SU818484A3

SU818484A3 - Способ получени 4а, 9 -транс-гЕКСАгидРО - -КАРбОлиНА

Info

Publication number: SU818484A3
Application number: SU792759902A
Authority: SU
Inventors: МакКован Велч Виллард (младший)
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1981-03-30
Also published as: IL54755A; YU221682A; AU499618B1; FI781612A; YU221782A; NO151862B; IE781013L; YU40796B; ZA782918B; DE2822465A1; NO150204C; NO781770L; PT68058A; SE448459B; CH634321A5; EG13590A; ATA369678A; SE8305917D0; NO831790L; DK226678A

Description

1

Изобретение относитс к пол: чению новых производных карболина, которые могут найти применение в медицине.

Известны гексагидро- -карболины общей формулы

/

H-lCHjUCO

где Л - метил или этил у

- водород, метил или этил, которое используютс .как невролептические средства l} .

Цель изобретени разработка . способа получени новых производных карболика, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленна цель достигаетс способом получени 4а, 9в-транс-гексагидро- -карболина формугаа

X,

где X и У - одинаковые или различные и каждый из них вл етс водородом-ИЛИ фтором, заключающийс в том, что 4а,9в-транс-гексагидро-2 карболин общей формулы ,

Х

inj

где К и У - имеют вышеуказанные значени ,

вл етс бензилом,бензгидрилом , группой 2-Cj,H СН(ОН)(СНа)п или бензилом, замещенньаи метилом , метоксигруппой, нитрогруппой или фенилс л; . Z - водород, фтор, метоксигруппа; п - 3 или. 4, подвергают взаимодействию с низишм алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии растворител гфи температуре кипени смеси с последующим щелочным гидролизом.

Соединени формулы I I обрабатывают мол рным избытком хлорформиата низшего алкила, например метилового, этилового, пропилового или изобутилового сложного эфира в присутствии подход щего реакционно-инертного органического растворител , с последующим щелочным гидролизом. Предпочтительным сложным эфиром хлормуравьиной кислоты вл етс этилхлорформиат благодар его легкодоступности и эффективности .

Подход щий органический реакционно-инертный растворитель - растворитель , в котором хорошо раствор ютс реагенты в услови х проведени реакции без образовани побочных продуктов , например ароматические углеводороды (бензол, толуол и ксилол), хлорированные углеводороды (хлороформ и 1,2-дихлорэтан, диметиловый эфир диэтиленгликол и диметилсульфоксид ). Наиболее предпочтительным вл етс толуол.

К раствору исходного соединени формулы (II) в указанном реакционноинертном растворителе добавл ют избыток сложного эфира хлормуравьиной кислоты (до 10 моль). Предпочтительным мол рным избытком вл етс 35 моль. Затем полученною смесь нагревают при 8,0-150-с, обычно при температуре кипени смеси с обратным холодильником 6-24 ч или более.Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток помодают в смесь спирта с водой, добавл ют щелочь,например гидроокись натри или кали (10-30 мол рных избытков в расчете на количество исходного соединени формулы (()), полученную смесь нагревают при температуре кипени с , обратным холодильником в течение ночи . Затем растворитель выпаривают и остаток раздел ют между водой и несмешивающимс с водой органическим растворителем, например хлороформом, хлористым метиленом или этиловым эфиром, и органическую выпаривают досуха. Полученный в результате продукт формулы (I) можно использовать как он есть, или подвергнуть дальнейшей очистке с помощью стандартных методик, например с помощью колоночной хроматографии на силика-. геле.

Получение исходных материалов.

2-Бензил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-Х-карболин получают путем синтеза индола по способу Фишера, использу N,М-дифенилгидразин и М-бенэил-1-пиперидон . Моно- или дифторзамещенные исходные тетрагидро-)(,-карболины, где по крайней мере один из X и У вл етс фтором и RQ вл етс бензилом получают из соответствующих соединений , где вл етс водородом, при взаимодействии с бензилбромидом, в эквимол рном соотношении.

Основные предлагаемые соединени могут образовывать соли присоединени кислот. Эти соединени превращают в соли присоединени кислот при взаимодействии основани с кислотой либо в водной, либо в неводной среде.Аналогичным образом обработка соли присоединени кислоты эквивалентным количеством водного раствора основани , например гидроокиси щелочных металлов , карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к восстановлению формы свободного основани . Восстановленные таким образом основани можно снова превратить в те же самые или Другие соли присоединени кислоты.

Пример 1. Хлоргидрат-d-транс-2-бензил-2 ,3,4,4а,5,9в-гексагидро-5-фенил-1Н-пиридо (4,3-в)индола

К раствору 0,140 моль борана в 150 мл тетрагидрофурана, который перемешивают при О®С в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, холодильником и дополнительной воронкой, наход щемус в атмосфере азота, добавл ют раствор 23,9 г (0,071 моль) 2-бензил-5-фенил-1 ,2,3,4-тетрагидропиридо (4,3-в)индола в 460 мл сухого тетрагидрофурана. Добавление прово .д т с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже . По завершении добавлени полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипени с обратным холодильником и поддерживают при этой температуре 1ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердую белую массу , которую суспендируют в 40 мл сухого тотрагидрофурана и нагревают сначала, медленно со 180 мл смеси 1:1 по объему уксусной кислоты и 5 н. сол ной кислоты. Полученную суспензию нагревают при температуре кипени с обратным холодильником 1ч, затем охлаждают. Выпаривание тетрагидрофурана и части уксусной кислоты приводит к выпадению в осадок белого твердого вещества, которое отфильтровывают и промывают водой . Твердую часть снова суспендируют в тетрагидрофуране, отфильтровывают , прО1 ывают этиловым эфиром и сушат на воздухе, в результате чего получают .16,7 г (63%) дешевого транс-изомера. Т.пл. 256-260°С.

После выпаривани маточного раст вора получгиот дополнительно 7,2 г продукта, который содержит небольшое количество цис-изомера.

Аналогично при использовании замещенного 2-бензил-5-фенк/1-1, 2,3,4-тетрагидропиридо (4,3-в)индола в

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения 4а,Эв-^транс15 -гексагидро-^-карболина общей форму лы где X и У одинаковы.или различны и

25 каждый из них является водородом или фтором, отличающийся тем, что 4а,9в-транс-гексагидро-^-карболин формулы ⁰ где X и У - имеют вышеуказанные значения μ “ является бензилом,бензгидрилом, группой ^4U Z-C₆ Н₄ СН (ОН) (СН₂)_И или бензилом, замещенным метилом, метоксигруппой, нитрогруппой или фенилом, Z - водород, фтор, метокси45 ' группа;· h - 3 или 4, подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии растворителя при

50 температуре кипения смеси с последующим щелочным гидролизом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты является

55 этилхлорформиат.

, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3983239, кл. 424-267, опублик. 1976.

ВНИИПИ

Заказ 1490/82

Тираж 443

Подписное

Филиал ППП Патент, г.Ужгород, ул.Проектная,4