FI63402B - PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA D- OCH D1-TRANS-5-PHENYL-2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLDERIVAT - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA D- OCH D1-TRANS-5-PHENYL-2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI63402B FI63402B FI781612A FI781612A FI63402B FI 63402 B FI63402 B FI 63402B FI 781612 A FI781612 A FI 781612A FI 781612 A FI781612 A FI 781612A FI 63402 B FI63402 B FI 63402B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- trans
- hexahydro
- compound
- choh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
•jAto».! ΓβΙ rt1,ICUULUTUS|UUCAISU /7. AA• Jato ».! ΓβΙ rt1, ICUULUTUS | UUCAISU / 7. AA
[bj (11) utlAggningsskrift 634 0 2 C Patentti myönnetty 10 06 1933 >ιί'* 1¾ ^^Patent moddolat ^ T ^ (51) Kv.lk.3/lnta.3 C 07 D 471/04 SUOM I — FINLAND (21) Pwnttlhukumm—Pwuntunietamt 761612- (22) Htk#ml»p«ly« —Aieöknlnnd.g 22.05-78 ' ' (23) AlkupUvl—GlMchmdag 22.05.78 (41) Tullut fulktokal — Whrtt effimtllf 2k 11 78[bj (11) utlAggningsskrift 634 0 2 C Patent granted 10 06 1933> ιί '* 1¾ ^^ Patent moddolat ^ T ^ (51) Kv.lk.3 / lnta.3 C 07 D 471/04 FINLAND I - FINLAND ( 21) Pwnttlhukumm — Pwuntunietamt 761612- (22) Htk # ml »p« ly «—Aieöknlnnd.g 22.05-78 '' (23) AlkupUvl — GlMchmdag 22.05.78 (41) Tullut fulktokal - Whrtt effimtllf 2k 11 78
Ntmtl. J. nkimriMIItt» j. w»u. P.-Ntmtl. J. nkimriMIItt »j. w »u. P.-
Patent- och regbtentyrvlMn AmSkin utlagd och utl.*krlftun puMIcurad 28.02.83 (32)(33)(31) Pyy*«*r utuelkuui—Begird prtorttut 23. 05.77 USA(US) 799392 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Willard McKowan Welch, Jr., New London, Connecticut, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab ' (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten d- ja dl-trans-5- -fenyyli-2,3,** ,**a, 5,9b-heksahydro-lH-pyrido7i,3-b7indoli-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara d- och dl-trans-5-fenyl-2,3,^,^a,5>9b-hexahydro-lH-pyrido-A,3-bJ indolderivatPatent and Regression Act AmSkin utlagd och utl. * Krlftun puMIcurad 28.02.83 (32) (33) (31) Pyy * «* r utuelkuui — Begird prtorttut 23. 05.77 USA (US) 799392 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, NY, USA (US) (72) Willard McKowan Welch, Jr., New London, Connecticut, USA (US) (7I +) Oy Kolster Ab '(5 * 0 Method for the development of new therapeutically useful d- and dl for the preparation of trans-5-phenyl-2,3, **, ** a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [1,3-b] indole derivatives - for the preparation of therapeutic derivatives of d- and dl-trans- 5-Phenyl-2,3,3,4α, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-1,3-b] indole derivatives
Keksintö koskee menetelmää uusien d- ja dl-trans-5-fenyyli-2,3,4-4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of novel d- and dl-trans-5-phenyl-2,3,4-4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
Uusien yhdisteiden kaava on IThe formula of the new compounds is I
^ ^ 4a J ' ' k^ ^ 4a J '' k
YY
0 2 63402 jossa kaavassa hiiliatomeihin 4a ja 9b liittyneet vetyatomit ovat transasemassa toisiinsa nähden, X ja Y merkitsevät vetyä tai fluoria M on CHOH tai C = O, n on 3 tai 4 ja Z on vety, fluori tai metoksi.0 2 63402 in which the hydrogen atoms attached to carbon atoms 4a and 9b are in the trans position relative to each other, X and Y represent hydrogen or fluorine, M is CHOH or C = O, n is 3 or 4 and Z is hydrogen, fluorine or methoxy.
On havaittu, että nämä yhdisteet ovat erittäin tehokkaita rauhoittavia lääkkeitä.These compounds have been found to be very effective sedatives.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, ettäThe compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by:
(a) tetrahydro-V^-karboliini, jonka kaava on II(a) tetrahydro-N-carboline of formula II
-f ^N-,CH2,n-CH-^ ^ I oh Vrr— / ! \ y jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan boraanin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa -10-80°C, minkä jälkeen käsitellään hapolla jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH, tai-f ^ N-, CH2, n-CH- ^ ^ I oh Vrr— /! wherein X, Y, Z and n are as defined above, is reacted with borane in an inert organic solvent at -10 to 80 ° C, followed by treatment with an acid to give a compound of formula I wherein M is CHOH, or
(b) 4ä,9b-trans-heksahydro-V-karboliini, jonka kaava on III(b) 4α, 9b-trans-hexahydro-N-carboline of formula III
XcQXcQ
V N VV N V
YY
jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan ketokarboksyyli-hapolla, jonka kaava on IVwherein X and Y are as defined above, are acylated with a ketocarboxylic acid of formula IV
3 634023 63402
-C-(CH2) .i-COOH-C- (CH2) .i-COOH
1^1'·^“ IV1 ^ 1 '· ^ “IV
2—U I o2 — U I p
jossa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happokloridilla tai happobrimidilla yhdisteeksi, jonka kaava on Vwherein Z and n are as defined above, or an acid chloride or acid brimide thereof to give a compound of formula V
\--~n-l~co\_/ λ1\ - ~ n-l ~ co \ _ / λ1
*Y* Y
jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään litiumalumiini hvdridillä iner-tin liuottimen läsnäollessa jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH; ja haluttaessa saatu yhdiste hapetetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, missä H on C = O, ja/tai haluttaessa saatu raseeminen yhdiste hajotetaan ja d-enantiomeeri eristetään.wherein X, Y, Z and n are as defined above, after which the compound of formula V obtained is reduced with lithium aluminum hydride in the presence of an inert solvent to give a compound of formula I wherein M is CHOH; and if desired, the compound obtained is oxidized in a manner known per se to a compound of formula I in which H is C = O, and / or, if desired, the racemic compound obtained is decomposed and the d-enantiomer is isolated.
Sen jälkeen, kun reserpiini ja klorpromatsiini otettiin käyttöön psykoterapiassa 1950-luvun alussa, on suoritettu laajoja tutkimuksia biologisilta vaikutuksiltaan parempien rauhoittavien lääkkeiden saamiseksi, joista useat ovat osoittautuneet VXkarboliinijohdannaisiksi, jotka alalla tunnetaan myös pyrido/4,3-b7indolijohdannaisina.Since the introduction of reserpine and chlorpromazine in psychotherapy in the early 1950s, extensive studies have been conducted to obtain sedatives with superior biological effects, several of which have been shown to be VXcarboline derivatives, also known in the art as pyrido / 4,3-b7indole derivatives.
US-patenttijulkaisussa n:o 3 687 961 8-fluori-2-^3-(4-fluori-fenyylianilino)propyyli7"l* 2,3,4-tetrahydro- V-karboliini on kuvattu lämminverisille eläimille hyödyllisenä rauhoittavana lääkkeenä. US-patentti julkaisussa n:o 3 755 584 kuvataan vaikutukseltaan ja rakenteeltaan edellä mainittuja vastaavia yhdisteitä, joissa on fluoriatomi 6-tai 8-asemassa ja määrätty p-substituoitu fenyylialkyyliryhmä 2-asemas-sa.U.S. Patent No. 3,687,961 describes 8-fluoro-2- [3- (4-fluorophenylanilino) propyl] -1,3,3,4-tetrahydro-N-carboline as a sedative useful in warm-blooded animals. Patent No. 3,755,584 describes the corresponding compounds of the above-mentioned activity having the fluorine atom in the 6- or 8-position and a certain p-substituted phenylalkyl group in the 2-position.
US-patenttijulkaisussa n:o 3 983 239 kuvataan heksahydro-Y*-karboliineja, joiden rakennekaava on 4 63402 r1v/\ / \U.S. Patent No. 3,983,239 describes hexahydro-Y * carbolines having the structural formula 4 63402 r1v / \ / \
7Ί-äJT N-(CH~) ,CO- ( O7Ί-äJT N- (CH ~), CO- (O
LlCIj ^LlClj ^
N/ \N4a\XN / \ N4a \ X
:i2 1 2 jossa R on metyyli tai etyyli ja R on vety, metyyli tai etyyli. Asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin liittyneiden vetyatomien stereo-kemiallisesta asemasta toistensa suhteen ei tässä julkaisussa ole mainintaa. Niiden voitaisiin kuitenkin päätellä olevan cis-asemassa, koska heksahydro- V*-karboliinirungon muodostus 1,2,3,4-tetrahydro-V-karboliiniprekursorista katalyyttisellä hydrauksella platinan läsnäollessa on alalla hyvin tunnettu menetelmä, kun halutaan liittää vety-atomeja hiili-hiili-kaksoissidokseen cis-asemaan. Vaaditut yhdisteet ovat neuroleptisiä aineita, joiden mainitaan olevan hyödyllisiä skitsofrenian hoidossa.: i2 1 2 wherein R is methyl or ethyl and R is hydrogen, methyl or ethyl. The stereochemical position of the hydrogen atoms attached to the carbon atoms at positions 4a and 9b relative to each other is not mentioned in this publication. However, they could be inferred to be in the cis position, since the formation of a hexahydro-N * carboline backbone from a 1,2,3,4-tetrahydro-N-carboline precursor by catalytic hydrogenation in the presence of platinum is a well-known method in the art for attaching hydrogen atoms to carbon-carbon. double bond to the cis position. The required compounds are neuroleptic agents mentioned to be useful in the treatment of schizophrenia.
US-patenttijulkaisussa n:o 3 991 199 kuvataan kipulääkkeinä ja sedatiiveina hyödyllisiä heksahydropyrimido/T,3-b7indoleja, joista jotkut ovat mielenkiintoisia rauhoittavina lääkkeinä, jotkut lihasten-rentouttajina ja useat verenpainetta-alentavina lääkkeinä. Mainittujen yhdisteiden rakennekaava on seuraava 'Ocb''U.S. Patent No. 3,991,199 describes hexahydropyrimido / T, 3-b7indoles useful as analgesics and sedatives, some of which are of interest as sedatives, some as muscle relaxants, and several as antihypertensives. The structural formula of said compounds is as follows: 'Ocb' '
HB
j6 xa 5 63402 jossa asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin liittyneet vetyatomit ovat trans-asemassa toisiinsa nähden ja Xa on -H, “Cl, -Br, -CH3, -tert-C4H9 tai -OCH3, kun Ya on -H, ja Xa on -H, kun Ya on -CF3, ja Ra on vety, 3-kloori-2-butenyyli, 2-bromi-allyyli, bentsyyli, metyyli-, metoksi- tai klooriryhmällä substituoitu bentsyylirengas, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, kloori-, bromi- tai metoksiryhmällä substituoitu 3-fenyylipropyylirengas, furfuryyli, 2-tienyyli, C^-C^ -alkyyli, C3~Cg -alkenyyli, C3~C5 -alkynyyli, kinnamyyli, kloori-, bromi- tai metoksiryhmällä substituoitu kinnamyylirengas, 3-fenyyli-2-propynyyli, C3-C^ -sykloalkyyli, C^-Cg -sykloalkyylimetyyli, (metyylisyklopropyyli)metyyli , (cis-2,3-dimetyylisyklopropyyli)metyyli, ekso-7-norkaryylimetyyli, (cis-1,6-dimetyyli-endo-3-norkaren-7-yyli)metyyli, (4-metyylibisyklo-l[2,2,2/okt-l-yyli)metyyli, (bisyklo^2,2,27hept-2-yyli)metyyli, (bisyk-lo^2,2,2/hept-2-en-5-yyli)metyyli, 1-adamantyylimetyyli tai 2-adaman-tyylimetyyli.where the hydrogen atoms attached to the carbon atoms at positions 4a and 9b are in the trans position relative to each other and Xa is -H, "Cl, -Br, -CH3, -tert-C4H9 or -OCH3 when Ya is -H, and Xa is -H when Ya is -CF3, and Ra is hydrogen, benzyl ring substituted with 3-chloro-2-butenyl, 2-bromo-allyl, benzyl, methyl, methoxy or chloro, phenethyl, 3-phenylpropyl, chloro, bromo or methoxy substituted 3-phenylpropyl ring, furfuryl, 2-thienyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 5 alkynyl, cinnamyl, chloro, bromo or methoxy substituted cinnamyl ring, 3-phenyl -2-propynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylmethyl, (methylcyclopropyl) methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl) methyl, exo-7-norcarylmethyl, (cis-1,6-dimethyl- endo-3-norcaren-7-yl) methyl, (4-methylbicyclo-1- [2,2,2 / oct-1-yl) methyl, (bicyclo [2.2.2] hept-2-yl) methyl, (bicyclo (1,2,2,2 (hept-2-en-5-yl) methyl, 1-adamantylmethyl or 2-adamanthylmethyl).
BE-patenttijulkaisussa n:o 845 368 kuvataan 5-fenyyliheksahydro-j^-karboliineja, joiden asemissa 2 ja 4 voi olla substituenttina metyyli tai etyyli ja asemassa 3 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, allyyli tai propargyyli. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä masennuslääkkeitä.BE Patent No. 845,368 describes 5-phenylhexahydro-N-carbolines which may be substituted at positions 2 and 4 by methyl or ethyl and at position 3 by alkyl, allyl or propargyl having 1 to 3 carbon atoms. These compounds are useful antidepressants.
DE-hakemusjulkaisusta n:o 2 631 836 rakenteeltaan edellisten "tyyppisiä oktahydropyridino/4 ' ,3 1:2,37indolo</l,7-ab7_/"l/bentsatsepiine-jä, joita voidaan kuvata edellä esitetyllä kaavalla siten, että Ya on kahden bentseenirenkaan välillä oleva etyleenisilta, Xa on vety ja Ra on -CHjCI^COCHg tai -CI^CI^COCgHg. Yhdisteiden mainitaan olevan hyödyllisiä kipulääkkeitä ja rauhoittavia lääkkeitä.From DE-A-2 631 836 to octahydropyridino / 4 ', 3 1: 2,37indolo </ 1,7-ab7_ / l / benzazepines of the preceding structure, which can be represented by the above formula such that Ya is an ethylene bridge between two benzene rings, Xa is hydrogen and Ra is -CH2Cl2COCH8 or -Cl2Cl2COCl2g. The compounds are said to be useful analgesics and sedatives.
US-patenttijulkaisussa n:o 4 001 263 kuvataan rauhoittavina lääkkeinä 5-aryyli-l,2,3,4-tetrahydro-y^karboliineja, joiden rakenne-kaava onU.S. Patent No. 4,001,263 describes 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines having the structural formula as sedatives.
Yb ö zb _ 6 63402Yb ö zb _ 6 63402
L UL U
jossa X ja Z° voivat olla vety- tai fluoriatomeja ja R° sama kuin R kaavassa (I). Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla d-ja dl-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indoleilla on huomattavasti parempi rauhoittava vaikutus kuin vastaavilla 1,2,3,4-tetrahydro-Y-karboliineilla.wherein X and Z ° may be hydrogen or fluorine atoms and R ° is the same as R in formula (I). It has now surprisingly been found that the d- and dl-trans-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indoles of the formula I have a considerably better sedative effect than the corresponding 1,2, 3,4-tetrahydro-y-carboline.
Menetelmävaihtoehdossa b) käytettävää, kaavan III mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.The starting material of formula III used in process variant b) can be prepared according to the following reaction scheme.
HB
X X - tl N-R„ (1) BH,/eetteri -- '''''XVsN-R0X X - tl N-R „(1) BH, / ether - '' '' 'XVsN-R0
Ml J i ] λ X x<Ml J i] λ X x <
(VI) (VII) Y(VI) (VII) Y
X HX H
(1) C1C02C2H5 " [j ‘ NH(1) C1CO2C2H5 "[j 'NH
-> I Jl (2) KOH, C2H50H/H20-> I Jl (2) KOH, C2H50H / H2O
HB
YY
(III) 7 63402(III) 7 63402
Taloudellisuussyistä bentsyyliryhmä on edullinen ryhmäksi Rj, mutta myös muut R2~ryhmät tulevat kysymykseen edellä esitetyssä kaaviossa. Tällaisia vaihtoehtoisia R2~ryhmiä ovat mm. bentsyyli-ryhmät, joiden bentseenirengas on substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli-, metoksi-, nitro- tai fenyyliryhmällä, ja bentshydryyliryhmä.For reasons of economy, the benzyl group is preferred as the group R 1, but other R2 groups are also possible in the above scheme. Such alternative R2 groups include e.g. benzyl groups in which the benzene ring is substituted by one or more methyl, methoxy, nitro or phenyl groups, and a benzhydryl group.
Kaavan (VI) mukaisten tetrahydro-V-karboliinien pelkistys kaavan (VII) mukaisiksi 4a,9b-trans-heksahydroyhdisteiksi suoritetaan eetteri-liuoksessa, tavallisesti tetrahydrofuraanissa. Jotta voitaisiin olla varmoja pelkistymisen täydellisyydestä, käytetään tavallisesti boraani/-tetrahydrofuraanikompleksia (BH^'THF) ylimäärin ja tällöin 100-200 % molaarinen ylimäärä on edullinen. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on alueella noin -10 - +80°C, mutta mielellään käytetään aluetta 0-65°C. Tavallisesti kaavan (VI) mukaisen lähtöaineen tetrahydro-furaaniliuos lisätään jääkylmään BH^-THF-liuokseen. Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitä pidetään tässä lämpötilassa noin 1-2 tuntia tai enemmän. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertin kaasun, kuten typen, läsnäotlessa. Kun reaktio on tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti, liuotin haihdutetaan ja jäännös tehdään happamaksi happoylimäärällä, esim. 2-12 M suolahapolla. Edullinen happo on seos, jossa on tilavuudeltaan yhtä suuret määrät etikkahappoa ja 5 M suolahappoa. Saatua hapanta seosta palautusjäähdytetään tavallisesti 1-2 tuntia tai enemmän. Haluttu tuote voidaan sen jälkeen eristää esimerkiksi siten, että mahdollisesti jäljellä oleva eetteriliuotin ja osa happoseoksesta haihdutetaan, saostunut tuote suodatetaan talteen ja pestään. Tuote (VII) voidaan vaihtoehtoisesti eristää siten, että palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatetaan, suodos jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natriumkarbonaattia. Emäksinen seos uutetaan veteen liukenematttomalla orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla, metyleenikloridilla tai bentseenillä, uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina esimerkiksi etyyliasetaattia tai jotakin heksaani-etyyllase-taattiseosta.The reduction of tetrahydro-N-carbolines of formula (VI) to 4a, 9b-trans-hexahydro compounds of formula (VII) is carried out in ether, usually tetrahydrofuran. In order to ensure the completeness of the reduction, an excess of borane / tetrahydrofuran complex (BH 2 'THF) is usually used, in which case a molar excess of 100-200% is preferred. The reaction can be carried out at a temperature in the range of about -10 to + 80 ° C, but preferably in the range of 0 to 65 ° C. Usually a tetrahydrofuran solution of the starting material of formula (VI) is added to an ice-cold BH 2 -THF solution. After the addition, the mixture is heated to reflux and maintained at this temperature for about 1-2 hours or more. The reaction is usually carried out in the presence of an inert gas such as nitrogen. When the reaction is substantially complete, the solvent is evaporated and the residue is acidified with an excess of acid, e.g. 2-12 M hydrochloric acid. The preferred acid is a mixture of equal volumes of acetic acid and 5 M hydrochloric acid. The resulting acidic mixture is usually refluxed for 1-2 hours or more. The desired product can then be isolated, for example, by evaporating any remaining ether solvent and part of the acid mixture, collecting the precipitated product and washing. Alternatively, the product (VII) can be isolated by filtering the reaction mixture after reflux, cooling the filtrate and basifying by adding, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate. The basic mixture is extracted with a water-insoluble organic solvent such as chloroform, methylene chloride or benzene, the extracts are evaporated and the residue is purified on a silica gel column using, for example, ethyl acetate or a hexane-ethyl acetate mixture as an eluent.
Kun tetrahydro-V-karboliinia käsitellään BH^ *THF-kompleksilla ja sen jälkeen suoritetaan happokäsittely, saadaan heksahydro-V^-karbo-liineja, joissa asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin kiinnittyneet vetyatomit ovat trans-asemassa toistensa suhteen, ks. esim. US-patentti-julkaisu n:o 3 991 199.Treatment of the tetrahydro-N-carboline with a BH 2 -THF complex followed by acid treatment gives hexahydro-N-carbolines in which the hydrogen atoms attached to the carbon atoms in positions 4a and 9b are in the trans position relative to each other, cf. e.g., U.S. Patent No. 3,991,199.
Kaavan (VII) mukaiset 2-bentsyyliyhdisteet muunnetaan sen jälkeen 8 63402 vastaaviksi kaavan (III) mukaisiksi 2-vety -yhdisteiksi. Tämä voidaan yleensä saavuttaa siten, että kaavan (VII) mukainen yhdiste käsitellään 1 moolin ylimäärällä alempi-alkyyliklooriformaattiesteriä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isobutyyliesteriä, sopivan reaktiolle iner-tin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja sen jälkeen suoritetaan emäksinen hydrolyysi. Etyyliklooriformaatti on helpon saatavuutensa ja tehokkuutensa vuoksi edullinen klooriformaattiesteri. Sopivalla reaktiolle inertillä orgaanisella liuottimena tarkoitetaan sellaista, johon reagoivat aineet liukenevat käytännöllisesti kokonaan reaktio-olosuhteissa eikä sivutuotteita synny. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri ja dimetyylisulfoksidi. Tolueeni on erittäin edullinen liuotin.The 2-benzyl compounds of formula (VII) are then converted to the corresponding 2-hydrogen compounds of formula (III). This can generally be achieved by treating a compound of formula (VII) with an excess of 1 mole of a lower alkyl chloroformate ester such as methyl, ethyl, propyl or isobutyl ester in the presence of a suitable reaction-inert organic solvent and then carrying out basic hydrolysis. Ethyl chloroformate is a preferred chloroformate ester due to its easy availability and efficiency. By a suitable reaction-inert organic solvent is meant one in which the reactants are substantially completely soluble under the reaction conditions and no by-products are formed. Such solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chlorinated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, diethylene glycol dimethyl ether and dimethyl sulfoxide. Toluene is a very preferred solvent.
Kaavan (VII) mukaisen lähtöaineen ja reaktiolle inertin orgaanisen liuottimen seokseen lisätään korkeintaan 10 moolin ylimäärä kloori-formaattiesteriä. Taloudellisuussyistä on edullista käyttää 3-5 moolin ylimäärää. Saatua seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on välillä 80-150°C, mielellään seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, noin 6-24 tuntia tai pitempään. Mukavuussyistä palautusjäähdytys suoritetaan tavallisesti yön aikana. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen vakuumis-sa, jäännös sekoitetaan alkoholi-vesiseokseen, lisätään emästä, esim. natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, noin 10-30 moolin ylimäärä kaavan (VII) mukaisen lähtöaineen perusteella laskettuna ja näin saatua seosta palautusjäähdytetään tavallisesti yön yli. Sitten liuotin haihdutetaan ja jäännös erotetaan veden ja veteen liukenemattoman orgaanisen liuottimen, kuten kloroformin, metyleenikloridin tai etyylieetterin välille, ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatu kaavan (III) mukainen tuote voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan puhdistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten pylväskromatografisesti silikageelin avulla.A mixture of up to 10 moles of chloroformate ester is added to the mixture of the starting material of formula (VII) and the reaction-inert organic solvent. For reasons of economy, it is preferable to use an excess of 3-5 moles. The resulting mixture is heated to a temperature between 80-150 ° C, preferably at the reflux temperature of the mixture, for about 6-24 hours or longer. For convenience, reflux is usually performed overnight. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in an alcohol-water mixture, a base, e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide, is added in an excess of about 10-30 mol, based on the starting material of formula (VII), and the mixture thus obtained is usually refluxed overnight. The solvent is then evaporated and the residue is partitioned between water and a water-insoluble organic solvent such as chloroform, methylene chloride or ethyl ether, and the organic phase is evaporated to dryness. The residual product of formula (III) may be used as such or may be purified by methods known in the art, such as column chromatography on silica gel.
Siinä tapauksessa, että kaavan (VII) mukaisessa yhdisteessä sekä X että Y ovat vetyatomeja ja on bentsyyliryhmä, vastaava kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada siten, että bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti käyttäen vetyä palladium/hiilikatalyyttiä. Reaktio suoritetaan tavallisesti käyttämällä kaavan (VTI) mukaista yhdistettä hydrokloridisuolana lämpötilassa, joka on alueella 50-100°C, mielellään alueella 60-75°C, ja vetypaineessa, joka on alueella noin 138-690 kPa, reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, iso-propanolissa, etyyliasetaatissa tai jonkin näistä ja veden seoksessa.In the case where both X and Y in the compound of formula (VII) are hydrogen atoms and have a benzyl group, the corresponding compound of formula (III) can be obtained by catalytic removal of the benzyl group using a hydrogen palladium / carbon catalyst. The reaction is usually carried out using a compound of formula (VTI) as the hydrochloride salt at a temperature in the range of 50 to 100 ° C, preferably in the range of 60 to 75 ° C, and a hydrogen pressure in the range of about 138 to 690 kPa in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol , in iso-propanol, ethyl acetate or a mixture of one of these and water.
9 634029 63402
Kun vedyn sitoutuminen on loppunut, katalyytti suodatetaan pois ja kaavan (III) mukaisen tuotteen hydrokloridisuola saostetaan lisäämällä sellaista liuotinta, johon se ei liukene, kuten etyylieetteriä, bentsee-niä tai heksaania. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (III) mukainen vapaa emäs erottaa siten, että bentsyyliryhmän poistamisen jälkeen saatu suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös erotetaan emäksen, kuten natrium-hydroksidin, ja liuottimen, kuten kloroformin tai etyylieetterin, välille. Sitten vapaa emäs erotetaan tavallisilla menetelmillä, kuten edellä selostettiin.When the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered off and the hydrochloride salt of the product of formula (III) is precipitated by adding an insoluble solvent such as ethyl ether, benzene or hexane. Alternatively, the free base of formula (III) may be separated by evaporating the filtrate obtained after removal of the benzyl group to dryness and separating the residue between a base such as sodium hydroxide and a solvent such as chloroform or ethyl ether. The free base is then separated by standard methods as described above.
Menetelmävaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaa- violla.Process variant b) can be described by the following reaction scheme.
/ C-tCHj^COH -!U^\nC-(CH2)Y/ C-tCHj ^ COH -! U ^ \ nC- (CH2) Y
I + (III) -> s'I + (III) -> s'
H ZH Z
(IV) (V)(IV) (V)
NYNY
?H / ^? H / ^
LiA1H4 J \—/nLiA1H4 J \ - / n
N i (I, M = CHOH) ZN i (I, M = CHOH) Z
tt
HB
YY
6 10 634026 10 63402
Kun asyloidaan kaavan (III) mukaiset yhdisteet kaavan (V) mukaisiksi välituotteiksi, voidaan käyttää kaavan (IV) mukaisia happoja tai niiden happoklorideja tai happobromideja. Kun asyloinnissa käytetään kaavan (IV) mukaisia happoja, noin ekvimolaariset määrät mainittua happoa ja kaavan (III) mukaista yhdistettä, saatetaan reaktioon keskenään reaktiolle inertin liuottimen ja alalla tunnetun peptidisidosten muodostuksessa käytetyn kondensointireagenssin läsnäollessa. Tällaisia reagensseja ovat mm. karbodi-imidit, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi ja l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridi, ja alkoksiasetyleenit, kuten metoksiasetyleeni ja etoksiasetyleeni. Di-sykloheksyylikarbodi-imidi on edullinen kondensointireagenssi. Käyttökelpoisia liuottimia ovat mm. dikloorimetaani, kloroformi, tetrahydro-furaani, etyylieetteri ja bentseeni. Vaikka reaktio voidaan tyydyttävin tuloksin suorittaa lämpötilassa, joka on alueella -10 - +50°C, on edullista käyttää lämpötilaa, joka on alueella 0-30°C. Tässä lämpötilassa reaktio tavallisesti tapahtuu täydellisesti muutamassa tunnissa. Kaavan (V) mukainen tuote voidaan eristää esim. siten, että liukenematon aines suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäännös on yleensä riittävän puhdas seuraavassa vaiheessa käytettäväksi.When acylating compounds of formula (III) to intermediates of formula (V), acids of formula (IV) or their acid chlorides or acid bromides may be used. When acids of formula (IV), about equimolar amounts of said acid and a compound of formula (III) are used in the acylation, the reaction is reacted with each other in the presence of an inert solvent and a condensation reagent known in the art for forming peptide bonds. Such reagents include e.g. carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and alkoxyacetylenes such as methoxyacetylene and ethoxyacetylene. Dicyclohexylcarbodiimide is the preferred condensing reagent. Useful solvents include e.g. dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl ether and benzene. Although the reaction can be carried out with satisfactory results at a temperature in the range of -10 to + 50 ° C, it is preferable to use a temperature in the range of 0 to 30 ° C. At this temperature, the reaction usually takes place in a few hours. The product of formula (V) can be isolated, e.g. by filtering off the insoluble matter and evaporating the solvent. The residue is usually pure enough to be used in the next step.
Tämän jälkeen kaavan (V) mukainen välituote saatetaan reaktioon litiumalumiinihydridin kanssa.The intermediate of formula (V) is then reacted with lithium aluminum hydride.
Pelkistys on edullista suorittaa inertin kaasun, kuten typen tai argonin läsnäollessa, ja käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa. Noin 2-10 moolin ylimäärä litiumalumiinihydridiä suspendoidaan eetteriliuottimeen, kuten etyylieetteriin tai tetrahydrofuraaniin, ja seos jäähdytetään mielellään lämpötilaan, joka on välillä 0-10°C. Edellä saatu kaavan (V) mukainen yhdiste liuotetaan yleensä samaan liuottimeen ja liuos lisätään tipottain. Saadun seoksen annetaan sitten reagoida tavallisesti noin huoneen lämpötilassa noin 0,5-4 tuntia niin, että reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotetaan esimerkiksi lisäämällä varovaisesti vettä, ja kun saatu seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, saadaan kaavan (I) mukainen yhdisteThe reduction is preferably carried out in the presence of an inert gas such as nitrogen or argon, and under virtually anhydrous conditions. About 2-10 moles of excess lithium aluminum hydride is suspended in an ether solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran, and the mixture is preferably cooled to a temperature between 0-10 ° C. The compound of formula (V) obtained above is generally dissolved in the same solvent and the solution is added dropwise. The resulting mixture is then allowed to react, usually at about room temperature for about 0.5 to 4 hours, so that the reaction is substantially complete. Excess lithium aluminum hydride is decomposed, for example, by careful addition of water, and when the resulting mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness, a compound of formula (I) is obtained.
Tuote puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä käyttäen silikageeliä.The product is purified by column chromatography using silica gel.
Menetelmävaihtoehtoa a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviol-la.Process variant a) can be described by the following reaction scheme.
63402 η ύ^τ—η^Γ(CH2’ -ch^C ™3/eett-> I II J oh N—' (2>H+63402 η ύ ^ τ — η ^ Γ (CH2 '-ch ^ C ™ 3 / eett-> I II J oh N—' (2> H +
Uf M = CHOH) (II)Uf M = CHOH) (II)
YY
Reaktio boraanin kanssa eetteriliuottimessa, edullisesti tetra-hydrofuraanissa ja sen jälkeen käsittely hapolla suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin kaavan (VII) mukaisten 2-bentsyyli-yhdisteiden valmistuksessa. Tuote puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä käyttäen silikageeliä.The reaction with borane in an ether solvent, preferably tetrahydrofuran, followed by treatment with an acid is carried out under the same conditions as described above for the preparation of the 2-benzyl compounds of formula (VII). The product is purified by column chromatography using silica gel.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa M on CHOH, voivat toimia kaavan (III) mukaisten vapaiden emästen prekursorina. Kaavan (III) mukaisia vapaita emäksiä saadaan, kun käytetään esimerkiksi etyylikloo-riformaattia ja sen jälkeen emäksistä hydrolyysiä, kuten edellä on esitetty poistettaessa bentsyyliryhmä kaavan (VII) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on bentsyyli.Compounds of formula (I) wherein M is CHOH may act as a precursor to the free bases of formula (III). Free bases of formula (III) are obtained using, for example, ethyl chloroformate followed by basic hydrolysis as described above for the removal of the benzyl group from compounds of formula (VII) wherein R 2 is benzyl.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa M on CHOH, voidaan hapettaa käyttäen sellaisia reagensseja ja menetelmiä, joilla tiedetään voitavan selektiivisesti muuntaa sekundäärisiä alkoholeja vastaaviksi ketoneiksi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa M on C = O. Tähän reaktioon sopivia hapettimia ovat esim. kaliumpermanganaatti, kaliumdikromaatti ja kromitrioksidi, joista on edullista käyttää kromitrioksidia pyridiinin läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti niin, että reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. dikloori-metaanissa, kloroformissa tai bentseenissä, oleva kaavan (I) mukainen alkoholi lisätään seokseen, jossa on korkeintaan 10 moolin ylimäärä kromitrioksidia ja korkeintaan 10 moolin ylimäärä pyridiiniä, ja saatua seosta sekoitetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. Tavallisesti^ 15 minuuttia - yksi tunti riittää. Tuote voidaan eristää esimerkiksi siten, että liukenematon 63402 12 aine suodatetaan pois, suodos uutetaan laimealla emäksellä, kuten natriumhydroksidiliuoksella, orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännökseksi saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa esim. pylväskromatografisesti.Compounds of formula (I) wherein M is CHOH may be oxidised using reagents and methods known to selectively convert secondary alcohols to the corresponding ketones to give compounds of formula I wherein M is C = O. Suitable oxidants for this reaction include e.g. potassium permanganate, potassium dichromate and chromium trioxide, of which it is preferred to use chromium trioxide in the presence of pyridine. This reaction is preferably carried out by adding an alcohol of formula (I) in a reaction-inert solvent, e.g. dichloromethane, chloroform or benzene, to a mixture of up to 10 molar excess of chromium trioxide and up to 10 molar excess of pyridine, and the resulting mixture is usually stirred. at room temperature until the reaction is complete. Usually ^ 15 minutes - one hour is enough. The product can be isolated, for example, by filtering off insoluble matter, extracting the filtrate with a dilute base such as sodium hydroxide solution, drying the organic layer and evaporating to dryness. If desired, the product obtained as a residue can be purified, for example, by column chromatography.
Kaavaa (VI) mukainen 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-Y^-karboliini saadaan Fischerin indolisynteesillä käyttämällä N,N-di-fenyylihydratsiinia ja N-bentsyyli-4-piperidonia. Kaavan (VI) mukaiset fluorisubstituoidut tetrahydro- V -karboliinit, joissa ainakin toinen ryhmistä X ja Y on fluori ja R2 on bentsyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on vety, suorittamalla reaktio bentsyylihalogenidin, kuten bentsyylibromidin, kanssa ekvimolaarisina määrinä. Tarvittavat kaavan VI mukaiset yhdisteet missä R2 = H valmistetaan US-patenttijulkaisussa n:o 4 001 263 kuvatulla tavalla. Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia tetrahydro--karboliineja kuvataan tässä samassa julkaisussa.2-Benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-carboline of formula (VI) is obtained by Fischer indole synthesis using N, N-diphenylhydrazine and N-benzyl-4-piperidone. Fluoro-substituted tetrahydro-N-carbolines of formula (VI) in which at least one of X and Y is fluorine and R 2 is benzyl can be prepared from the corresponding compounds of formula (VI) in which R 2 is hydrogen by reaction with a benzyl halide such as benzyl bromide in equimolar form. amounts. The required compounds of formula VI wherein R 2 = H are prepared as described in U.S. Patent No. 4,001,263. The tetrahydrocarbolines of formula (II) used as starting materials are described in the same publication.
Muut lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niiden valmistus on tarkoin kuvattu kemian kirjallisuudessa tai ne voidaan | valmistaa alan tekniikasta tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi fenyylihydratsiinit ovat kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan syntetisoida pelkistämällä fenyylidiatsoniumsuola, kuten Wagner ja Zook ovat selostaneet teoksessa "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, kappale 26; 1-substituoidut 4-piperidonit ovat kaupallisia reagensseja tai ne voidaan valmistaa McElvainin ja Rorigin menetelmällä, J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948); tarvittavat 3-bentsoyylipropioni- ja 4 tentsoyylivoihapot ovat joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa muuntamalla menetelmää, jota on selostettu teoksessa "Organic Synthesis", Coll. Voi. 2, John Wiley and ! Sons, New York, N.Y., 1943, s. 81.Other starting materials are either commercially available or their preparation is well described in the chemical literature or can be manufactured by methods known in the art. For example, phenylhydrazines are commercially available or can be synthesized by reduction of the phenyldiazonium salt, as described by Wagner and Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, paragraph 26; 1-Substituted 4-piperidones are commercial reagents or can be prepared by the method of McElvain and Rorig, J. Am. Chem. Soc., 70, 1826 (1948); the required 3-benzoylpropionic and 4-benzoylbutyric acids are either commercially available or can be prepared by modifying the method described in "Organic Synthesis", Coll. Butter. 2, John Wiley and! Sons, New York, N.Y., 1943, p. 81.
Edellä kuvattujen menetelmien avulla saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat diastereomeeriseoksia. Tällaisten diastereo-meeriseosten erotusmenetelmiin kuuluvat fraktiokiteyttäminen ja kromato-grafia. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen diastereomeerikomponenttien erottaminen fraktiokiteyttämällä riittää tavallisesti kunkin diastereomee-rin saamiseksi erittäin puhtaassa muodossa. Diastereomeerejä voidaan j tietenkin edelleen puhdistaa pylväskromatografiällä. Yllä olevien di-! astereomeerien fraktiokitetyttämisessä käyttökelpoisia liuotinsysteeme-; jä ovat esim. sekä polaarista että polaaritonta liuotinta sisältävät sekaliuotinsysteemit. Esimerkkejä polaarisista liuottimista ovat etyy-j liasetaatti, metanoli, etanoli, asetoni ja asetonitriili. Esimerkkejä | polaarittomista liuottimista ovat heksaani ja sen läheiset homologit, ‘1 13 ! 63402 bentseeni, tolueeni ja hiilitetrakloridl. Tällaisten liuottimien suositeltava seos muodostuu etyyliasetaatista ja heksaanista. jThe compounds of formula (I) obtained by the methods described above form mixtures of diastereomers. Separation methods for such diastereomeric mixtures include fractional crystallization and chromatography. Separation of the diastereomeric components of the compound of formula (I) by fractional crystallization is usually sufficient to obtain each diastereomer in very pure form. The diastereomers can, of course, be further purified by column chromatography. The above di-! solvent systems useful in the fractional crystallization of astereomers; are, for example, mixed solvent systems containing both polar and non-polar solvents. Examples of polar solvents are ethyl acetate, methanol, ethanol, acetone and acetonitrile. Examples of the non-polar solvents are hexane and its close homologues, ‘1 13! 63402 Benzene, toluene and carbon tetrachloride. The preferred mixture of such solvents is ethyl acetate and hexane. j
Kaavan (I) mukaisten yksittäisten diastereomeerien hajottaminen j d- ja 1- enantiomeereiksi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin raseemisten amiinien hajottamiseksi, ks. esim. Fieser et ai., "Reagents of Organic i Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York (1967), Voi. 1, s. 977 ja siinä mainittuja viitteitä. Mutta erityisen käyttökelpoinen menetelmä enantio- ! meerien saamiseksi kaavan (I) rasemaateista on esteröidä kaavan (I) ; mukainen yhdiste, jossa M on CHOH, optisesti aktiivisella hapolla ja erottaa sitten diastereomeeriset esterit fraktiokiteyttämällä tai kro-matografoimalla. Sitten saadaan kaavan (I) mukaiset enantiomeeriset j i ketonit hapettamalla vastaavia kaavan (I) mukaisia enantiomeerejä, joissa M on CHOH. Joskin tällaiseen käyttöön alalla tunnetaan useita optisesti aktiivisia happoja, L-fenyylialaniini on osoittautunut erityisen käyttökelpoiseksi kaavan (I, R = CHOH) mukaisten diastereomee- | rien hajottamiseksi seuraavan kaavion mukaan, jossa (A) on 5-aryyli-2,-3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3-b7indoliosa ja t-Boc on tert.-butyylioksikarbonyyli. j dl-(A)-(CH2)n-CHC6H4Z1 + L -C6H5CH2CHCOOH | ^ , OH NHt-BOC ] ]The resolution of the individual diastereomers of formula (I) into the d and 1 enantiomers can be carried out by known methods for the resolution of racemic amines, cf. e.g., Fieser et al., "Reagents of Organic Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York (1967), Vol. 1, p. 977 and references cited therein. But a particularly useful method of enantio-! to obtain mers from the racemates of formula (I) it is necessary to esterify the compounds of formula (I); wherein M is CHOH with an optically active acid and then separates the diastereomeric esters by fractional crystallization or K-chromatography. The enantiomeric ketones of formula (I) are then obtained by oxidation of the corresponding enantiomers of formula (I) wherein M is CHOH. Although several optically active acids are known in the art for such use, L-phenylalanine has proven to be particularly useful in the preparation of diastereomers of formula (I, R = CHOH). according to the following scheme, wherein (A) is a 5-aryl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole moiety and t-Boc is tert-butyloxycarbonyl. j dl- (A) - (CH2) n-CHC6H4Z1 + L -C6H5CH2CHCOOH | ^, OH NHt-BOC]]
dl- (A)- (CH2)nCHC6H4Z1 CF3COOHdl- (A) - (CH2) nCHC6H4Z1 CF3COOH
OCO|H2C6H5"L _> NHt-Boc (VII) diastereomeeriseos) dl-(A)-(CH2)nCH C6H4Z1 OCOOH CgH^-L _^ (IX, yksi diastereomeeri) :«3 h2oOCO | H2C6H5 "L _> NHt-Boc (VII) diastereomeric mixture) dl- (A) - (CH2) nCH C6H4Z1 OCOOH CgH4 -L_ ^ (IX, one diastereomer): <3 h2o
VV
(I M = CHOH, yksi enenatio-^ meeri) (IX diastereomeeriseos) (I, M = CO, yksi enantio- meeri) 14 63402(I M = CHOH, one enantiomer) (mixture of diastereomers IX) (I, M = CO, one enantiomer) 14 63402
Edellä esitetyn reaktiokaavion ensimmäisessä vaiheessa yksi raseeminen diastereomeeri (I, M = CHOH) esteröidään t-Boc-L-fenyyli-alaniinilla tunnetulla menetelmällä tällaisten yhdisteiden esteröimi-seksi. Erityisen suositeltavassa menetelmässä annetaan diastereomeerin (FI, M = CHOH) joutua kosketukseen vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa t-Boc-L-fenyylialaniinia reaktiossa reagoimattoman liuottimen ja kondensoimisaineen läsnäollessa matalassa lämpötilassa, mieluiten noin 0°C:sta huoneenlämpötilaan. Esimerkkejä sopivista reaktiossa reagoimattomista liuottimista ovat kloroformi, metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani, tetrahydrofuraani ja etyylieetteri. Suositeltava liuotin on kloroformi ja suositeltava kondensoimisaine on disykloheksyyli-karbodi-imidi. Tavallisesti reaktio päättyy muutamassa tunnissa. Muodostunut kaavan (VII) mukainen esteri eristetään tunnetuin menetelmin ja annetaan reagoida kylmässä, edullisesti -10-20°C:ssa molaarisen ylimäärän kanssa trifluorietikkahappoa tert.-butyylioksikarbonyylisuo-jaryhmän poistamiseksi ja saadaan kaavan (IV) mukainen aminoesteri di-astereomeeriseoksena. Sitten seos erotetaan fraktiokiteyttämällä tai kromatografoimalla ja saadaan kaavan (IV) mukaiset erilliset daistereo-meerit. Erityisen sopiva erotusmenetelmä on pylväskromatografointi silikageelillä. Sitten eristetyt erilliset diastereomeerit hydrolysoidaan tunnetuin menetelmin hapon tai emäksen läsnäollessa ja saadaan kaavan (I, M = CHOH) mukainen erotetut oikealle ja vasemmalle kiertävät enantiomeerit. Jälkimmäiset enantiomeerit voidaan hapettaa esim. tässä kuvatulla tavalla kromihapolla ja saadaan vastaavat enantiomee-riset ketonit (I, M = CO).In the first step of the above reaction scheme, one racemic diastereomer (I, M = CHOH) is esterified with t-Boc-L-phenylalanine by a known method to esterify such compounds. In a particularly preferred method, the diastereomer (FI, M = CHOH) is contacted with at least an equimolar amount of t-Boc-L-phenylalanine in the presence of an unreacted solvent and a condensing agent at low temperature, preferably from about 0 ° C to room temperature. Examples of suitable unreacted solvents include chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and ethyl ether. The preferred solvent is chloroform and the preferred condensing agent is dicyclohexylcarbodiimide. The reaction is usually complete within a few hours. The resulting ester of formula (VII) is isolated by known methods and reacted in cold, preferably at -10 to 20 ° C with a molar excess of trifluoroacetic acid to remove the tert-butyloxycarbonyl protecting group to give the amino ester of formula (IV) as a mixture of diastereomers. The mixture is then separated by fractional crystallization or chromatography to give the separate daistereomers of formula (IV). A particularly suitable separation method is column chromatography on silica gel. The isolated individual diastereomers are then hydrolyzed by known methods in the presence of an acid or base to give the separated right and left rotating enantiomers of formula (I, M = CHOH). The latter enantiomers can be oxidized, e.g. as described herein, with chromic acid to give the corresponding enantiomeric ketones (I, M = CO).
Amiinin (III) optiset isomeerit saadaan hajottamalla raseemisia seoksia. Hajotus suoritetaan amiinin (lii) ja optisesti aktiivisen hapon suolalla. Joskin alalla tunnetaan useita amiinien hajottamisessa käyttökelpoisia happoja, ks. esim. em. Fieser et ai., suositeltavat hapot, jotka helposti erottavat amiinin (III), ovat N-karbamoyylifenyy-lialaniinin optiset isomeerit (D- ja L-). Jälkimmäinen saadaan antamalla isomeeristen fenyylialaniinien reagoida natriumsyanaatin kanssa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin. Hajotus suoritetaan antamalla toisen isomeerisistä N-karbamoyylifenyylialaniineista, esim. L-isomeerin, reagoida kaavan (IV) mukainen raseemisen yhdisteen kanssa ekvimolaari-määrinä sopivan, reaktiossa reagoimattoman liuottimen läsnäollessa suolojen homogeeniksi liuokseksi. Jäähtymisen jälkeen saadaan toisen optisen isomeerin (III) suola kiteisenä kiintoaineena, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen. Lähinnä toisen isomeerin suolaa sisältävät emäliuokset haihdutetaan kuiviin, suola hajotetaan emäksen kuten 15 63402 natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin tai kalsiumkarbonaatin vesiliuoksella, vapaata emästä uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, tyypillisesti etyyliasetaatilla, kuivataan, liuotin haihdutetaan ja saadaan jäännös, jossa amiinin (III) toinen isomeeri on rikastunut. Sitten tämä jäännös liuotetaan reaktion suhteen inerttiin liuottimeen ja käsitellään ekvimolaarisella määrällä N-karbamoyylifenyylialaniinin toista isomeeriä, esim. D-isömeeriä ja liuos jäähdytetään kaavan (III) mukaisen toisen isomeerin N-karbamoyylifenyylialaniinisuolan kiteiden saostamiseksi.Optical isomers of amine (III) are obtained by resolution of racemic mixtures. The decomposition is carried out with a salt of an amine (lii) and an optically active acid. Although several acids useful in the decomposition of amines are known in the art, cf. e.g., Fieser et al., supra. Preferred acids that readily separate the amine (III) are the optical isomers (D- and L-) of N-carbamoylphenylalanine. The latter is obtained by reacting isomeric phenylalanines with sodium cyanate by methods well known in the art. The decomposition is carried out by reacting one of the isomeric N-carbamoylphenylalanines, e.g. the L-isomer, with a racemic compound of formula (IV) in equimolar amounts in the presence of a suitable, unreacted solvent to give a homogeneous solution of salts. After cooling, the salt of the second optical isomer (III) is obtained as a crystalline solid which can be further purified if desired. The mother liquors containing mainly the salt of the second isomer are evaporated to dryness, the salt is decomposed with an aqueous solution of a base such as sodium carbonate, potassium hydroxide or calcium carbonate, the free base is extracted with a water immiscible solvent, typically ethyl acetate is obtained This residue is then dissolved in a reaction-inert solvent and treated with an equimolar amount of the second isomer of N-carbamoylphenylalanine, e.g. the D-isomer, and the solution is cooled to precipitate crystals of the N-carbamoylphenylalanine salt of the second isomer of formula (III).
Sitten amiinin (III) jokainen erillistä enantiomeeriä sisältävä suola hajotetaan yllä kuvatulla tavalla ja saadaan vastaavasti kaavan (III) mukaiset, lähes puhtaat oikealle ja vasemmalle kiertävät isomeerit.Each salt of the amine (III) containing a single enantiomer is then resolved as described above to give near-pure dextrorotatory isomers of formula (III), respectively.
Kuten edellä on mainittu, tämän kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Mainitut emäksiset yhdisteet muunnetaan happoadditiosuoloiksi saattamalla emäs kosketuksiin hapon kanssa joko vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Vastaavasti saadaan vapaa emäs kun happoadditiosuolaa käsitellään samalla tavalla ekvivalenttisella määrällä emäksen, kuten alkalimetal-lihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin vesiliuosta tai ekvivalenttisella määrällä sellaista kationia, joka muodostaa liukenemattoman sakan happoanionin kanssa. Näin regeneroidut emäkset voidaan muuntaa uudelleen samaksi tai muiksi happoadditiosuoloiksi .As mentioned above, the basic compounds of this formula I may form acid addition salts. Said basic compounds are converted into acid addition salts by contacting the base with an acid in either an aqueous or non-aqueous medium. Similarly, the free base is obtained when the acid addition salt is treated in the same manner with an equivalent amount of an aqueous solution of a base such as alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate or with an equivalent amount of a cation which forms an insoluble precipitate with an acid anion. The bases thus regenerated can be reconverted into the same or other acid addition salts.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä on edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Vaikka veteeniiukenemattomuus, liiallinen myrkyllisyys tai kiteyttömyys tekevät eräät suolalaadut sopimattomiksi tai vähemmän toivottaviksi tiettyihin farmaseuttisiin sovellutuksiin, veteenliukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksiksi hajottamalla suola edellä kuvatulla tavalla tai ne voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa miksi tahansa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.It is preferred to use pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I. Although water insolubility, excessive toxicity, or non-crystallinity make certain salt species unsuitable or less desirable for certain pharmaceutical applications, water-insoluble or toxic salts may be converted to pharmaceutically acceptable bases by acidic disintegration as described above, or alternatively may be converted to any other form.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja saadaan esim. seuraavis-ta hapoista: suola-, bromi-, jodi-, hyppi-, rikki-, rikkihapoke, fosfori-, etikka-, maito-, sitruuna-, viini-, meripihka-, omena- ja glukoni-happo.Pharmaceutically acceptable anions are obtained, for example, from the following acids: hydrochloric, bromic, iodine, jump, sulfuric, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, lemon, tartaric, succinic, malic and gluconic. -acid.
Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön sisältämiä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä nisäkkäiden hoidossa.As mentioned above, the compounds of this invention may be used as sedatives in the treatment of mammals.
63402 16 Tämän keksinnön sisältämille rauhoittaville lääkkeille on ominaista se, että ne lievittävät sellaisia skitsofrenian ilmenemismuotoja ihmisellä kuin aistiharhat, vihamielisyys, epäluuloisuus emotionaalinen tai sosiaalinen syjäänvetäytyneisyys, ahdistuneisuus» kiihottuneisuus ja jännittyneisyys. Julkaisuissa A. Weissman et ai., J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 (1966) ja Quinton et ai., Nature, 200, 178 (1963) selostettu koe, jossa aiheutetaan vastavaikutus amfetamiinilla rotille indusoiduille oireille on tavanomainen menetelmä, kun halutaan ilmaista ja verrata kemiallisten yhdisteiden rauhoittavaa vaikutusta ja se korreloi myös erinomaisesti ihmisen suhteen.63402 16 The sedative drugs of this invention are characterized in that they alleviate human manifestations of schizophrenia such as hallucinations, hostility, suspicion, emotional or social withdrawal, anxiety, agitation, and tension. In A. Weissman et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 (1966) and the test described by Quinton et al., Nature, 200, 178 (1963) for counteracting amphetamine-induced symptoms in rats is a common method for detecting and comparing the sedative effect of chemical compounds and also correlates excellent in relation to man.
Viiden rotan ryhmät laitettiin peitettyyn muovihäkkiin (26 cm x 42 cm x 16 cm). Rottien annettiin hetken aikaa tottua häkkiin ja sen jälkeen ne käsiteltiin ihonalaisesti (s.c.) kokeiltavalla yhdisteellä. Tästä 1, 2 tai 24 tunnin kuluttua niille annettiin vatsaontelonsisäises-ti b irg/kg d-amfetamiLnisulfaattia. Tunnin kuluttua amfetamiinisulfaat-tia. Tunnin kuluttua amfetamiinin antamisesta kustakin rotasta tehtiin havaintoja amfetamiinin aiheuttamasta tunnusomaisesta häkinympäri kulkemisesta. Näiden havaintojen perusteella voitiin laskea ED^Q-arvot eli annokset, joilla 50 %:lla rotista saatiin amfetamiinista johtuvat liikkeet antagonisoiduiksi tai salvatuiksi. Arviointiajankohta sattuu yhteen amfetamiinin voimakkaimman vaikutuksen kanssa, joka on 60-80 minuutin kuluttua antamisesta. Tulokset on esitetty taulukoissa 1, 2 ja 3.Groups of five rats were placed in a covered plastic cage (26 cm x 42 cm x 16 cm). Rats were allowed to acclimate to the cage for a while and then treated subcutaneously (s.c.) with the test compound. After 1, 2 or 24 hours, they were administered intraperitoneally at a dose of 1 mg / kg of d-amphetamine sulfate. After one hour, amphetamine sulfate. One hour after amphetamine administration, each rat was observed for amphetamine-induced characteristic cage travel. Based on these findings, ED50 values could be calculated, i.e., the doses at which amphetamine-induced movements were antagonized or blocked in 50% of rats. The time of evaluation coincides with the strongest effect of amphetamine, which is 60-80 minutes after administration. The results are shown in Tables 1, 2 and 3.
Taulukko 1table 1
Seuraavat tulokset ovat diastereomeeriseoksille, kun M on CHOH, ja yksittäisille diastereomeereille kun M on C = O.The following results are for diastereomeric mixtures when M is CHOH and for individual diastereomers when M is C = O.
Kaavan I mukainen yhdiste ED50 ^9/^9) X Y n M Z 1-5- 24 tuntia H H 3 CHOH H 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 H(a) " " " p-F 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 H " " CHOH P-CH3O 0,1-0,32 0,1-0,32 "l,0 v " " p-F ‘0,32 0,1-0,32 "0,32 F £-fluoro " CHOH H 0,1-0,32 0,1-0,32 <0,32 " o-fluoro " " p-F <0,32 <0,32 <0,32 " £-fluoro " " " 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 " " 2 CHOH p-CHgO 0,1-0,32 <0,1 <0,32 " " 3 p-F <1,0 <1,0 < jatkuu...Compound of formula I ED50 ^ 9 / ^ 9) XY n MZ 1-5-24 hours HH 3 CHOH H 0.032-0.1 0.032-0.1 0.1-0.32 H (a) "" "pF 0 , 1-0.32 0.1-0.32 0.1-0.32 H "" CHOH P-CH3O 0.1-0.32 0.1-0.32 "1.0 v" "pF ' 0.32 0.1-0.32 "0.32 F-fluoro" CHOH H 0.1-0.32 0.1-0.32 <0.32 "o-fluoro" pF <0.32 <0.32 <0.32 "E-fluoro" "" 0.032-0.1 0.032-0.1 0.032-0.1 "" 2 CHOH p-CHgO 0.1-0.32 <0.1 <0 .32 "" 3 pF <1.0 <1.0 <continued ...
63402 1763402 17
Taulukko 1 jatkuuTable 1 continues
Tunnettu yhdiste (b)Known compound (b)
HB
HB
__/ Y__ / Y
EE»5o (mg/kg) X YM 1~ 5- 24 tuntia H H H 3,2-32 >3,2 ?32 " " C2H5 “1,0 >'· ET(c) " " C6H5CH2- “10 3,2-32 >3,2 " " C6H5(CH2)3~ 3,2-10 3,2-10>10EE »5o (mg / kg) X YM 1 ~ 5- 24 hours HHH 3.2-32> 3.2? 32" "C2H5" 1.0> '· ET (c) "" C6H5CH2- "10 3, 2-32> 3.2 "" C6H5 (CH2) 3 ~ 3.2-10 3.2-10> 10
Navane^'po 0,32-1,0 >10 >32 a. Vastaavan 4a, 9b-cis-analogin ED,-q oli 56 mg/kg yhden tunnin kuluttua b. US-patentti 3 991 199 c. Ei testattu d. cis-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/2-(dimetyyli-sulfonamido)tioksanteeni (US 3 310 553).Navane ^ 'po 0.32-1.0> 10> 32 a. The ED, -q of the corresponding 4a, 9b-cis analog was 56 mg / kg after one hour b. U.S. Patent 3,991,199 c. Not tested d. cis-9- [3- (4-methyl-1-piperazinyl) propylidene] -2- (dimethylsulfonamido) thioxanthene (US 3,310,553).
Taulukko 2Table 2
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja vastaavien tunnettujen o^s-subs-tituoitujen 5-aryyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/4,3-b7indolien aktiivisuudet.The activities of the compounds of the formula I and the corresponding known o-s-substituted 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-b] indoles.
"~j _______ X Y n M Z 1- 5- 24 48 tuntia Antotapa H H 3 CHOH H (a) 3,2-10 3,2-10 >10 - i.p."~ j _______ X Y n M Z 1- 5- 24 48 hours Method of administration H H 3 CHOH H (a) 3.2-10 3.2-10> 10 - i.p.
(b) 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 P£-E " CHOH p-F (a) 0,1-0,32 0,1-3,2 1,0-3,2 3,2-1,0 " (b) 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 "(b) 0.032-0.1 0.032-0.1 0.1-0.32 P £ -E "CHOH pF (a) 0.1-0.32 0.1-3.2 1.0-3, 2 3.2-1.0 "(b) 0.032-0.1 0.032-0.1 0.032-0.1 0.1-0.32"
Jatkuu...To be continued...
63402 1863402 18
Taulukko 2 jatkuu ED50 (mg/kg) X Y n M Z 1- 5- 24- 48 tuntia Antotapa (a) 1-3,2 0,32-1,0 1,0-3,2 - p.o.Table 2 continued ED50 (mg / kg) X Y n M Z 1-5-24-48 hours Method of administration (a) 1-3.2 0.32-1.0 1.0-3.2 - p.o.
(b) 0,32-1,0 0,1-0,32 0,1-0,32 F £-F 3 C = O p-F (a) 3,2-10 >10 ~ - i.p.(b) 0.32-1.0 0.1-0.32 0.1-0.32 F £ -F 3 C = O p-F (a) 3.2-10> 10 ~ - i.p.
(b)<l,0 <1,0 <1,0 F o-F " " " (a) 0,32-1 1-3,2 >10 (b) 0,1-0,32 ca.0,1 ca.0,1 (b) <1 <1 < 1 - p.o.(b) <1.0 <1.0 <1.0 F oF "" "(a) 0.32-1 1-3.2> 10 (b) 0.1-0.32 ca.0.1 ca.0.1 (b) <1 <1 <1 - po
(a) US-patenttijulkaisusta 4 001 263 tunnettu yhdiste (b) Kaavan I mukainen yhdiste.(a) A compound known from U.S. Patent 4,001,263 (b) A compound of formula I.
Taulukko 3Table 3
Diastereomeerien άβ ja ^ ^ sekä enantiomeerien ei ,β, v ja 6 (valmistettu esim. i mukaan) aktiivisuudet. Yhdisteen kaava onThe activities of the diastereomers άβ and ^ ^ and the enantiomers ei, β, v and 6 (prepared e.g. according to i). The formula of the compound is
'—Ϋ' |j ^ N-(CH2) 3ch-\^ /JN- (CH2) 3ch - \ / J
N ! ^N! ^
HB
OO
_F__F_
Yhdiste (e()D E°5o (nhkrog/fcg) ^___ 5- 24 tuntiaCompound (e () D E ° 5o (nhkrog / fcg) ^ ___ 5-24 hours
Diastereomeeriseos - 32-100 32-100 32-100 θ( 4 “ il n λ +32,2° 120 "33'° A 000 000 >1 000 32-100 32-100 Y +3,1 180 ^__~2'7 1 000_ Ji60_320-1 000_ 19 63402 ^H-spiroperidolin dopamiinireseptorelhin sitoutumisen inhlbolntiDiastereomeric mixture - 32-100 32-100 32-100 θ (4 "il n λ + 32.2 ° 120" 33 '° A 000 000> 1,000 32-100 32-100 Y +3.1 180 ^ __ ~ 2 '7 1,000_ Ji60_320-1 000_ 19 63402 Inhibitor of dopamine receptor binding of H-spiroperidol
Koemenetelmät ja -tulokset Lääkkeiden suhteellinen taipumus dopamiinin sitomiskohtiin on osoitettu korreloituvan niiden suhteellisiin farmakologisiin tehoihin vaikuttamalla todennäköisesti dopamiinireseptorien välittämään käyttäytymiseen, ks. esim. Burt et ai., Molecular Pharmacol, 12, 800-812 (1976) ja siinä olevia viitteitä. Neuroplastisten reseptorien sitomismääritys-menetelmän ovat kehittäneet Leyson et ai., Biochem. Pharmacol, 27, 307-316 (1978) käyttäen ^H-spiroperidolia (spiperonia) merkkiligandina. Käytetty menetelmä oli seuraava:Experimental methods and results The relative propensity of drugs to dopamine binding sites has been shown to correlate with their relative pharmacological effects, possibly affecting dopamine receptor mediated behavior, cf. e.g., Burt et al., Molecular Pharmacol, 12, 800-812 (1976) and references therein. The neuroplastic receptor binding assay method has been developed by Leyson et al., Biochem. Pharmacol, 27, 307-316 (1978) using 1 H-spiroperidol (spiperone) as the marker ligand. The method used was as follows:
Rotista (Sprague-Dawley CD-koiraita, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) katkaistiin päät ja aivot leikeltiin välittömästi jääkylmällä lasilevyllä corpus striatumin poistamiseksi (n. 100 mg/aivo). Kudos homogenoitiin 40 tilavuusosassa (1 g + 40 ml) jääkylmää 50 millimolaarista trisiä^tris- (hydroksimetyyli)aminometaani, THAH.HCl-puskuri, pH 7,77· Homogenaatti sentrif-ugoitiin kahdesti arvolla 50 000 g (20 000 kierr./min.) 10 minuuttia homogenoiden välituote-pelletti uudelleen uudessa THAM-puskurissa (sama tilavuus). Lopullinen pelletti suspendoitiin varovasti uudelleen 90 tilavuusosaan kylmää, vasta valmistettua (alle yhden viikon vanha) 50 millimolaarista tris-puskuria, pH 7,6, jossa oli 120 millimoolia NaClrää (7,014 g/l),5 milli-moolia KCL:ää (0,3728 g/1). 2 millimoolia CaCljSta (0,222 g/1, 1 milli-mooli MgCl2:ta (0,204 g/1), 0,1 % askorbiinihappoa (1 mg/ml) ja 10 mikromoolia pargyliiniä (100 /il perusliuosta/100 ml puskuria, perusliuos = 15 mg/10 ml kaksoistislattua vettä. Askorbiinihappo ja pargyliini lisättiin päivittäin tuoreina. Kudossuspensio asetettiin viideksi minuutiksi 37°C:n vesihauteeseen kudoksen monoamiinioksidaasin deakti-voitumisen varmistamiseksi ja pidettiin sitten jäissä käyttöön saakka. Inkubointiseoksessa oli 0,02 ml estoaineliuosta, 1,0 ml kudoshomogenaat-tia ja 0,10 ml merkki- H-spiroperidolia (New England Nuclear, 23,6 Ci/-mmooli). Näin valmistettuna seosta oli 0,5 millimoolia lopullisessa inkubointialustassa (tavallinen laimennus 2,5 /hl perusliuosta 17 ml:aan kaksoistislattua vettä). Putket inkuboitiin peräkkäin 10 minuuttia 37°C: ssa kolmen putken ryhminä ja sitten 0,9 ml kustakin inkubointiputkesta suodatettiin Whatman GF/B-suodattimien läpi korkeavakuumipumpun avulla. Kukin suodatin asetettiin skintillaatioputkeen, lisättiin 10 ml nestemäistä skintillaatiofluoria ja jokaista putkea pidettiin voimakkaassa pyörreliikkeessä noin viisi sekuntia. Näytteitä seisotettiin yli yön kunnes suodattimet olivat läpikuultavia, pidettiin uudelleen pyörreliik- 63402 20 keessä ja radioaktiivisuus mitattiin 1,0 minuutin aikana. Sitoutuminen laskettiin proteiinin milligrammaa kohti sitoutuneen ^H-spiroperidolin fentamooleina (10~^ moolia). Kontrollit (väliaine tai 1- butaklamoli, 10 -m, 4,4 mg liuotettuna 200 /ai:aan jääetikkaa ja sitten laimennet- -4 tu 2,0 ml:ksi kaksoistislatulla vedellä 10 molaarikseksi liuokseksi _7 säilytettiin jääkaapissa), sokea (d-butaklamoli, 10 -m, 4,4 mg/2 ml -4 10 -m perusliuosta varten, sama protokoli kuin 1-butaklamolia varten, ja estoaineliuokset ajettiin kolmoismäärityksinä. Konsentraatio, joka vähensi sitoutumista 50 %:lla (IC^q), piirrettiin puolilogaritmipaperil-le. Liukenemattomat lääkkeet liuotettiin 50 %:een etanoliin (1 %:nen etanoli-inkubointi).Rats (Sprague-Dawley CD dogs, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) were decapitated and the brain was immediately sectioned on an ice-cold glass plate to remove the corpus striatum (ca. 100 mg / brain). The tissue was homogenized in 40 volumes (1 g + 40 ml) of ice-cold 50 mM Tris-tris (hydroxymethyl) aminomethane, THAH.HCl buffer, pH 7.77 · The homogenate was centrifuged twice at 50,000 g (20,000 rpm). .) For 10 minutes, homogenize the intermediate pellet again in new THAM buffer (same volume). The final pellet was gently resuspended in 90 volumes of cold, freshly prepared (less than one week old) 50 mM Tris buffer, pH 7.6, with 120 mM NaCl (7,014 g / l), 5 mM KCl (0, 3728 g / l). 2 millimoles of CaCl 2 (0.222 g / l, 1 millimole of MgCl 2 (0.204 g / l), 0.1% ascorbic acid (1 mg / ml) and 10 micromoles of pargyline (100 [mu] l stock solution / 100 ml buffer, stock solution = 15 mg / 10 ml double-distilled water Ascorbic acid and pargyline were added fresh daily, the tissue suspension was placed in a 37 ° C water bath for 5 minutes to ensure deactivation of tissue monoamine oxidase and then kept on ice until the incubation mixture contained 0.02 ml of inhibitor solution. tissue homogenate and 0.10 ml of marker H-spiroperidol (New England Nuclear, 23.6 Ci / mmol) prepared in 0.5 millimoles of the final incubation medium (standard dilution 2.5 / hl of stock solution in 17 ml). The tubes were incubated sequentially for 10 minutes at 37 ° C in groups of three tubes and then 0.9 ml of each incubation tube was filtered through Whatman GF / B filters using a high vacuum pump. 10 ml of liquid scintillation fluorine was added and each tube was kept under vigorous vortexing for about five seconds. The samples were allowed to stand overnight until the filters were translucent, vortexed again, and the radioactivity was measured for 1.0 minute. Binding was calculated per milligram of protein as fentanyl (10 μmol) of bound β-spiroperidol. Controls (medium or 1-butaclamol, 10 m, 4.4 mg dissolved in 200 μl glacial acetic acid and then diluted to 2.0 ml with double distilled water to a 10 molar solution - stored in the refrigerator), blind (d- butaclamol, 10 -m, 4.4 mg / 2 ml -4-10 -m stock solution, same protocol as for 1-butaclamol, and inhibitor solutions were run in triplicate.The concentration that reduced binding by 50% (IC 2 q) was plotted. Insoluble drugs were dissolved in 50% ethanol (1% ethanol incubation).
Trans-8-fluori-5- (p-fluorifenyyli)-2- 4-hydroksi-4-(p-fluori-fenyyli)-butyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolihydro-kloridin eri muodoilla saadut tulokset ilmenevät taulukosta 4.Trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido] The results obtained with the different forms of 4,3-b / indole hydrochloride are shown in Table 4.
Taulukko 4 3Table 4 3
Yhdiste H-spiroperidolin sitoutumisen inhiboin ti esimerkin , ri.0 milluioolia lC^ 1 4/9 - ja y 6 -sekadiastereomeerit 21 8 β -diastereomeeri 23 9 oikealle kiertävä oi-enentiomeeri 22 9 vasamalle ” β -enantiomeeri 1 800 8 Y <T -diastereomeeri 23 9 oikealle kiertävä Y -enantiomeeri 25 9 vasenmalle " £ -enantiomeeri 350Compound Inhibition of H-Spiroperidol Binding Example 1, Ri.0 millioles 1C ^ 1 4/9 and γ 6 mixed diastereomers 21 8 β-diastereomer 23 9 dextrorotatory oi-enantiomer 22 9 to the left ”β-enantiomer 1 800 8 Y <T diastereomer 23 9 dextrorotatory Y enantiomer 25 9 to the left "" enantiomer 350
Kaavan 5 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa yksin tai muiden lääkeaineiden kanssa sekoitettuina. Ne voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä käytetään farmaseuttista kantajaa joka valitaan antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan. Anto voi tapahtua esim. suun kautta tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuin tärkkelys, maitosokeri, eräät savityypit jne. Anto voi tapahtua suun kautta eliksiireinä tai suspensioina, joissa vaikuttava aine on sekoitettuna emulgointi ja/tai suspendointiaineeseen. Parenteraalista injek-tointia varten halutuista yhdisteistä voidaan valmistaa steriilejä vesi-liuoksia. Näiden vesiliuosten pitäisi tarvittaessa olla sopivasti puskuroituja ja ne voivat sisältää myös muita liuottimia, kuten natriumklori-dia tai glukoosia, jotka tekevät liuoksista isotoonisia.The compounds of formula 5 and their pharmaceutically acceptable salts may be administered alone or in admixture with other drugs. They may be administered as such, but a pharmaceutical carrier selected according to the mode of administration and conventional pharmaceutical practice will generally be used. Administration can be, for example, orally in the form of tablets or capsules containing excipients such as starch, milk sugar, certain types of clay, etc. Oral administration can be in the form of elixirs or suspensions in which the active ingredient is mixed with an emulsifying and / or suspending agent. For parenteral injection, sterile aqueous solutions of the desired compounds can be prepared. These aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and may also contain other solvents such as sodium chloride or glucose to make the solutions isotonic.
21 6340221 63402
Seuraavassa keksintöä kuvataan esimerkein: Lähtöaineiden valmistusThe invention is illustrated by the following examples: Preparation of starting materials
Esimerkki IExample I
dl-trans-2-bentsyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyri- do/4,3-b7indolin hydroklorididl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride
Typpiatmosfäärissä pidettyyn magneettisekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja lisäyssuppilolla varustetussa kolmikaulakol-' vissa olevaan o°C:een liuokseen, jossa oli 0,140 moolia boraania 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 23,9 g (0,071 moolia) 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/M ,3-b7indolia 460 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Lisäys tehtiin sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyi alle 9°C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta palautusjäähdytettiin yksi tunti. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa valkoiseksi jäännökseksi, joka suspendoitiin 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja sen jälkeen suspensiota kuumennettiin, ensin hitaasti, hapon (180 ml) kanssa, jossa oli etikkahap-poa ja 5N suolahappoa tilavuussuhteessa 1:1. Näin saatua suspensiota palautusjäähdytettiin yksi tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin. Kun tetrahydrofuraani ja osa etikkahappoa haihdutettiin, saatiin valkoinen sakka, joka suodatettiin talteen ja pestiin vedellä. Kun saatu kiinteä aine suspendoitiin tetrahydrofuraaniin, suodatettiin ja pestiin etyyli-eetterillä ja kuivattiin ilmassa, saatiin 16,7 g (63 %) haluttua trans-isomeeriä.To a 0 ° C solution of 0.140 moles of borane in 150 mL of tetrahydrofuran in a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, thermometer, condenser and addition funnel under nitrogen was added a solution of 23.9 g (0.071 moles) of 2- 5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [1,3-b] indole in 460 ml of dry tetrahydrofuran. The addition was made at such a rate that the temperature of the reaction mixture remained below 9 ° C. After the addition, the reaction mixture was refluxed for one hour. The solvent was then evaporated in vacuo to a white residue which was suspended in 40 ml of dry tetrahydrofuran and then the suspension was heated, first slowly, with an acid (180 ml) of acetic acid and 5N hydrochloric acid in a volume ratio of 1: 1. The suspension thus obtained was refluxed for one hour and then cooled. Evaporation of tetrahydrofuran and some of the acetic acid gave a white precipitate which was collected and washed with water. When the resulting solid was suspended in tetrahydrofuran, filtered and washed with ethyl ether and air dried to give 16.7 g (63%) of the desired trans isomer.
Kun emäliuos haihdutettiin, saatiin vielä 7,2 g tuotetta, joka sisälsi epäpuhtautena hieman cis-isomeeriä.Evaporation of the mother liquor gave a further 7.2 g of product containing some cis isomer as an impurity.
Kun edellä kuvattu menettely toistetaan, mutta lähtöaineina käytetään vastaavasti substituoituja 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/3,3-b7indoleja, saadaan seuraavat 4a,9b-trans -yhdisteet hydrokloridisuoloina.By repeating the above procedure, but using the correspondingly substituted 2-benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,3-b] indoles as starting materials, the following 4a, 9b-trans compounds are obtained as hydrochloride salts.
-- ^^-CH2C6H5- ^^ - CH2C6H5
sN X Xi; JsN X Xi; J
»»
HB
Ύ 63402 22 x y x γ H £-fluori H o-fluori F H F m-fluori " £-fluori F o-fluoriΎ 63402 22 x y x γ H £ -fluorine H o-fluorine F H F m-fluorine "£ -fluorine F o-fluorine
Esimerkki IIExample II
dl-trans-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3~b7~ indolidl-trans-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole
Suspensiota, jossa oli .4,17 g dl-trans-2-bentsyyli-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/^,3-b7indolin hydrokloridia 150 ml: ssa absoluuttista etanolia, hydrattiin kaksi tuntia 60-70°C:ssa 345 kPa:n paineessa käyttämällä palladium/hiilikatalyyttiä (1,0 g, 10 %). Kun katalyytti suodatettiin pois ja suodokseen lisättiin riittävästi eetteriä, saatiin 2,76 g (87 %) halutun tuotteen hydrokloridisuolaa sakkana, sp.A suspension of 4.17 g of dl-trans-2-benzyl-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [1,3-b] indole hydrochloride in 150 ml of absolute ethanol, was hydrogenated for two hours at 60-70 ° C under 345 kPa using a palladium / carbon catalyst (1.0 g, 10%). When the catalyst was filtered off and sufficient ether was added to the filtrate, 2.76 g (87%) of the hydrochloride salt of the desired product was obtained as a precipitate, m.p.
Hydrokloridisuola muunnettiin vapaaksi emäkseksi suorittamalla erotus eetterin ja laimean natriumhydroksidiliuoksen välille. Kun eetterikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin otsikon yhdiste (saanto 97 %), sp. 74-76°C.The hydrochloride salt was converted to the free base by separation between ether and dilute sodium hydroxide solution. The ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound (97% yield), m.p. 74-76 ° C.
Esimerkki IIIExample III
dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyll)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyridoZ%,3~b7indoliof dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido%, 3 ~ b7indoli
Liuokseen, jossa oli 5,6 g (12,4 mmoolia) dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli) -2-</4-hydroksi-4- (p-fluorifenyyli) butyyli7“2,3,4,4a,-5,9b-heksahydro-iH-pyrido/3,3-b7indolia 40 ml:ssa tolueenia, lisättiin 5,3 ml (55,7 mmoolia) etyyliklooriformaattia. Saatua seosta palautus-jäähdytettiin yön yli ja sen jälkeen se haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi. Jäännökseen lisättiin 200 ml etanoli/vesiseosta (9:1 tilavuusosina). Kun kumi oli liuennut, lisättiin 15 g kaliumhydroksi-dia ja saatua seosta palautusjäähdytettiin yön yli. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös erotettiin veden ja kloroformin välille. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja laskettiin silikageelipylvään läpi siten, että sivutuotteet eluoitiin ensin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen haluttu tuote etyyli-asetaatti/metanoliseoksella (1:1 tilavuusosina). Kun otsikon yhdistettä sisältäneet jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin jäännökseksi 1,5 g (43 %) keltaista kumia, joka kiteytyi seisoessaan, sp. 115-117°C.To a solution of 5.6 g (12.4 mmol) of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3 , 4,4a, -5,9b-hexahydro-1H-pyrido [3,3-b] indole in 40 mL of toluene, 5.3 mL (55.7 mmol) of ethyl chloroformate was added. The resulting mixture was refluxed overnight and then evaporated to a gummy residue. To the residue was added 200 ml of ethanol / water (9: 1 by volume). After the gum had dissolved, 15 g of potassium hydroxide was added and the resulting mixture was refluxed overnight. The solvent was evaporated in vacuo and the residue partitioned between water and chloroform. The organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the oily residue was taken up in ethyl acetate and passed through a silica gel column eluting first with ethyl acetate and then with the desired product in ethyl acetate / methanol (1: 1 by volume). The fractions containing the title compound were combined and evaporated to dryness to give 1.5 g (43%) of a yellow gum which crystallized on standing, m.p. 115-117 ° C.
6 3 40 2 236 3 40 2 23
Otsikon yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa siten, että dl-trans-2-bentsyyli-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido/4,3-b7indolin hydrokloridia palautusjäähdytetään etyy-liklooriformaattiylimäärän tai vastaavan metyyliisopropyyli- tai n-butyyliklooriformaattiesteri ylimäärän kanssa, sen jälkeen hydrolysoidaan ja lopuksi menetellään edellä kuvatulla tavalla.Alternatively, the title compound can be prepared such that dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4], The 3-b7indole hydrochloride is refluxed with an excess of ethyl chloroformate or a corresponding excess of methyl isopropyl or n-butyl chloroformate, then hydrolyzed and finally proceeded as described above.
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluori-fenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indo-lin hydrokloridiPreparation of final products Example 1 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b- hexahydro-1H-pyrido / 4,3-b7indoline hydrochloride
Typpiatmosfäärissä pidettyyn magneettisekoittajalla ja tiputus-suppilolla varustettuun 1 000 ml:n reaktioastiaan laitettiin 177 ml boraanin 0,94 m tetrahydrofuraaniliuosta. Liuos jäähdytettiin jäähau-teella ja kylmään liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 25 g (0,0555 moolia) 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-^4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7-2,3,4,5-tetrahydropyrido/4,3-^7-indolia 295 mltssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta kuumennettiin ensin 20 minuuttia ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen sitä palautus jäähdytettiin kaksi tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja väke-vöitiin vakuumissa, saatiin nestemäinen jäännös. Kun tähän seokseen lisättiin 50 ml etikkahappoa ja 50 ml 5N suolahappoa, alkoi voimakas kaasunvapautuminen. Seosta palautusjäähdytettiin yksi tunti, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin jäässä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 50 % (tialv./tilav.) natriumhydroksidiliuosta. Kun emäksinen liuos uutettiin kahdesti 150 ml:11a kloroformia, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin 25 g keltaista vaahtomaista kiinteää ainetta. Kun suoritettiin ohutkerroskromatografia silikageelissä käyttäen heksaani/etyyliasetaattiliuotinsysteemiä (1:1 tilavuusosina) havaittiin kaksi tuotetta. Vaahtomainen kiinteä aine kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseos-ta (1:1 tilavuusosina) ja jakeita seurattiin ohutkerroskromatografisel-la analyysillä. Kun vain nopeammin liikkuvaa tuotetta, so. 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-(p-fluorifenyyli )-3-butenyyli/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-^7indolia, sisältävät jakeet haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin asetoniin ja muunnettiin hydrokloridisuo-laksi lisäämällä vedetöntä kloorivetyä asetonissa, saatiin valkoinen kiinteä aine, josta suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 1,5 g 3-bute- 63402 24 nyyliyhdistettä, sp. 270-273°C.A 1,000 ml reaction vessel equipped with a magnetic stirrer and a dropping funnel under a nitrogen atmosphere was charged with 177 ml of a 0.94 M solution of borane in tetrahydrofuran. The solution was cooled in an ice bath, and a solution of 25 g (0.0555 mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl)) was added to the cold solution over 30 minutes. butyl] -2,3,4,5-tetrahydropyrido [4,3-b] indole in 295 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture was first heated at ambient temperature for 20 minutes and then refluxed for two hours. When the reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo, a liquid residue was obtained. When 50 ml of acetic acid and 50 ml of 5N hydrochloric acid were added to this mixture, a strong gas evolution began. The mixture was refluxed for one hour, cooled and filtered. The filtrate was cooled in ice and basified by the addition of 50% (v / v) sodium hydroxide solution. When the basic solution was extracted twice with 150 ml of chloroform, the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 25 g of a yellow foamy solid. When thin layer chromatography on silica gel using a hexane / ethyl acetate solvent system (1: 1 by volume) showed two products. The foamy solid was chromatographed on a silica gel column using hexane / ethyl acetate (1: 1 by volume) as eluent and the fractions were monitored by thin layer chromatographic analysis. When only a faster moving product, i.e. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido / 4,3- The fractions containing β-indole were evaporated to dryness, the residue was taken up in acetone and converted to the hydrochloride salt by the addition of anhydrous hydrogen chloride in acetone to give a white solid which was filtered and dried to give 1.5 g of 3-butenyl 63402 24, m.p. 270-273 ° C.
Kun vain hitaammin liikkuvaa 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli/2, 3,4,4a, 5,9b-heksahydro-lH-pyrido-/4,3-b7indolia sisältävät jakeet väkevöitiin, sekoitettiin eetteriin ja muunnettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vedetöntä kloorivetyä, saatiin 10,8 g tuotetta, sp. 241-245°C.When only the slower moving 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido- The fractions containing [4,3-b] indole were concentrated, stirred in ether and converted into the hydrochloride salt by the addition of anhydrous hydrogen chloride to give 10.8 g of product, m.p. 241-245 ° C.
Nopeammin liikkuvan 3-butenyyliyhdisteen osuus voidaan lisätä jopa 100 %:iin, kun happamuutta lisätään sopivasti ja palautusjäähdy-tysaikaa etikkahappo/suolahapposeoksessa pidennetään.The proportion of the more mobile 3-butenyl compound can be increased to up to 100% when the acidity is suitably added and the reflux time in the acetic acid / hydrochloric acid mixture is extended.
Esimerkki 2Example 2
Kun esimerkin 1 menettely toistettiin, mutta lähtöaineena käytettiin 8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,5-tetrahydropyrido/4,3-b7indolia, oli silikageelikroma-tograafisesti identifioitu nopeammin liikkuva komponentti trans-8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-(p-fluorifenyyli)-3-butenyyli7“2,3,4,-4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indoli, sp. 141-142°C. Hitaammin liikkuva komponentti oli trans-8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7“2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyri-do/4,3-b7indoli,sp. 195-197°C.When the procedure of Example 1 was repeated but starting from 8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,5-tetrahydropyrido [4], 3-b7indole, the faster moving component trans-8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- [4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl] -2,3,4,4 -4a was identified by silica gel chromatography. 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole, m.p. 141-142 ° C. The slower moving component was trans-8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H- intended-do / 4,3-b7indoli, mp. 195-197 ° C.
Esimerkki 3 dl-trans-2-(4-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolin hydrokloridi 0°C:seen suspensioon, jossa oli 865 mg (4,20 mmoolia) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 748 mg (4,20 mmoolia) 3-bensoyylipropioni-happoa 30 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 1,0 g (4,0 mmoolia) dl-trans-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-lH-pyrido/4,3-b7~ indolia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja sen annettiin samalla lämmetä huoneen lämpötilaan. Kun reaktioseos sitten jäähdytettiin taas 0°C:seen, suodatettiin, pestiin dikloorimetaanilla ja suodokset haihdutettiin, saatiin jäännökseksi dl-trans-2-^(3-bentsoyyli)propionyyli7-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido/4,3-b/indolia, joka käytettiin sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.Example 3 dl-trans-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride 0 ° To a suspension of 865 mg (4.20 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 748 mg (4.20 mmol) of 3-benzoylpropionic acid in 30 ml of dichloromethane was added 1.0 g (4.0 mmol) of dl -trans-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-1H-pyrido [4,3-b] indole in 10 ml of dichloromethane. The resulting mixture was stirred for two hours while being allowed to warm to room temperature. When the reaction mixture was then cooled again to 0 ° C, filtered, washed with dichloromethane and the filtrates evaporated to give dl-trans-2- (3- (3-benzoyl) propionyl] -5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b -hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole, which was used as such in the next step.
Edellä saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Samaan liuottimeen tehtyä suodatettua litiumalumiinihydridiliuosta lisättiin, kunnes kaasunkehittyminen lakkasi (1 moolin ylimäärä), näin saatua seosta palautusjäähdytettiin 5-10 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin. Sitten lisättiin ensin 17 g jauhemaista vedetöntä natriumsulfaattia ja sen jälkeen 0,5 ml vettä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen 63,402 25 lämpötilassa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (80 g) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metanoliseosta (4:1 tilavuusosina), saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä, kun liuotin ensin haihdutettiin. Kun vapaa emäs liuotettiin eetteriin, lisättiin vedettömän kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes saostuminen oli tapahtunut täydellisesti, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 1,04 g hydrokloridisuolaa, sp. 222-224°C. Infrapunaspektri (KBr) /a: 2,97, 3,43, 4,00 (leveä), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82. Massaspektri m/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100 %) ; UV (metanoli)A 245 (£ = 0,653 x 104) , 270 (£ = 0,914 x 104) .The residue obtained above was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and the solution was heated to reflux. A filtered lithium aluminum hydride solution in the same solvent was added until gas evolution ceased (1 molar excess), and the resulting mixture was refluxed for 5-10 minutes and then cooled. Then, 17 g of powdered anhydrous sodium sulfate was added, followed by 0.5 ml of water. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature 63.402, filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on a silica gel column (80 g) using ethyl acetate / methanol (4: 1 by volume) as eluent to give the title compound as the free base when the solvent was first evaporated. When the free base was dissolved in ether, an ethereal solution of anhydrous hydrogen chloride was added until precipitation was complete, filtered and dried to give 1.04 g of the hydrochloride salt, m.p. 222-224 ° C. Infrared Spectrum (KBr) / α: 2.97, 3.43, 4.00 (broad), 6.25, 6.68, 6.88, 7.51, 7.96, 8.18, 8.45, 9.82. Mass spectrum m / e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%); UV (methanol) Δ 245 (ε = 0.653 x 104), 270 (ε = 0.914 x 104).
Esimerkki 4Example 4
Esimerkin 3 menettelyä noudattamalla valmistettiin seuraavat dl-trans-yhdisteet, kun kussakin tapauksessa käytettiin lähtöaineena esimerkissä II tai III valmistettua vapaata emästä ja vastaavaa 3-bentso-yylipropionihappoa. Tuotteet eristettiin hydrokloridisuoloina ellei toisin ole mainittu.Following the procedure of Example 3, the following dl-trans compounds were prepared using in each case the free base prepared in Example II or III and the corresponding 3-benzoylpropionic acid as starting material. Products were isolated as hydrochloride salts unless otherwise noted.
L\-i/ foL \ -i / fo
VV
y X Y Z Saanto (%) F F H 220-223 18 H H F 239-245 39 H H CH.,0 amorfinen kiinteä 54 aine (a) F F " 45-48,5 (b) 31 (a) Massaspektri m/e: 428, 411, 263 (100 %) , 220, 206, 204; Infrapunaspektri (KBr), /ti: 2,98, 3,42, 4,07 (leveä), 6,20, 6,26, 2,60, 6,88, 804, 8,54, 9,77 12,05.y XYZ Yield (%) FFH 220-223 18 HHF 239-245 39 HH CH., 0 amorphous solid 54 (a) FF "45-48.5 (b) 31 (a) Mass spectrum m / e: 428, 411 , 263 (100%), 220, 206, 204, Infrared Spectrum (KBr), δ: 2.98, 3.42, 4.07 (broad), 6.20, 6.26, 2.60, 6, 88, 804, 8.54, 9.77 12.05.
(b) Sulamispiste ja saanto tarkoittavat vapaata emästä.(b) Melting point and yield mean free base.
63402 2663402 26
Esimerkki 5 dl-trans-5-fenyyli-2-/3-(p-fluoribentsoyyli)propyylj/-3,4,4a,5,-9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolin hydrokloridi Magneettisekoittajalla varustettuun ja typpiatmosfäärissä pidettyyn 25 ml:n reaktioastiaan laitettiin 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmoolia) kuivaa pyridiiniä ja 10 ml dikloorimetaania. Liuokseen lisättiin 517 mg (5,17 mmoolia) kromitrioksidia ja näin saatua tummanpunaista suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin yhdessä erässä liuos, jossa oli 359 mg (0,862 mmoolia) dl-trans-5-fenyyli-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido^4,3-b7indolia vapaana emäksenä 5 mltssa dikloorimetaania. Reaktioseos muuttui nopeasti ruskeaksi suspensioksi. Tätä sekoitettiin 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Liukenematon materiaali suodatettiin pois ja pestiin dikloorimetaanilla ja suodos ja pesuliu-okset yhdistettiin ja uutettiin 20 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidi-liuosta. Kun orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin kumimainen jäännös. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/-etyyliasetaattiseosta (1:1 tilavuusosina). Haluttua yhdistettä sisältäneet jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi ja kumi sekoitettiin eetteriin ja käsiteltiin vedettömällä kloorivedyllä. Saatu suspensio haihdutettiin kuiviin ja jäännös sekoitettiin 3 ml:aan kylmää dikloorimetaania. Kun muodostunut väritön kiinteä aine suodatettiin talteen ja kuivattiin, saatiin 20 mg otsikon yhdistettä, sp. 224-246,5°C.Example 5 dl-trans-5-phenyl-2- [3- (p-fluorobenzoyl) propyl] -3,4,4a, 5,9-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride to a magnetic stirrer and 0.828 mL (8.0 mg, 10.3 mmol) of dry pyridine and 10 mL of dichloromethane were placed in a 25 mL reaction vessel maintained under a nitrogen atmosphere. To the solution was added 517 mg (5.17 mmol) of chromium trioxide, and the resulting dark red suspension was stirred at room temperature for 15 minutes. A solution of 359 mg (0.862 mmol) of dl-trans-5-phenyl-2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b- was then added in one portion. hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole as the free base in 5 ml of dichloromethane. The reaction mixture rapidly turned to a brown suspension. This was stirred for 30 minutes at ambient temperature. The insoluble material was filtered off and washed with dichloromethane, and the filtrate and washings were combined and extracted with 20 ml of 10% sodium hydroxide solution. When the organic layer was dried (MgSO 4) and evaporated to dryness in vacuo, a gummy residue was obtained. The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (1: 1 by volume) as eluent. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated to a gummy residue, and the gum was taken up in ether and treated with anhydrous hydrogen chloride. The resulting suspension was evaporated to dryness and the residue was taken up in 3 ml of cold dichloromethane. The resulting colorless solid was collected by filtration and dried to give 20 mg of the title compound, m.p. 224 to 246.5 ° C.
Esimerkki 6 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/3-(p-fluoribentsoyyli)-propyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indolin hydrokloridi 100 ml:n kolviin, jossa oli 20 ml dikloorimetaania ja 1,76 ml (21,9 mmoolia) pyridiiniä, lisättiin 1,09 g kromitrioksidia ja näin saatua tummaa suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin yhdessä erässä liuos, jossa oli 824 mg (1,82 mmoolia) dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyliJ/2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7~ indolia vapaana emäksenä (valmistettu hydrokloridisuolasta siten, että vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla, uutettiin dikloorimetaanilla ja uutteet haihdutettiin kuiviin) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Kun näin saatua punaruskeaa suspensiota sekoitettiin ympäristön 27 63402 lämpötilassa yksi tuntia ja sen jälkeen käsiteltiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin 25 mg haluttua tuotetta, sp. 260-263°C. Esimerkki 7 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli) butyyli7-2 ,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyridoZ4,3-b7~indo~ Iin asetaattiExample 6 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [3- (p-fluorobenzoyl) propyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4 1,3-b7indole hydrochloride To a 100 mL flask containing 20 mL of dichloromethane and 1.76 mL (21.9 mmol) of pyridine was added 1.09 g of chromium trioxide and the resulting dark suspension was stirred for 15 minutes at ambient temperature. A solution of 824 mg (1.82 mmol) of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] / 2 was then added in one portion. , 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole as the free base (prepared from the hydrochloride salt by basifying the aqueous solution with sodium hydroxide, extracted with dichloromethane and the extracts evaporated to dryness) in 10 ml of dichloromethane. After stirring the red-brown suspension thus obtained at ambient temperature 27 63402 for one hour and then treating as described in Example 5, 25 mg of the desired product are obtained, m.p. 260-263 ° C. Example 7 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H- pyridoZ4,3-b7-indole acetate
Seos, jossa oli 5 g dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3-b7indolin hydrokloridia 75 mlrssa vettä, käsiteltiin 3 ml:11a vettä, jossa oli 1,0 g natriumhydroksidia ja vapautunut emäs uutettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin 1 ml :11a jääetikkaa. Orgaaninen liuotin ja ylimääräinen etikkahappo poistettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin heksaaniin ja suodatettiin.A mixture of 5 g of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b- hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole hydrochloride in 75 ml of water, treated with 3 ml of water containing 1.0 g of sodium hydroxide and the liberated base extracted into 150 ml of diethyl ether. The ether layer was separated, dried over magnesium sulfate and treated with 1 mL of glacial acetic acid. The organic solvent and excess acetic acid were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with hexane and filtered.
Esimerkki 8 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-^4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli) butyyli7-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-k7indo-lin diastereomeerien erottaminenExample 8 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H- separation of diastereomers of pyrido / 4,3-c7indoline
Viisi grammaa esimerkissä 3 saatua dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli) -2-^T-hydroksi-4(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido,/?,3-b7indolihydrokloridin diastereomeerien seosta muutettiin vapaaksi emäkseksi antamalla jakaantua metyleenikloridiin ja 10 %:een natriumhydroksidivesiliuokseen. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vaahdoksi, joka liuotettiin 12,5 ml:aan etyyliasetaattia ja 45 ml:aan heksaania seoksen kiehumapisteessä. Kun oli jäähdytetty yli yön saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja saatiin 2,24 g tuotetta, sp. 126-129°C. Tämä kiteytettiin kolmasti uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista ja saatiin 1,22 g yhtä diastereomeeriä, josta käytetään nimeä ot$ -diastereomeeri, sp. 132-134°C. Tämä vapaa emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta vapaan emäksen metanoliliuokseen ja saatiin 1,30 g, sp. 259-260°C. Korkeapainenestekromatografia-analyysi osoitti, että se oli yli 99 %:sti puhdasta -diastereomeeriä.Five grams of the dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [T-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexane obtained in Example 3 a mixture of diastereomers of hydro-1H-pyrido, p-3-b7indole hydrochloride was converted to the free base by partitioning between methylene chloride and 10% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to a foam which was dissolved in 12.5 ml of ethyl acetate and 45 ml of hexane at the boiling point of the mixture. After cooling overnight, the precipitated product was isolated by filtration to give 2.24 g of product, m.p. 126-129 ° C. This was recrystallized three times from ethyl acetate-hexane to give 1.22 g of one diastereomer, called the α-diastereomer, m.p. 132-134 ° C. This free base was converted to the hydrochloride salt by adding an ethereal solution of hydrogen chloride to a methanolic solution of the free base to give 1.30 g, m.p. 259-260 ° C. HPLC analysis showed that it was more than 99% pure diastereomer.
Emäliuos ensimmäisestä kiteytyksestä yllä haihdutettiin hartsiksi, joka liuotettiin etyylieetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta. Muodostunut kiteinen kiintoaine kiteytettiin kolmasti uudelleen asetonitriilin ja metanolin seoksesta ja saatiin lopuksi 1,03 g toista diastereomeeriä, josta käytetään nimeä yS -diastereomeeri, sp. 237-239°C.The mother liquor from the first crystallization above was evaporated to a resin which was dissolved in ethyl ether and converted into the hydrochloride salt by adding ethereal hydrogen chloride solution. The crystalline solid formed was recrystallized three times from a mixture of acetonitrile and methanol to give 1.03 g of the second diastereomer, which is called the γS diastereomer, m.p. 237-239 ° C.
f' /Ϊ.f '/ Ϊ.
63402 28 Tämän tuotteen korkeapainenestekromatografia-analyysi osoitti, että se oli noin 95 paino-%:esti puhdasta y^-diastereomeeriä, jossa epäpuhtautena oli noin 5 % vS -diastereomeeriä.63402 28 High performance liquid chromatographic analysis of this product showed that it was about 95% by weight pure β diastereomer with about 5% vS diastereomer as an impurity.
Esimerkki 9 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2~Z4-hydroksi-4-(p-fluorl-fenyyli)-butyyli7~2,3,4, 4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3~b7~ indolin diasteromeerien erottaminen A. ct/3 -diastereomeerin erottaminen <λ -enantiomeeriksi ja /9-enantiomeeriksi. Liuos, jossa oli 2,40 g (5,3 mmoolia) yllä saatua raseemistaA & -diastereomeeriä ja 2,0 g (7,5 mmoolia) N-tert.-butoksi-karbonyyli-L-fenyylialaniinia 80 mltssa kloroformia, jäähdytettiin jäähauteessa ja typpisuojassa. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 1,55 g (7,5 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja muodostunutta seosta sekoitettiin tunti 0°C:ssa ja toinen tunti huoneenlämpötilassa. Saostunut kiintoaine (urea) eristettiin suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla. Suodos ja pesunesteen haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoiden metyleenikloridin ja etyyliasetaatin tilavuudeltaan 5:1-seoksella. N-tert.-butoksikarbo-nyyli-L-fenyylialaniinin haluttuja estereitä sisältävät jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,5 g valkoista, amorfia vaahtoa.Example 9 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-Z4-hydroxy-4- (p-fluoro-phenyl) -butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- Separation of diastereomers of 1H-pyrido [4,3-b] indole Separation of the α-β diastereomer into the β-enantiomer and the β-enantiomer. A solution of 2.40 g (5.3 mmol) of the racemic N, N-diastereomer obtained above and 2.0 g (7.5 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanine in 80 ml of chloroform was cooled in an ice bath and under a nitrogen atmosphere. To the stirred solution was added 1.55 g (7.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, and the resulting mixture was stirred for one hour at 0 ° C and another hour at room temperature. The precipitated solid (urea) was isolated by filtration and washed with methylene chloride. The filtrate and washings were evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel eluting with a 5: 1 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. The fractions containing the desired esters of N-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanine were combined, evaporated in vacuo to give 2.5 g of a white, amorphous foam.
Tähän lisättiin 0°C:ssa 30 ml vedetöntä trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia, jona aikana tapahtui liukeneminen. Trifluorietikkahappo poistettiin haihduttamalla vakuumissa kiertohaihduttimessa ilman kolvin ulkoista lämmittämistä.To this was added 30 ml of anhydrous trifluoroacetic acid at 0 ° C, and the mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes, during which time dissolution occurred. Trifluoroacetic acid was removed by evaporation in vacuo on a rotary evaporator without external heating of the flask.
Kiinteä jäännös liuotettiin kylmään metyleenikloridiin ja pestiin kylmällä 12 paino/paino-%:11a natriumbikarbonaattivesiliuoksella, kunnes pesuliuos oli neutraali pH-testipaperin mukaan. Neutraali orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 1,6 g vaaleankeltaista hartsia. Tämä puhdistettiin kromatografioimalla 40 g:11a silikageeliä Merck 230-400 mesh eluoiden etyyliasetaatin ja metanolin tilavuudeltaan 35:1-seoksella. Erotettiin ^-enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä sisältävät jakeet ja β-enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä sisältävät jakeet, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 636 mg ja 474 mg vastaavasti.The solid residue was dissolved in cold methylene chloride and washed with cold 12% w / w aqueous sodium bicarbonate solution until the wash solution was neutral according to the pH test paper. The neutral organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated to give 1.6 g of a pale yellow resin. This was purified by chromatography on 40 g of silica gel Merck 230-400 mesh eluting with a 35: 1 mixture of ethyl acetate and methanol. The fractions containing the L-phenylalanine ester of the β-enantiomer and the fractions containing the L-phenylalanine ester of the β-enantiomer were separated, evaporated to dryness in vacuo to give 636 mg and 474 mg, respectively.
Sekoitettua, huoneenlämpötilassa olevaa liuosta, jossa oli 625 mg -enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä 10 mlrssa metanolia, käsiteltiin 10 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella kunnes liuos sameni ja sitten sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Metanoli 63402 29 poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja lisättiin 10 ml vettä. Vesi-suspensiota uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin vaaleankeltainen hartsi, joka liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja käsiteltiin ylimäärällä kloorivedyn eetteriliuosta, josta oikealle kiertävän ^"-enantiomeerin hydrokloridisuola kiteytyi hiutaleina, 380 mg, sp. 251-255°C, = + 32,2°C (c = 1,67 metanolissa) .A stirred solution at room temperature of 625 mg of the L-phenylalanine ester of the enantiomer in 10 ml of methanol was treated with 10% aqueous sodium hydroxide solution until the solution became cloudy and then stirred for 30 minutes at room temperature. Methanol 63402 29 was removed by evaporation in vacuo and 10 ml of water were added. The aqueous suspension was extracted with methylene chloride and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave a pale yellow resin which was dissolved in 5 ml of acetone and treated with an excess of ethereal hydrogen chloride solution from which the hydrochloride salt of the dextrorotatory enantiomer crystallized as flakes, 380 mg, mp 251-255 ° C, = + 32.2 ° C (c = 1.67 in methanol).
Hydrolysoimalla samalla tavoin 474 mg yllä saatua β -enantio-meerin L-fenyylialaniiniesteriä saatiin 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-3-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-l27indolihydrokloridin vasemmalle kiertävä -enantiomeeri, sp. 252-255°C, J^ = -33,0°C (c = 1,67 metanolissa).Similar hydrolysis of 474 mg of the L-phenylalanine ester of the β-enantiomer obtained above gave 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-3- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4 , 4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido / 4,3-127 indole hydrochloride levorotatory enantiomer, m.p. 252-255 ° C, J = -33.0 ° C (c = 1.67 in methanol).
HPLC-analyysi osoitti, että sekä -enantiomeerin että β -enantiomeerin puhtaus oli 99 % tai suurempi.HPLC analysis showed that both the enantiomer and the β enantiomer were 99% or greater pure.
B. >6 -diastereomeerin erottaminen ja 8 -enantiomeeriksiB. Separation of the> 6 diastereomer and into the 8 enantiomer
Annettiin trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-^4,3-b/indolin y £ -diastereomeerin reagoida N-tert.-butoksikarbonyyli-L-fenyyliala-niinin kanssa, muodostuneen t-boc-L-fenyylialaniiniesterin annettiin reagoida trifluorietikkahapon kanssa aminosuojaryhmän (t-boc) poistamiseksi ja aminohappoesterit kromatografioitiin yllä osassa A kuvatulla tavalla Y-enantiomeerin ja 3 -enantiomeerin L-fenyylialaniiniesterien erottamiseksi. Sitten erotetut Y- ja S -esterit hydrolysoitiin erikseen ja puhdistettiin oikealle kiertävän y~enantiomeerin ja vasemmalle kiertävän ^"-enantiomeerin saamiseksi hydrokloridisuoloina yllä osassa A kuvatun menetelmän avulla.Trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl] -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-4 The? as described to separate the L-phenylalanine esters of the Y-enantiomer and the 3-enantiomer. The separated Y and S esters were then hydrolyzed separately and purified to give the dextrorotatory γ-enantiomer and the levorotatory γ-enantiomer as hydrochloride salts by the method described in Part A above.
^-enantiomeeri: sp. 240-248°C (hajoaa), = +3,1°C (c = 1.67 metanolissa).The ^ enantiomer: m.p. 240-248 ° C (decomposes), = + 3.1 ° C (c = 1.67 in methanol).
^-enantiomeeri: sp. 240-248°C (hajoaa), Λ7β° = -2,7°C (c = 1.67 metanolissa).The ^ enantiomer: m.p. 240-248 ° C (decomposes), Λ7β ° = -2.7 ° C (c = 1.67 in methanol).
HPLC-analyysi ositti, että V^-enantiomeerin puhtaus oli noin 95 % ja 8-enantiomeerin 97 %. Näiden enantiomeerien pienempi puhtaus oli odotettavissa yllä mainitun ^-diastereomeerin y <£"-diastereomee-rillä likaantumisen valossa.HPLC analysis showed that the purity of the N-enantiomer was about 95% and that of the 8-enantiomer 97%. The lower purity of these enantiomers was expected in light of the γ-ε "diastereomer contamination of the above β-diastereomer.
Käyttäen esimerkissä 21 kuvattua menetelmää diastereomeeriseos-ten erottamiseksi ja yllä olevan esimerkin osien A ja B menetelmiä di-astereomeerien hajottamiseksi saatiin vastaavasti enantiomeerit esimerkkien 3A, 4 ja 9-11 kaavan (II) yhdisteistä.Using the procedure described in Example 21 for the separation of diastereomeric mixtures and the methods for resolving the diastereomers in Parts A and B of the above example, the enantiomers of the compounds of formula (II) of Examples 3A, 4 and 9-11 were obtained, respectively.
Esimerkki 10 dl-trans-8-fluori-5—· (p-fluorifenyyli)-2.3,4,4a.5.9b-heksa- 63402 30 hydro-lH-pyridoZ.4,3b7indolin hajottaminen A. D-(-)-N-karbamoyyllfenyylialaniiniExample 10 Decomposition of dl-trans-8-fluoro-5 - · (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexa-63402 30 hydro-1H-pyridoZ,4,3b7indole A. D - (-) - n-karbamoyyllfenyylialaniini
Suspensioon, jossa oli 16,52 g (0,10 moolia) D-(+)-fenyyliala-niinia 75 ml:ssa vettä, lisättiin 12,4 g (0,10 moolia) natriumkarbo-naattihydraattia. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin sekoittaen 12,17 g (0,15 moolia) kaliumsyanaattia ja seosta kuumennettiin vesihauteella (sisälämpötila 85-90°C) 1,5-2,0 tuntia. Kun oli jäähdytetty jäähautees-sa reaktioseos hapotettiin huolellisesti pH-arvoon 1-2 väkevällä kloorivetyhapolla. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin jäävedel-lä ja sitten etyylieetterillä ja saatiin 15 g epäpuhdasta tuotetta.To a suspension of 16.52 g (0.10 moles) of D - (+) - phenylalanine in 75 ml of water was added 12.4 g (0.10 moles) of sodium carbonate hydrate. To the resulting solution was added 12.17 g (0.15 moles) of potassium cyanate with stirring, and the mixture was heated in a water bath (internal temperature 85-90 ° C) for 1.5-2.0 hours. After cooling in an ice bath, the reaction mixture was carefully acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was isolated by filtration, washed with ice water and then ethyl ether to give 15 g of crude product.
Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla 250 mlraan lämmintä metano-lia, laimennettiin 400 ml:lla vettä, annettiin hitaasti jäähtyä huoneenlämpötilaan ja pidettiin jääkaapissa saostumisen päättymiseen saakka. Tuote saatiin valkoisina, läpikuultamattomina neulasina, saanto 58 %, uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp. 203-204°C (hajoaa), /^D° - (-) 40,7°C (metanoli).This was recrystallized by dissolving in 250 ml of warm methanol, diluting with 400 ml of water, allowed to cool slowly to room temperature and kept in a refrigerator until precipitation ceased. The product was obtained as white, opaque needles, yield 58%, after recrystallization, m.p. 203-204 ° C (decomposes), λ max - (-) 40.7 ° C (methanol).
B. L-(+)-N-karbamoyylifenyylialanllnl Käyttäen yllä kuvatussa menetelmässä L-(-)-fenyylialaniinia D-(+)-isomeerin asemesta saatiin uudelleen kiteyttämisen jälkeen L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniini, saanto 42 %, sp. 205-207°C (hajoaa), = (+) 39,0°C (metanoli).B. L - (+) - N-carbamoylphenylalanine Using the procedure described above, L - (-) - phenylalanine instead of the D - (+) isomer, after recrystallization, L - (+) - N-carbamoylphenylalanine was obtained, yield 42%, m.p. 205-207 ° C (decomposes), = (+) 39.0 ° C (methanol).
C. Enantiomeeristen N-karbamoyylifenyylialaniinisuolojen hajottaminen 1. Yhteen ekvivalenttiin dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/ indolia vapaana emäksenä liuotettuna minimimäärään etanolia, lisättiin yksi ekvivalentti L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniinia. Seosta kuumennettiin vesihauteella lisäten vielä etanolia, kunnes muodostui muodostui homogeeni liuos. Tämän annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja vapaan emäksen (-)-enentiomeerin L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniinisuolan saostuneet valkoiset neulaset eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 207-209°C, /o(7p0 = -5, 9°C (metanolissa) .C. Decomposition of Enantiomeric N-Carbamoylphenylalanine Salts 1. One equivalent of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido / 4,3-b / indole as the free base dissolved in a minimum amount of ethanol, one equivalent of L - (+) - N-carbamoylphenylalanine was added. The mixture was heated on a water bath with more ethanol until a homogeneous solution formed. This was allowed to cool to room temperature and the precipitated white needles of the L - (+) - N-carbamoylphenylalanine salt of the free base (-) enantiomer were isolated by filtration and dried, m.p. 207-209 ° C, / o (7p0 = -5.9 ° C (in methanol)).
2. Yllä saatu emäliuos haihdutettiin kuiviin, jäännöksen annettiin jakaantua natriumkarbonaattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljymäinen jäännös, öljy liuotettiin pieneen määrään etanolia ja käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla D-(-)-N-karba-moyylifenyylialaniinia. Seosta lämmitettiin vesihauteella samalla lisäten enemmän etanolia liukenemisen päättymiseen saakka. Liuos jäähdytettiin, työstettiin kuten yllä ja saatiin 92 %:n saantona 63402 31 vapaan emäksen (+)-enantiomeerin epäpuhdas D-(-)-N-karbamoyylifenyyli-alaniini, joka kiteytettiin uudelleen etanolista (75 ml/g), kokonaissaanto 65 %, sp. 209-211°C, = +6,6°C (metanolissa) .2. The mother liquor obtained above was evaporated to dryness, the residue partitioned between aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate, the organic layer dried over magnesium sulphate, evaporated in vacuo to give an oily residue, the oil dissolved in a small amount of ethanol and treated with one equivalent of N-carbyl. The mixture was heated on a water bath while adding more ethanol until dissolution was complete. The solution was cooled, worked up as above to give the crude D - (-) - N-carbamoylphenylalanine of the free base (+) enantiomer 63402 in 92% yield, recrystallized from ethanol (75 ml / g), total yield 65%, mp. 209-211 ° C, = + 6.6 ° C (in methanol).
D. Enantiomeerlsen vapaan emäksen hydroklorldisuolojen eristäminen 1. Osassa Cl saadun enantiomeerisen N-karbamoyylifenyylialanii-nisuolan annettiin jakaantua natriumbikarbonaattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa kuumentamatta, öljymäinen jäännös liuotettiin vedettömään etyylieetteriin (50-100 ml/g) ja kuivaa kloori-vetyä johdettiin liuoksen pinnan yli ravistellen ja saatiin valkoinen sakka. Kloorivedyn ja eetterin ylimäärä poistettiin haihduttamalla ja ympäristölämpötilassa ja saatiin (-)-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolihydro-kloridi saantona noin 96 %. Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimimäärään kiehuvaa etanolia ja lisättiin etyylieetteriä, kunnes liuos tuli sameaksi. Tuote saatiin pieninä valkoisina kiteinä, saanto 75 %, sp. 258-260°C, foL7^° = (-) 40,9°C (metanolissa).D. Isolation of the hydrochloride salts of the enantiomeric free base 1. The enantiomeric N-carbamoylphenylalanine salt obtained in Part C1 was partitioned between aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo over anhydrous magnesium sulfate. hydrogen was passed over the surface of the solution with shaking to give a white precipitate. Excess hydrogen chloride and ether were removed by evaporation and at ambient temperature to give (-) - trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido / 4,3- b / indole hydrochloride in about 96% yield. This was recrystallized by dissolving in a minimum amount of boiling ethanol and ethyl ether was added until the solution became cloudy. The product was obtained as small white crystals, yield 75%, m.p. 258-260 ° C, m.p. = (-) 40.9 ° C (in methanol).
2. Samalla tavoin saatiin (+)-trans-8-fluori-5-(p-fluorife- nyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido</J,3-b7indoli yllä osan C2 suolasta, epäpuhdas saanto 96 % ja uudelleen kiteyttämisen jälkeen 75 %, sp. 260-262°C, = (+) 39,2°C (metanolissa).2. In a similar manner, (+) - trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido [3,3-b] indole was obtained above. part of the salt of C2, crude yield 96% and after recrystallization 75%, m.p. 260-262 ° C, = (+) 39.2 ° C (in methanol).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI820468A FI68830C (en) | 1977-05-23 | 1982-02-12 | DL-ELLER D-TRANS-8-FLUORO-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL SOM ANVAENDS SOM MELLANPROTUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA 2-SUBSTITUERADE DL- OCH D-TRANS-8-FLUOR-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLER |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 | |
US79939277 | 1977-05-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI781612A FI781612A (en) | 1978-11-24 |
FI63402B true FI63402B (en) | 1983-02-28 |
FI63402C FI63402C (en) | 1983-06-10 |
Family
ID=25175793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI781612A FI63402C (en) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA D- OCH D1-TRANS-5-PHENYL 2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLDERIVAT |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53144600A (en) |
AR (2) | AR217688A1 (en) |
AT (1) | AT368995B (en) |
AU (1) | AU499618B1 (en) |
BE (1) | BE867249A (en) |
CA (1) | CA1094071A (en) |
CH (1) | CH634321A5 (en) |
CS (1) | CS207612B2 (en) |
DD (4) | DD138321A5 (en) |
DE (1) | DE2822465C2 (en) |
DK (1) | DK226678A (en) |
EG (1) | EG13590A (en) |
FI (1) | FI63402C (en) |
FR (1) | FR2392023A1 (en) |
GB (1) | GB1586655A (en) |
GR (1) | GR69985B (en) |
HU (3) | HU185009B (en) |
IE (1) | IE46975B1 (en) |
IL (1) | IL54755A (en) |
IT (1) | IT1096307B (en) |
LU (1) | LU79684A1 (en) |
NL (1) | NL7804210A (en) |
NO (2) | NO150204C (en) |
NZ (1) | NZ187333A (en) |
PH (1) | PH13756A (en) |
PL (5) | PL114547B1 (en) |
PT (1) | PT68058B (en) |
SE (2) | SE441448B (en) |
SU (4) | SU873883A3 (en) |
YU (4) | YU91478A (en) |
ZA (1) | ZA782918B (en) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
RU2106864C1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | New approach to treatment of alzheimer's disease |
SE9604786D0 (en) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
SE9904675D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
SE0101773D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101769D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101771D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101770D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE20204239U1 (en) | 2002-03-16 | 2002-05-29 | Funke Kunststoffe GmbH, 48324 Sendenhorst | Universal Pipe Gasket |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR205452A1 (en) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | METHOD TO PREPARE NEW TRANS-2, 3, 4, 4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-1H-PYRID (4,3-B) INDOLES |
JPS50126699A (en) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/en unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/en unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/en active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/en active
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/en unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/en active
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/en unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/en unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/en unknown
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/en unknown
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/en unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/en unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/en unknown
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/en unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/en unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/en active
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/en unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/en active Granted
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/en unknown
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/en active Granted
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/en unknown
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/en unknown
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/en active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/en active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/en active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/en active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/en unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/en unknown
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/en unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/en unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/en unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
JPH06505715A (en) | Compound | |
CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
FI63402B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA D- OCH D1-TRANS-5-PHENYL-2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLDERIVAT | |
FR2796644A1 (en) | NOVEL BETA-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
NL193541C (en) | Alpha-acylaminoergolines, methods for their preparation, and preparations containing them. | |
EP0175525B1 (en) | 7-[2-(Dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
FI71936B (en) | FREQUENCY READING OF NEUROLEPTIC ACTIVATED 2-SUBSTITUTES-8-FLUORO-5- (4-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A 5,9B-HEXAHYDRO-4A 9B-TRANS-1H-PYRIDO / 4,3-B / INDOLDERIVAT | |
HU224435B1 (en) | Benzodiazepine derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
IL90533A (en) | 5-phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3- benzazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1273335A (en) | Pyrrolo¬1,2-a| ¬4,1|benzoxazepine derivatives | |
US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
US4616011A (en) | Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
JP2744224B2 (en) | Preparation of bis-aza-bicyclic anxiolytics | |
EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
FR2639944A1 (en) | NOVEL INDOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
KR100382998B1 (en) | 6-methoxy-1H-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, methods for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same | |
HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |