與甲基異丙基酮。第3類之溶劑係例如乙醇、丙酮、MTBE、乙酸乙酯與異丙醇。較佳地，水合物係一水合物，更佳地，獲得式(I)之化合物用作一水合物。
m為1或2，較佳地，m為2。
較佳地，鹽類(2)係選自由以下組成之群組：CaCO3、Ca(HCO3)2、Ca(OTf)2、Ca(OMs)2、Ca(OTs)2、Ca(OBz)2、CaBr2、CaF2、Cal2、CaNO3、CaSO4、Ca(HSO4)2、Ca(OAc)2、Ca(O-芳基)2、Ca(O-C1-6烷基)、CaS、Ca(SH2)、Ca3(PO4)2、Ca(HPO4)、Ca(H2PO4)2、CaCl2、CaO、Ca(OH)2及其混合物，更佳地，鹽類(2)係CaCO3、Ca(HCO3)2、CaBr2、CaCl2、CaO、Ca(OH)2，甚至更佳地，鹽類(2)係CaCl2、CaO、Ca(OH)2。
較佳地，在溶劑(2)中進行步驟(2)之反應。
更佳地，溶劑(2)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、乙醇、2-甲基-1-丙醇、異丙醇、MTBE、THF、丙酮、甲醇及其混合物，
甚至更佳地，溶劑(2)係乙醇與水之混合物。
在溶劑(2)係乙醇與水之混合物之較佳具體態樣中，乙醇比水之w/w比較佳係99：1至10：90，更佳係99：1至70：30， 甚至更佳係99：1至90：10，最佳係95：5。
步驟(2)之反應溫度較佳為-78℃至150℃，更佳為-20℃至70℃，甚至更佳為-2℃至50℃。
較佳以1巴至10巴，更佳以1巴至5巴，甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(2)之反應。
步驟(2)之反應時間較佳為1分鐘至20小時，更佳為20分鐘至4小時，甚至更佳為20分鐘至2小時。
溶劑(2)之量較佳為2份數至100份數，更佳為5份數至20份數，甚至更佳為7份數至13份數，份數係式(V)之化合物之重量份數之權重因數。
使用較佳為0.3莫爾當量至20莫爾當量，更佳為0.4莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為0.4莫爾當量至1莫爾當量之鹽類(2)，該莫爾當量係以式(V)之化合物之莫爾計。
在步驟(2)之反應後，藉由諸如萃取、濃縮、過濾、沖洗與乾燥之標準方法分離式(I)之化合物。較佳由溶劑(2)之蒸餾進行濃縮。
在另一具體態樣中，在步驟(1)之後，以熟習該項技術者已知之諸如萃取、濃縮、過濾、沖洗與乾燥之標準分離法分離式(II)之化合物。
在較佳具體態樣中，藉由包含步驟(3)與步驟(4)之方法製備式(III)之化合物；步驟(3)包含製備上文定義之式(V)之化合物，其特徵為在存在有溶劑(3)與酸(3)的情況下式(IV)之烯酮及丙酮之環加成反應；
溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物；酸(3)係無機酸；步驟(4)包含在存在溶劑(4)與鹽類(4)之情況下製備式(Ⅲ)之化合物，其特徵為式(V)之化合物之開環反應；溶劑(4)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；鹽類(4)係無機鹽；n為1或2；較佳地，酸(3)或為路易斯酸，該路易斯酸諸如選自由以下組成之群組：BF3.Et2O、B(OH)3、BF3.Me2O、BF3.THF、BF3.Me2S、BCl3、AlCl3、AlBr3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4、Ce(OTf)3、TiCl4、GaCl3、LiCl及其混合物，較佳地係BF3.Et2O、AlCl3及其混合物。
在另一較佳具體態樣，酸(3)係諸如蒙脫石之鋁矽酸鹽。
步驟(3)之反應溫度較佳為-78℃至50℃，更佳為-40℃至20℃，甚至更佳為-30℃至5℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(3)之反應。
可以分批模式、半連續模式或連續模式，較佳以半連續模式或連續模式，更佳以連續模式執行步驟(3)。
以分批模式執行之步驟(3)之反應時間較佳為2分鐘至20小時，更佳為15分鐘至12小時，甚至更佳為30分鐘至8小時。
以半連續模式或連續模式執行之步驟(3)之滯留時間較佳為2分鐘至10小時，更佳為15分鐘至6小時，甚至更佳為30分鐘至4小時。
較佳地，在溶劑(3)中進行步驟(3)之反應。
更佳地，溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，甚至更佳地，溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，在另一甚至更佳具體態樣中，溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，特別而言，溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、庚烷、二氯甲烷及其混合物，在另一特別具體態樣中，溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、庚烷及其混合物， 更特定而言，溶劑(3)係丙酮。
溶劑(3)之量較佳為0份數至100份數，更佳為1份數至20份數，甚至更佳為2份數至5份數，份數係式(IV)之化合物之重量份數之權重因數。
在步驟(3)中使用較佳為1莫爾當量至50莫爾當量，更佳為1.5莫爾當量至20莫爾當量，甚至更佳為1.7莫爾當量至5莫爾當量之丙酮，該莫爾當量係以式(IV)之化合物之莫爾計。
使用較佳為0.001莫爾當量至10莫爾當量，更佳為0.002莫爾當量至1莫爾當量，甚至更佳為0.003莫爾當量至0.012莫爾當量之酸(3)，該莫爾當量係以式(IV)之化合物之莫爾計。
較佳地以鹼(3)淬滅步驟(3)之酸(3)。較佳地，鹼(3)係選自包含以下之群組：吡啶、諸如甲基吡啶異構體(甲基吡啶)、二甲基吡啶異構體(二甲基吡啶)、三甲基吡啶異構體(三甲基吡啶)及5-乙基-2-甲基吡啶之位阻吡啶、DMAP、咪唑、苯并咪唑、磷腈、六亞甲基四胺、諸如TMEDA、質子海綿、1,8-雙(六甲基三胺基磷氮烯基(hexamethyltriaminophosphazenyl))-萘之二胺、DBU、嗎啉、奎寧環、DABCO、諸如三乙胺、二異丙基乙胺與三甲胺之(C1-6烷基)3N、(C1-6烷基)2NH、二環己基胺、二癸基甲基胺、氨、諸如CaCO3與Cs2CO3之碳酸鹽、諸如Ca(CO3)2之重碳酸鹽、NaH、KH、LiH、諸如n-BuLi與正己基鋰之C1-6烷基-Li、Li-HMDS、K-HMDS、Na-HMDS及其混合物， 更佳地，鹼(3)係選自包含以下之群組：二癸基甲基胺、5-乙基-2-甲基吡啶、六亞甲基四胺、質子海綿及其混合物。
使用較佳為0.25至6莫爾當量，更佳為0.4至4莫爾當量，甚至更佳為0.6至2.5莫爾當量之鹼(3)，該莫爾當量係以酸(3)之莫爾計。
使用純鹼(3)或以溶劑(3)中之溶解形式使用鹼(3)，較佳使用純鹼(3)。
較佳以熟習該項技術者已知之諸如萃取、濃縮、蒸餾與層析之標準方法，更佳以蒸餾與層析，甚至更佳以蒸餾之方法淨化式(V)之化合物，鹼(3)可被添加至酸(3)(正常淬滅)或酸(3)可被添加至鹼(3)(反向淬滅)，較佳地酸(3)被添加至鹼(3)。
在另一較佳具體態樣，為純化合物或與式(V)之化合物之混合物的式(VI)之化合物
在步驟(3b)中製備。例如自式(IV)之烯酮與WO9834897A1中之丙酮描述步驟(3b)。
較佳地，酸(3b)係路易斯酸，該路易斯酸諸如選自由以下組成之群組：BF3.Et2O、B(OH)3、BF3.Me2O、BF3.THF、BF3.Me2S、BCl3、AlCl3、AlBr3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4、Ce(OTf)3、TiCl4、GaCl3、LiCl及其混合物，更佳係BF3.Et2O、 AlCl3或其混合物。
在另一較佳具體態樣，酸(3b)係諸如蒙脫石之鋁矽酸鹽。
步驟(3b)之反應溫度較佳為-78℃至50℃，更佳為-40℃至20℃，甚至更佳為-30℃至5℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(3b)之反應。
可以分批模式、半連續模式或連續模式，較佳以半連續模式或連續模式，更佳以連續模式執行步驟(3b)。
以分批模式執行之步驟(3b)之反應時間較佳為2分鐘至35小時，更佳為15分鐘至20小時，甚至更佳為2分鐘至10小時。
以半連續模式或連續模式執行之步驟(3b)之滯留時間較佳為2分鐘至10小時，更佳為15分鐘至6小時，甚至更佳為30分鐘至4小時。
較佳地，在溶劑(3b)中進行步驟(3b)之反應。
更佳地，溶劑(3b)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，在另一更佳具體態樣中，溶劑(3b)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物，甚至更佳地，溶劑(3b)係選自由以下組成之群組：丙酮、庚烷、二氯甲烷及其混合物， 在另一甚至更佳具體態樣中，溶劑(3b)係選自由以下組成之群組：丙酮、庚烷及其混合物，特別而言，溶劑(3b)係丙酮。
溶劑(3b)之量較佳為0份數至100份數，更佳為1份數至20份數，甚至更佳為2份數至5份數，份數係式(IV)之化合物之重量份數之權重因數。
在步驟(3b)中使用較佳為1莫爾當量至50莫爾當量，更佳為1.5莫爾當量至20莫爾當量，甚至更佳為1.7莫爾當量至5莫爾當量之丙酮，該莫爾當量係以式(IV)之化合物之莫爾計。
使用較佳為0.001莫爾當量至10莫爾當量，更佳為0.002莫爾當量至1莫爾當量，甚至更佳為0.003莫爾當量至0.012莫爾當量之酸(3b)，該莫爾當量係基於式(IV)之化合物之莫爾。
較佳以鹼(3b)淬滅步驟(3b)之酸(3b)。較佳地，鹼(3)係選自包含以下之群組：吡啶、諸如甲基吡啶異構體(甲基吡啶)、二甲基吡啶異構體(二甲基吡啶)、三甲基吡啶異構體(三甲基吡啶)及5-乙基-2-甲基吡啶之位阻吡啶、DMAP、咪唑、苯并咪唑、磷腈、環六亞甲基四胺、諸如TMEDA、質子海綿、1,8-雙(六甲基三胺基磷氮烯基(hexamethyltriaminophosphazenyl))-萘之二胺、DBU、嗎啉、奎寧環、DABCO、諸如三乙胺、二異丙基乙胺與三甲胺之(C1-6烷基)3N、(C1-6烷基)2NH、二環己基胺、二癸基甲基胺、氨、諸如Ca℃O3與Cs2CO3之碳酸鹽、諸如Ca(CO3)2 之重碳酸鹽、NaH、KH、LiH、諸如n-BuLi與正己基鋰之C1-6烷基-Li、Li-HMDS、K-HMDS、Na-HMDS及其混合物，更佳地，鹼(3)係選自包含以下之群組：二癸基甲基胺、5-乙基-2-甲基吡啶、六亞甲基四胺、質子海綿及其混合物。
使用純鹼(3b)或以溶劑(3b)中之溶解形式使用鹼(3b)，較佳使用純鹼(3b)。
較佳以熟習該項技術者已知之諸如萃取、濃縮、蒸餾與層析之標準方法，更佳以蒸餾與層析，甚至更佳以層析之方法淨化式(VI)之化合物。
鹼(3b)可被添加至酸(3b)(正常淬滅)或酸(3b)可被添加至鹼(3b)(反向淬滅)，較佳地酸(3b)被添加至鹼(3b)。
在較佳具體態樣，在步驟(4b)中，在存在溶劑(4b)與鹽類(4b)的情況下，製備純的或作為與式(V)之化合物的混合物之式(Ⅲ)之化合物，其特徵為式(VI)之化合物之開環反應；溶劑(4b)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；較佳地，溶劑(4b)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；鹽類(4b)係無機鹽；n為1或2； 在較佳具體態樣，以「一鍋法」執行步驟(4)、步驟(1)與步驟(2)。
在較佳具體態樣，以「一鍋法」執行步驟(4b)、步驟(1)與步驟(2)。
較佳地，在惰性氣氛下進行步驟(3)與步驟(3b)之反應。
較佳地，在標準大氣下進行步驟(1)、步驟(2)、步驟(4)與步驟(4b)。
在本發明之方法中，以相同產量與純度始自式(V)之化合物、式(VI)之化合物或其混合物獲得式(I)之化合物。
較佳地，鹽類(4)係選自包含以下之群組：Ni(OH)2、Mg(OH)2、MgO、ZnO、Ba(OH)2、Cu(OH)2、Al2O3、Al(OH)3、Ag2O、Ag(OH)、Cs2CO3、Cs(HCO3)、FeSO4、Fe2(SO4)3、FeSO4、Fe2O3、Fe(OH)3、FeO、Fe(OH)2、Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物，更佳地，鹽類(4)係選自包含以下之群組：Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物，甚至更佳地，鹽類(4)係Na(OH)。
步驟(4)之反應溫度較佳為-78℃至150℃，更佳為-20℃至50℃，甚至更佳為-2℃至20℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(4)之反應。
步驟(4)之反應時間較佳為1分鐘至16小時，更佳為10分鐘至5小時，甚至更佳為0.5小時至2小時。
較佳地，在溶劑(4)中進行步驟(4)之反應。更佳地，溶劑(4)與上文定義之溶劑(1)相同。較佳地，溶劑(1)之所有較 佳具體態樣應用於溶劑(4)。
溶劑(4)之量較佳為0份數至20份數，更佳為1份數至10份數，甚至更佳為3份數至7份數，份數係式(V)之化合物之重量份數之權重因數。
使用較佳為0.5莫爾當量至4莫爾當量，更佳為0.95莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為1莫爾當量至1.4莫爾當量之鹽類(4)，該莫爾當量係以式(V)之化合物之莫爾計。
n為1、2或其混合，較佳地n為1。
較佳地，鹽類(4b)係選自包含以下之群組：Ni(OH)2、Mg(OH)2、MgO、ZnO、Ba(OH)2、Cu(OH)2、Al2O3、Al(OH)3、Ag2O、Ag(OH)、Cs2CO3、Cs(HCO3)、FeSO4、Fe2(SO4)3、FeSO4、Fe2O3、Fe(OH)3、FeO、Fe(OH)2、Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物，更佳地，鹽類(4)係選自包含以下之群組：Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物，甚至更佳地，鹽類(4)係Na(OH)。
步驟(4b)之反應溫度較佳為-78℃至150℃，更佳為-20℃至50℃，甚至更佳為-10℃至10℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(4b)之反應。
步驟(4b)之反應時間較佳為1分鐘至16小時，更佳為10分鐘至5小時，甚至更佳為0.5小時至2小時。
較佳地，在溶劑(4b)中進行步驟(4b)之反應。更佳地，溶劑(4b)與上文定義之溶劑(1)相同。較佳地，溶劑(1)之所有較佳具體態樣應用於溶劑(4b)。
溶劑(4b)之量較佳為0份數至20份數，更佳為1份數至10份數，甚至更佳為3份數至7份數，份數係式(VI)之化合物之重量份數之權重因數。
使用較佳為0.5莫爾當量至4莫爾當量，更佳為0.95莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為1莫爾當量至1.4莫爾當量之鹽類(4b)，該莫爾當量係以式(VI)之化合物之莫爾計。
在本發明之另一具體態樣中，步驟(4)之鹽類(4)選自由以下組成之群組：Ca(OH)2、CaBr2、CaCl2、CaO及其混合物，且在步驟(4)之後，藉由熟習該項技術者已知之諸如萃取、濃縮、過濾、沖洗與乾燥之標準分離法分離式(I)之化合物，其中m為1或2。
在本發明之另一具體態樣中，步驟(4b)之鹽類(4b)選自由以下組成之群組：Ca(OH)2、CaBr2、CaCl2、CaO及其混合物，且在步驟(4b)之後，藉由熟習該項技術者已知之諸如萃取、濃縮、過濾、沖洗與乾燥之標準分離法分離式(I)之化合物，其中m為1或2。
本發明之進一步標的係式(I)之化合物及/或其適當的水合物及/或溶劑合物之製備方法，該製備方法包含步驟(4)與步驟(5)；步驟(4)包含在存在溶劑(4)與鹽類(4)之情況下，式(III)之化合物之製備，該製備以式(V)之化合物、式(VI)之化合物或其混合物之開環反應為特徵；溶劑(4)為水； 鹽類(4)為NaOH；N為鈉；n為1；步驟(5)包含在存在水與鹽類(5)的情況下，製備式(I)之化合物，其特徵為式(III)之化合物之金屬交換；鹽類(5)係CaCl2、CaBr2、CaO、Ca(OH)2及其混合物；m為1或2。
較佳地，無有機溶劑用於步驟(4)與步驟(5)，可視情況使用諸如如上所述之溶劑(4)之有機溶劑。
較佳地，NaOH係用於步驟(4)之鹽類(4)，視情況為諸如LiOH之其他鹼。KOH及其混合物可用作鹽類(4)。
m為1或2，較佳地，m為2。
較佳地，鹽類(5)係選自由以下組成之群組：CaCl2、CaBr2及其混合物，更佳地，鹽類(5)係CaCl2。
使用較佳為0.5莫爾當量至4莫爾當量，更佳為0.95莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為1莫爾當量至1.4莫爾當量之鹽類(5)，該莫爾當量係以式(V)之化合物之莫爾計。
步驟(5)之反應溫度較佳為-20℃至100℃，更佳為-5℃至70℃，甚至更佳為-2℃至50℃。
較佳以1巴至10巴、更佳以1巴至5巴、甚至更佳以1巴至2巴之壓力進行步驟(5)之反應。
步驟(5)之反應時間較佳為1分鐘至20小時，更佳為20分鐘至4小時，甚至更佳為20分鐘至2小時。
水量較佳為0份數至100份數，更佳為2份數至20份 數，甚至更佳為7至13份數，份數係式(V)之化合物之重量份數之權重因數。
使用較佳為0.5莫爾當量至20莫爾當量，更佳為0.6莫爾當量至2莫爾當量，甚至更佳為0.7莫爾當量至1.5莫爾當量之鹽類(5)，該莫爾當量係以式(V)之化合物之莫爾計。
在另一較佳具體態樣，在步驟(5)中反應純的或為與式(V)之化合物之混合物的式(VI)之化合物，而非式(V)之純化合物。
具式(V)之化合物之上述較佳具體態樣亦應用於式(VI)之化合物，該化合物為純化合物或為與式(V)之化合物之混合物。
較佳地，無氯仿、無溴仿且無碘仿存在於方法之任一步驟中。
較佳地，無鹵化溶劑用於方法之任一步驟。
發現較佳不以過低或過高pH進行步驟(1)中之質子化，否則觀察到非期望的副產物。此外，應在存在溶劑的情況下進行質子化，此舉進一步證明有益於副產物之低含量。
縮寫：
celite® 545 CAS：68855-54-9
HPLC方法用於決定純度：
管柱：YMC-Pack ODS-AM，250x4.6 mm；溫度：20℃；流量：0.5 mL/min；溶析液A：經緩衝的H2O：pH 2.9(H3PO4/KH2PO4)；溶析液B：乙腈/水4：1(容積比率)；梯度：0-20分鐘以100%溶析液A，然後25分鐘以100%溶析液B沖洗管柱；紫外線偵測：214 nm。
用作標準之DMA與MoX係購自Aldrich。
實施例1a：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
將水性NaOH(25% w/w；45.5 g、0.29 mol)添加至MTBE(75 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(50 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；25 g、0.24 mol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一1.5小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、38.5 g、0.32 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×40 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相冷卻至0℃，然後在30分鐘內逐滴添加至在乙醇(150 g)內包含Ca(OH)2(9 g、0.12 mol)之反應混合物。在室溫下添加水(13.5 g)與另外的乙醇(100 g)；然後在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃，且蒸餾出MTBE。以50℃持續攪拌，直到獲得透明溶液(大約10 分鐘)。以celite® 545過濾此溶液，然後在20分鐘內將此溶液冷卻至10℃。濾出沉澱的產物並以乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(26 g、75%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：5ppm，MoX：0ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例1b：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
重複實施例1，唯一不同的是，在兩相性溶液冷卻至0℃後，用水性HCl調整pH至2而非實施例1中的4。標題化合物之產量為49.8 g、84%。根據HPLC分析(DMA：110 ppm，MoX：18 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例1c：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
重複實施例1，唯一不同的是，在兩相性溶液冷卻至0℃後，用水性HCl調整pH至3而非實施例1中的4。標題化合物之產量為49.8 g、84%。根據HPLC分析(DMA：45ppm，MoX：12ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例2：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
將水性NaOH(25% w/w；87.4 g、0.55 mol)添加至MTBE(150 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐 滴添加MTBE(50 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；25 g、0.44 mol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一1小時至2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、69.8 g、0.61 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×70 mL)萃取水相。排除水相。在30分鐘內逐滴添加組合有機相至包含Ca(OH)2(16.8 g、0.22 mol)與水(50 g)之反應混合物，且連續地蒸餾出MTBE。在完成MTBE之添加與去除後，用乙醇(100 mL)稀釋反應混合物。將反應物升溫至70℃，並以celite® 545過濾該反應物。以55℃添加另外的乙醇(400 mL)。然後允許溶液在4小時內冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並以乙醇/水(100 mL；9：1)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(51.5 g、81%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：8 ppm，MoX：0 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例3：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
第3.1部分：將水性NaOH(25% w/w；95 g、0.59 mol)添加至MTBE(100 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(50 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；25 g、0.24 mol)。在完成添加(大約25分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持 續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、68.3 g、0.6 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2x70 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相分成兩部分3.2與3.3。
第3.2部分：在30分鐘內將在第3.1部分中製備之一半的溶液添加至在20℃乙醇(150 g)內包含Ca(OH)2(9 g、0.12 mol)之反應混合物。將反應混合物加熱至45℃並蒸餾出MTBE。將Celite® 545(5 g)添加至反應混合物。在過濾後，在2小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並用乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(23.5 g、74%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：10 ppm，MoX：0 ppm)，純度大於99.5面積%。
第3.3部分：在30分鐘內將在第3.1部分製備之一半的溶液添加至40℃乙醇(150 g)內包含Ca(OH)2(9 g、0.12 mol)之反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。將Celite® 545(5 g)添加至反應混合物。在過濾後，在2小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並以乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(23.9 g、75%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：12 ppm，MoX：1 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例4：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/與2)之合成
第4.1部分：將水性NaOH(25% w/w；95 g、0.59 mol)添加至MTBE(150 mL)。將反應混合物冷卻至0℃，然後以0℃至5℃逐滴添加MTBE(100 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；50 g、0.24 mol)。在完成添加(大約25分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、69.5 g、0.6 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×80 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相分成兩部分4.2與4.3。
第4.2部分：在30分鐘內將在第4.1部分中製備之一半的溶液(184 g)添加至包含Ca(OH)2(9 g、0.12 mol)、乙醇(250 g)與水(24.4 g)之0℃反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。以乙醇(100 mL)進一步稀釋反應混合物，並將Celite® 545(5 g)添加至反應混合物並以此溫度延續攪拌5分鐘。在過濾後，在2小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並以乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(25.8 g、81%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：5 ppm，MoX：0 ppm)，純度大於99.5面積%。
第4.3部分：將乙醇(200 g)添加至在第4.1部分製備之一半的0℃溶液。然後將Ca(OH)2(9 g、0.12 mol)、乙醇(250 g)與水(24.4 g)之混合物添加至此反應混合物。在大約20分 鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。將Celite® 545(5 g)添加至反應混合物並以此溫度持續攪拌5分鐘。在過濾後，在2小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並以乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(25.1 g、79%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：35 ppm，MoX：1 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例5：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及5)之合成
在1小時以上，將4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；50 g、0.48 mol)以15℃添加至NaOH(25% w/w；95.9 g、0.6 mol)。允許在20分鐘內將反應混合物升溫至室溫並持續攪拌另一1小時。添加MTBE(160 mL)，然後冷卻反應混合物至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、69.2 g、0.57 mol)直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(3×60 mL)萃取水相。排除水相。將Ca(OH)2(18.2 g、0.24 mol)與乙醇(100 g)添加至在室溫下的組合有機相。以水(27 g)與另外的乙醇(100 g)進一步稀釋反應混合物；然後在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃，且蒸餾出MTBE。在蒸餾期間持續添加另外的乙醇(300 g)。在完成MTBE之去除(1小時)後，以celite® 545過濾熱反應混合物，然後在2小時內將該混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物並以乙醇(50 g)沖洗該產物。在足以提 供標題化合物(50.6 g、73%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：24 ppm，MoX：0 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例6：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/與2)之合成
將水性NaOH(25% w/w；87.4 g、0.55 mol)添加至MTBE(100 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(50 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；50 g、0.24 mol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、64.2 g、0.56 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×70 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相冷卻至0℃，然後在30分鐘內逐滴添加至水中(60 mL)包含Ca(OH)2(16.7 g、0.22 mol)之反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。在完成MTBE之去除後，將反應混合物冷卻至室溫，然後添加丙酮(150 mL)並將反應混合物加熱至90℃。添加另外的丙酮(150 mL)並在4小時內將反應混合物冷卻至10℃。濾出沉澱的產物，並以丙酮/水(140 mL、95：5)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(56.9 g、89%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：67 ppm，MoX：9 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例7：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及7)之合成
將水性NaOH(25% w/w；47.5 g、0.3 mol)添加至MTBE(50 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(25 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；25 g、0.12 mol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、34 g、0.28 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×40 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相冷卻至0℃，然後在30分鐘內逐滴添加至水中(48 mL)包含Ca(OH)2(8.6 g、0.11 mol)之反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。在完成MTBE之去除後，將反應混合物冷卻至室溫，然後添加異丙醇(150 mL)並將反應混合物加熱至50℃。添加另外的異丙醇(100 mL)並在4小時內將反應混合物冷卻至20℃。濾出沉澱的產物。在足以提供標題化合物(25.4 g、73%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：12 ppm，MoX：1 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例8a：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1 或/及2)之合成
在30分鐘內，將4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；50 g、0.44 mol)以0℃添加至水性NaOH(25% w/w；87.5 g、0.55 mol)。允許將反應混合物升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。然後在60分鐘內將此混合物逐滴添加至包含CaCl2(24.8 g、0.22 mol)與水(100 g)之反應混合物。然後在1小時內將懸浮液冷卻至0℃並濾出沉澱的產物。將另外的CaCl2(24.8 g、0.22 mol)添加至母液，並將懸浮液冷卻至0℃。在足以提供標題化合物(47 g、74%)的減壓下隔夜乾燥沉澱的產物。根據HPLC分析(DMA 10ppm)，純度大於99面積%。
實施例8b：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及2)之合成
在30分鐘內，將4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；50 g、0.44 mol)以0℃添加至水性NaOH(25% w/w；87.5 g、0.55 mol)。允許將反應混合物升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。然後在60分鐘內逐滴添加此混合物至包含CaCl2(96.9 g、0.88 mol)與水(100 g)之反應混合物。然後在1小時內將懸浮液冷卻至0℃並濾出沉澱的產物。將另外的CaCl2(24.8 g、0.22 mol)添加至母液，並將懸浮液冷卻至0℃。在足以提供標題化合物(30.5 g、48%)的減壓下隔夜乾燥沉澱的產物。根據HPLC分析(DMA 48ppm)，純度大於99面積%。
實施例8c：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/與2)之合成
在30分鐘內，將4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；7.5 g、75mmol)以0℃添加至水性NaOH(25% w/w；14.4 g、90 mmol)。允許將反應混合物升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。然後在60分鐘內將此混合物逐滴添加至包含CaCl2(24.8 g、0.45 mol)與水(50 g)之反應混合物。然後在1小時內將懸浮液冷卻至0℃，濾出沉澱的產物，並在足以提供標題化合物(14.6 g、68%)的減壓下隔夜乾燥該產物。根據HPLC分析(DMA 168 ppm)，純度大於99面積%。
實施例9：3-烴基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/及9)之合成
將水性NaOH(25% w/w；21.8 g、136.6 mmol)添加至MTBE(37.5 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(12.5 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；12.5 g、109.2 mmol)。在完成添加(大約10分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、16.3 g、0.14 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(1×18 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相冷卻至0℃，然後在 50分鐘內逐滴添加至水(3.2 mL)與乙醇(50 mL)中包含CaO(3.2 g、54.6 mmol)之反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至50℃並蒸餾出MTBE。在完成MTBE之去除後，將黃色反應混合物加熱至70℃並持續攪拌1小時。然後，以矽石塞過濾溶液，然後以乙醇(50 mL)進一步稀釋該溶液，最後將該溶液加熱至50℃。在4小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物，並以乙醇/水(22 mL、10：1)沖洗該產物。在足以提供標題化合物(11.7 g、73%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：6 ppm，MoX：1 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例10：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/與2)之合成
在4小時內逐滴添加4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；10.9 g、94.7 mmol)至乙醇/水(4：1；45 mL)中Ca(OH)2(4.1 g、55.3 mmol)之懸浮液，保持溶液之表觀pH大於12。在完成添加後，允許懸浮液升溫至室溫並持續攪拌另一1小時。以矽石塞過濾懸浮液(過濾時間：大約45分鐘)。以乙醇/水(1：1 w/w；3 mL)沖洗濾液，並在足以提供標題化合物(5.9 g、49%)的減壓下隔夜乾燥該濾液。根據HPLC分析(DMA：10 ppm，MoX：1 ppm)，純度大於97面積%。
實施例11：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1 或/與2)之合成
將水性NaOH(25% w/w；43.7 g、0.27 mol)添加至MTBE(75 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴添加MTBE(25 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；25 g、0.12 mol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在20分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一2小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、33.6 g、0.28 mol)，直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約10分鐘內升溫至室溫，然後分離各相，並用MTBE(2×35 mL)萃取水相。排除水相。將組合有機相冷卻至0℃，然後在30分鐘內逐滴添加至在水(5 mL)及2-甲基-1-丙醇(100 mL)內包含Ca(OH)2(8.4 g、0.11 mol)之反應混合物。在大約20分鐘內將反應混合物加熱至80℃並蒸餾出MTBE。在完成MTBE之去除後，以矽石塞過濾反應混合物，然後在4小時內進一步將2-甲基-1-丙醇(120 mL)與反應混合物冷卻至5℃。濾出沉澱的產物。在足以提供標題化合物(16.6 g、52%)的減壓下隔夜乾燥產物。根據HPLC分析(DMA：13 ppm、MoX：2 ppm)，純度大於99.5面積%。
實施例12：3-羥基-3-甲基丁酸鈣(式(I)之化合物，m=1或/與2)之合成
將水性NaOH(25% w/w；23 g、143.7 mmol)添加至MTBE(40 mL)。將反應混合物冷卻至5℃，然後以5℃逐滴 添加MTBE(30 mL)中之4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物；10 g、94.9 mmol)。在完成添加(大約20分鐘)後，允許反應混合物在30分鐘內升溫至室溫並持續攪拌另一1小時。將兩相溶液冷卻至0℃，並逐滴添加水性HCl(30% w/w、19 g、157 mmol)直到達到4之pH(經攪拌的混合物之表觀pH)。允許反應混合物在大約20分鐘內升溫至大約10℃，然後分離各相，並用MTBE(2×100 mL)萃取水相。排除水相。乾燥(Na2SO4)、過濾組合有機相並蒸餾出60%之溶劑。然後將反應混合物冷卻至15℃，並添加水(1.7 mL)中包含Ca(OH)2(3.45 g、46.6 mmol)之反應混合物。用MTBE(50 mL)進一步稀釋反應物，然後在大約20分鐘內將反應物加熱至50℃。在2小時內將反應混合物冷卻至0℃。濾出沉澱的產物。用MTBE(50 mL)沖洗產物，在足以提供標題化合物(13.5 g、99%)之減壓下隔夜乾燥該產物。根據HPLC分析(DMA：<12 ppm，MoX：<5 ppm)，純度大於97面積%。
實施例13：4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物)之合成
在連續攪拌槽反應器(CSTR)內，在氮氣氛下將丙酮(135 g)冷卻至-5℃，以1小時之停留時間添加BF3.Et2O(0.81 g/h)並在10分鐘後同時添加烯酮(39.6 g/h)。在1小時烯酮(36.4 g/h)後，以5小時同時添加丙酮(98.6 g/h)與BF3.Et2O(0.81 g/h)，以使反應溫度不超過-5℃。攪拌反應混合物1 小時，然後將反應混合物完全傳送至被冷卻在-10℃並包含優洛托品(urotropin)(10.2 g)的第二反應器。溶液包含根據1H-NMR的44% w/w之化合物(V)及4.8% w/w之化合物(VI)，44% w/w之化合物(V)相當於以烯酮計之大約76.3%之產量，4.8% w/w之化合物(VI)相當於以烯酮計之大約5.3%之產量。
實施例14：4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物)之純化
使用降膜式蒸發器系統，以50毫巴及50℃至60℃蒸餾包含4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮之實施例13之溶液，以去除大部分揮發性組分。使用轉膜蒸發器系統，在10毫巴至20毫巴下以100℃(外溫度為105℃至115℃)進一步純化4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮。經純化的4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮大於97wt-%含量，該含量係在以哌啶之衍生後由氣相層析法決定。以0℃至10℃儲存4,4-二甲基氧環丁烷-2-酮(式(V)之化合物)，直到用於實施例1至12。
實施例15-CN1417190A之實施例之重複
在冰-鹽浴槽內將溶於水(200 mL)之NaOH(50 g、1.25 mol)冷卻至0℃，並在將溫度控制在0℃至5℃間時之攪動下將溴(96 g、0.6 mol)逐滴添加至NaOH，從而在完成添加後獲得NaOBr溶液，將該溶液保持在0℃至5℃。將所獲得的溶液逐滴添加至4-羥基-4-甲基-2-酮(二丙酮醇，23.2 g、 0.2 mol)與水(60 mL)之溶液，實施該反應6小時；然後添加NaHSO3(4 g、0.19 mol)以使溶液在完成反應後褪色，接著分離溴仿之底層，以大約HCl溶液(2M、60 g)調整頂部水層至2至3之pH，以異丁醇(3至4次，75 g)萃取，且最後組合異丁醇層。依次添加水(60 g)與Ca(OH)2(7.4 g)至所獲得的異丁醇層，然後在室溫下進一步攪拌2小時，接著濾出不溶物質，停止並層化以分離水層，並在減壓下蒸發水以獲得包含HMB-Ca(11%)的褐色固體(9.32 g)。產量：3.6%(DMA：497 ppm)。
實施例16-實施例15之重複
重複實施例15具有相同結果。

Claims (31)

  1. 一種用於以下式之化合物及/或其適當的水合物及/或溶劑合物之製備的方法， 其中m為1或2；該方法包含步驟(1)與步驟(2)；步驟(1)包含在存在溶劑(1)與酸(1)的情況下藉由式(III)之化合物之質子化製備式(II)之化合物； 其中N為Na、Li、K、Ag、Cu、Ni、Mg或其混合物；n係1、2或其混合；該溶劑(1)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；該酸(1)係選自由以下組成之群組：聚合性磺酸樹脂、 水性HCl、HCl氣體、HBr、HI、HF、HCN、H2SO4、HNO3、HNO2、MsOH、TsOH、TfOH、BzOH、三氟乙酸、氯化銨、磷酸及其混合物；及該步驟(2)包含在存在溶劑(2)與鹽類(2)之情況下式(I)之化合物之製備，其特徵為式(II)之化合物之去質子化；該溶劑(2)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、乙醇、2-甲基-1-丙醇、異丙醇、MTBE、THF、丙酮、甲醇及其混合物；及該鹽類(2)係選自由以下組成之群組：CaCO3、Ca(HCO3)2、Ca(OTf)2、Ca(OMs)2、Ca(OTs)2、Ca(OBz)2、CaBr2、CaF2、CaI2、CaNO3、CaSO4、Ca(HSO4)2、Ca(OAc)2、Ca(O-芳基)2、Ca(O-C1-6烷基)、CaS、Ca(SH2)、Ca3(PO4)2、Ca(HPO4)、Ca(H2PO4)2、CaCl2、CaO、Ca(OH)2及其混合物；附加條件為，式(III)之化合物非藉由自二丙酮醇的鹵仿反應製備。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式(III)之化合物已由包含步驟(3)與步驟(4)的方法製備；式(III)中N為Na、Li、K、Ag、Cu、Ni、Mg或其混合物；n係1、2或其混合；該步驟(3)包含在存在溶劑(3)與酸(3)之情況下式(IV)之烯酮及丙酮之環加成反應； 該溶劑(3)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物；該酸(3)係路易斯酸，該路易斯酸選自由以下組成之群組：蒙脫石、BF3.Et2O、BF3.Me2O、B(OH)3、BF3.THF、BF3.Me2S、BCl3、AlCl3、AlBr3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4、Ce(OTf)3、TiCl4、GaCl3、LiCl及其混合物；以獲得式(V)之化合物， 及步驟(4)包含在存在溶劑(4)與鹽類(4)的情況下式(V)之化合物之開環反應；該溶劑(4)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；及該鹽類(4)係選自由以下組成之群組：Mg(OH)2、Ni(OH)2、Cu(OH)2、Ag(OH)、Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(2)中之該鹽類(2)係選自由以下組成之群組：Ca(OH)2、CaO及CaCl2。
  4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟(4)中之該溶劑(4)為水。
  5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟(4)中之該溶劑(4)係水與MTBE之混合物。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中以「一鍋法」執行步驟(4)、步驟(1)與步驟(2)。
  7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟(1)中之該溶劑(1)與在步驟(4)中之該溶劑(4)相同。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在步驟(1)中之該酸(1)係水性HCl、H2SO4或其混合物。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在步驟(4)中之該鹽類(4)為NaOH。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在步驟(2)中之該溶劑(2)係選自由以下組成之群組：水、乙醇、2-甲基-1-丙醇、異丙醇、丙酮、甲醇及其混合物。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中在步驟(2)中之該溶劑(2)係乙醇。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中在步驟(2)中之該溶劑(2)係乙醇與水之混合物。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該乙醇與水之混合物之乙醇：水w/w比例為99：1至90：10。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該溶劑(2)係水與丙酮之混合物。
  15. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中 該溶劑(2)係水與異丙醇之混合物。
  16. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之之方法，其中該溶劑(2)為水。
  17. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中步驟(2)之反應溫度為-5℃至55℃。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式(III)之化合物已由包含步驟(3b)與步驟(4b)的方法製備式(III)中N為Na、Li、K、Ag、Ni、Mg或其混合物；n係1、2或其混合；該步驟(3b)包含在存在溶劑(3b)與酸(3b)的情況下式(IV)之烯酮及丙酮環加成反應； 該溶劑(3b)係選自由以下組成之群組：丙酮、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯及其混合物；該酸(3b)係路易斯酸，該路易斯酸選自由以下組成之群組：蒙脫石、BF3.Et2O、BF3.Me2O、B(OH)3、BF3.THF、BF3.Me2S、BCl3、AlCl3、AlBr3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4、Ce(OTf)3、TiCl4、GaCl3、LiCl及其混合物；以獲得式(VI)之化合物， 及步驟(4b)包含在存在溶劑(4b)與鹽類(4b)的情況下式(VI)之化合物之開環反應；該溶劑(4b)係選自由以下組成之群組：水、乙腈、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、均三甲苯、二、C1-4烷基醚、THF、2-甲基四氫呋喃及其混合物；及該鹽類(4b)係選自由以下組成之群組：Mg(OH)2、Ni(OH)2、Ag(OH)、Li(OH)、K(OH)、Na(OH)及其混合物。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中在步驟(4b)中之該溶劑(4b)為水。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中在步驟(4b)中之該溶劑(4b)為水與MTBE之混合物。
  21. 如申請專利範圍第18至20項中之方法，其中以「一鍋法」執行步驟(4b)、步驟(1)與步驟(2)。
  22. 如申請專利範圍第18項之方法，其中在步驟(1)中之該溶劑(1)係與在步驟(4b)中之該溶劑(4b)相同。
  23. 如申請專利範圍第18至22項之方法，其中在步驟(4b)中之該鹽類(4b)為NaOH。
  24. 一種用於式(I)之化合物及/或其適當的水合物及/或溶劑合物之製備的方法， 其包含步驟(4)與步驟(5)；該步驟(4)包含在存在溶劑(4)與鹽類(4)的情況下式(V)之化合物之開環反應；該溶劑(4)為水；及該鹽類(4)為Na(OH)；以獲得式(III)之化合物，其中n為1，N為Na；及用於在存在水與鹽類(5)之情況下式(I)之化合物之製備的步驟(5)，其特徵為式(III)之化合物之金屬互換；該鹽類(5)係CaCl2、CaBr2、CaO、Ca(OH)2及其混合物；m為1或2。
  25. 一種用於式(I)之化合物及/或其適當的水合物及/或溶劑合物之製備的方法，其包含步驟(4)與步驟(5)；該步驟(4)包含在存在溶劑(4)與鹽類(4)的情況下式(VI)之化合物之開環反應；該溶劑(4)為水；及該鹽類(4)為Na(OH)；以獲得式(III)之化合物，其中n為1，N為Na；及用於在存在水與鹽類(5)之情況下式(I)之化合物之製備的步驟(5)，其特徵為式(III)之化合物之金屬互換； 該鹽類(5)係CaCl2、CaBr2、CaO、Ca(OH)2及其混合物；m為1或2。
  26. 如申請專利範圍第24與25項中任一項之方法，其中該鹽類(5)為CaCl2。
  27. 如申請專利範圍第1、24與25項中任一項之方法，其中式(I)之該化合物係一水合物。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中一或多項之方法，其特徵在於在步驟(1)中無氯仿、無溴仿且無碘仿存在。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中一或多項之方法，其特徵在於在步驟(2)中無氯仿、無溴仿且無碘仿存在。
  30. 如申請專利範圍第1至28項中一或多項之方法，其特徵在於以3.5至6.2之pH進行步驟(1)之質子化。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其特徵在於以3.6至6.1之pH進行步驟(1)之質子化。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107954855A (zh) * 2017-11-21 2018-04-24 金湖申凯实业有限公司 一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法

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