Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w któ¬ rym jeden z podstawników X lub Y oznacza atom fluoru a drugi oznacza atom wodoru lub fluoru, stanowiacych zwiazki wyjsciowe w syntezie no¬ wych podstawionych w pozycji 2 4a,9b-trans-5- -arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indoli /szesciowodoro-y-karbolin/ i dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, wykazujacych dzia¬ lanie uspokajajace.Po wprowadzeniu do psychoterapii we wczesnych latach 1950 rezerpiny i chloropromazyny, znaczny wysilek skierowano na poszukiwanie innych czyn¬ ników uspokajajacych o lepszym profilu biologicz¬ nym. Znaleziono kilka zwiazków czynnych w gru¬ pie pirydo[4,3-b]indoli, zwanych Y-karbolinami.W opisie patentowym St. Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 687 961 przedstawiono 8-fluor0-2-[3-/4- -fluorofenyloanilino/propylo]-l,2,3,4-czterowodoro- dla zwierzat cieplokrwistych. W opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 3 755 584 stwierdzono, ze podobna czynnosc wykazuja zwiazki pokrewne, z atomami fluoru, w pozycjach 6 lub 8, a zwla¬ szcza zwiazki podstawione w pozycji 2 rodnikiem fenyloalkilowym z podstawnikiem w pozycji para pierscienia fenylowego.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3983239 przedstawiono szesciowodoro-Y-karboliny o wzorze 7, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy. W opisie nie wspo¬ mina sie o stereochemicznej wspólzaleznosci a- tomów wodoru zwiazanych z atomami wegla w pozycjach 4a i 9b. Mozna jednak oczekiwac, ze atomy te sa we wzajemnym polozeniu- cis, ponie¬ waz zwiazki otrzymane przez katalityczne uwodor¬ nienie odpowiednich 1,2,3,4-czterowodoro^y-karbolin w obecnosci platyny, a jak wiadomo, atomy wo¬ doru wprowadzone tym sposobem do podwójnego wiazania wegiel—wegiel znajduja sie we wzajem¬ nym polozeniu cis. Zwiazki ó wzorze 7 zastrze¬ zono jako neuroleptyki, uzyteczne w leczeniu schizofremii.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 991199 przedstawiono szesciowodóropirydo[4,3*-b] indole, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i psychotropowe. Niektóre z nich sa interesujace jako srodki uspokajajace, natomiast inne jako czynniki zwalniajace napiecie miesni. Wiele z nich wykazuje czynnosc hipotensyjna. W opisanych zwiazkach atomy wodoru przy atomach wegla w pozycjach 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans. Zwiazki przedstawia ogólny wzór, 8, w któ¬ rym gdy Ya oznacza-H, Xa oznacza -H, -Cl, -Br, -GHS, -IIIrz.C4H9 lub -ÓCH8, a gdy Y«=-CF8, to Xa=-H; a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik 2-/3-chloro/butenylowy, 2-bromoallilowy, benzylo¬ wy, benzylowy podstawiony rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub atomem chloru, fehylo- 117107117107 etylowy, 3-fenylopropylowy, 3-fenylopropylowy podstawiony w pierscieniu atomem chloru lub bro¬ mu lub grupa metoksylowa, furfurylowy, 2-tieny- lowy, Cj-Cs-alkilowy, C3-C6-alkenylowy, C3-C5-al- kinilowy, cynamylowy, cynamylowy, podstawiony w pierscieniu atomem chloru, atomem bromu lub grupa metoksylowa, 2-/3-fenylo/propynylowy, Cs-C7-cykloalkilowy, C4-C8-cykloalkilometylowy, /metylocyklopropylo/metylowy, /cis-2,3-dwumetylo- cyklopropylo/metylowy, C6-C7-cykloalkenylometylo- wy, C6-C8-cykloalkinylometylowy, [l-/2,3-dwumety- locyklopropen-2/ylo]metylowy egzo-7-norkarylome- tylowy, [7-/cis-l,6-dwumetylo-endo-3-norkaren/ylo] metylowy, l-/4-metylobicyklo[2.2.2]oktylo/metylowy, l-/4imetylobicyklo[2,2,2]-okten-2-ylo/-meylowy, 5- -/bidyllid^.^Jhepten-iZ-ylo/metylowy, 1-adaman- tylowy lub 2-adamantylometylowy.Wi belgijskim opisie patentowym nr 845 368 /Dei*werit No. 00043Y/ przedstawiono 5-fenyloszes- ciow^derb-y-karboliny, ewentualnie podstawione w pozycjach 2 i 4 rodnikami metylowymi lub etylo¬ wymi, a w pozycji 3 rodnikiem alkilowym od 1—3 atomach wegla, rodnikiem allilowym lub rodni¬ kiem propargilowym. Zwiazki te sa uzyteczne ja¬ ko czynniki antydepresyjne.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 631 836 /Derwent No 0938Y/ opisano strukturalnie zblizone osmiowodoropirydo[4,,3,:2,3]indolo[l,7-ab] [l]benzazepiny, które mozna przedstawic wzorem 8, w którym Ya oznacza mostek etylowy miedzy dwoma pierscieniami benzenowymi, Xa oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe -CH2CH2COOH8 lub -CH2CH2COC6H5. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki przeciwbólowe i uspokajajace.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 001263 przedstawiono dzialajace uspokajajaco 5-arylo-l,2,3,4-czterowodoro-v-karboliny o wzorze 9, w którym Xb i Zb oznaczaja atom wodoru lub fluoru, a Rb oznacza rodnik metylowy, grupe o wzorze -/CHa/n-M-C^Z lub -/CH2/m-CH= =CH-C5H4Z, w których to wzorach n jest równe 3 lub 4, m jest równe 2 lub 3, M oznacza -CO- lub -CH/OH/-, a Z oznacza wodór, fluor lub gru¬ pe metoksylowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze znacznie wyzsza czynnosc uspokajajaca niz 1,2,3,4-czterowodoro-Y- -karboliny maja trans-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -lH-pirydo[4,3-b]indole o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, n Oznacza liczbe. 3 lub 4, M oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoksylowa oraz dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków. We wzajemnym polozeniu trans sa w tych zwiazkach atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku stanowia zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 2.Sposób wynalazku ilustruje drugi etap schema¬ tu, w którym we wzorach podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie ,a R2 jest korzystnie rodni¬ kiem benzylowym. Mozliwe jest jednak stosowa¬ nie zwiazków, w których R2 ma inne znaczenia.Przykladem alternatywnego znaczenia R2 jest rod¬ nik benzylowy podstawiony w pierscieniu np. jed¬ na lub wiecej grupa metylowa, metoksylowa, nit¬ rowa lub fenylowa, rodnik benzhydrylowy i rod¬ nik o wzorze -/CH2/n-CH/OH/-/C6H4/Z, w którym Z oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe 5 metoksylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4.Redukcje czte::owodoro-y-karbolin o wzorze 3 do zwiazków 4a,9b-trans-szesciowodoro o wzorze 4 przeprowadza sie w rozpuszczalniku eterowym, zwykle w czterowodorofuranie. W celu zapewnie- l0 nia pelnej redukcji stosuje sie nadmiar komoleksu wodorek boru/czterowodorofuran/BH3-THF/, zwy¬ kle 100 do 200%. Reakcje mozna prowadzic w -10 do 80°G„ a korzystnym zakresem temperatury jest 0 do 65°C. Zwykle roztwór zwiazku wyjscio- 15 wego o wzorze 3 w czterowodorofuranie dodaje sie do oziebionego lodem roztworu BH--THF. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna pod¬ grzewa sie do wr enia i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin lub dluzej. 20 Reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci obojet¬ nego gazu, jak azot. Po zakonczeniu reakcji od¬ parowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc zakwa¬ sza nadmanganianem kwasu, np. 2—12 molarnym kwasem solnym. Korzystnym czynnikiem zakwa- 25 szajacym jest mieszanina równa objetosci kwasu octowego i 5 molarnego kwasu solnego. Zakwa¬ szona mieszanine zwykle w ciagu 1—2 godzin lub dluzej ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozadany produkt mozna nastepnie izo- 30 lowac, przykladowo przez odparowanie pozostale¬ go rozupszczalnika eterowego i czesci mieszaniny kwasów i odsaczenie i przemycie wytraconego o- sadu. W alternatywnym sposobie izolacji produktu o wzorze 4, po ogrzewaniu pod chlodnica zwrot- 3r, na mieszanine przesacza sie, przesacz oziebia i al- kalizuje, np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlen¬ kiem potasu lub weglanem sodu. Zasadowa mie¬ szanine ekstrahuje sie nie mieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalnikiem organicznym, np. chlorofor- 40 mem, chlorkiem metylenu lub benzenem, ekstrakty odparowuje, a pozostalosc oczyszcza chromatogra¬ ficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, prowadzace elucje, np. octanem etylu lub miesza¬ ninami heksan/octan etylu. 45 Redukcja czterowodoro-y-karbolin za pomoca BH3*THF, z nastepna obróbka kwasem, daje szes- ciowodoro-y-karboliny, w których atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans, patrz np. opis patentowy St. 50 Zjedn. Ameryki nr 3 991 199.Zwiazki 2-benzylo o wzorze 4 przeprowadza sie nastepnie sposobem wedlug wynalazku w odpo¬ wiednie zwiazki 2-H o wzorze 1. Ogólnie, mozna tego dokonac dzialajac na zwiazek o wzorze 4 nad- 5r miarem chloromrówczanu nizszego alkilu, np. me¬ tylu, etylu, propylu lub izobutylu, w obecnosci od¬ powiedniego, obojetnego w warunkach reakcji roz¬ puszczalnika organicznego, z nastepna hydroliza zasadowa. Korzystnym chloromrówczanem jest 60 chloromrówczan etylu, poniewaz jest latwo osia¬ galny i skuteczny. Za odpowiedni, obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny u- waza sie taki, który w warunkach reakcji roz¬ puszcza reagenty, nie tworzac produktów ubocz- 65 nych. Przykladami takich rozpuszczalników sa a-117107 6 romatyczne weglowodory, jak benzen, toluen, i ksylen, chlorowane weglowodory, jak chloroform i 1,2-dwuchloroetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego i dwumetylosulfotlenek. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen. 5 Do mieszaniny materialu wyjsciowego w obo¬ jetnym w reakcji rozpuszczalniku organicznym dodaje sie chloromrówczanu, w okolo do 10-krot- nym nadmiarze molowym. Ze wzgledów ekono¬ micznych pozadany jest nadmiar 3- do 5-krotny. 10 Powstala mieszanine ogrzewa sie nastepnie w tem¬ peraturze 80—100°C, typowo w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 6—24 godzin lub dluzej. Dla wygody, ogrzewanie pro¬ wadzi sie zwykle w ciagu nocy. Nastepnie mie- 15 szanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w mie¬ szaninie alkohol-woda i dodaje wodorotlenku me¬ talu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu lub po¬ tasu, w 10- do 30-krotnym nadmiarze molowym, 20 w odniesieniu do materialu wyjsciowego, o wzo¬ rze 4, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod Chlodnica zwrotna, zazwyczaj w ciagu nocy. Z kolei, odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc oddaje rozdzialowi miedzy wode i 25 nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organicz¬ ny, jak chloroform, chlorek metylenu lub eter ety¬ lowy. Faze organiczna odparowuje sie do sucha, Pozostaly produkt o wzorze 1 mozna stosowac w stanie surowym lub po dalszym oczyszczeniu stan- 30 dardowymi sposobami, np. chromatografia kolum¬ nowa na zelu krzemionkowym.Materialy wyjsciowe wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 2-benzylo-5-fenylo-l,2,3,4-czterowodoro- -y-karboline otrzymuje sie w syntezie indoli wed- 15 lug Feschera z N,N-dwufenylohydrazyny i N-ben- zylopiperydonu-4. Wyjsciowe mono- lub dwuflu- oroczterowodoro-Y-karboliny o wzorze 3, w któ¬ rych co najmniej jeden sposród podstawników X, Y oznacza atom fluoru, a R2 oznacza rodnik 40 benzylowy, otrzymuje sie z odpowiednich zwia¬ zków o wzorze 3, w których R2 oznacza atom wo¬ doru, w reakcji z halogenkiem benzylu, jak bro¬ mek benzylu, uzytym w równomolowej ilosci.Zwiazki o wzorze 3, w którym R2=H otrzymuje 45 sie jak w opisie patentowym St. Zjedri. Ameryki nr 4 001263.Inne materialy wyjsciowe sa dostepne w handlu lub ich wytwarzanie jest dokladnie opisane w li¬ teraturze chemicsznej lub moga byc otrzymane 50 znanymi sposobami. Przykladowo, fenylohydrazyny sa dostepne w handlu lub mozna je otrzymac syn¬ tetycznie przez redukcje soli fenylodwuazoniowej, jak opisano w dziele Wagnera i Zooka „Synthetic Organie Chemistry", John Wiley & Sons, New 55 York, N.Y., 1956 rozdzial 26; 1-podstawione pipre- rydony-4 sa odczynnikami handlowymi lub otrzy¬ muje sie je sposobem McElvaina i Roriga, J.Am. Chem. Soc, 70, 1826 /1948/; kwasy 3-benzoilo- propionowe i 4-benzoilomaslowe sa dostepne w eo handlu lub otrzymuje sie je modyfikacja sposobu z „Organie Synthesis", Coli, Vol. 2, John Waley & Sons, New York, N.Y., 1943, str. 81.Jak uprzednio wspomniano, zasadowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga 65 tworzyc z kwasami addycyjne sole. Zasadowe zwia¬ zki przeprowadza sie w addycyjne sole dzialajac na nie kwasem w srodowisku wodnym lub nie- wodnym. W podobny sposób, dzialajac na addy¬ cyjne sole z kwasami równowazna iloscia wod¬ nego roztworu zasady, np. wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub rów¬ nowazna iloscia kationu metalu tworzacego z anio¬ nem kwasu nierozpuszczalny osad, regeneruje sie z powrotem przeprowadzac w te sama lub inna addycyjna sól z kwasem.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek D,L-trans-2-ben- zylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-fenylo-lH-pi- rydo[4,3-b]indolu.Do roztworu 0,140 moli wodorku boru w 150 ml czterowodorofuranu, mieszanego w temperaturze 0°C w trójszyjnej kolbie okraglodennej, wyposa¬ zonej w magnetyczne mieszadlo, chlodnice i wkrap- lacz i utrzymywanej w atmosferze azotu dodaje sie roztwór 23,9 g /0,071 mola/ 2-benzyIo-5-fenylo- -l,2,3,4-czterowodoropirydo[4,3-b]indolu w 460 ml suchego czterowodorofnranu. Wkraplanie prowa¬ dzi sie z taka szybkoscia, by utrzymac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 9°C. Po zakon¬ czeniu wkraplania podgrzewa sie mieszanine do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu godziny. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac w pozostalosci mase barwy bialej, która zawiesza sie w 40 ml suchego czterowodorofuranu i ogrzewa, najpierw powoli, z 180 ml mieszaniny 1:1 /objetosciowo/ kwasu octowego z 5 N kwa¬ sem solnym. Otrzymana zawiesine utrzymuje sie w ciagu godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia. Odparowanie chlo¬ roformu i czesci kwasu octowego powoduje wytra¬ cenie osadu barwy bialej, który odsacza sie i prze¬ mywa woda. Osad ponownie zawiesza sie w czte- rowodorofuranie ,odsacza, przemywa eterem ety¬ lowym i suszy w powietrzu, uzyskujac 16,7 g /63°/«/ pozadanego izomeru trans. Temperatura top¬ nienia 256—260°C.Odparowanie lugu macierzystego daje dodatkowa porcje 7,2 g produktu z mala domieszka izomeru cis. ' Wyzej; podanym sposobem wychodzac z odpo¬ wiednio podstawionych 2-benzylo-5-fenylo-1,2,3,4- -czterowodoropirydo[4,3-b]-indoli, otrzymuje sie izo¬ mery 4a,9b-irans zwiazków o wzorze 4, w któ¬ rym R2 oznacza grupe -CH2C6H5, a podstawniki X Y maja nastepujace znaczenia: X Y X Y H p-F H o-F F H F m-F F o-F F o-F Przyklad II. D,L-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofe- nylo/-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indol.A. Do roztworu 5,6 g /12,4 mmoli/ D,L-trans-8 -fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-4-/p-flu- orofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH- -pirydo[4,3-b]indolu w 40 ml toluenu dodaje sie 5,3 ml /55,7 mmoli/ chloromrówczanu etylu. Otrzy-II7I(W mana mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac pozostalosc o konsystencji gumy. Do powyzszego produktu do¬ daje sie; 200 ml mieszaniny 9 : 1 etanol/woda. Po rozpuszczeniu produktu dodaje sie 15 g wodoro¬ tlenku potasu, a otrzymana mieszanine utrzymuje w ciagu nocy w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna:. Pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje sila rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy wode i chloroform. Organicz¬ ne ekstrakty przemywa sie wóda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostaly olej rozpuszcza sie w octanie etylu i przepuszcza przez kolumne z zelem krzemionkowym, eluujac wpierw octanem etylu, dla usuniecia produktów ubocznych, a nastepnie mieszanina 1 :1 octan ety- luymetanol, dla wyplukania produktu pozadanego.Frakcje zawierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,5 g /43%/ zóltej barwy produktu o konsystencji gumy, który ptfzy stanifu krystalizuje; temperatura topnienia 11'5—117°C.B. Alternatywnie; chlorowodorek D,L,-trans-2- -benzylo-8-fluoro-^-/p'-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b- szesciowodor^-lH-pirydo[4,3-b]indolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci nadmiaru chloromrówczanu etylu lub odpowied¬ niego estru metylowego, izopropylowego lub n-bu- tylowegó, nastepnie hydrolizuje i przerabia jak wyzej opisano, otrzymujac zwiazek tytulowy. 20 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4a,9b-trahs-5- -arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indoli o wzorze 1, w którym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, znamienny tym, ze na 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,- 4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indol o wzo¬ rze 4, w którym X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, a R2 oznacza rodnik benzylowy, benzhydry- lowy, benzylowy podstawiony rodnikiem metylo- wym) metoksylowym lub fenylowym lub grupa nitrowa albo rodnik o wzorze Z-C6H4CHOH/CH2/n-, w którym Z oznacza atom wodoru, fluoru lub gru¬ pe metoksylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4, dziala sie molowym nadmiarem chloromrówczanu niz¬ szego alkilu w obecnosci obojetnego w reakcji or¬ ganicznego rozupszczalnika, a nastepnie poddaje zasadowej hydrolizie. 2. Sposób wedlug- zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chloromrówczan stosuje sie chloromrówczan etylu. 3*. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasadowa hydrolize przeprowadza sie za pomoca wodorotlenku sodu lufo wodorotlenku potasu, w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna; Wzór 1 N-|CH2)rt.-MH0" Wzór 2 N-Rr Wzór 3117 107 X.~N N-R^ ^Y Wzór A O II -c- OH I -CH- Wzór 5 Wzór 6 "Wjrif^^0^ R' Wzór 7 H *N-R Yc H va X Wzór X N N-Rc Wzór 9117107 " ^ "N-Ro n DU.U.. ^l^T-^r "N-R Wzór3 Y XY Wzór / D cico2c2h5 Tlr-^" 2) KOH,C2H5OH7H20 * ^N U Y Wzór 1 Schemat Bltk 855/82 80 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles of formula 1, in where one of the substituents X or Y is a fluorine atom and the other is a hydrogen or fluorine atom, which are the starting compounds in the synthesis of new 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a substituted in position 2 5,9b-hexahydrogen-1H-pyrido[4,3-b] indoles (hexahydrogen-y-carbolines) and pharmaceutically acceptable salts of these compounds, which have a calming effect. After the introduction of reserpine and chlorpromazine into psychotherapy in the early 1950s , significant effort has been directed to the search for other sedatives with a better biological profile. Several active compounds have been found in the group of pyrido[4,3-b]indoles, called Y-carbolines. In the patent description St. United States No. 3,687,961 discloses 8-fluoro-2-[3-/4-fluorophenylanilino/propyl]-1,2,3,4-tetrahydrogen for warm-blooded animals. In the patent description St. United No. 3,755,584, it was found that related compounds with fluorine atoms in positions 6 or 8 have a similar activity, especially compounds substituted in the 2-position with a phenylalkyl radical with a substituent in the para-position of the phenyl ring. In the patent description St. United No. 3,983,239 discloses hexahydrogen-Y-carbolines of formula 7, wherein R1 is a methyl or ethyl radical and R2 is a hydrogen atom, a methyl radical or an ethyl radical. The description does not mention the stereochemical interdependence of the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms in positions 4a and 9b. However, it can be expected that these atoms are in a cis position to each other, because the compounds obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding 1,2,3,4-tetrahydrogen-carbolines in the presence of platinum, and, as is known, hydrogen atoms thus introduced into the carbon-carbon double bond, they are in a mutual cis position. Compounds of formula 7 are claimed as neuroleptics, useful in the treatment of schizophrenia. In the patent description St. United No. 3,991,199 discloses hexahydrogen pyrido[4,3*-b] indoles, useful as analgesics and psychotropic agents. Some of them are interesting as sedatives, while others as agents that release muscle tension. Many of them have hypotensive properties. In the described compounds, the hydrogen atoms next to the carbon atoms in positions 4a and 9b are in the trans position to each other. The compounds are represented by the general formula 8, in which when Ya is -H, Xa is -H, -Cl, -Br, -GHS, -IIIC4H9 or -OCH8, and when Y=-CF8, then -H; and R3 is a hydrogen atom or a 2-/3-chloro/butenyl, 2-bromoallyl, benzyl, benzyl radical substituted with a methyl radical, a methoxy group or a chlorine atom, phenyl-ethyl, 3-phenylpropyl, 3-phenylpropyl substituted in the ring chlorine or bromine atom or methoxy group, furfuryl, 2-thienyl, C1-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C5-alkynyl, cinnamyl, cinnamyl, substituted in the ring with a chlorine atom, bromine atom or methoxy group, 2-/3-phenyl/propynyl, Cs-C7-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkylmethyl, /methylcyclopropyl/methyl, /cis-2,3-dimethyl-cyclopropyl/methyl, C6-C7-cycloalkenylmethyl- , C6-C8-cycloalkynylmethyl, [1-(2,3-dimethylcyclopropen-2(yl]methyl exo-7-norkarylmethyl), [7-(cis-1,6-dimethyl-endo-3-norcarene/ yl]methyl, 1-(4-methylbicyclo[2.2.2]octyl/methyl, 1-(4-methylbicyclo[2,2,2]-octen-2-yl)-methyl, 5-(bidyllide^. ^Hepten-ylmethyl, 1-adamantyl or 2-adamantylmethyl. In Belgian patent No. 845,368 (Dei*werit No. No. 00043Y) shows 5-phenylsexcarbolines, optionally substituted in the 2- and 4-positions by methyl or ethyl radicals, and in the 3-position by an alkyl radical from 1 to 3 carbon atoms, an allyl radical or a propargyl radical. These compounds are useful as antidepressants. German patent publication No. 2,631,836 (Derwent No. 0938Y) describes the structurally related octahydropyrido[4,,3,:2,3]indolo[l,7-ab] [l] benzazepines, which can be represented by the formula 8, in which Ya is an ethyl bridge between two benzene rings, Xa is a hydrogen atom, and Ra is a -CH2CH2COOH8 or -CH2CH2COC6H5 group. These compounds are useful as analgesic and sedative agents. In the St. Pat. United America No. 4 001263 presents calming 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-v-carbolines of formula 9, in which Xb and Zb are hydrogen or fluorine, and Rb is a methyl radical, a group of formula -/ CHa/n-M-C^Z or -/CH2/m-CH= =CH-C5H4Z, in which formulas n is equal to 3 or 4, m is equal to 2 or 3, M is -CO- or -CH/OH/-, and Z stands for hydrogen, fluorine or a methoxy group. Surprisingly, it was found that trans-2,3,4,4a,5,9b- have a significantly higher sedative activity than 1,2,3,4-tetrahydrogen-Y-carbolines. hexahydrogen-1H-pyrido[4,3-b]indoles of the general formula 2, in which X and Y have the meanings given above, n denotes a number. 3 or 4, M denotes a group of formula 5 or 6, and Z denotes a hydrogen atom, a fluorine atom or a methoxy group and pharmaceutically acceptable salts of these compounds. In these compounds, the hydrogen atoms at carbon atoms 4a and 9b are in a mutual trans position. The compounds of formula 1 prepared according to the invention are the starting compounds for the preparation of compounds of formula 2. The method of the invention is illustrated by the second stage of the scheme, in which in the formulas, the substituents have the meaning given above, and R2 is preferably a benzyl radical. However, it is possible to use compounds in which R2 has other meanings. An example of an alternative meaning of R2 is a benzyl radical substituted in the ring, e.g. one or more methyl, methoxy, nitro or phenyl groups, a benzhydryl radical and a radical nickel with the formula -/CH2/n-CH/OH/-/C6H4/Z, in which Z is a hydrogen or fluorine atom or a methoxy group, and n is the number 3 or 4. Four reductions::hydrogen-y-carbolines with the formula 3 to the 4a,9b-trans-hexahydrogen compounds of formula 4 are carried out in an ether solvent, usually tetrahydrofuran. To ensure complete reduction, an excess of boron hydride/tetrahydrofuran (BH3-THF) comolex is used, typically 100 to 200%. The reaction can be carried out at -10 to 80°C and the preferred temperature range is 0 to 65°C. Typically, a solution of the starting compound of formula 3 in tetrahydrofuran is added to an ice-cooled BH-THF solution. After the addition is complete, the reaction mixture is heated to reflux and refluxed for 2 hours or more. The reaction is usually carried out in the presence of an inert gas, such as nitrogen. After the reaction is completed, the solvent is evaporated and the residue is acidified with acid permanganate, for example 2-12 molar hydrochloric acid. The preferred acidifying agent is a mixture equal to the volume of acetic acid and 5 molar hydrochloric acid. The acidified mixture is usually heated to reflux for 1-2 hours or more. The desired product may then be isolated, for example by evaporating the remaining ether solvent and part of the acid mixture and filtering and washing the precipitate. In an alternative method of isolating the product of formula 4, after heating under reflux 3r, the mixture is filtered, the filtrate is cooled and made alkaline, for example with sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate. The basic mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent, e.g. chloroform, methylene chloride or benzene, the extracts are evaporated and the residue is purified chromatographically on a silica gel column, eluting with e.g. ethyl acetate or hexane/ethyl acetate mixtures. 45 Reduction of tetrahydrogen-y-carbolines with BH3*THF, followed by acid treatment, gives hexahydrogen-y-carbolines in which the hydrogen atoms at carbon atoms 4a and 9b are in a trans position to each other, see e.g. the St. patent. 50 Units No. 3,991,199. The 2-benzyl compounds of formula 4 are then converted according to the invention into the corresponding 2-H compounds of formula 1. Generally, this can be achieved by treating the compound of formula 4 with an excess of lower alkyl chloroformate, eg methyl, ethyl, propyl or isobutyl, in the presence of an appropriate organic solvent, neutral under the reaction conditions, followed by basic hydrolysis. The preferred chloroformate is ethyl chloroformate because it is readily available and effective. An appropriate organic solvent, inert under the reaction conditions, is one that dissolves the reactants under the reaction conditions without generating any by-products. Examples of such solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, chlorinated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, diethyl glycol dimethyl ether and dimethyl sulfoxide. A particularly preferred solvent is toluene. 5 Chloroformate is added to the mixture of the starting material in a reaction-inert organic solvent in an approximately 10-fold molar excess. For economic reasons, a 3- to 5-fold excess is desirable. 10 The resulting mixture is then heated to 80-100°C, typically under reflux, for approximately 6-24 hours or longer. For convenience, heating is usually carried out overnight. Then the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in an alcohol-water mixture and an alkali metal hydroxide, e.g. sodium or potassium hydroxide, is added in a 10- to 30-fold molar excess, 20 with respect to the starting material of formula 4, and then the resulting mixture is heated to reflux, usually overnight. The solvent is then evaporated and the residue is partitioned between water and a water-immiscible organic solvent such as chloroform, methylene chloride or ethyl ether. The organic phase is evaporated to dryness. The remaining product of formula 1 can be used in its raw state or after further purification by standard methods, e.g. column chromatography on silica gel. The starting materials are prepared as follows: 2-benzyl -5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-carboline is obtained in the indole synthesis according to Fescher from N,N-diphenylhydrazine and N-benzylpiperidone-4. The starting mono- or difluorotetrahydro-Y-carbolines of the formula 3, in which at least one of the substituents X, Y is a fluorine atom and R2 is a benzyl radical, are obtained from the corresponding compounds of the formula 3, in where R2 is hydrogen, reacted with a benzyl halide, such as benzyl bromide, used in an equimolar amount. Compounds of formula 3 in which R2=H are prepared as in the St. Pat. Zjedri. No. 4,001,263. Other starting materials are commercially available or their preparation is fully described in the chemical literature or can be obtained by known methods. For example, phenylhydrazines are commercially available or can be obtained synthetically by reduction of the phenyldiazonium salt as described in Wagner and Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, chapter 26; 1-substituted pipreridones-4 are commercial reagents or are obtained by the method of McElvain and Rorig, J. Am. Chem. Soc, 70, 1826 (1948); 3-benzoylpropionic acids and 4-benzoylbutyric acids are commercially available or they are obtained by a modification of the method of "Organ Synthesis", Coli, Vol. 2, John Waley & Sons, New York, N.Y., 1943, p. 81. As previously mentioned, the basic compounds prepared according to the invention can form addition salts with acids . Basic compounds are converted into addition salts by treatment with acid in an aqueous or non-aqueous medium. In a similar manner, by treating acid addition salts with an equivalent amount of an aqueous solution of a base, e.g. an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an equivalent amount of a metal cation forming an insoluble precipitate with the acid anion, it is regenerated back to into the same or another acid addition salt. The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Example I. D,L-trans-2-benzyl-2,3,4,4a,5,9b hydrochloride -hexahydrogen-5-phenyl-1H-pyrido[4,3-b]indole. To a solution of 0.140 moles of boron hydride in 150 ml of tetrahydrofuran, stirred at 0°C in a three-necked round-bottomed flask, equipped with a magnetic stirrer, condensers and addition funnel and kept under nitrogen atmosphere, a solution of 23.9 g (0.071 mol) of 2-benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole in 460 ml is added dry tetrahydrogenate. The addition is carried out at such a rate as to maintain the reaction mixture at a temperature below 9°C. After completing the addition, the mixture is heated to boiling and kept under reflux for an hour. The solvent is evaporated under reduced pressure to obtain a white mass, which is suspended in 40 ml of dry tetrahydrofuran and heated, first slowly, with 180 ml of a 1:1 mixture (by volume) of acetic acid and 5 N hydrochloric acid. The obtained suspension is boiled for an hour under a reflux condenser and then cooled. Evaporation of chloroform and part of the acetic acid causes the formation of a white precipitate, which is filtered off and washed with water. The precipitate was resuspended in tetrahydrofuran, filtered, washed with ethyl ether and air dried to obtain 16.7 g (63°) of the desired trans isomer. Melting point 256-260°C. Evaporation of the mother liquor gives an additional portion of 7.2 g of product with a small admixture of cis isomer. ' Higher; starting from suitably substituted 2-benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]-indoles using the given method, 4a,9b-iran isomers of compounds of formula 4 are obtained , in which R2 is the group -CH2C6H5, and the substituents X Y have the following meanings: X Y X Y H p-F H o-F F H F m-F F o-F F o-F Example II. D,L-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole.A. To a solution of 5.6 g /12.4 mmol/ D,L-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-hydroxy-4-/p-fluorophenyl/butyl]-2 5.3 ml (55.7 mmol) of ethyl chloroformate are added to 3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole in 40 ml of toluene. Obtain -II7I (The mixture is kept at reflux overnight and then evaporated to dryness to obtain a rubbery residue. 200 ml of a 9:1 ethanol/water mixture are added to the above product. After After dissolving the product, 15 g of potassium hydroxide are added and the resulting mixture is kept under reflux overnight: the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is partitioned between water and chloroform. The organic extracts are washed. water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining oil was dissolved in ethyl acetate and passed through a silica gel column, eluting first with ethyl acetate to remove by-products and then with a 1:1 mixture of ethyl acetate-ethanol to remove rinsing the desired product. The fractions containing the title compound are combined and evaporated to dryness, obtaining 1.5 g (43%) of a yellow, rubbery product, which crystallizes in PTFE; melting point 11'5—117°C.B. Alternatively; D,L,-trans-2-benzyl-8-fluoro-^-(p'-fluorophenyl)-2,3,4,4a,5,9b- hexahydrogen^-1H-pyrido[4,3-b] hydrochloride Indole is heated to reflux in the presence of an excess of ethyl chloroformate or the appropriate methyl, isopropyl or n-butyl ester, then hydrolyzed and processed as described above to obtain the title compound. 20 8 Patent claims 1. A method for preparing new 4a,9b-trahs-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b] indoles of formula 1, wherein X and Y are as follows same or different and denote hydrogen or fluorine atoms, characterized in that at 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,- 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b] indole of formula 4, in which X and Y have the meanings given above, and R2 is a benzyl, benzhydryl, benzyl radical substituted with a methyl, methoxy or phenyl radical or a nitro group or a radical with the formula Z-C6H4CHOH/ CH2/n-, in which Z represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methoxy group and n represents the number 3 or 4, is treated with a molar excess of lower alkyl chloroformate in the presence of an organic solvent inert in the reaction, and then subjected to basic hydrolysis . 2. Method according to claim The process according to claim 1, characterized in that the chloroformate is ethyl chloroformate. 3*. The method according to claim 1, characterized in that toluene is used as the solvent and the reaction is carried out at the reflux temperature of the mixture. 4. The method according to claim 1, characterized in that the basic hydrolysis is carried out with sodium hydroxide or potassium hydroxide, at the reflux temperature of the mixture; Formula 1 N-|CH2)rt.-MH0" Formula 2 N-Rr Formula 3117 107 X. ~N N-R^ ^Y Formula A O II -c- OH I -CH- Formula 5 Formula 6 "Wjrif^^0^ R ' Pattern 7 H *N-R Yc H va X Pattern X N N-Rc Pattern 9117107 " ^ "N-Ro n DU.U.. ^l^T-^r "N-R Pattern3 Y ) KOH,C2H5OH7H20 * ^N U Y Pattern 1 Scheme Bltk 855/82 80 copies A4 Price PLN 100 PL PL PL