CS207612B2 - Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles - Google Patents
Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS207612B2 CS207612B2 CS783239A CS323978A CS207612B2 CS 207612 B2 CS207612 B2 CS 207612B2 CS 783239 A CS783239 A CS 783239A CS 323978 A CS323978 A CS 323978A CS 207612 B2 CS207612 B2 CS 207612B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- fluorophenyl
- trans
- pyrido
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 3-b indoles Chemical class 0.000 title description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- CJWPRFAPIUPOSX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical class C1NCCC2C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 CJWPRFAPIUPOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound c1cc2ccc3[nH]cccc3c2n1 NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 10
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N (4ar,9br)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2[C@H]2[C@H]1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPUTJFVMJPMKV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-one Chemical compound CN1CCC(=O)C1 SLPUTJFVMJPMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZFLCYTROCEOJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C3CN=CC=C3N=C21 WYZFLCYTROCEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CDCPSORCSYJQMB-WRTWKEETSA-N 4-[(4ar,9br)-5-phenyl-3,4,4a,9b-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-1-(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)CCCN1C[C@@H](C=2C(=CC=CC=2)N2C=3C=CC=CC=3)[C@H]2CC1 CDCPSORCSYJQMB-WRTWKEETSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JJIKLKIMWYLYRW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene Chemical compound C1CC2CCC1(C)C=C2 JJIKLKIMWYLYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(54) Způsob výroby trans-5 aryl-2.3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolů(54) A method for producing trans-5 aryl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles
Vynález se týká způsobu výroby určitých trans-2-subst.-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indolových derivátů, jejich použití jako trankvilizačních činidel a farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky.The present invention relates to a process for the preparation of certain trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole derivatives, their use as tranquilizing agents and pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients.
Po zavedení reserpinu a chlorpromazmu do medicíny v oblasti psychoterapie v začátcích padesátých let bylo věnováno velké úsilí hledání a vývoji dalších tnankvilizačních činidel s lepšími biologickými vlastnostmi. Některými z těchto činidel jsou y-karbolinové deriváty známé v oboru rovněž jako deriváty pyridof4,3-b]indolu.After the introduction of reserpine and chlorpromazm into medicine in the field of psychotherapy in the early 1950s, a great deal of effort was devoted to the search and development of further antitumor agents with better biological properties. Some of these agents are γ-carboline derivatives also known in the art as pyridof4,3-b] indole derivatives.
V americkém patentovém spise čísloU.S. Pat
687 961 je popsán 8-fluor-2-[3-(4-fluorf enylanilino) pr opy 1 ] -1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin jako užitečné trankvilizační činidlo pro teplokrevné živočichy. V americkém patentním spisu č. 3 755 584 jsou popsány strukturně příbuzné sloučeniny s atomem fluoru v poloze 6 nebo 8 a s charakteristickým p-substituovaným fenylalkylovým zbytkem v poloze 2, u nichž byla zjištěna obdobná účinnost.687,961 discloses 8-fluoro-2- [3- (4-fluorophenylanilino) propyl] -1,2,3,4-tetrahydro-γ-carboline as a useful tranquilizing agent for warm-blooded animals. U.S. Pat. No. 3,755,584 discloses structurally related compounds having a fluorine atom at the 6 or 8 position and a characteristic β-substituted phenylalkyl radical at the 2-position which have been found to have similar activity.
V americkém patentním spisu č. 3 983 239 jsou popsány hexahydro-y-karboliny obecného vzorceU.S. Pat. No. 3,983,239 discloses hexahydro-γ-carbolines of the general formula
ve kterémin which
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, aR 1 represents a methyl or ethyl group, and
R2 3 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.R 2 3 is hydrogen, methyl or ethyl.
V této práci nejsou zmínky o vzájemném stereochemickém uspořádání vodíkových atomů v polohách 4a a 9b, bylo však možno očekávat, že jejich vzájemné uspořádání bude cis vzhledem k vzniku hexahydro-y-karbolinového jádra z výchozího 1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolínu katalytickou hydrogenací v přítomnosti platiny, což je známá metoda zavádění vodíkových atomů v cis-konfiguraci na dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy. Sloučeniny chráněné tímto patentem jsou neuroleptickými činidly, o nichž je uvedeno, že jsou užitečné k léčbě schizofrenie.There is no mention of the stereochemical arrangement of the hydrogen atoms at the 4a and 9b positions in this work, but their relative arrangement could be expected to be cis due to the formation of the hexahydro-γ-carboline nucleus from the starting 1,2,3,4-tetrahydro-γ -carboline by catalytic hydrogenation in the presence of platinum, which is a known method of introducing hydrogen atoms in the cis configuration at the double bond between carbon atoms. The compounds protected by this patent are neuroleptic agents which are said to be useful in the treatment of schizophrenia.
V americkém patentním spisu č. 3 991199 jsou popsány hexahydropyrimido[4,3-b] indoly, užitečné jako analgetika a sedativa, z nichž některé jsou zajímavé jako trankvilizační činidla, některé jako svalově relaxační činidla a četné z nich vykazují hypotenzívní účinnost. Zmíněnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorceU.S. Pat. No. 3,991,199 discloses hexahydropyrimido [4,3-b] indoles useful as analgesics and sedatives, some of which are of interest as tranquilizing agents, some of them as muscle relaxants, and many of them exhibit hypotensive activity. Said substances are compounds of the general formula
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, a kde v případě, že Ya znamená atom vodíku, představuje Xa atom vodíku, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, terc.butylovou skupinu nebo methoxyskupinu a v případě, že Ya znamená trifluormethylovou skupinu, představuje Xa atom vodíku, a Ra znamená atom vodíku, 3-chlor-2-butenylovou skupinu, 2-bromallylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou v kruhu methylovou skupinou, methoxyškuplnou nebo atomem chloru, fenethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu, substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, furfurylovou skupinu,in which the hydrogen atoms attached to carbon atoms in the positions 4a and 9b are trans to each other, and wherein in the event that Y is hydrogen and X represents hydrogen, chlorine, bromine, methyl, tert-butyl or methoxy, and if Y is trifluoromethyl, X is a hydrogen atom, and R a is hydrogen, 3-chloro-2-butenyl, 2-bromallylovou, benzyl, benzyl substituted in the ring by a methyl group , methoxy or chlorine, phenethyl, 3-phenylpropyl, 3-phenylpropyl substituted in the ring by chlorine, bromine or methoxy, furfuryl,
2-thenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, cinnamylovou skupinu, cinnamylovou skupinu substituovanou v kruhu atomem chloru, atomem bromu nebo methoxyskupinou, 3-fenyl-2-propinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, (methylcyklopropyl) methylovou skupinu, (cis-2,3-dimethy lcyklo propyl j methylovou skupinu, cykloalkenylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadienylmethylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, (2,3-dimethy lcy klopr op-2-en-l-yl) methylovou skupinu, exo-7-norkarylmethylovou skupinu, (cis-l,6-dimethylendo-3-norkaren-7-yl) methylovou skupinu, (4-methylbicyklo[2,2,2]-okt-l-yl)miethylovou skupinu, ,(4-methylbicyklo[ 2,2,2 ] okt-2-en-l-yl) methylovou skupinu, (bicyklo[2,2,2]hept-2-yl) methylovou skupinu, (bicyklof 2,2,2]hept-2-en-5-yl) methylovou skupinu, 1-adamantylmethylovou skupinu nebo 2-adamantylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.2-thenyl, C 1 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl, C 3 -C 5 alkynyl, cinnamyl, ring substituted cinnamyl, bromine or methoxy, 3- phenyl-2-propynyl, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, cycloalkylmethyl of 4 to 8 carbon atoms, (methylcyclopropyl) methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl) methyl, cycloalkenylmethyl of 6 to 8 carbon atoms (C--C cyklo) cycloalkadienylmethyl group (C až-Copr-), (2,3-dimethylcycloprop-2-en-1-yl) methyl, exo-7-norarylmethyl, (cis-1,6-dimethylendo- 3-norocaren-7-yl) methyl, (4-methylbicyclo [2.2.2] oct-1-yl) methyl, (4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene) 1-yl) methyl, (bicyclo [2.2.2] hept-2-yl) methyl, (bicyclof 2,2,2] hept-2-en-5-yl) methyl, 1-adamantylmethyl or 2-adamantylmethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
íV poslední době vydaný belgický patentový spis č. 845 368 (Derwent č. 00043Y) po pisuje 5-fenyl-hexahydro-/3-karboliny, popřípadě substituované v polohách 2 a 4 methylovou nebo ethylovou skupinou a v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou nebo propargylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antidepresiva.More recently, Belgian Patent Specification No. 845,368 (Derwent No. 00043Y) discloses 5-phenyl-hexahydro- [beta] -carbolines optionally substituted in the 2- and 4-positions by a methyl or ethyl group and at the 3-position by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms. C 3 allyl or propargyl. These compounds are useful as antidepressants.
DOS č. 2 631 836 (Derwent č. 09738Y) z poslední doby popisuje strukturně příbuzné oktahydropyrido[ 4‘,3‘: 2,3]indolp[l,7-ab][Ijbenzazepiny, které je možno znázornit shora uvedeným obecným vzorcem, v němž Ya znamená ethylenický můstek mezi dvěma benzenovými kruhy, Xa představuje atom vodíku a Ra znamená skupinu —CH2CH2COCH5 nebo —CHžCHžCOCeHs. O těchto látkách se uvádí, že jsou užitečné jako analgetika a trankvilizační činidla.Recently, DOS No. 2,631,836 (Derwent No. 09738Y) describes structurally related octahydropyrido [4 ', 3': 2,3] indole [1,7-ab] [1] benzazepines, which can be represented by the above general formula, wherein Y a represents an ethylene bridge between two benzene rings, X a represents a hydrogen atom and R a represents a group -CH 2 CH 2 COCH 5 or -CH 2 CH 2 COC 6 H 5. These substances are said to be useful as analgesics and tranquilizing agents.
V americkém patentovém spisu č. 4 001 263 jsou popsány trankvilizačně účinné 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny obecného vzorceU.S. Pat. No. 4,001,263 discloses transquilizing 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines of the general formula
ve kterém Xb a Zb znamenají atom· vodíku nebo fluoru a Rb má stejný význam jako shora uvedený symbol Ra.wherein X b and Z b · represent a hydrogen atom or a fluorine atom, and R b is as defined above and R symbol.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydr o-lH-pyrido [ 4,3-b ] indoly podle vynálezu mají výrazně lepší trankvilizační účinnost ve srovnání s odpovídajícími 1,2,3,4-tetrahydro-y-karboliny.It has now been unexpectedly found that the trans-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydr o-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the invention have significantly better tranquilizing activity compared to the corresponding 1,2,3 , 4-tetrahydro-γ-carbolines.
Cennými trankvilizačními činidly vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou enantiomerní a racemické sloučeniny obecných vzorců II а IIIValuable tranquilizing agents produced by the process of the invention are enantiomeric and racemic compounds of formulas II and III.
kde vodíkové atomy navázané na , atomy uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve ' vzájemném· uspořádání trans, každý ze symbolů X a Y, které mohou , být stejné nebo· rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4, m má hodnotu 2 nebo 3 a Z představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.wherein the hydrogen atoms attached to the carbon atoms at positions 4a and 9b are trans to each other, each of X and Y, which may be the same or different, represents a hydrogen or fluorine atom, n is 3 or 4, m is 2 or 3 and Z represents a hydrogen atom, a fluorine atom or a methoxy group, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat k léčbě projevů schizofrenie u savců, která se provádí tak, že se savci, potřebujícímu takovouto · , léčbu, orálně nebo· p-arenterálně podá trankvilizačně účinné množství sloučeniny , obecného vzorce II a III.The products of the present invention may be used to treat the manifestation of schizophrenia in a mammal by administering to a mammal in need thereof, orally or p-arenterally, a transquilizing effective amount of a compound of formula II and III.
Vynález dále popisuje trankvilizačně účinné farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič a sloučeninu vybranou ze skupiny látek obecných vzorců II a III.The invention further provides tranquilizing pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound selected from the group of compounds of Formulas II and III.
Sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu vykazují výrazný a neočekávatelně vyšší trankvilizační účinek v porovnání s výše zmíněnými trankvilizačními , činidly známými z dosavadního stavu techniky.The compounds produced by the process of the invention exhibit a marked and unexpectedly higher tranquilizing effect compared to the aforementioned tranquilizing agents known from the prior art.
Zvlášť výhodnými trankvilizačními činidly podle vynálezu jsou , enantiomery a racemické směsi sloučenin uvedených . v následujícím přehledu:Particularly preferred tranquilizing agents of the invention are the enantiomers and racemic mixtures of the compounds mentioned. in the following overview:
trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9a-hexahydr o-lH-pyrido· [ 4,3-b ] indol, tran.s-5-f enyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf enyl ] butyl ] ·-2,3,-^,,^ž^,f^,f^l3“-^í^e^í^]^’y(^:ro-l^H-pyi'i^c^c^[ 4,3-b] indol, trans-5-f enyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,99-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol, trans-8-f luor-5- · (p-f luorf enyl )-2- ( 4-hy droxy-4-fenylbuty.l) -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido· [ 4,3-b j indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4- (p-fluorfenyl) -3-butenyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b] indol, trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4- . (p-methoxyf enyl)-3-butenyl )-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido) 4,3-b ] indol, trans-8-f luor-5- (o-f luorfenyl )-2-( 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b j indol, trans-5-fenyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl]-2,3,4,4.a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol a trans-8-f luor-5- (o-f luorf enyl) -2- [ 4- (p-fluorfenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexahy dr o-lH-pyrldo [4,3-b] indol.trans-8-fluoro-5- (pfluorophenyl-2- [4-hydroxy-4- (pfluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9a-hexahydrol-1H-pyrido · [4,3-b] indole, trans-5-phenyl-2- [4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H -pyrido [4,3-b] indole, trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl] · -2,3, - R, R, R, R, R ', R ', R ' indole, trans-5-phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,4,4a, 5,99-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole, trans-8 -fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-a] -bj indole, trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H -pyrido [4,3-b] indole, trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4- (p-methoxyphenyl) -3-butenyl) -2,3,4, 4a, 5,9b-Hexahydro-1H-pyrido) 4,3-b] indole, trans-8-fluoro-5- (of fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- (pfluorophenyl) butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole, trans-5-phen yl-2- [4-hydroxy-4- (pfluorophenyl) butyl] -2,3,4,4.a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole and trans-8 -fluoro-5- (of fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4, 3-b] indole.
V souhlase s vynálezem, se 4,99-trans-sloučeniny obecného vzorce II ve směsi s •odpovídajícími dehydratovanými sloučeninami obecnělo vzorce III připravují reakcí ilustrovanou následujícím reakčním schématem: ·.,In accordance with the invention, the 4,99-trans compounds of formula II in admixture with the corresponding dehydrated compounds of general formula III are prepared by the reaction illustrated by the following reaction scheme:
(1) BH$/ ether (2) H+ ’(1) BH $ / ether (2) H + ’
ZOF
V tomto reakčním schématu mají symboly X, Y, Z, n a m shora uvedený význam.In this reaction scheme, X, Y, Z, n and m have the meanings given above.
Reakce s boranem se - provádí v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu. Produkty vzorců II a III se pak oddělí, například -chromatografií na sloupci silikagelu.The reaction with borane is carried out in an ether solvent, preferably tetrahydrofuran. The products of formulas II and III are then separated, for example, by silica gel column chromatography.
Vzájemná množství vznikajících produktů vzorců II a III závisejí na použitém množství kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a na době - zahřívání k varu pod zpětným- chladičem- poté, kdy proběhla redukce komplexem BHH. THF. Vyšší množství kyseliny a -delší zahřívání k varu pod zpětným chladičem- příznivě ovlivňuje vznik dehydratovaného- produktu vzorce III, zatímco nižší množství kyseliny a kratší zahřívání k varu pod zpětným chladičem napomáhá vzniku produktu vzorce II.The relative amounts of the resulting products of formulas II and III depend on the amount of acid used, for example hydrochloric acid, and on the reflux time after the reduction with the BHH complex. THF. Higher amounts of acid and longer refluxing favorably result in the formation of the dehydrated product of Formula III, while lower amounts of acid and shorter reflux times promote product formation of Formula II.
Okyselování - se - obvykle provádí působením nadbytku kyseliny, například 2 M až 12 M kyseliny chlorovodíkové. Výhodným kyselým- činidlem je směs stejných objemů kyseliny octové a 5 M kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs -se -obecně po- dobu 1 až 2 hodin, nebo· ještě déle, zahřívá k varu pod zpětným chladičem.Acidification is usually carried out by treatment with an excess of acid, for example 2 M to 12 M hydrochloric acid. A preferred acidic reagent is a mixture of equal volumes of acetic acid and 5 M hydrochloric acid. The acidified mixture is generally heated to reflux for 1 to 2 hours, or even longer.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou rovněž -sloužit jako výchozí látky k přípravě volných bází -obecného vzorceThe compounds of formula II may also serve as starting materials for the preparation of the free bases of the formula
Tato- příprava volných bází se provádí například za použití chlormravenčanu - ethylnatého· -a následující -alkalickou hydrolýzou.This preparation of the free bases is carried out, for example, using ethyl chloroformate followed by alkaline hydrolysis.
Oxidací sloučenin vzorce II za použití činidel a podmínek známých’ pro· selektivní převádění sekundárních alkoholů na -odpovídající ketony -se - získají nové produkty vzorce IVBy oxidizing the compounds of formula II using reagents and conditions known to selectively convert secondary alcohols to the corresponding ketones, new products of formula IV are obtained
ve kterém. X, Y, Z a n mají shora uvedený význam.in which. X, Y, Z and n are as defined above.
Jako- příklady oxidačních činidel, která je možno- použít k této reakci, lze uvést manganistan draselný, dvojchroman draselný a kysličník chromový, přičemž výhodným reakčním činidlem je kysličník- chromový v přítomnosti pyridinu. Při provádění této reakce za použití výhodného reakčního- činidla se postupuje tak, že se výchozí alkohol vzorce II v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, chloroformu nebo benzenu, přidá k směsi obsahující až desetimolární nadbytek kysličníku chromového a obdobný velký nadbytek pyridinu a směs se míchá, obvykle při teplotě místností, až do praktického- ukončení reakce. Obecně postačuje reakční doba pohybující se zhruba od 15 minut do- 1 hodiny. Produkt se izoluje například odfiltrováním nerozpustného materiálu, extrakcí filtrátu zředěnou vodnou zásadou, jako- roztokem hydroxidu sodného·, vysušením- organické vrstvy a jejím odpařením k suchu. Výsledný produkt je popřípadě možno dále čistit, například sloupcovou chromatografií.Examples of oxidizing agents that can be used for this reaction include potassium permanganate, potassium dichromate and chromium trioxide, with chromium trioxide in the presence of pyridine being the preferred reagent. The reaction is carried out using a preferred reagent by adding the starting alcohol of formula (II) in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform or benzene to a mixture containing up to 10 molar excess of chromium trioxide and a similar large excess of pyridine and stirring. , usually at room temperature, until the reaction is complete. Generally, a reaction time of about 15 minutes to 1 hour is sufficient. The product is isolated, for example, by filtering off the insoluble material, extracting the filtrate with a dilute aqueous base such as sodium hydroxide solution, drying the organic layer and evaporating it to dryness. Optionally, the resulting product can be further purified, for example by column chromatography.
Alternativní způsob výroby sloučenin obecného vzorce II je popsán v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 207 614.An alternative process for the preparation of compounds of formula (II) is described in our co-pending Czechoslovak patent specification No. 207,614.
Výchozí tetrahydro-pkarboliny obecného vzorce I jsou - popsány v americkém - patentovém- spisu č. 4 001 263.The starting tetrahydrocarbolines of the formula I are described in U.S. Pat. No. 4,001,263.
Jak již bylo- uvedeno- výše, mohou bazické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvořit -adiční -soli s kyselinami. Zmíněné bazické sloučeniny se na -svoje adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buď ve vodném, nebo nevodném- prostředí. Obdobným, způsobem- pak se reakcí adičních solí s - kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku - zásady, například hydroxidu alkalického- kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím - kovového kationtu tvořícího- s aniontem. kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž - nebo na - jiné adiční soli s kyselinami.As mentioned above, the basic compounds produced by the process of the invention may form acid addition salts. Said basic compounds are converted into their acid addition salts by reacting the base with an acid in either an aqueous or non-aqueous medium. Similarly, the reaction of the acid addition salts with an equivalent amount of an aqueous solution of a base, for example an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate or an alkali metal bicarbonate, or an equivalent amount of the metal cation forming with the anion. acid insoluble precipitate, regenerates the corresponding free base. The bases thus regenerated can then be converted again into the same - or - other acid addition salts.
Při využívání - chemoterapeutické aktivity zmíněných solí sloučenin podle vynálezu se pochopitelně - používají s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli. I když . -nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo- nekrystalický -charakter může určité soli činit - nevhodnými .nebo- méně žádoucími- pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné - nebo toxické soli převádět na odpovídající - farmaceuticky upotřebitelné báze - - shora popsaným rozkladem -soli, nebo je lze - alternativně převést na libovolně žádané, - - farmaceuticky- upotřebitelné - adiční soli s kyselinami.Of course, the pharmaceutically acceptable salts are preferably used in the use of the chemotherapeutic activities of the salts of the compounds of the invention. Although . insolubility in water, high toxicity or non-crystalline character may make certain salts unsuitable or less desirable for a given pharmaceutical application, water-insoluble - or toxic salts can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable bases - by the above described decomposition salts or, alternatively, they can be converted into any desired, - pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jo do vodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou a kyselinu glukonovou.Examples of acids giving pharmaceutically acceptable anions include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid. and gluconic acid.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu terapeuticky používat u savců jako trankvilizačního činidla.As mentioned above, the compounds of the present invention can be used therapeutically in mammals as a tranquilizing agent.
Účinnost trankvilizačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí jako jsou halucinace, nepřátelské chování, podezřívavost, citové nebo sociální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní postupy zjišťování a porovnávání trankvilizační účinnosti látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěných výsledků s účinností u lidí, spočívají v antagonizování amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak popsali A. Weissman a spol. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 151, 339 (1966) a Quinton a spol. v Nátuře, 200, 178 (1963).The efficacy of the tranquilizing agents of the invention is characterized by releasing such schizophrenic manifestations in humans as hallucinations, hostile behavior, suspicion, emotional or social alienation, anxiety, agitation, and tension. Standard procedures for detecting and comparing the tranquilizing activity of the compounds of this group, which achieve excellent correlations of the observed results with human efficacy, consist in antagonizing amphetamine-induced symptoms in rats, as described by A. Weissman et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 151, 339 (1966) and Quinton et al. in Nature, 200, 178 (1963).
χ-karboliny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, užitečné jako trankvilizační činidla, je možno aplikovat buď jako individuální terapeutická činidla, nebo jako směsi terapeutických činidel. Zmíněné látky je možno podávat samotné, obecně se však aplikují spolu s farmaceutickým nosičem zvoleným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kapslí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve forimě elixírů nebo suspenzí к orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v kombinaci s emulgátory nebo/a suspendačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále injikovat parenterálně, například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a mají obsahovat další rozpustné látky, jako chlorid sodný nebo glukózu, к izotonizaci.The χ-carbolines and their pharmaceutically acceptable salts useful as tranquilizing agents can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures of therapeutic agents. The compounds may be administered alone, but are generally administered together with a pharmaceutical carrier selected taking into account the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, the compounds may be administered orally in the form of tablets or capsules containing, for example, starch, milk sugar, certain types of clays, etc. as carriers. Furthermore, the compounds may be administered in the form of elixirs or suspensions for oral administration in which the active ingredients are combined. emulsifiers and / or suspending agents. The compounds of the invention may further be injected parenterally, for example in the form of sterile aqueous solutions. These aqueous solutions may be suitably buffered if necessary and should contain other soluble substances, such as sodium chloride or glucose, for isotonization.
I když sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat к léčbě savců obecně, jsou s výhodou používány v humánní 'medicíně. Přesné dávkování, nejvhodnější pro toho kterého pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti -a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farmakodynamických vlastnostech aplikované látky, stanoví pochopitelně v konečné instanci ošetřující lékař. Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podávají malé dávky, které se postupně zvyšují až к dosažení optimální úrovně. Často dochází к tomu, že při orálním podání je zapotřebí к dosažení stejných účinků podávat větší množství účinné látky než při aplikaci parenterální.While the compounds of the present invention may be used to treat mammals in general, they are preferably used in human medicine. The precise dosage best suited to which patient, which will vary depending on the patient's age, weight and response to the preparation, as well as the nature and extent of the symptoms and the pharmacodynamic properties of the substance administered, will, of course, be ultimately determined by the attending physician. In general, small dosages are administered initially, which are gradually increased until the optimum level is reached. Often, when administered orally, greater amounts of active ingredient than parenteral administration are required to achieve the same effects.
Se zřetelem ke všem shora zmíněným okolnostem se předpokládá, že trankvilizačních účinků u lidí se dosáhne při aplikaci děních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,5 do 100 mg, s výhodou od 1 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu mají protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg. Uvedené hodnoty jsou pouze ilustrativní a mohou se pochopitelně vyskytnout individuální případy, vyžadující vyšší nebo nižší dávkování.In view of all the above-mentioned circumstances, it is believed that tranquilizing effects in humans are achieved by administering doses of the compounds of the invention of from about 0.5 to 100 mg, preferably from 1 to 25 mg. In those individual cases where the compounds of the invention have a protracted effect, a weekly dose of 5 to 125 mg may be administered in a single dose or in two divided doses. The values given are merely illustrative and, of course, there may be individual cases requiring higher or lower dosages.
Všechny sl-oučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie rezultující při redukci dvojné vazby v polohách 4a, 9b na nasycený trans-systém. Vynález zahrnuje jak racemáty, tak jednotlivé enantiomery. Dále pak v případě, že substituent v poloze 2 (R) obsahuje seskupení, které může existovat ve stereoisomerních formách, spadají do rozsahu vynálezu i všechny z toho rezultující diastereoisomery.All of the compounds of the invention contain at least two asymmetric centers resulting in a reduction of the double bond at positions 4a, 9b to a saturated trans-system. The invention includes both racemates and individual enantiomers. Furthermore, when a substituent at the 2 (R) position contains a moiety that may exist in stereoisomeric forms, all resulting diastereoisomers are within the scope of the invention.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Jednotlivé zkratky u signálů v NMR spektrech mají následující významy:The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Individual abbreviations for signals in NMR spectra have the following meanings:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet.s = singlet d = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet.
Příklad 1 dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2- [ 4-hy droxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b Jindol-hydrochlorid a dl-trans-8-fluor-5- (p-f luorfenyl) -2[ 4- (p-f luorf eny 1-3-buteny 1 ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochloridExample 1 dl-trans-8-fluoro-5- (pfluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (pfluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro -1H-pyrido [4,3-b Jindole hydrochloride and dl-trans-8-fluoro-5- (pfluorophenyl) -2 [4- (pfluorophenyl 1-3-butenyl)] -2,3,4 4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride
Do reakční baňky o objemu 1000 ml, opatřené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou, se v dusíkové atmosféře předloží 177 ml 0,9 M boranu v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí v ledu а к chladnému roztoku se během. 30 minut přidá roztok 25 g (0,0555 molu) 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [ 4-hydr oxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3,4,4,5-tetrahydropyrido [ 4,3-b ] indolu veA 1000 ml reaction flask equipped with a magnetic stirrer and dropping funnel was charged with 177 ml of 0.9 M borane in tetrahydrofuran under nitrogen. The solution is cooled in ice and the cold solution is stirred over. A solution of 25 g (0.0555 mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4, 5-tetrahydropyrido [4,3-b] indole in m.p.
295 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti, načež se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zahustí se ve vakuu na kapalný zbytek, к němuž se přidá směs 50 ml kyseliny octové a 50 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Přidávání je provázeno intenzívním vývojem plynu. Výsledná směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se ochladí v ledu a zalkalizuje se přidáním 50% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát vždy 150 ml chloroformu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu к suchu. Získá se 25 g žlutého pěnovitého zbytku, který podle chroinatografie na tenké vrstvě silikagelu295 ml tetrahydrofuran. The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to a liquid residue, to which was added a mixture of 50 ml of acetic acid and 50 ml of 5 N hydrochloric acid. The addition is accompanied by intensive gas evolution. The resulting mixture was refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was cooled in ice and basified by the addition of 50% (w / w) sodium hydroxide solution. The basic mixture was extracted twice with 150 ml of chloroform each time, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to dryness. 25 g of a yellow foam-like residue are obtained which, according to chroinatography, on a thin layer of silica gel
12 za . použití směsi stejných objemů hexanu a ethylacetátu . jako rozpouštědlového systému obsahuje dva produkty. · Pěnovitý .pevný zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního· činidla. Jednotlivé frakce se sledují chromatografii na tenké vrstvě. Frakce, obsahující pouze rychleji postupující produkt, jímž je 8-fluor-5-(p-fluorfenyl}-2-(4-(p-f luorf enylj -3-butenyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b] indol, se odpaří k suchu, zbytek se . vyjme acetonem· a přidáním bezvodého chlorovodíku v acetonu se převede na hydrochlorid. Vzniklý bílý pevný produkt se odfiltruje a po· vysušení poskytne 1,5 g 3-butenylderivátu o teplotě tání 270 až 273 °C.12 za. using a mixture of equal volumes of hexane and ethyl acetate. as solvent system contains two products. The foamed solid residue was subjected to silica gel column chromatography using a mixture of equal volumes of hexane and ethyl acetate as eluent. The individual fractions were monitored by thin layer chromatography. Fractions containing only the faster-moving product, 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4- (fluorophenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro The 1H-pyrido [4,3-b] indole was evaporated to dryness, the residue was taken up in acetone and converted to the hydrochloride by adding anhydrous hydrogen chloride in acetone, and the resulting white solid was filtered off and dried to give 1.5 g. 270 DEG-273 DEG.
Frakce, obsahující pouze . pomaleji postupující 8-f luor-5- ( p-f luorf enyl j -2- [ 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl) buty]--2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol se zahustí, zbytek se vyjme ethyletherem a přidáním bezvodého chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Získá se 10,8 g žádaného· hydrochloridu o· teplotě tání 241 až 245 CC.Fractions containing. slower progressing 8-fluoro-5- (pfluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole was concentrated, the residue is taken up in ethyl ether and addition of anhydrous hydrogen chloride is converted into the hydrochloride. 10.8 g of the desired hydrochloride · · m.p. 241-245 C C.
Podíl rychleji postupujícího 3-butenylderivátu se vhodným zvyšováním kyselosti a doby záhřevu směsi v kyselině octové a chlorovodíkové k varu .pod zpětným chladičem zvyšuje, a to· až do 100 %.The proportion of the more rapidly progressing 3-butenyl derivative is increased up to 100% by suitable increase in acidity and heating time of the mixture in acetic acid and hydrochloric acid to reflux.
Příklad 2Example 2
Opakuje-li se postup popsaný v příkladu 1 za použití 8-fluor-5-(o-fluorfenyl )-2-( 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl J butyl ] -2,3,4,5-tetrahydropyrido[ 4,3-b] indolu jako výchozího· materiálu, získá se jako komponenta postupující při chromatografii na silikagelu rychleji trans-8-fluor-5-(o-fluorfenyl)-2-[4- (p-fluorfenylj -3-buteny]]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b] indol . o· teplotě tání 141 až 142 °C, a jako· pomaleji postupující komponenta trans-8-f luor-5- (o-f luorfenyl) - 2 - [ 4-hydroxy-4- (p-f luorf enyl) butyl ] -2,3 ,,^,<^c^,E^ y^i^r^-^lH-py :rido· [ 4,3-b ] indol o teplotě tání 195 až 197 °G.If the procedure described in Example 1 was repeated using 8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- (fluorophenyl) butyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido [ 4,3-b] indole starting material, trans-8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -3-butenes] is obtained more rapidly as a silica gel chromatography component 141 DEG-142 DEG C., and as a slower progressing component of trans-8-fluorine] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole. -5- (of fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (fluorophenyl) butyl] -2,3 ', 4', 4 ', 4', 4 ', 4'-1H-py mp 195-197 ° C; rido [4,3-b] indole.
Příklad 3 dl-trans-8-f luor-5- (p-f luorf enyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridof 4,3-b] indol-hydrochloridExample 3 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyridof 4,3-b] indole hydrochloride
A. Do· baňky o objemu 25 ml, opatřené míchadlem, přikapávací nálevkou a uváděčkou dusíku, se předloží 573 mg (2,0 moly)A. A 25 ml flask equipped with a stirrer, dropping funnel and nitrogen purge was charged with 573 mg (2.0 moles).
8-f luor-5- (p-f luorfenyl) -2,3,4,4a,5,9b- . -hexahydro-lH-pyridO‘(4,3-b]indolu, 8 ml dichlormethanu a 0,323 ml (4 mmoly) suchého pyridinu. K výslednému roztoku· se při teplotě místnosti přikape roztok 0,219 ml (2,3 mmolu) chlormravenčanu ethylnatého. Po skončeném, přidávání se směs 1 hodinu míchá, načež se odpaří ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se rozdělí mezi 10 ml 10% ky seliny chlorovodíkové a 25 ml etheru. Organická vrstva se promyje 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 707 mg 8-f luor-5-(p-f luorfenyl)-2-ethoxykarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolu, který se používá v následujícím stupni.8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-. -hexahydro-1H-pyridO '(4,3-b) indole, 8 ml of dichloromethane and 0.323 ml (4 mmol) of dry pyridine and a solution of 0.219 ml (2.3 mmol) of ethyl chloroformate was added dropwise at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred for 1 hour, evaporated in vacuo, and the resin residue was partitioned between 10 ml of 10% hydrochloric acid and 25 ml of ether, and the organic layer was washed with 10 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. to give 707 mg of 8-fluoro-5- (pfluorophenyl) -2-ethoxycarbonyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole, which was used in the next step.
B. · Do· · baňky o objemu 100 ml, opatřené magnetickým míchadlem, přikapávací nálevkou a uváděčkou dusíku, se předloží 10 ml · ethyletheru a 524 mg (13,9 mmolu) lithiumaluminiumhydridu. Suspenze se ochladí v ledu a po· pětiminutovém· míchání v dusíkové atmosféře se k ní během 5 minut přikape roztok 707 mg (1,97 · mmolu) · produktu · připraveného výše v odstavci A, v 5· ml .etheru. Výsledná· směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se . k ní přidají nejprve 3 g bezvodého síranu sodného a pak pomalu cca 1 ml vody. Po· třicetiminutovém míchání se reakční směs zfiltruje a bílý pevný produkt se promyje etherem. · Filtrát se odpaří k suchu, zbytek se znovu rozpustí v etheru a k roztoku se až do ukončení. srážení přidává nasycený roztok bezvodého chlorovodíku v etheru. Odfiltrováním vyloučené sraženiny se získá 481 mg titulní sloučeniny.B. A 100 ml flask equipped with a magnetic stirrer, dropping funnel and nitrogen inlet was charged with 10 ml of ethyl ether and 524 mg (13,9 mmol) of lithium aluminum hydride. The suspension is cooled in ice and after stirring for 5 minutes under a nitrogen atmosphere, a solution of 707 mg (1.97 mmol) of the product prepared in paragraph A above in 5 ml of ether is added dropwise over 5 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h before being added. to this is added first 3 g of anhydrous sodium sulphate and then slowly about 1 ml of water. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was filtered and the white solid was washed with ether. Evaporate the filtrate to dryness, redissolve the residue in ether and dissolve to completion. precipitation adds a saturated solution of anhydrous hydrogen chloride in ether. Filtration of the precipitate gave 481 mg of the title compound.
IČ (KBr-technika, hodnoty μΐη):IR (KBr-technique, μΐη values):
2,92, 3,42, 3,02 až 4,10, 6,64, 6,80, 7,97,2.92, 3.42, 3.02-4.10, 6.64, 6.80, 7.97,
8,23, · 8,55, 8,73, 11,94, 12,35, 12,90.8.23, 8.55, 8.73, 11.94, 12.35, 12.90.
Hmotnostní spektrum, M/e:Mass Spectrum, M / e:
300, 256, 240, 242, 229, 201, 146, 109, 95, 74, 58 (109 %).300, 256, 240, 242, 229, 201, 146, 109, 95, 74, 58 (109%).
1H NMR (CDC13, hodnoty 5):1 H NMR (CDCl 3, δ values):
1,84 až 2,50· (4H, m),1.84 to 2.50 · (4H, m)
2,52 (3H, s),2.52 (3 H, s),
2,98 až 3,26 (3H, m),2.98 to 3.26 (3H, m),
3,46 až 3,64 (1H, m),3.46 to 3.64 (1H, m),
6,50 až 7,46 (7H, m).6.50 to 7.46 (7H, m).
Přikládá dl-trans-5-f enyl-2- (3- (p-f luor benzoyl) .p-opptl-2,3,4,4a,5,99-hexahydro'-lH-pyrido [4,3-b ] indol-hydrochloridExamples of dl-trans-5-phenyl-2- (3- (fluoro-benzoyl) -p-oppt-2,3,4,4a, 5,99-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride
Do· reakční baňky o· objemu 25 · ml, opatřené magnetickým. míchadlem a udržované pod atmosférou dusíku, se předloží 0,828 · ml (8,0 mg, 10,3 mmolu) suchého pyridinu a 10· ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 517 mg (5,17 mmolu) kysličníku chromového, vzniklá tmavočervená suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní v jediné dávce přidá roztok 359 . mg (0,862 mmolu) dl-trans-5-fenyl-2-[4-hydr'Oxy-4- (p-f luorfenyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridč[4,3-b]indčlu ve formě volné báze, v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs rychle přejde na hnědě zbarvenou suspenzi, která se· 30 minut míchá při teplotě místnosti. Nerozpustný materiál se odfiltruje, · promyje se dichlormethanem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a extrahuje se 20 ml 10-o/o roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší -síranem horečnatým, -a odpaří se ve vakuu k suchu. Pryskyřičnatý odparek se vyčistí chromatografií na. sloupci silikagelu za použití stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako· elučního- činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se na žlutý pryskyřičnatý zbytek, který se - vyjme ethyletherem, a k roztoku se přidá bezvodý chlorovodík. Výsledná suspenze se odpaří k suchu a -odparek se rozmíchá ve 3 ml studeného- dichlormethanu. Vzniklý bezbarvý pevný produkt se -odfiltruje a po vysušení po-skytne 20 mg titulní sloučeniny -o teplotě tání 244 až 246,5 °C25 ml reaction flask equipped with a magnetic flask. with a stirrer and kept under nitrogen, 0.828 ml (8.0 mg, 10.3 mmol) of dry pyridine and 10 ml of dichloromethane are added, and 517 mg (5.17 mmol) of chromium trioxide are added to the solution. After stirring at room temperature for 15 minutes, solution 359 was added in one portion. mg (0.862 mmol) dl-trans-5-phenyl-2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyridine [4] 3-b] indole free base in 5 mL of dichloromethane. The reaction mixture quickly turned into a brown-colored suspension, which was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was filtered off, washed with dichloromethane, the filtrate combined with the washings and extracted with 20 ml of 10-O / O sodium hydroxide solution. The organic layer was dried (MgSO 4) and evaporated to dryness in vacuo. The gummy residue was purified by chromatography on. silica gel column using equal volumes of hexane and ethyl acetate as eluent. The fractions containing the desired product were combined, evaporated to a yellow gum which was taken up in ethyl ether, and anhydrous hydrogen chloride was added to the solution. The resulting suspension is evaporated to dryness and the residue is stirred in 3 ml of cold dichloromethane. The resulting colorless solid was filtered and dried to give 20 mg of the title compound, mp 244-246.5 ° C.
Příklad 5 dl-trans-8-fluor-5- (p-fluorfenyl) -2-[3-(.p-fluorbenzoyl)poopyl]22,3,4,4a,5,9b-hexahy-dro-l^H-pyrido- [ 4,3-b ] indol-hydrochloridExample 5 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [3- (p-fluorobenzoyl) -propyl] 22,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1 H -pyrido [4,3-b] indole hydrochloride
K 20 m.l dichlormethanu -a 1,76 ml (21,9 mmolu) pyridinu, předloženým v baňce o objemu 100 ml, -se přidá 1,09 g kysličníku chromového, výsledná tmavá suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní v jediné dávce přidá 824 m>g (1,82 mmolu) dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl l -2,3,4,4a,5,-9b-hexahydro-lH-pyridO'[4,3-blindolu ve formě volné báze (připravené z hydrochlorídu zalkalizováním vodného roztoku hydrochloridu hydroxidem sodným, extrakcí dichlormethanem· a -odpařením- extraktů k suchu) v 10 ml dichl-ormethanu. Výsledná tmavohnědá suspenze se- 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 25 mg žádaného produktu -o teplotě tání 260 až 263 °C.1.09 g of chromium trioxide are added to 20 ml of dichloromethane - and 1.76 ml (21.9 mmol) of pyridine, introduced in a 100 ml flask, and the resulting dark suspension is stirred at room temperature for 15 minutes. Add 824 mL (1.82 mmol) of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2 in one portion. 3,4,4a, 5, -9b-hexahydro-1H-pyridO '[4,3-blindol as the free base (prepared from the hydrochloride by basifying the aqueous hydrochloride solution with sodium hydroxide, extraction with dichloromethane · and - evaporation - extracts to dryness) in 10 ml of dichloromethane. The resulting dark brown suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then worked up as described in Example 4. 25 mg of the desired product was obtained, m.p. 260 DEG-263 DEG.
Příklade dl-trans-8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluo rfeny 1) butyl ]-2,3,4,4a,5,99-hexxhydro-lH-pyrÍd-o [ 4,3-b l indol-a-cetátExample dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,99-hexxhydro 1 H -pyrido-o [4,3-b] indole-α-acetate
K 5 g dl-tr ans-8-f luor-5-[ p-fluorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-fluorfenyl) butyl l -2,3,4,4a,5,99-heeahydro-lH-pyrido [ 4,3-b l indol-hydrochloridu - v 75 ml vody se přidají 3 ml vody -obsahující 1,0 g hydroxidu sodného, a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se k ní 1 ml ledové kyseliny -octové. Organické rozpouštědlo- a nadbytek kyseliny -octové se odpaří za sníženého tlaku, odparek se trituruje s hexanem a - zfiltruje se.To 5 g dl-tr ans-8-fluoro-5- [p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,99- heeahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride - in 75 ml of water, 3 ml of water containing 1.0 g of sodium hydroxide are added, and the liberated base is extracted with 150 ml of diethyl ether. The ether layer was separated, dried over magnesium sulfate and treated with 1 mL of glacial acetic acid. The organic solvent and excess acetic acid are evaporated under reduced pressure, the residue is triturated with hexane and filtered.
Analogickým způsobem je možno připravit i -adiční - soli s jinými kyselinami, zejména pak farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.Analogous addition salts with other acids, especially pharmaceutically acceptable acid addition salts, can be prepared.
P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7
Provedení a výsledky testů účinnostiPerformance and results of efficacy tests
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který - popsali Quinton a Halliwell a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí - z plastické hmoty, -o rozměrech -cca 26 cm x 42 cm x 16 cm. Po· krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina a po 1, 5 a 24 hodinách pak intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfetamin-sulfátu. Za 1 hodinu po· podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání - -amfetaminu, projevující se pohybem- krysy okolo klece. Na základě odezvy po- podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin - je možno- stanovit účinnou- dávku příslušné sloučeniny potřebnou k antagonisování nebo blokování charakteristického -chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po- kleci, u 50 % pokusných krys (EDso). Cas zvolený pro vyhodnocení spadá do· doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60- až 80 minut po podání této látky.The effects of the compounds of the invention on the main amphetamine-induced symptoms were tested in rats using a scale according to the pattern described by Quinton and Halliwell and Weissman. Groups of 5 rats are placed in covered plastic cages with dimensions of 26 cm x 42 cm x 16 cm. After brief cage acclimatization, rats from each group are administered subcutaneously with the test compound and, after 1, 5 and 24 hours, intraperitoneally 5 mg / kg d-amphetamine sulfate. At 1 hour after amphetamine administration, characteristic rat-amphetamine administration was observed in each rat, exhibiting movement of the rat around the cage. Based on the response of amphetamine administration at various doses of test compounds, the effective dose of the respective compound required to antagonize or block the characteristic behavior after amphetamine administration in the cage movement in 50% of the experimental rats (ED 50) can be determined. The time selected for evaluation falls within the time of peak amphetamine effect which is manifested 60-80 minutes after administration of the amphetamine.
Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky -amfetaminu na chování pokusných zvířat. Dosažené výsledky jsou uváděny v hodnotách EDso (mg/kg) po udaných časech.The following 4a, 9b-trans compounds were tested as described above in terms of their ability to block the effects of -amphetamine on the behavior of experimental animals. The results obtained are reported as ED 50 values (mg / kg) after the indicated times.
ΛΛ
M<M <
CM g Λ ^uo o to Q M rdCM g Λ ^ uo o to Q M rd
CMCM
CO cT >N cd rH o'CO cT> N cd rH o '
CM CO o” >N ca rHCM CO o> N and rH
o. rH řrH ř
оо
O oH >N ΉO oH> N Ή
CMCM
CO ... . o” ® vCO .... o ”® v
V CM co~ rH” >N CM d co co Λ CO o”In CM what ~ rH ”> N CM d what what Λ CO o”
CM co ° o >N tH d лCM co ° o> N tH d л
>o Л rH> o Л rH
CMCM
CO~ o”CO ~ o ”
CM co” >N d rH cm O ° >N >n ca Λ οα rH CO o” o”CM co ”> N d rH cm o °>N> n ca Λ οα rH CO o” o ”
X Д ωω IIX ω II
II II К я я У О О X Ί· ’Г *S ΧΙϋ о о °II II К я я У О О X Ί · ’Г * S ΧΙϋ о о °
PU d<OPU d <0
I лI л
i CM ii CM i
Legenda:Legend:
(a) Bylo zjištěno, že odpovídající 4a,9b-cis-analog má po· jedné hodině hodnotu ED50 ~56 mg/kg;(a) The corresponding 4a, 9b-cis-analog was found to have an ED50 of ~ 56 mg / kg after 1 hour;
(b) ED50 po hodinách <0,32, po· - 72 hodinách <0,32;(b) ED50 after hours <0.32, after - 72 hours <0.32;
(c) americký patentní spis č. 3 991 199;(c) U.S. Patent No. 3,991,199;
(d) netestováno;(d) Not tested;
(e) americký patentní spis č. 4 001 263; (f ] cis-9- [ 3- (4-methyl-l-piperaziny1 ] pr 0- pyliden j -2- (dimethylsulfonamido) thioxanthen (americký patentní spis číslo 3310553.(e) U.S. Patent No. 4,001,263; (f) cis-9- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) pr 0-pylidene] -2- (dimethylsulfonamido) thioxanthene (U.S. Pat. No. 3,310,553).
Příklad 8Example 8
TabletyTablets
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ:By mixing the following ingredients in the indicated weight ratios, a tablet base is prepared:
sacharóza (USP)80,3 tapiokový škrob13,2 stearát hořečnatý6,5sucrose (USP) 80.3 tapioca starch13.2 magnesium stearate 6.5
K tomuto tabletovému základu se přimísí takové množství trans-8-fluor-5-( p-fluorf enyl )-2-(4- ( p-f luorfenyl) -4-hydroxybutyl ] -2,3,4,4a,5,99-hexxhydro-lH-pyrido [ 4,3-b ] indol-hydrochloridu; aby se po níže uvedeném zpracování získaly tablety obsahující 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi se pak běžným· způsobem· lisováním zpracují na tablety o hmotnosti 360 miligramů.To this tablet base is added an amount of trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4- (fluorophenyl) -4-hydroxybutyl) -2,3,4,4a, 5,99- hexxhydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride to obtain tablets containing 1.0, 2.5, 5.0 and 10 mg of the active ingredient, respectively, after processing as described below. by compression molding into tablets weighing 360 milligrams.
Příklad 9Example 9
KapsleCapsule
Připraví se směs obsahující následující složky:A mixture is prepared containing the following components:
uhličitan vápenatý (USP)17,6 sekundární fosforečnan vápenatý18,8 křemičitan. hořečnatý (USP)5,2 laktóza (USP)5,2 bramborový škrob5,2 stearát hořečnatý0,8calcium carbonate (USP) 17.6 secondary calcium phosphate18.8 silicate. Magnesium (USP) 5.2 Lactose (USP) 5.2 Potato starch5.2 Magnesium stearate0.8
K této směsi se přidá další podíl stearátu hořečnatého o hmotnosti 0,35 g a takové množství trans-5-fenyl-2- (4-hydroxy-4-fenylbutyl) -2,3,4,4a,5,9 b-hexahy dr o-lH-pyrido[4,3-b]in(do'l-hydro'chloridu, aby se po níže popsaném zpracování získaly kapsle obsahující 1,0, 2,5 5,0, resp. 10 mg účinné látky.To this mixture was added an additional 0.35 g of magnesium stearate and such an amount of trans-5-phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydrate. o-1H-pyrido [4,3-b] in (do'-1-hydrochloride) to obtain, after the treatment described below, capsules containing 1.0, 2.5, 5.0 and 10 mg of the active ingredient, respectively.
Připravenými směsmi se plní běžné tvrdé želatinové kapsle v množství 350 mg/ /kapsle.The prepared blends are filled with conventional hard gelatin capsules in an amount of 350 mg / capsule.
Příklad 10Example 10
SuspenzeSuspension
Připraví se suspenze trans-8-fluor-5-(pPrepare a suspension of trans-8-fluoro-5- (p
-f luorfenyl )-2- [ 4-hydroxy-4- (p-methoxyf enyl) butyl ] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-bjindol-acetátu, o následujícím složení:-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole acetate, o the following composition:
účinná látka 25,00gactive ingredient 25.00g
70% vodný sorbitol 741,29g glycerin (USP) 185,35g arabská guma (10% roztok] 100,00 ml polyvinylpyrrolidon 0,50g destilovaná voda doplnit do 1 litru70% aqueous sorbitol 741.29g glycerin (USP) 185.35g arabic gum (10% solution) 100.00 ml polyvinylpyrrolidone 0.50g distilled water make up to 1 liter
K této· suspenzi -se k zlepšení organoleptických vlastností, mohou přidat různá sladidla a chuťové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml.Various sweeteners and flavoring agents may be added to this suspension to improve organoleptic properties. The suspension contains about 25 mg of active ingredient per ml.
Příklad 11Example 11
Sezamový olej se sterilizuje dvouhodinovým- záhřevem na 120 '°C, načež se k němu přidá takové množství trans-8-fluor-5-(p-f luorf enyl )-2-(4-( p-f luorf enyl) -4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-eexahydro-lH-pyrido^ [ 4,3-b] indol-hydrochloridu, aby výsledná suspenze obsahovala -0,025 % hmotnostního účinné látky. Pevná účinná látka , se - v oleji důkladně -disperguje za použití koloidního mlýnu. Výsledná suspenze se zfiltruje přes síta O; velikosti ok 0,149 až 0,057 mm a podíl zachycený mezi těmito- síty se plní do- sterilních ampulí, které se pak zataví.Sesame oil is sterilized by heating at 120 ° C for 2 hours, then added trans-8-fluoro-5- (pfluorophenyl) -2- (4- (pfluorophenyl) -4-hydroxybutyl) -4- 2,3,4,4a, 5,9b-eexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride, so that the resulting suspension contained -0.025% by weight of the active ingredient. dispersed using a colloid mill. the resulting suspension was filtered through a sieve, mesh size 0.149 to 0.057 mm and the proportion těmito- trapped between screens fills DO- sterile ampoules which are then sealed.
Výrobu výchozích látek ilustrují následující příklady A až C.The following Examples A to C illustrate the preparation of the starting materials.
Příklad AExample A
8-fluor-5-( p-fluorf enyl )-1,2,3,4-tetrahydro-χ-karbolin8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-4-carboline
I. 8-fluor-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4--etrahydro-y-karbolinI. 8-Fluoro-2-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-etrahydro-γ-carboline
Směs 15,9 g (0,093 mol) N-ethoxykarbonyl-4-piperidonu a 15,1 g (0,093 mol) p-fluorfenylhydrazin-hydrochloridu ve 150 mi ethanolu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Načervenalá reakční směs se 0chladí a zfiltruje a -odfiltrovaný pevný materiál se promyje malým množstvím studeného 95% ethanolu. Získá se 21,3 g (výtěžek 88 % ] žádaného produktu o teplotě tání 169 až 170 °C. Analytický vzorek taje po překrystalování z vodného- ethanolu při 169 až 170- °C.A mixture of 15.9 g (0.093 mol) of N-ethoxycarbonyl-4-piperidone and 15.1 g (0.093 mol) of p-fluorophenylhydrazine hydrochloride in 150 ml of ethanol was refluxed for 2 hours. The reddish reaction mixture was cooled and filtered, and the filtered solid was washed with a small amount of cold 95% ethanol. 169 DEG-170 DEG C. The analytical sample melts after recrystallization from aqueous ethanol at 169 DEG-170 DEG.
Analýza: Pro- C.14H15O2N2F vypočteno:Analysis - For - C 14 H 15 O 2 N 2 F calculated:
64,1 % C, .5,8 % H , 10,7 % N;64.1% C, 5.8% H, 10.7% N;
nalezeno·:found ·:
63,8 0/q -c, 5,8 % H, 1^0,6 % N.% H, 5.8%;% N, 0.6%.
II. 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinII. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carboline
K 30 ml N-methyl^-pyrrolidonu se přidáTo 30 ml of N-methyl-4-pyrrolidone was added
3,45 g (0,013 mol) 8-fluor-2-ethoxykarbonyl-l^^^-tetrahydro-y-karbolinu, 7,8 g (0,045 mol) p-fluorbrombenzenu, 4,14 g (0,014 mol) bromidu mšdného a 1,5 g (0,014 mol) uhličitanu sodného, a výsledná směs · se 6 hodin zahřívá na olejové lázni o teplotě 200 °C. Reakční směs se nechá přes noc vychladnout na teplotu místnosti a pak se vylije do 300 ml vody obsahující 60· ml ethylendiamlnu. Po přidání 200 ml benzenu se vzniklý dvoufázový systém · zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se extrahuje několika podíly benzenu o celkovém objemu 700 ml. Extrakty se spojí, promyjí se postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá surový produkt jako tmavý olejovitý zbytek.3.45 g (0.013 mol) of 8-fluoro-2-ethoxycarbonyl-1H-tetrahydro-γ-carboline, 7.8 g (0.045 mol) of p-fluorobromobenzene, 4.14 g (0.014 mol) of copper (I) bromide and 1.5 g (0.014 mol) of sodium carbonate, and the resulting mixture was heated in an oil bath at 200 ° C for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature overnight and then poured into 300 ml of water containing 60 ml of ethylenediamine. After the addition of 200 ml of benzene, the resulting two-phase system was filtered through a pad of diatomaceous earth and the filtrate was extracted with several portions of a total volume of 700 ml of benzene. The extracts were combined, washed sequentially with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave the crude product as a dark oily residue.
Surový produkt se vyjme benzenem a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití · 10% ethylacetátu v benzenu jako elučního· činidla. Frakce č. 11 až 16 (o· objemu vždy cca 10 až 25 ml), obsahující p-fluorbrombenzen, · se spojí a odloží. Frakce č. 16 až 38 se spojí a ve vakuu se zahustí na olejovitý zbytek, který ztuhne stáním· přes noc při teplotě 5°C. Produkt o hmotnosti 3,5 g (výtěžek 76 %) · .se trituruje· s pentanem a směs se zfiltruje. Analytický vzorek taje po překrystalování z pentanu při 118 až 120 °C.The crude product was taken up in benzene and chromatographed on a silica gel column using 10% ethyl acetate in benzene as eluent. Fractions 11-16 (about 10-25 ml each) containing p-fluorobromobenzene were pooled and discarded. Fractions 16-38 were combined and concentrated in vacuo to an oily residue which solidified on standing overnight at 5 ° C. The product (3.5 g, 76% yield) was triturated with pentane and filtered. The analytical sample melts after recrystallization from pentane at 118-120 ° C.
Analýza: Pro C20H18O2N2F2 vypočteno:Analysis calculated for C20H18O2N2F2:
64,7 % C, 5,1 % H, 7,9 % N; nalezeno:64.7% C, 5.1% H, 7.9% N; found:
67,4 % C, 5,2 % H, 7,8 o/0 · N.67.4% C, 5.2% H, 7.8 o / 0 · N.
III. 8-f luor-5-(p-f luorfenyl ).-1,2,3,4^^hydro-y-karbolinIII. 8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-dihydro-γ-carboline
Suspenze ·3,56 g·. ·(0,01 mol) · 8-fluort5-(pt -f luorfenyl )-2-ethoxykar bonyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolinu a ·8,2 . g · (0,146 mol) hydroxidu draselného v 53 ml ethanolu · obsahujícího· 5 ml · vody · se přes · noc vaří · pod zpětným chladičem, . . načež se k ní přidá dalších · 3,0 g hydroxidu draselného a v zahřívání · se pokračuje ještě 23 · hodiny. Vý sledný nahnědlý roztok se ochladí, zahustí se ve vakuu k suchu a rozdělí se mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se· znovu extrahuje etherem, etherické vrstvy · se spojí, promyjí se nasyceným roztokem. · chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,6 g žádaného· produktu ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 125 až · 127 °C. · Analytický vzorek taje po překrystalování z pentanu při 127 až 128 °C.Suspension · 3,56 g ·. (0.01 mol) 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carboline, and 8.2. g (0.146 mol) of potassium hydroxide in 53 ml of ethanol containing 5 ml of water is heated at reflux overnight. . a further 3.0 g of potassium hydroxide are added thereto and heating is continued for 23 hours. The resulting brownish solution was cooled, concentrated to dryness in vacuo and partitioned between water and diethyl ether. The aqueous layer was re-extracted with ether, the ether layers were combined, washed with a saturated solution. Sodium chloride and dried over magnesium sulphate. Evaporation of the solvent gave 2.6 g of the desired product as an orange solid, m.p. 125-127 ° C. The analytical sample melts after recrystallization from pentane at 127-128 ° C.
Analýza: Pro C17H14N2F2 vypočteno:Calcd for C17H14N2F2:
71,8 % C· 5,0 % H· 99 % N :71.8% C · 5.0% H · 99% N:
nalezeno:found:
71,6 % -C, 5,1 % H, 10,2 0/0 N.71.6% -C, 5.1% H, 10.2%.
Hydrochlorid se připraví uváděním chlorovodíku do· roztoku volné báze v dlethyletheru a má teplotu tání 270 až 272 °C.The hydrochloride is prepared by introducing hydrogen chloride into a solution of the free base in diethyl ether and has a melting point of 270-272 ° C.
Příklad BExample B
2-benzyl-8-f luor-5- (p-f luorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-y-karbolin2-Benzyl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-γ-carboline
K roztoku 1,4 · g (4,9 mmol) 8-f luor^^p-f luorfenyl) -1,2,3,4--61^1^ dro-z-karbonnu a 1,02 g (7,4 mmol) uhličitanu draselného v 10 m.l dimethylformamidu, zahřívanému na 60 °C, se za míchání přikape 1,01 g (5,9 mmol) benzylbromldu v 10 ml téhož rozpouštědla. Po jednohódinovém zahřívání· se reakční směs vylije do 200 ml 2% vodného roztoku uhličitanu draselného· a výsledný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml benzenu. Spojené extrakty se postupně promyjí vodou a nasyceným· roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým· a rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu. . · Olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje, se trituruje s hexanem a produkt ' se odfiltruje.To a solution of 1,4-g (4,9 mmol) of 8-fluoro-4-fluorophenyl) -1,2,3,4-61-4-tetrahydro-carbonone and 1.02 g (7.4 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of dimethylformamide, heated to 60 [deg.] C., is added dropwise with stirring 1.01 g (5.9 mmol) of benzyl bromide in 10 ml of the same solvent. After heating for one hour, the reaction mixture is poured into 200 ml of a 2% aqueous potassium carbonate solution and the resulting solution is extracted three times with 200 ml of benzene each. The combined extracts were washed successively with water and a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated in vacuo. . The oily residue which crystallizes on standing is triturated with hexane and the product is filtered off.
PříkladeExample
8-f luor-5- (p-f luorfenyl) -2- [ 4- (p-f luorfenyl )t4-hydгoxybutyl]t1,2,3,4-tetrahydro-yt -karbolinthydrochlorl·d8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl] -1,2,3,4-tetrahydro-ylcarboline hydrochloride
I. Ze · suspenze 2,84 g (0,01 mol) 8-fluor-5- (p-fluorf enyl) -1,2,3,4-tetrahydro-7-karbolinu, 2,8 g (0,01 mol) ω-chlor-p-fluorbulyrofenonu, 3,15 g (0,03 mol) uhličilanu sodného a 50 mg jodidu draselného· v 50 ml 4-methyl-r-pentanonu se po· palnáclihodinovém: zahřívání za míchání pod zpětným chladičem a po· zpracování reakční směsi poslupem popsaným v příkladu B získá 2,6 gramu 8-f luor-5- (p-fluorfenyl) -2- [ 3- (p-fluorbenzoy 1) propyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-y-k.arbolinu ve formě volné báze o· leplolě lání 150 až 155 °C.I. Suspension 2.84 g (0.01 mol) 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-7-carboline, 2.8 g (0.01 mol) of ω-chloro-p-fluorbulyrophenone, 3.15 g (0.03 mol) of sodium carbonate and 50 mg of potassium iodide in 50 ml of 4-methyl-r-pentanone are heated for 15 hours under stirring, and After working up the reaction mixture as described in Example B, 2.6 g of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [3- (p-fluorobenzoyl) propyl] -1,2,3,4- of tetrahydro-carbonyl in the free base form with a melting point of 150 to 155 ° C.
K 846 mg (22,4 mmol) nalriumborohydridu v 50 ml elhanolu se přikape 2,5 g (5,6 mmol) shora připraveného y-karbolinu v leplém roztoku v 80 ml elhanolu a 20 ml lelrahydrofuranu lakovou rychloslí, aby se udržel mírný var pod zpělným chladičem. Po· skončeném· přidávání se směs další hodinu vaří pod zpělným chladičem, načež se ochladí na leplolu místnosli. Kapalina nad usazeninou se vylije do 300 ml vody a organická rozpoušlědla se z vodné fáze odslraní odpařením ve vakuu. Zbytek se · exlrahuje dichlorelhanem a spojené extrakly se promyjí nasyceným rozlokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, rozpouštědlo' se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi elhyletheru a dichlorelheru. Do· rozloku se opatrně uvádí plynný chlorovodík lak dlouho, až se přeslane vylučoval sraženina. Vzniklá titulní sloučenina se odfillruje a vysuší. Produkl má leplolu lání 249 až 250 CC.To 846 mg (22.4 mmol) of sodium borohydride in 50 ml of ethanol was added dropwise 2.5 g (5.6 mmol) of the above-prepared γ-carboline in a sticky solution in 80 ml of ethanol and 20 ml of lelrahydrofuran at high speed. under reflux. After the addition was complete, the mixture was refluxed for an additional hour and then cooled to room temperature. The supernatant is poured into 300 ml of water and the organic solvents are removed from the aqueous phase by evaporation in vacuo. The residue is extracted with dichloroethane and the combined extracts are washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of ethyl ether and dichloro ether. Carefully introduce hydrogen chloride lacquer into the decomposition until a precipitate formed. The resulting title compound was filtered and dried. The product has a melting point of 249 to 250 ° C.
Claims (6)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796222A CS207614B2 (en) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Method of making the 4a,9b-trans-hexahydro-gama-carboline derivatives |
| CS796221A CS207613B2 (en) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Method of making the trans-5aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido 4,3-b indoles |
| CS796223A CS207615B2 (en) | 1977-05-23 | 1979-09-14 | Method of making the 4a,9b-trans-hexahydro-gama-carboline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207612B2 true CS207612B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25175793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783239A CS207612B2 (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144600A (en) |
| AR (2) | AR217688A1 (en) |
| AT (1) | AT368995B (en) |
| AU (1) | AU499618B1 (en) |
| BE (1) | BE867249A (en) |
| CA (1) | CA1094071A (en) |
| CH (1) | CH634321A5 (en) |
| CS (1) | CS207612B2 (en) |
| DD (4) | DD145536A5 (en) |
| DE (1) | DE2822465C2 (en) |
| DK (1) | DK226678A (en) |
| EG (1) | EG13590A (en) |
| FI (1) | FI63402C (en) |
| FR (1) | FR2392023A1 (en) |
| GB (1) | GB1586655A (en) |
| GR (1) | GR69985B (en) |
| HU (3) | HU187782B (en) |
| IE (1) | IE46975B1 (en) |
| IL (1) | IL54755A (en) |
| IT (1) | IT1096307B (en) |
| LU (1) | LU79684A1 (en) |
| NL (1) | NL7804210A (en) |
| NO (2) | NO150204C (en) |
| NZ (1) | NZ187333A (en) |
| PH (1) | PH13756A (en) |
| PL (5) | PL114547B1 (en) |
| PT (1) | PT68058B (en) |
| SE (2) | SE441448B (en) |
| SU (4) | SU873883A3 (en) |
| YU (4) | YU91478A (en) |
| ZA (1) | ZA782918B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| RU2106864C1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | New approach to treatment of alzheimer's disease |
| SE9604786D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9904675D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101770D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (en) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | METHOD TO PREPARE NEW TRANS-2, 3, 4, 4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-1H-PYRID (4,3-B) INDOLES |
| JPS50126699A (en) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/en unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/en unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/en active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/en active
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/en unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/en unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/en unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/en unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/en active
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/en unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/en unknown
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/en unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/en unknown
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/en unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/en active Granted
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/en unknown
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/en unknown
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/en unknown
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/en unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/en active
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/en active Granted
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/en active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/en active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/en active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/en active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/en unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/en unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/en unknown
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/en unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/en unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2086434C (en) | Quinuclidine derivatives | |
| SK279168B6 (en) | BICYCLIC 1-AZACYCLOALKANS, PHARMACEUTICAL SPACE | |
| EP0339950A2 (en) | Dibenzofurancarboxamides, their use as pharmaceutical agents, a composition containing the same, and a process for the preparation thereof | |
| CA2339122A1 (en) | Novel bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses | |
| RU2169147C2 (en) | DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ACID AMIDES WITH HETEROCYCLIC SUBSTITUENTS AND COMPOSITION SHOWING ABILITY TO INHIBIT 5-HT1A- AND/OR alpfa- AND/OR alpfa- AND/OR alpfa- AND/OR α1-RECEPTORS | |
| CS207612B2 (en) | Method of making the trans-5-aryl-2,3,4a,5,9b-hexa-hydro-1h-pyrido 4,3-b indoles | |
| DE69125811T2 (en) | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives | |
| JPH02504394A (en) | Stereospecific method for producing furo[3,4-c]pyridine enantiomers, compounds thus obtained and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0499995B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| US5455248A (en) | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts, and compositions and method of use thereof | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| Imhof et al. | Design, synthesis, and x-ray data of novel potential antipsychotic agents. Substituted 7-phenylquinolizidines: stereospecific, neuroleptic, and antinociceptive properties | |
| AU736710B2 (en) | New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| Welch et al. | Neuroleptics from the 4a, 9b-cis-and 4a, 9b-trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido [4, 3-b] indole series. 2 | |
| Meyer et al. | Synthesis and structure activity relationships of cis-and trans-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-indeno [2, 1-c] pyridines for 5-HT receptor subtypes | |
| Smissman et al. | Conformational aspects of systems related to acetylcholine. 5. Syntheses of the dl-2 (e)-methyl-, dl-3 (e)-methyl-, and dl-2 (e), 3 (e)-dimethyl-3 (a)-trimethylammonium-2 (a)-acetoxy-trans-decalin halides | |
| EP0001585B1 (en) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| US4778892A (en) | Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents | |
| EP0264183A1 (en) | Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5,10-imine | |
| KR830001667B1 (en) | Process for preparing phenyl quinolizidines | |
| EP0104647B1 (en) | Pyridopyrimidinones | |
| JPS587635B2 (en) | indolinka gobutsunoseizouhou | |
| US4910311A (en) | 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents |