FI63402C - Foerfarande Foer framstaellning of nya terapeutiskt anvaendbara d Science d1-trans-5-phenyl 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolderivat - Google Patents

Foerfarande Foer framstaellning of nya terapeutiskt anvaendbara d Science d1-trans-5-phenyl 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI63402C
FI63402C FI781612A FI781612A FI63402C FI 63402 C FI63402 C FI 63402C FI 781612 A FI781612 A FI 781612A FI 781612 A FI781612 A FI 781612A FI 63402 C FI63402 C FI 63402C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
9b
trans
4a
Prior art date
Application number
FI781612A
Other languages
Finnish (fi)
Other versions
FI781612A (en
FI63402B (en
Inventor
Jr Willard Mckowan Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US79939277A priority Critical
Priority to US79939277 priority
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI781612A publication Critical patent/FI781612A/en
Priority claimed from FI820468A external-priority patent/FI68830C/en
Publication of FI63402B publication Critical patent/FI63402B/en
Publication of FI63402C publication Critical patent/FI63402C/en
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Description

•jAto».! • Jato ».! ΓβΙ rt1,ICUULUTUS|UUCAISU /7. ΓβΙ RT1, ICUULUTUS | UUCAISU / 7. AA AA

[bj (11) utlAggningsskrift 634 0 2 C Patentti myönnetty 10 06 1933 >ιί'* 1¾ ^^Patent moddolat ^ T ^ (51) Kv.lk.3/lnta.3 C 07 D 471/04 SUOM I — FINLAND (21) Pwnttlhukumm—Pwuntunietamt 761612- (22) Htk#ml»p«ly« —Aieöknlnnd.g 22.05-78 ' ' (23) AlkupUvl—GlMchmdag 22.05.78 (41) Tullut fulktokal — Whrtt effimtllf 2k 11 78 [Bj (11) patent application Offenlegungsschrift 2 634 0 C to issued June 10, 1933> ιί '* 1¾ Patent moddolat ^^ ^ R ^ (51) Kv.lk.3 / lnta.3 C 07 D 471/04 ENGLISH - FINLAND ( 21) Pwnttlhukumm-Pwuntunietamt 761612- (22) ml of Htk # »p« ly '-Aieöknlnnd.g 22.05 to 78' '(23) AlkupUvl-GlMchmdag 5.22.78 (41) Joined fulktokal - Whrtt effimtllf 2k November 78

Ntmtl. Ntmtl. J. nkimriMIItt» j. J. nkimriMIItt »j. w»u. w »u. P.- P.-

Patent- och regbtentyrvlMn AmSkin utlagd och utl.*krlftun puMIcurad 28.02.83 (32)(33)(31) Pyy*«*r utuelkuui—Begird prtorttut 23. 05.77 USA(US) 799392 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, NY, USA(US) (72) Willard McKowan Welch, Jr., New London, Connecticut, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab ' (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten d- ja dl-trans-5- -fenyyli-2,3,** ,**a, 5,9b-heksahydro-lH-pyrido7i,3-b7indoli-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara d- och dl-trans-5-fenyl-2,3,^,^a,5>9b-hexahydro-lH-pyrido-A,3-bJ indolderivat Patent and regbtentyrvlMn AmSkin utlagd Science UTL. Krlftun puMIcurad * 28.02.83 (32) (33) (31) Hazel * «* r utuelkuui-Begird prtorttut 23 05.77 USA (US) 799 392 (71), Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, NY, USA (US) (72) Willard McKowan Welch, Jr., New London, Connecticut, USA (US) (7I +) Oy Kolster Ab '(5 * 0 method of new therapeutically useful d- and dl trans-5-phenyl-2,3, **, ** preparing alpha, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido7i, 3-b7indoli derivatives - a method for the preparation of nya terapeutiskt användbara d Science dl-trans 5-phenyl-2,3, ^, ^, 5> 9b-hexahydro-lH-pyrido-a, 3-b indolderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien d- ja dl-trans-5-fenyyli-2,3,4-4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. The invention relates to novel d- and dl-trans-5-phenyl-2,3,4-4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b7indolijohdannaisten and their pharmaceutically acceptable salts.

Uusien yhdisteiden kaava on I The new compounds of formula I is

^ ^ 4a J ' ' k 4a ^ ^ J '' 'k

Y Y

0 2 63402 jossa kaavassa hiiliatomeihin 4a ja 9b liittyneet vetyatomit ovat transasemassa toisiinsa nähden, X ja Y merkitsevät vetyä tai fluoria M on CHOH tai C = O, n on 3 tai 4 ja Z on vety, fluori tai metoksi. 0 2 63402 wherein the carbon atoms 4a and 9b attached hydrogen atoms are trans relative to each other, X and Y are hydrogen or fluorine, M is CHOH or C = O, n is 3 or 4 and Z is hydrogen, fluoro or methoxy.

On havaittu, että nämä yhdisteet ovat erittäin tehokkaita rauhoittavia lääkkeitä. It has been found that these compounds are very potent tranquilizers.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared in such a way that

(a) tetrahydro-V^-karboliini, jonka kaava on II (A) -tetrahydro-VH-carboline of the formula II

-f ^N-,CH2,n-CH-^ ^ I oh Vrr— / ! -f ^ N-, CH 2, N-CH ^ OH ^ Vrr- I /! \ y jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan boraanin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa -10-80°C, minkä jälkeen käsitellään hapolla jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH, tai \ Y where X, Y, Z and n have the same meanings as defined above, is reacted with borane in an inert organic solvent at a temperature of -10 to 80 ° C, followed by treatment with acid to give a compound of formula I, wherein M is CHOH, or

(b) 4ä,9b-trans-heksahydro-V-karboliini, jonka kaava on III (B) 4a, 9b-trans-hexahydro-V-carboline of the formula III

XcQ XcQ

VNV VNV

Q Q

Y Y

jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan ketokarboksyyli-hapolla, jonka kaava on IV wherein X and Y are as defined above, is acylated ketokarboksyyli acid of the formula IV

3 63402 3 63402

-C-(CH2) .i-COOH -C- (CH 2) .i-COOH

1^1'·^“ IV 1 ^ 1 '· ^' IV

2—UI o 2-UI No

jossa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happokloridilla tai happobrimidilla yhdisteeksi, jonka kaava on V wherein Z and n are as defined above, or its acid chloride or happobrimidilla a compound of the formula V

\--~nl~co\_/ λ1 \ - ~ nl ~ co \ _ / λ1

Q Q

*Y * Y

jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään litiumalumiini hvdridillä iner-tin liuottimen läsnäollessa jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH; wherein X, Y, Z and n have the same meanings as defined above, after which the resulting compound of formula V is reduced with lithium-aluminum-tin hvdridillä iner presence of a solvent to give a compound of formula I, wherein M is CHOH; ja haluttaessa saatu yhdiste hapetetaan sinänsä tunnetulla tavalla sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, missä H on C = O, ja/tai haluttaessa saatu raseeminen yhdiste hajotetaan ja d-enantiomeeri eristetään. and, if desired, the resulting compound is oxidized in a known manner in such a compound of formula I, where H is C = O, and / or, if desired, the resulting racemic compound was decomposed and the d-enantiomer is isolated.

Sen jälkeen, kun reserpiini ja klorpromatsiini otettiin käyttöön psykoterapiassa 1950-luvun alussa, on suoritettu laajoja tutkimuksia biologisilta vaikutuksiltaan parempien rauhoittavien lääkkeiden saamiseksi, joista useat ovat osoittautuneet VXkarboliinijohdannaisiksi, jotka alalla tunnetaan myös pyrido/4,3-b7indolijohdannaisina. After reserpine, chlorpromazine, and psychotherapy was introduced in the early 1950's, have conducted extensive studies to obtain a better biological effect, sedatives, several of which are shown VXkarboliinijohdannaisiksi known in the art also pyrido / 4,3-b7indolijohdannaisina.

US-patenttijulkaisussa n:o 3 687 961 8-fluori-2-^3-(4-fluori-fenyylianilino)propyyli7"l* 2,3,4-tetrahydro- V-karboliini on kuvattu lämminverisille eläimille hyödyllisenä rauhoittavana lääkkeenä. US-patentti julkaisussa n:o 3 755 584 kuvataan vaikutukseltaan ja rakenteeltaan edellä mainittuja vastaavia yhdisteitä, joissa on fluoriatomi 6-tai 8-asemassa ja määrätty p-substituoitu fenyylialkyyliryhmä 2-asemas-sa. U.S. Patent No. 3 687 961 8-fluoro-2 ^ 3- (4-fluoro-fenyylianilino) propyyli7 "l * 2,3,4-tetrahydro-A-carboline described in warm-blooded animals useful sedative US. patent No. 3 755 584 describes compounds of similar structure and effect to the above, which is 6-fluorine or 8-position and a specific p-phenylalkyl substituted 2-position.

US-patenttijulkaisussa n:o 3 983 239 kuvataan heksahydro-Y*-karboliineja, joiden rakennekaava on 4 63402 r1v/\ / \ U.S. Patent No. 3 983 239 describes Y * hexahydro-carboline of formula 4 63402 r1v / \ / \

7Ί-äJT N-(CH~) ,CO- ( O 7Ί AJT-N (CH ~), CO (O

LlCIj ^ ^ LlCIj

N/ \N4a\X N / \ N4a \ X

:i2 1 2 jossa R on metyyli tai etyyli ja R on vety, metyyli tai etyyli. I2: February 1 wherein R is methyl or ethyl and R is hydrogen, methyl or ethyl. Asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin liittyneiden vetyatomien stereo-kemiallisesta asemasta toistensa suhteen ei tässä julkaisussa ole mainintaa. At positions 4a and 9b of the stereo-chemical position of hydrogen atoms to carbon atoms relative to that joined to each other there is no mention in this document. Niiden voitaisiin kuitenkin päätellä olevan cis-asemassa, koska heksahydro- V*-karboliinirungon muodostus 1,2,3,4-tetrahydro-V-karboliiniprekursorista katalyyttisellä hydrauksella platinan läsnäollessa on alalla hyvin tunnettu menetelmä, kun halutaan liittää vety-atomeja hiili-hiili-kaksoissidokseen cis-asemaan. They could, however, conclude that the cis-position, because hexahydro V * -karboliinirungon formation of 1,2,3,4-tetrahydro-V-karboliiniprekursorista by catalytic hydrogenation in the presence of platinum are well known method, when it is desired to connect the hydrogen atoms in the carbon-carbon the double bond of the cis-position. Vaaditut yhdisteet ovat neuroleptisiä aineita, joiden mainitaan olevan hyödyllisiä skitsofrenian hoidossa. The required compounds are neuroleptic agents, are said to be useful in the treatment of schizophrenia.

US-patenttijulkaisussa n:o 3 991 199 kuvataan kipulääkkeinä ja sedatiiveina hyödyllisiä heksahydropyrimido/T,3-b7indoleja, joista jotkut ovat mielenkiintoisia rauhoittavina lääkkeinä, jotkut lihasten-rentouttajina ja useat verenpainetta-alentavina lääkkeinä. US Patent No. 3 991 199 is described as analgesics and sedatives useful hexahydro / T, 3-b7indoleja, some of which are interesting as sedatives, some muscle-relaxant and a number of the blood pressure-lowering medicines. Mainittujen yhdisteiden rakennekaava on seuraava 'Ocb'' the structural formula of said compounds have the 'Ocb' '

H B

j6 xa 5 63402 jossa asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin liittyneet vetyatomit ovat trans-asemassa toisiinsa nähden ja Xa on -H, “Cl, -Br, -CH3, -tert-C4H9 tai -OCH3, kun Ya on -H, ja Xa on -H, kun Ya on -CF3, ja Ra on vety, 3-kloori-2-butenyyli, 2-bromi-allyyli, bentsyyli, metyyli-, metoksi- tai klooriryhmällä substituoitu bentsyylirengas, fenetyyli, 3-fenyylipropyyli, kloori-, bromi- tai metoksiryhmällä substituoitu 3-fenyylipropyylirengas, furfuryyli, 2-tienyyli, C^-C^ -alkyyli, C3~Cg -alkenyyli, C3~C5 -alkynyyli, kinnamyyli, kloori-, bromi- tai metoksiryhmällä substituoitu kinnamyylirengas, 3-fenyyli-2-propynyyli, C3-C^ -sykloalkyyli, C^-Cg -sykloalkyylimetyyli, (metyylisyklopropyyli)metyyli , (cis-2,3-dimetyylisyklopropyyli)metyyli, ekso-7-norkaryylimetyyli, (cis-1,6-dimetyyli-endo-3-norkaren-7-yyli)metyyli, (4-metyylibisyklo-l[2,2,2/okt-l-yyli)metyyli, (bisyklo^2,2,27hept-2-yyli)metyyli, (bisyk-lo^2,2,2/hept-2-en-5-yyli)metyyli, 1-adamantyylimetyyli tai 2-adaman-tyyl j6 x a 5 63402 which positions 4a and 9b are attached to the carbon atoms of hydrogen atoms are trans with respect to each other and X is -H, 'Cl, Br, -CH 3, tert-C4H9 or -OCH3, when Ya is -H, and X is -H, where Y a is -CF 3, and R is hydrogen, 3-chloro-2-butenyl, 2-bromo-allyl, benzyl, methyl, methoxy or chlorine-substituted benzyl ring, phenethyl, 3-phenylpropyl, chlorine, bromine or methoxy substituted 3-fenyylipropyylirengas, furfuryl, 2-thienyl, C ^ -C ^ alkyl, C3-Cg alkenyl, C3-C5 alkynyl, cinnamyl, chlorine, bromine or methoxy groups kinnamyylirengas, 3-phenyl 2-propynyl, C3 ^ cycloalkyl, C₁ to C₆ cycloalkylmethyl, (methylcyclopropyl) methyl, (cis-2,3-dimethylcyclopropyl) methyl, exo-7-norkaryylimetyyli (cis-1,6-dimethyl- endo-3-norkar-7-yl) methyl, (4-methyl-l [2.2.2 / oct-l-yl) methyl, (bicyclo ^ 2,2,27hept-2-yl) methyl, (bicyclic -Lo ^ 2,2,2 / hept-2-en-5-yl) methyl, 1-adamantylmethyl, or 2-adamantyl-styl imetyyli. dimethyl.

BE-patenttijulkaisussa n:o 845 368 kuvataan 5-fenyyliheksahydro-j^-karboliineja, joiden asemissa 2 ja 4 voi olla substituenttina metyyli tai etyyli ja asemassa 3 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, allyyli tai propargyyli. Belgian Patent Specification No. 845 368 discloses 5-phenylhexahydro-carboline ^ j, which positions 2 and 4 may be substituted by methyl or ethyl and in position 3 1-3 alkyl, allyl or propargyl carbon atoms. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä masennuslääkkeitä. These compounds are useful as antidepressants.

DE-hakemusjulkaisusta n:o 2 631 836 rakenteeltaan edellisten "tyyppisiä oktahydropyridino/4 ' ,3 1:2,37indolo</l,7-ab7_/"l/bentsatsepiine-jä, joita voidaan kuvata edellä esitetyllä kaavalla siten, että Ya on kahden bentseenirenkaan välillä oleva etyleenisilta, Xa on vety ja Ra on -CHjCI^COCHg tai -CI^CI^COCgHg. DE application publication No. 2 631 836 constructed previous "type oktahydropyridino / 4, 3 1 2,37indolo </ l, 7-ab7 _ /" l / benzazepin-elements that can be described by the above formula so that Y a is the benzene ring between two ethylene bridge, X is hydrogen and R ^ is -CHjCI COCHg or -C ^ C ^ COCgHg. Yhdisteiden mainitaan olevan hyödyllisiä kipulääkkeitä ja rauhoittavia lääkkeitä. The compounds are said to be useful as analgesics and sedatives.

US-patenttijulkaisussa n:o 4 001 263 kuvataan rauhoittavina lääkkeinä 5-aryyli-l,2,3,4-tetrahydro-y^karboliineja, joiden rakenne-kaava on U.S. Patent No. 4 001 263 discloses sedatives 5-aryl-l, 2,3,4-tetrahydro-y ^ carbolines having the structural formula

Yb ö zb _ 6 63402 Yb ö zb _ 6 63402

LU LU

jossa X ja Z° voivat olla vety- tai fluoriatomeja ja R° sama kuin R kaavassa (I). wherein X and Z ° may be hydrogen or fluorine, and R the same as R ° in formula (I). Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla d-ja dl-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indoleilla on huomattavasti parempi rauhoittava vaikutus kuin vastaavilla 1,2,3,4-tetrahydro-Y-karboliineilla. It has now surprisingly been found that the compounds of formula I, d and d, l-trans-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b7indoleilla is significantly better sedative effect than the corresponding 1.2; 3,4-tetrahydro-y-carboline.

Menetelmävaihtoehdossa b) käytettävää, kaavan III mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti. In process variant b) used, the starting material of formula III may be prepared by the following reaction scheme.

H B

XX - tl NR„ (1) BH,/eetteri -- '''''XVsN-R0 XX - ts NR "(1) BH / ether - '' '' 'XVsN-R0

Ml J i ] λ X x< MI J i] x x λ <

(VI) (VII) Y (VI), (VII), Y

XH XH

(1) C1C02C2H5 " [j ' NH (1) C1C02C2H5 '[j' NH

-> I Jl (2) KOH, C2H50H/H20 -> I Jl (2) of KOH, C2H50H / H20

H B

Y Y

(III) 7 63402 (III) 7 63402

Taloudellisuussyistä bentsyyliryhmä on edullinen ryhmäksi Rj, mutta myös muut R2~ryhmät tulevat kysymykseen edellä esitetyssä kaaviossa. For economic reasons benzyl group is a preferred group in R, but also other R2 ~ groups are shown in the above Scheme question. Tällaisia vaihtoehtoisia R2~ryhmiä ovat mm. Such alternative R2 ~ groups include. bentsyyli-ryhmät, joiden bentseenirengas on substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli-, metoksi-, nitro- tai fenyyliryhmällä, ja bentshydryyliryhmä. benzyl groups, of which the benzene ring is substituted by one or more methyl, methoxy, nitro or phenyl group, and a benzhydryl group.

Kaavan (VI) mukaisten tetrahydro-V-karboliinien pelkistys kaavan (VII) mukaisiksi 4a,9b-trans-heksahydroyhdisteiksi suoritetaan eetteri-liuoksessa, tavallisesti tetrahydrofuraanissa. tetrahydro-V-carbolines of formula (VI) reduction of the compound of formula (VII) by 4a, 9b-trans-heksahydroyhdisteiksi carried out in an ether solution, typically in tetrahydrofuran. Jotta voitaisiin olla varmoja pelkistymisen täydellisyydestä, käytetään tavallisesti boraani/-tetrahydrofuraanikompleksia (BH^'THF) ylimäärin ja tällöin 100-200 % molaarinen ylimäärä on edullinen. In order to be sure of the completeness of the reduction, is usually used in excess borane / -tetrahydrofuraanikompleksia (BH ^ 'THF) and then 100-200% molar excess is preferred. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on alueella noin -10 - +80°C, mutta mielellään käytetään aluetta 0-65°C. The reaction may be carried out at a temperature in the range of about -10 - + 80 ° C, but is preferably used in the region 0-65 ° C. Tavallisesti kaavan (VI) mukaisen lähtöaineen tetrahydro-furaaniliuos lisätään jääkylmään BH^-THF-liuokseen. Ordinarily, ice-cold BH ^ · THF solution is added to the starting material of formula (VI) tetrahydro-furaaniliuos. Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan ja sitä pidetään tässä lämpötilassa noin 1-2 tuntia tai enemmän. After the addition, the mixture was heated to reflux and maintained at this temperature for about 1-2 hours or more. Reaktio suoritetaan tavallisesti inertin kaasun, kuten typen, läsnäotlessa. The reaction is usually carried out in an inert gas such as nitrogen, läsnäotlessa. Kun reaktio on tapahtunut käytännöllisesti katsoen täydellisesti, liuotin haihdutetaan ja jäännös tehdään happamaksi happoylimäärällä, esim. 2-12 M suolahapolla. When the reaction is substantially complete, the solvent was evaporated and the residue is acidified with an excess of acid, e.g. 2-12 M hydrochloric acid. Edullinen happo on seos, jossa on tilavuudeltaan yhtä suuret määrät etikkahappoa ja 5 M suolahappoa. The preferred acid is a mixture of a volume equal amounts of acetic acid and 5 M hydrochloric acid. Saatua hapanta seosta palautusjäähdytetään tavallisesti 1-2 tuntia tai enemmän. The resulting acid mixture is generally refluxed for 1-2 hours or more. Haluttu tuote voidaan sen jälkeen eristää esimerkiksi siten, että mahdollisesti jäljellä oleva eetteriliuotin ja osa happoseoksesta haihdutetaan, saostunut tuote suodatetaan talteen ja pestään. The desired product can then be isolated by, for example, so that any residual ether solvent and part of the acid mixture is evaporated, the precipitated product is filtered off and washed. Tuote (VII) voidaan vaihtoehtoisesti eristää siten, että palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatetaan, suodos jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natriumkarbonaattia. The product (VII) can be isolated, so that after reflux, the reaction mixture was filtered, the filtrate is cooled and made basic by the addition of, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium carbonate. Emäksinen seos uutetaan veteen liukenematttomalla orgaanisella liuottimena, kuten kloroformilla, metyleenikloridilla tai bentseenillä, uutteet haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina esimerkiksi etyyliasetaattia tai jotakin heksaani-etyyllase-taattiseosta. The basic mixture was extracted with water liukenematttomalla an organic solvent, such as chloroform, methylene chloride or benzene, the extracts evaporated and the residue was purified by a silica gel column using, for example ethyl acetate, or hexane-one etyyllase-taattiseosta eluent.

Kun tetrahydro-V-karboliinia käsitellään BH^ *THF-kompleksilla ja sen jälkeen suoritetaan happokäsittely, saadaan heksahydro-V^-karbo-liineja, joissa asemissa 4a ja 9b oleviin hiiliatomeihin kiinnittyneet vetyatomit ovat trans-asemassa toistensa suhteen, ks. When tetrahydro-A-carboline treated with BH ^ * THF complex, and then subjected to an acid treatment yields hexahydro-VH-carboxy-againt which positions 4a and 9b are attached to the carbon atoms of the hydrogen atoms are in a trans-position relative to each other, see Fig. esim. US-patentti-julkaisu n:o 3 991 199. . E.g., U.S. Patent Publication No. 3 991 199.

Kaavan (VII) mukaiset 2-bentsyyliyhdisteet muunnetaan sen jälkeen 8 63402 vastaaviksi kaavan (III) mukaisiksi 2-vety -yhdisteiksi. 2-benzyl compounds of formula (VII) is then converted to 8 63402 corresponding compounds of formula (III) with 2-hydrogen compounds. Tämä voidaan yleensä saavuttaa siten, että kaavan (VII) mukainen yhdiste käsitellään 1 moolin ylimäärällä alempi-alkyyliklooriformaattiesteriä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isobutyyliesteriä, sopivan reaktiolle iner-tin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja sen jälkeen suoritetaan emäksinen hydrolyysi. This can usually be achieved in that the compound of formula (VII) is treated with 1 mole excess of a lower-alkyyliklooriformaattiesteriä, such as methyl, ethyl, propyl or isobutyl ester, suitable reaction iner-carbonate in the presence of an organic solvent and then subjected to the basic hydrolysis. Etyyliklooriformaatti on helpon saatavuutensa ja tehokkuutensa vuoksi edullinen klooriformaattiesteri. Ethylchloroformate is the ready availability and effectiveness, the preferred chloroformate ester. Sopivalla reaktiolle inertillä orgaanisella liuottimena tarkoitetaan sellaista, johon reagoivat aineet liukenevat käytännöllisesti kokonaan reaktio-olosuhteissa eikä sivutuotteita synny. A suitable reaction-inert organic solvent is meant one in which the reactants are soluble in virtually all of the reaction conditions and by-products produced. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri ja dimetyylisulfoksidi. Such solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chlorinated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, diethylene glycol dimethyl ether and dimethyl sulfoxide. Tolueeni on erittäin edullinen liuotin. Toluene is the most preferred solvent.

Kaavan (VII) mukaisen lähtöaineen ja reaktiolle inertin orgaanisen liuottimen seokseen lisätään korkeintaan 10 moolin ylimäärä kloori-formaattiesteriä. and the reaction of the starting material of formula (VII) in an inert organic solvent is added up to an excess of 10 moles of chloro-formaattiesteriä. Taloudellisuussyistä on edullista käyttää 3-5 moolin ylimäärää. For economic reasons it is preferred to use 3-5 molar excess. Saatua seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on välillä 80-150°C, mielellään seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, noin 6-24 tuntia tai pitempään. The resulting mixture was heated at a temperature of between 80-150 ° C, preferably at the reflux temperature of the mixture, for about 6-24 hours, or longer. Mukavuussyistä palautusjäähdytys suoritetaan tavallisesti yön aikana. For convenience, the reflux is usually carried out during the night. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen vakuumis-sa, jäännös sekoitetaan alkoholi-vesiseokseen, lisätään emästä, esim. natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, noin 10-30 moolin ylimäärä kaavan (VII) mukaisen lähtöaineen perusteella laskettuna ja näin saatua seosta palautusjäähdytetään tavallisesti yön yli. The reaction mixture was then evaporated vakuumis-SA, the residue is stirred in alcohol-water mixture is added a base, e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide, based on the starting material of about 10 to 30 moles of an excess of a compound of formula (VII) according to the calculated and the resulting mixture is usually refluxed overnight. Sitten liuotin haihdutetaan ja jäännös erotetaan veden ja veteen liukenemattoman orgaanisen liuottimen, kuten kloroformin, metyleenikloridin tai etyylieetterin välille, ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Then, the solvent was evaporated and the residue is separated from the evaporated water and a water-insoluble organic solvent, such as the chloroform, methylene chloride or ethyl ether, and the organic phase was concentrated. Jäännökseksi saatu kaavan (III) mukainen tuote voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan puhdistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten pylväskromatografisesti silikageelin avulla. The residual product of formula (III) can be used as such or it can be purified by known methods such as column chromatography on silica gel.

Siinä tapauksessa, että kaavan (VII) mukaisessa yhdisteessä sekä X että Y ovat vetyatomeja ja on bentsyyliryhmä, vastaava kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada siten, että bentsyyliryhmä poistetaan katalyyttisesti käyttäen vetyä palladium/hiilikatalyyttiä. In case that the compound of formula (VII) and X and Y are hydrogen atoms, and a benzyl group, the corresponding compound of formula (III) can be obtained such that the benzyl group is removed by catalytic hydrogen using palladium / carbon catalyst. Reaktio suoritetaan tavallisesti käyttämällä kaavan (VTI) mukaista yhdistettä hydrokloridisuolana lämpötilassa, joka on alueella 50-100°C, mielellään alueella 60-75°C, ja vetypaineessa, joka on alueella noin 138-690 kPa, reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, iso-propanolissa, etyyliasetaatissa tai jonkin näistä ja veden seoksessa. The reaction is usually carried out by using a compound of formula (VII) compound as the hydrochloride salt at a temperature in the range of 50-100 ° C, preferably between 60-75 ° C and a hydrogen pressure in the range of about 138-690 kPa, in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol, , iso-propanol, ethyl acetate, or a mixture of any of these and water.

9 63402 9 63402

Kun vedyn sitoutuminen on loppunut, katalyytti suodatetaan pois ja kaavan (III) mukaisen tuotteen hydrokloridisuola saostetaan lisäämällä sellaista liuotinta, johon se ei liukene, kuten etyylieetteriä, bentsee-niä tai heksaania. When the uptake of hydrogen has ceased, the catalyst was filtered off and the product of formula (III) as the hydrochloride salt is precipitated by the addition of a solvent in which it is insoluble, such as ethyl ether, bentsee-lysine or hexane. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (III) mukainen vapaa emäs erottaa siten, että bentsyyliryhmän poistamisen jälkeen saatu suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös erotetaan emäksen, kuten natrium-hydroksidin, ja liuottimen, kuten kloroformin tai etyylieetterin, välille. Alternatively, the free base of formula (III) is separated such that the filtrate obtained after removal of the benzyl group is evaporated to dryness and the residue is separated from the base, such as sodium hydroxide and a solvent such as chloroform or between ethyl ether. Sitten vapaa emäs erotetaan tavallisilla menetelmillä, kuten edellä selostettiin. The free base is then separated by conventional methods, as described above.

Menetelmävaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaa- violla. Process variant b) can be described by the following reaction patterned cloths.

/ C-tCHj^COH -!U^\nC-(CH2)Y / C tCHj COH ^ - U ^ \ NC- (CH2) y

I + (III) -> s' I + (III) -> p '

HZ HZ

(IV) (V) (IV), (V)

Q Q

NY NY

?H / ^ ? H / ^

LiA1H4 J \—/n LiA1H4 J \ - / n

N i (I, M = CHOH) Z N i (i, m = CHOH) z

t t

H B

Y Y

6 10 63402 6 10 63402

Kun asyloidaan kaavan (III) mukaiset yhdisteet kaavan (V) mukaisiksi välituotteiksi, voidaan käyttää kaavan (IV) mukaisia happoja tai niiden happoklorideja tai happobromideja. When the acylating a compound of formula (III), the compounds of the formula (V) intermediates can be used in the formula (IV) acids or acid chlorides or acid bromides. Kun asyloinnissa käytetään kaavan (IV) mukaisia happoja, noin ekvimolaariset määrät mainittua happoa ja kaavan (III) mukaista yhdistettä, saatetaan reaktioon keskenään reaktiolle inertin liuottimen ja alalla tunnetun peptidisidosten muodostuksessa käytetyn kondensointireagenssin läsnäollessa. When used in the acylation of acids of formula (IV), approximately equimolar amounts of said acid and compound of formula (III) with a compound to be reacted with each other in a reaction inert solvent and of a condensing agent known in the art of peptide used in forming the catalyst. Tällaisia reagensseja ovat mm. Such reagents include. karbodi-imidit, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi ja l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridi, ja alkoksiasetyleenit, kuten metoksiasetyleeni ja etoksiasetyleeni. carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide and l-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and alkoxyacetylenes, such as metoksiasetyleeni and ethoxyacetylene. Di-sykloheksyylikarbodi-imidi on edullinen kondensointireagenssi. Di-cyclohexylcarbodiimide is a preferred condensing agent. Käyttökelpoisia liuottimia ovat mm. Useful solvents include. dikloorimetaani, kloroformi, tetrahydro-furaani, etyylieetteri ja bentseeni. dichloromethane, chloroform, tetrahydro-furan, ethyl ether and benzene. Vaikka reaktio voidaan tyydyttävin tuloksin suorittaa lämpötilassa, joka on alueella -10 - +50°C, on edullista käyttää lämpötilaa, joka on alueella 0-30°C. Although the reaction can be carried out with satisfactory results at a temperature in the range -10 - + 50 ° C, it is preferred to use a temperature in the range of 0-30 ° C. Tässä lämpötilassa reaktio tavallisesti tapahtuu täydellisesti muutamassa tunnissa. At this temperature, the reaction usually takes place within hours perfectly. Kaavan (V) mukainen tuote voidaan eristää esim. siten, että liukenematon aines suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. The product of formula (V) may be isolated, eg., so that the insoluble material is filtered off and the solvent was evaporated. Jäännös on yleensä riittävän puhdas seuraavassa vaiheessa käytettäväksi. The residue is usually sufficiently pure for use in the next step.

Tämän jälkeen kaavan (V) mukainen välituote saatetaan reaktioon litiumalumiinihydridin kanssa. After the intermediate of formula (V) is reacted with lithium aluminum hydride.

Pelkistys on edullista suorittaa inertin kaasun, kuten typen tai argonin läsnäollessa, ja käytännöllisesti katsoen vedettömissä olosuhteissa. The reduction is preferably carried out under an inert gas such as nitrogen or argon, in the presence of and the virtually anhydrous conditions. Noin 2-10 moolin ylimäärä litiumalumiinihydridiä suspendoidaan eetteriliuottimeen, kuten etyylieetteriin tai tetrahydrofuraaniin, ja seos jäähdytetään mielellään lämpötilaan, joka on välillä 0-10°C. an excess of about 2 to 10 moles of lithium aluminum hydride suspended in an ether solvent, such as ethyl ether or tetrahydrofuran, and the mixture is happy is cooled to a temperature in the range of 0-10 ° C. Edellä saatu kaavan (V) mukainen yhdiste liuotetaan yleensä samaan liuottimeen ja liuos lisätään tipottain. A compound of formula (V) obtained above is usually dissolved in the same solvent and the solution is added dropwise. Saadun seoksen annetaan sitten reagoida tavallisesti noin huoneen lämpötilassa noin 0,5-4 tuntia niin, että reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti. The resulting mixture is then generally reacted at about room temperature for about 0.5-4 hours so that the reaction takes place virtually completely. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotetaan esimerkiksi lisäämällä varovaisesti vettä, ja kun saatu seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste Excess lithium aluminum hydride was decomposed by cautious addition of water, and the resulting mixture is filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give the compound of formula (I)

Tuote puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä käyttäen silikageeliä. The product is purified by column chromatography on silica gel.

Menetelmävaihtoehtoa a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviol-la. Process variant a) can be represented by the following reaktiokaaviol-la.

63402 η ύ^τ—η^Γ(CH2' -ch^C ™3/eett-> I II J oh N—' (2>H+ 63402 η ύ-τ ^ ^ Γ η (CH2-CH ^ C ™ 3 / eett-> I II J OH N '(2' H +

Uf M = CHOH) (II) Uf, M = C H OH) (II)

Y Y

Reaktio boraanin kanssa eetteriliuottimessa, edullisesti tetra-hydrofuraanissa ja sen jälkeen käsittely hapolla suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattiin kaavan (VII) mukaisten 2-bentsyyli-yhdisteiden valmistuksessa. The reaction with borane in ether solvent, preferably tetra-hydrofuran, and after the treatment with acid is carried out under the same conditions as described above for the preparation of 2-benzyl compounds of formula (VII). Tuote puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä käyttäen silikageeliä. The product is purified by column chromatography on silica gel.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa M on CHOH, voivat toimia kaavan (III) mukaisten vapaiden emästen prekursorina. The compounds of formula (I) wherein M is CHOH, can serve as a compound of formula (III), the free bases of the precursor. Kaavan (III) mukaisia vapaita emäksiä saadaan, kun käytetään esimerkiksi etyylikloo-riformaattia ja sen jälkeen emäksistä hydrolyysiä, kuten edellä on esitetty poistettaessa bentsyyliryhmä kaavan (VII) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on bentsyyli. the free bases of formula (III) is obtained, when, for example, etyylikloo-chloroformate, followed by alkaline hydrolysis as described above, removing the benzyl group from compounds of formula (VII) wherein R 2 is benzyl.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa M on CHOH, voidaan hapettaa käyttäen sellaisia reagensseja ja menetelmiä, joilla tiedetään voitavan selektiivisesti muuntaa sekundäärisiä alkoholeja vastaaviksi ketoneiksi, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa M on C = O. Tähän reaktioon sopivia hapettimia ovat esim. kaliumpermanganaatti, kaliumdikromaatti ja kromitrioksidi, joista on edullista käyttää kromitrioksidia pyridiinin läsnäollessa. The compounds of formula (I) wherein M is CHOH may be oxidized using reagents and methods that are known to be selectively convert secondary alcohols to the corresponding ketones, which give compounds of formula I in which M is C = O suitable for this reaction, oxidizing agents are e.g. . potassium permanganate, potassium dichromate and chromium trioxide, which is preferred to use chromium trioxide in pyridine. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti niin, että reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. dikloori-metaanissa, kloroformissa tai bentseenissä, oleva kaavan (I) mukainen alkoholi lisätään seokseen, jossa on korkeintaan 10 moolin ylimäärä kromitrioksidia ja korkeintaan 10 moolin ylimäärä pyridiiniä, ja saatua seosta sekoitetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti. This reaction is preferably carried out so that a reaction inert solvent, e.g., the dichloro-methane, chloroform or benzene, an alcohol of the formula (I) is added to a mixture containing up to 10 moles of excess chromium trioxide, and up to 10 molar excess of pyridine, and the resulting mixture is usually stirred at room temperature until the reaction is complete. Tavallisesti^ 15 minuuttia - yksi tunti riittää. Usually ^ 15 minutes - one hour is sufficient. Tuote voidaan eristää esimerkiksi siten, että liukenematon 63402 12 aine suodatetaan pois, suodos uutetaan laimealla emäksellä, kuten natriumhydroksidiliuoksella, orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. The product can be isolated, for example in such a way that the insoluble 63402 12 is filtered off, the filtrate is extracted with dilute base such as sodium hydroxide solution, the organic layer was dried and evaporated to dryness. Jäännökseksi saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa esim. pylväskromatografisesti. The residual product may be purified e.g. by column chromatography.

Kaavaa (VI) mukainen 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-Y^-karboliini saadaan Fischerin indolisynteesillä käyttämällä N,N-di-fenyylihydratsiinia ja N-bentsyyli-4-piperidonia. The formula (VI) 2-benzyl-5-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-y-carboline ^ obtained by the Fischer indole synthesis employing N, N-phenylhydrazine and N-benzyl-4-piperidone. Kaavan (VI) mukaiset fluorisubstituoidut tetrahydro- V -karboliinit, joissa ainakin toinen ryhmistä X ja Y on fluori ja R2 on bentsyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä, joissa R2 on vety, suorittamalla reaktio bentsyylihalogenidin, kuten bentsyylibromidin, kanssa ekvimolaarisina määrinä. Compounds of formula (VI) in accordance with the fluoro-substituted tetrahydro V-carboline, in which at least one of X and Y is fluoro and R 2 is benzyl, can be prepared from the corresponding compound of formula (VI) compounds in which R2 is hydrogen by reaction with benzyl halide such as benzyl bromide, in equimolar with amounts. Tarvittavat kaavan VI mukaiset yhdisteet missä R2 = H valmistetaan US-patenttijulkaisussa n:o 4 001 263 kuvatulla tavalla. The necessary compounds of formula VI wherein R 2 = H are prepared by U.S. Patent No. 4 001 263 described above. Lähtöaineina käytettyjä kaavan (II) mukaisia tetrahydro--karboliineja kuvataan tässä samassa julkaisussa. The starting tetrahydro of formula (II) - carbolines are described in the same publication.

Muut lähtöaineet ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niiden valmistus on tarkoin kuvattu kemian kirjallisuudessa tai ne voidaan | Other starting materials are either commercially available or their preparation is carefully described in the chemical literature, or they can | valmistaa alan tekniikasta tunnetuilla menetelmillä. prepared by techniques known in the field of methods. Esimerkiksi fenyylihydratsiinit ovat kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan syntetisoida pelkistämällä fenyylidiatsoniumsuola, kuten Wagner ja Zook ovat selostaneet teoksessa "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, NY, 1956, kappale 26; For example, the phenylhydrazines are commercially available or can be synthesized by reduction of fenyylidiatsoniumsuola, such as the Wagner and Zook have reported in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, NY, 1956, Chapter 26; 1-substituoidut 4-piperidonit ovat kaupallisia reagensseja tai ne voidaan valmistaa McElvainin ja Rorigin menetelmällä, J. Am. 1-substituted-4-piperidones are commercial reagents or prepared by the method of McElvain and Rorigin, J. Am. Chem. Chem. Soc., 70, 1826 (1948); Soc, 70, 1826 (1948).; tarvittavat 3-bentsoyylipropioni- ja 4 tentsoyylivoihapot ovat joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa muuntamalla menetelmää, jota on selostettu teoksessa "Organic Synthesis", Coll. the necessary 3-benzoylpropionic tentsoyylivoihapot and 4 are either commercially available or can be prepared by modifying the procedure as described in "Organic Synthesis", Coll. Voi. Oh. 2, John Wiley and ! 2, John Wiley and! Sons, New York, NY, 1943, s. 81. Sons, New York, NY, 1943, p. 81.

Edellä kuvattujen menetelmien avulla saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat diastereomeeriseoksia. The compounds of formula obtained by the methods described in the above (I) to form diastereomeric mixtures. Tällaisten diastereo-meeriseosten erotusmenetelmiin kuuluvat fraktiokiteyttäminen ja kromato-grafia. Such diastereo-meeriseosten separation methods include Fractional and upon chromatography. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen diastereomeerikomponenttien erottaminen fraktiokiteyttämällä riittää tavallisesti kunkin diastereomee-rin saamiseksi erittäin puhtaassa muodossa. diastereomeerikomponenttien separation of the compound of formula (I) by fractional crystallization is usually sufficient to obtain each diastereomer-ester in highly pure form. Diastereomeerejä voidaan j tietenkin edelleen puhdistaa pylväskromatografiällä. J diastereomers can, of course, be further purified by column chromatography. Yllä olevien di-! the above di-! astereomeerien fraktiokitetyttämisessä käyttökelpoisia liuotinsysteeme-; astereomeerien fraktiokitetyttämisessä useful liuotinsysteeme-; jä ovat esim. sekä polaarista että polaaritonta liuotinta sisältävät sekaliuotinsysteemit. catalysts are e.g. polar and non-polar solvent containing the mixed solvent system. Esimerkkejä polaarisista liuottimista ovat etyy-j liasetaatti, metanoli, etanoli, asetoni ja asetonitriili. Examples of polar solvents include ethyl acetate, j, methanol, ethanol, acetone, and acetonitrile. Esimerkkejä | examples | polaarittomista liuottimista ovat heksaani ja sen läheiset homologit, '1 13 ! non-polar solvents are hexane and its close homologs, 'January 13! 63402 bentseeni, tolueeni ja hiilitetrakloridl. 63402 benzene, toluene, and hiilitetrakloridl. Tällaisten liuottimien suositeltava seos muodostuu etyyliasetaatista ja heksaanista. recommended a mixture of such solvents consists of ethyl acetate and hexane. j j

Kaavan (I) mukaisten yksittäisten diastereomeerien hajottaminen j d- ja 1- enantiomeereiksi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin raseemisten amiinien hajottamiseksi, ks. the individual diastereomers of formula (I) decomposition j d- and 1- enantiomers can be carried out by known methods to decompose the racemic amines, see Fig. esim. Fieser et ai., "Reagents of Organic i Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York (1967), Voi. eg. Fieser et al., "Reagents i of Organic Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York (1967), Vol. 1, s. 977 ja siinä mainittuja viitteitä. 1, p. 977 and references cited therein. Mutta erityisen käyttökelpoinen menetelmä enantio- ! But a particularly useful method for the enantiomeric! meerien saamiseksi kaavan (I) rasemaateista on esteröidä kaavan (I) ; to obtain monomers of formula (I) is esterified by the racemates of formula (I); mukainen yhdiste, jossa M on CHOH, optisesti aktiivisella hapolla ja erottaa sitten diastereomeeriset esterit fraktiokiteyttämällä tai kro-matografoimalla. The compound wherein M is CHOH, optically active acid, and then separated by fractional crystallisation of the diastereomeric esters or chromium-matografoimalla. Sitten saadaan kaavan (I) mukaiset enantiomeeriset ji ketonit hapettamalla vastaavia kaavan (I) mukaisia enantiomeerejä, joissa M on CHOH. Then, the compound of formula (I) according to the corresponding enantiomeric ji ketones by oxidation of enantiomers of formula (I), wherein M is CHOH. Joskin tällaiseen käyttöön alalla tunnetaan useita optisesti aktiivisia happoja, L-fenyylialaniini on osoittautunut erityisen käyttökelpoiseksi kaavan (I, R = CHOH) mukaisten diastereomee- | While such use are known in a number of optically active acids, L-phenylalanine has proven to be particularly useful (R = CHOH I) diastereomer of the compound of formula | rien hajottamiseksi seuraavan kaavion mukaan, jossa (A) on 5-aryyli-2,-3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3-b7indoliosa ja t-Boc on tert.-butyylioksikarbonyyli. to decompose the esters according to the following scheme, wherein (A) is a 5-aryl-2, -3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido ^ 4,3-b7indoliosa and t-Boc is tert-butyloxycarbonyl. j dl-(A)-(CH2)n-CHC6H4Z1 + L -C6H5CH2CHCOOH | j dl (A) - (CH 2) n + L CHC6H4Z1 -C6H5CH2CHCOOH | ^ , OH NHt-BOC ] ] ^, OH NHT-BOC]]

dl- (A)- (CH2)nCHC6H4Z1 CF3COOH dl (A) - (CH 2) 3 COOH nCHC6H4Z1

OCO|H2C6H5"L _> NHt-Boc (VII) diastereomeeriseos) dl-(A)-(CH2)nCH C6H4Z1 OCOOH CgH^-L _^ (IX, yksi diastereomeeri) :«3 h2o OCO | H2C6H5 "L _> NHT-Boc (VII) diastereomeric mixture) dl (A) - (CH 2) n C6H4Z1 OCOOH CGH -L ^ _ ^ (IX, one diastereomer):" 3 H2O

V V

(IM = CHOH, yksi enenatio-^ meeri) (IX diastereomeeriseos) (I, M = CO, yksi enantio- meeri) 14 63402 (IM = CHOH, one enenatio- ^ mer) (IX diastereomer mixture) (I, M = CO, one enantiomer) 14 63402

Edellä esitetyn reaktiokaavion ensimmäisessä vaiheessa yksi raseeminen diastereomeeri (I, M = CHOH) esteröidään t-Boc-L-fenyyli-alaniinilla tunnetulla menetelmällä tällaisten yhdisteiden esteröimi-seksi. The first stage of the reaction scheme shown above, one racemic diastereomer (I, M = C H OH) is esterified with t-Boc-L-phenyl-alanine by a known method of esterification of the sex of such compounds. Erityisen suositeltavassa menetelmässä annetaan diastereomeerin (FI, M = CHOH) joutua kosketukseen vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa t-Boc-L-fenyylialaniinia reaktiossa reagoimattoman liuottimen ja kondensoimisaineen läsnäollessa matalassa lämpötilassa, mieluiten noin 0°C:sta huoneenlämpötilaan. A particularly preferred method comprises administering diastereomer (E, M = CHOH) to come into contact with at least the equimolar amount of t-Boc-L-phenylalanine in a reaction inert solvent and in the presence of a condensing agent at low temperature, preferably at about 0 ° C to room temperature. Esimerkkejä sopivista reaktiossa reagoimattomista liuottimista ovat kloroformi, metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani, tetrahydrofuraani ja etyylieetteri. Examples of suitable inert reaction solvents are chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and ethyl ether. Suositeltava liuotin on kloroformi ja suositeltava kondensoimisaine on disykloheksyyli-karbodi-imidi. Preferred solvent is chloroform and is recommended to condense the dicyclohexyl-carbodiimide. Tavallisesti reaktio päättyy muutamassa tunnissa. Usually, the reaction is complete in a few hours. Muodostunut kaavan (VII) mukainen esteri eristetään tunnetuin menetelmin ja annetaan reagoida kylmässä, edullisesti -10-20°C:ssa molaarisen ylimäärän kanssa trifluorietikkahappoa tert.-butyylioksikarbonyylisuo-jaryhmän poistamiseksi ja saadaan kaavan (IV) mukainen aminoesteri di-astereomeeriseoksena. The resulting compound of formula (VII) to the ester is isolated by known methods and is reacted in the cold, preferably at ~ 10-20 ° C with a molar excess of trifluoroacetic acid to remove the tert-butyylioksikarbonyylisuo-protecting group and a di-astereomeeriseoksena amino ester of formula (IV). Sitten seos erotetaan fraktiokiteyttämällä tai kromatografoimalla ja saadaan kaavan (IV) mukaiset erilliset daistereo-meerit. The mixture was then separated by fractional crystallization or chromatography, and a separate daistereo-polymers of formula (IV). Erityisen sopiva erotusmenetelmä on pylväskromatografointi silikageelillä. A particularly suitable separation method is to column chromatography on silica gel. Sitten eristetyt erilliset diastereomeerit hydrolysoidaan tunnetuin menetelmin hapon tai emäksen läsnäollessa ja saadaan kaavan (I, M = CHOH) mukainen erotetut oikealle ja vasemmalle kiertävät enantiomeerit. Then, the isolated individual diastereomers separated right and left rotatory enantiomer is hydrolyzed by known methods of acid or base in the presence of a compound of formula (I; M = CHOH) compound. Jälkimmäiset enantiomeerit voidaan hapettaa esim. tässä kuvatulla tavalla kromihapolla ja saadaan vastaavat enantiomee-riset ketonit (I, M = CO). The latter enantiomers can be oxidized e.g. as described herein with chromic acid and provide the corresponding enantiomers tional ketones (I; M = CO).

Amiinin (III) optiset isomeerit saadaan hajottamalla raseemisia seoksia. The amine (III) optical isomers obtained by resolution of the racemic mixtures thereof. Hajotus suoritetaan amiinin (lii) ja optisesti aktiivisen hapon suolalla. Digestion was performed amine (LII) and the optically active acid salt. Joskin alalla tunnetaan useita amiinien hajottamisessa käyttökelpoisia happoja, ks. While the field of art, a number of amines useful in the decomposition of acids, see Fig. esim. em. Fieser et ai., suositeltavat hapot, jotka helposti erottavat amiinin (III), ovat N-karbamoyylifenyy-lialaniinin optiset isomeerit (D- ja L-). e.g. em. Fieser et al., preferred acids which readily separate the amine (III) include N-karbamoyylifenyy-lialaniinin optical isomers (D- and L-). Jälkimmäinen saadaan antamalla isomeeristen fenyylialaniinien reagoida natriumsyanaatin kanssa alalla yleisesti tunnetuin menetelmin. The latter is obtained by reacting the isomeric of phenylalanine reacted with sodium cyanate in the field of commonly known methods. Hajotus suoritetaan antamalla toisen isomeerisistä N-karbamoyylifenyylialaniineista, esim. L-isomeerin, reagoida kaavan (IV) mukainen raseemisen yhdisteen kanssa ekvimolaari-määrinä sopivan, reaktiossa reagoimattoman liuottimen läsnäollessa suolojen homogeeniksi liuokseksi. Digestion is carried out by the second isomeric N-karbamoyylifenyylialaniineista, e.g. L-isomer, a compound of formula (IV) with the racemic compound, equimolar amounts with a suitable, reaction inert solvent in the presence of a homogeneous solution of the salts. Jäähtymisen jälkeen saadaan toisen optisen isomeerin (III) suola kiteisenä kiintoaineena, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen. After cooling, a second optical isomers (III) salt as a crystalline solid, which, if desired, can be further purified. Lähinnä toisen isomeerin suolaa sisältävät emäliuokset haihdutetaan kuiviin, suola hajotetaan emäksen kuten 15 63402 natriumkarbonaatin, kaliumhydroksidin tai kalsiumkarbonaatin vesiliuoksella, vapaata emästä uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, tyypillisesti etyyliasetaatilla, kuivataan, liuotin haihdutetaan ja saadaan jäännös, jossa amiinin (III) toinen isomeeri on rikastunut. include mainly the salt of the other isomer of the mother liquors were evaporated to dryness, the salt is decomposed presence of a base such as 15 63402 sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium chloride solution, the free base is extracted with a water immiscible solvent, typically ethyl acetate, dried, the solvent was evaporated and the obtained residue in which one of the amine (III) isomer has been enriched. Sitten tämä jäännös liuotetaan reaktion suhteen inerttiin liuottimeen ja käsitellään ekvimolaarisella määrällä N-karbamoyylifenyylialaniinin toista isomeeriä, esim. D-isömeeriä ja liuos jäähdytetään kaavan (III) mukaisen toisen isomeerin N-karbamoyylifenyylialaniinisuolan kiteiden saostamiseksi. Then, with respect to this residue is dissolved in a reaction inert solvent and treated with an equimolar amount of a second isomer of the N-karbamoyylifenyylialaniinin, e.g. D-isomer, and the solution is cooled to a second isomer of formula (III) with N-karbamoyylifenyylialaniinisuolan to precipitate crystals.

Sitten amiinin (III) jokainen erillistä enantiomeeriä sisältävä suola hajotetaan yllä kuvatulla tavalla ja saadaan vastaavasti kaavan (III) mukaiset, lähes puhtaat oikealle ja vasemmalle kiertävät isomeerit. Then the salt-containing amine (III), each separate enantiomer digested as described above and there is obtained a compound of formula (III), almost pure right and left traveling isomers.

Kuten edellä on mainittu, tämän kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja. As mentioned above, basic compounds of the formula I can form acid addition salts. Mainitut emäksiset yhdisteet muunnetaan happoadditiosuoloiksi saattamalla emäs kosketuksiin hapon kanssa joko vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Said basic compounds are converted to acid addition salts by reacting the base with an acid in either an aqueous or non-aqueous medium. Vastaavasti saadaan vapaa emäs kun happoadditiosuolaa käsitellään samalla tavalla ekvivalenttisella määrällä emäksen, kuten alkalimetal-lihydroksidin, alkalimetallikarbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin vesiliuosta tai ekvivalenttisella määrällä sellaista kationia, joka muodostaa liukenemattoman sakan happoanionin kanssa. Similarly, gives the free base of the acid addition salt is treated in the same manner equivalent amount of a base, such as alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate aqueous solution or an equivalent amount of a cation which forms an insoluble precipitate with the acid's anions. Näin regeneroidut emäkset voidaan muuntaa uudelleen samaksi tai muiksi happoadditiosuoloiksi . The bases thus regenerated can be converted again to the same or other acid addition salts.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on edullista käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. The compounds of formula I have preferred to use pharmaceutically acceptable salts. Vaikka veteeniiukenemattomuus, liiallinen myrkyllisyys tai kiteyttömyys tekevät eräät suolalaadut sopimattomiksi tai vähemmän toivottaviksi tiettyihin farmaseuttisiin sovellutuksiin, veteenliukenemattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksiksi hajottamalla suola edellä kuvatulla tavalla tai ne voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa miksi tahansa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Although veteeniiukenemattomuus, excessive toxicity or kiteyttömyys make some suolalaadut unsuitable or less desirable for certain pharmaceutical applications, water-insoluble or toxic salts can be converted into pharmaceutically acceptable bases by decomposition of the salt as described above, or alternatively they can be converted to any pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja saadaan esim. seuraavis-ta hapoista: suola-, bromi-, jodi-, hyppi-, rikki-, rikkihapoke, fosfori-, etikka-, maito-, sitruuna-, viini-, meripihka-, omena- ja glukoni-happo. Pharmaceutically acceptable anions are obtained, for example, described in the following acids:. Hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, hyppi-, sulfuric, sulfurous, phosphoric, acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic and gluconic -acid.

Kuten edellä on mainittu, tämän keksinnön sisältämiä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina lääkkeinä nisäkkäiden hoidossa. As mentioned above, the compounds in this invention can be used as sedatives in the treatment of mammals.

63402 16 Tämän keksinnön sisältämille rauhoittaville lääkkeille on ominaista se, että ne lievittävät sellaisia skitsofrenian ilmenemismuotoja ihmisellä kuin aistiharhat, vihamielisyys, epäluuloisuus emotionaalinen tai sosiaalinen syjäänvetäytyneisyys, ahdistuneisuus» kiihottuneisuus ja jännittyneisyys. 63402 16 to any of the sedative drugs of the present invention is characterized by the fact that they offer relief of the manifestations of schizophrenia in humans as hallucinations, hostility, suspiciousness syjäänvetäytyneisyys emotional or social anxiety »agitation and tension. Julkaisuissa A. Weissman et ai., J. Pharmacol, Exp. By A. Weissman, et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 (1966) ja Quinton et ai., Nature, 200, 178 (1963) selostettu koe, jossa aiheutetaan vastavaikutus amfetamiinilla rotille indusoiduille oireille on tavanomainen menetelmä, kun halutaan ilmaista ja verrata kemiallisten yhdisteiden rauhoittavaa vaikutusta ja se korreloi myös erinomaisesti ihmisen suhteen. Ther., 151, 339 (1966) and by Quinton, et al., Nature, 200, 178 (1963) described a test of causing the counter effect of amphetamine in rats induced symptoms in a conventional method, when it is desired to express and to compare the sedative chemical compounds to effect and also correlated excellent in terms of human.

Viiden rotan ryhmät laitettiin peitettyyn muovihäkkiin (26 cm x 42 cm x 16 cm). Groups of five rats were placed in a covered plastic cage (26 cm x 42 cm x 16 cm). Rottien annettiin hetken aikaa tottua häkkiin ja sen jälkeen ne käsiteltiin ihonalaisesti (sc) kokeiltavalla yhdisteellä. The rats were allowed some time to get used to the cage and then they were treated subcutaneously (sc) with the compound to be tested. Tästä 1, 2 tai 24 tunnin kuluttua niille annettiin vatsaontelonsisäises-ti b irg/kg d-amfetamiLnisulfaattia. After a further 1, 2 or 24 hours, were given vatsaontelonsisäises-ti b IRG / kg of d-amfetamiLnisulfaattia. Tunnin kuluttua amfetamiinisulfaat-tia. After one hour amfetamiinisulfaat-acetate. Tunnin kuluttua amfetamiinin antamisesta kustakin rotasta tehtiin havaintoja amfetamiinin aiheuttamasta tunnusomaisesta häkinympäri kulkemisesta. One hour after amphetamine administration each rat were observed for the characteristic amphetamine caused by the passage of the cage around. Näiden havaintojen perusteella voitiin laskea ED^Q-arvot eli annokset, joilla 50 %:lla rotista saatiin amfetamiinista johtuvat liikkeet antagonisoiduiksi tai salvatuiksi. Based on these findings, could be calculated from the ED ^ Q values ​​of the doses at which 50% of the rats caused by movements of the antagonized amphetamine or latched. Arviointiajankohta sattuu yhteen amfetamiinin voimakkaimman vaikutuksen kanssa, joka on 60-80 minuutin kuluttua antamisesta. Evaluation date coincides with the most intense effect of amphetamine which is 60-80 min after administration. Tulokset on esitetty taulukoissa 1, 2 ja 3. The results are shown in Tables 1, 2 and 3.

Taulukko 1 table 1

Seuraavat tulokset ovat diastereomeeriseoksille, kun M on CHOH, ja yksittäisille diastereomeereille kun M on C = O. The following results are diastereomeric when M is CHOH, and individual diastereomers when M is C = O.

Kaavan I mukainen yhdiste ED50 ^9/^9) XY n MZ 1-5- 24 tuntia HH 3 CHOH H 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 H(a) " " " pF 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32 H " " CHOH P-CH3O 0,1-0,32 0,1-0,32 "l,0 v " " pF '0,32 0,1-0,32 "0,32 F £-fluoro " CHOH H 0,1-0,32 0,1-0,32 <0,32 " o-fluoro " " pF <0,32 <0,32 <0,32 " £-fluoro " " " 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 " " 2 CHOH p-CHgO 0,1-0,32 <0,1 <0,32 " " 3 pF <1,0 <1,0 < jatkuu... A compound of formula I, the ED 50 ^ 9 / ^ 9) of an XY MZ 1-5- 24 hours in the HH H 3 CHOH 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 0.1 to 0.32 h (a) "" "0 pF , 1 to 0.32 0.1 to 0.32 0.1 to 0.32 H, "" P CHOH-CH 3 O from 0.1 to 0.32 0.1 to 0.32 "l, 0 v" "pF" 0.32 0.1 to 0.32 "0.32 F £ -fluoro" CHOH H from 0.1 to 0.32 0.1 to 0.32 <0.32 "o-fluoro" "pF <0.32 <0.32 <0.32 "-fluoro £" "" 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 "" 2 CHOH p-CHgO 0.1 to 0.32 <0.1 <0 , 32 '' 3 pF <1.0 <1.0 <continued ...

63402 63402

Taulukko 1 jatkuu 17 Table 1 continued 17

Tunnettu yhdiste (b) A known compound (b)

H B

H B

__/ Y __ / Y

EE»5o (mg/kg) X YM 1~ 5- 24 tuntia HHH 3,2-32 >3,2 ?32 " " C2H5 “1,0 >'· ET(c) " " C6H5CH2- “10 3,2-32 >3,2 " " C6H5(CH2)3~ 3,2-10 3,2-10>10 EE "5o (mg / kg) 1 ~ YM X 5 HHH 3.2 to 32 hours at 24> 3.2? 32" "C2H5" 1.0> '· S (c) "" C6H5CH2- "March 10, 2-32> 3.2 "" C6H5 (CH2) 3 ~ 3.2 to 10 3.2 to 10> 10

Navane^'po 0,32-1,0 >10 >32 a. Vastaavan 4a, 9b-cis-analogin ED,-q oli 56 mg/kg yhden tunnin kuluttua b. US-patentti 3 991 199 c. Navane ^ 'po 0.32 to 1.0> 10> 32 a. The corresponding 4a, 9b-cis analog of the ED, -q of 56 mg / kg in one hour b. U.S. Patent 3 991 199 c. Ei testattu d. Not tested d. cis-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/2-(dimetyyli-sulfonamido)tioksanteeni (US 3 310 553). Cis-9- / 3- (4-methyl-l-piperazinyl) propylidene / 2- (dimethyl-sulfonamido) thioxanthene (US 3 310 553).

Taulukko 2 table 2

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja vastaavien tunnettujen o^s-subs-tituoitujen 5-aryyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/4,3-b7indolien aktiivisuudet. the compounds of formula I and the corresponding known o ^ p-subs-substituted-5-aryl-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido / 4,3-b7indolien activities.

"~j _______ XY n MZ 1- 5- 24 48 tuntia Antotapa HH 3 CHOH H (a) 3,2-10 3,2-10 >10 - ip 'J ~ _______ XY of the MZ 1 5 24 48 hrs Method HH H 3 CHOH (a) 3.2 to 10 3.2 to 10> 10 - PM

(b) 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 P£-E " CHOH pF (a) 0,1-0,32 0,1-3,2 1,0-3,2 3,2-1,0 " (b) 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 " (B) 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 0.1 to 0.32 P £ -E "CHOH pF (a) 0.1-3.2 1.0 to 3 0.1 to 0.32, 2 3.2 to 1.0 "(b) 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 0.032 to 0.1 from 0.1 to 0.32"

Jatkuu... To be continued...

63402 18 63402 18

Taulukko 2 jatkuu ED50 (mg/kg) XY n MZ 1- 5- 24- 48 tuntia Antotapa (a) 1-3,2 0,32-1,0 1,0-3,2 - po Table 2 continues ED 50 (mg / kg) in the XY MZ 1- 5- 24- 48 hours Method (a) from 1 to 3.2 1.0 to 3.2 0.32 to 1.0 - po

(b) 0,32-1,0 0,1-0,32 0,1-0,32 F £-F 3 C = O pF (a) 3,2-10 >10 ~ - ip (B) 0.32 to 1.0 0.1 to 0.32 0.1 to 0.32 F £ -F 3 C = O pF (a) 3.2 to 10> 10 ~ - IP

(b)<l,0 <1,0 <1,0 F oF " " " (a) 0,32-1 1-3,2 >10 (b) 0,1-0,32 ca.0,1 ca.0,1 (b) <1 <1 < 1 - po (B) <l, 0 <1.0 <1.0 F oF "" "(a) 0.32 to 1 1 to 3.2 to> 10 (b) from 0.1 to 0.32 ca.0,1 ca.0,1 (b) <1 <1 <1 - po

(a) US-patenttijulkaisusta 4 001 263 tunnettu yhdiste (b) Kaavan I mukainen yhdiste. (A) U.S. Patent No. 4 001 263 wherein the compound (b) A compound of formula I as claimed.

Taulukko 3 table 3

Diastereomeerien άβ ja ^ ^ sekä enantiomeerien ei ,β, v ja 6 (valmistettu esim. i mukaan) aktiivisuudet. Άβ diastereomers and enantiomers, and ^ ^ no, β, v, and 6 (prepared e.g. according to i) activities. Yhdisteen kaava on A compound of the formula

'—Ϋ' |j ^ N-(CH2) 3ch-\^ /J '-Ϋ' | j ^ N (CH 2) 3 CH - \ ^ / J

N ! N! ^ ^

H B

O O

_F_ _F_

Yhdiste (e()DE°5o (nhkrog/fcg) ^___ 5- 24 tuntia The compound (e () ED 5o ° (nhkrog / FCG) ^ ___ 5- to 24 hours

Diastereomeeriseos - 32-100 32-100 32-100 θ( 4 “ il n λ +32,2° 120 "33'° A 000 000 >1 000 32-100 32-100 Y +3,1 180 ^__~2'7 1 000_ Ji60_320-1 000_ 19 63402 ^H-spiroperidolin dopamiinireseptorelhin sitoutumisen inhlbolnti The diastereomeric - 32-100 32-100 32-100 θ (4 'il n λ + 32.2 120 "33' ° A 000 000> 1 000 32-100 32-100 180 3.1 Y ^ __ ~ 2 "January 7 Ji60_320-1 000_ 000_ 19 63402 ^ H-spiroperidol binding dopamiinireseptorelhin inhlbolnti

Koemenetelmät ja -tulokset Lääkkeiden suhteellinen taipumus dopamiinin sitomiskohtiin on osoitettu korreloituvan niiden suhteellisiin farmakologisiin tehoihin vaikuttamalla todennäköisesti dopamiinireseptorien välittämään käyttäytymiseen, ks. Test methods and results of drugs relative tendency of dopamine binding sites have been shown to correlate to change their relative pharmacological potencies by acting on dopamine receptors are likely to forward behavior, see. esim. Burt et ai., Molecular Pharmacol, 12, 800-812 (1976) ja siinä olevia viitteitä. e.g. Burt et al., Molecular Pharmacol, 12, 800-812 (1976) and references therein. Neuroplastisten reseptorien sitomismääritys-menetelmän ovat kehittäneet Leyson et ai., Biochem. Neuroplastisten receptor binding assay method was developed Leyson, et al., Biochem. Pharmacol, 27, 307-316 (1978) käyttäen ^H-spiroperidolia (spiperonia) merkkiligandina. Pharmacol, 27, 307-316 (1978) using ³H-spiroperidol (spiperone) merkkiligandina. Käytetty menetelmä oli seuraava: The method used was as follows:

Rotista (Sprague-Dawley CD-koiraita, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) katkaistiin päät ja aivot leikeltiin välittömästi jääkylmällä lasilevyllä corpus striatumin poistamiseksi (n. 100 mg/aivo). The rats (Sprague-Dawley CD males, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) was cut ends and brain were dissected immediately with ice-cold glass plate to remove the corpus striatum (approx. 100 mg / brain). Kudos homogenoitiin 40 tilavuusosassa (1 g + 40 ml) jääkylmää 50 millimolaarista trisiä^tris- (hydroksimetyyli)aminometaani, THAH.HCl-puskuri, pH 7,77· Homogenaatti sentrif-ugoitiin kahdesti arvolla 50 000 g (20 000 kierr./min.) 10 minuuttia homogenoiden välituote-pelletti uudelleen uudessa THAM-puskurissa (sama tilavuus). The tissue was homogenized in 40 volumes of (1 g + 40 mL) of ice cold 50 mM tris ^ tris (hydroxymethyl) aminomethane, THAH.HCl buffer, pH 7.77 · homogenate sentrif-ugoitiin twice with 50 000 g (20 000 rpm .) for 10 minutes, homogenizing the intermediate pellet in new THAM buffer (same volume). Lopullinen pelletti suspendoitiin varovasti uudelleen 90 tilavuusosaan kylmää, vasta valmistettua (alle yhden viikon vanha) 50 millimolaarista tris-puskuria, pH 7,6, jossa oli 120 millimoolia NaClrää (7,014 g/l),5 milli-moolia KCL:ää (0,3728 g/1). The final pellet was gently resuspended in 90 volumes of cold, freshly prepared (less than one week old) in 50 mM Tris buffer, pH 7.6, containing 120 mmol NaCl (7.014 g / L), 5 mmol of KCl (0, 3728 g / 1). 2 millimoolia CaCljSta (0,222 g/1, 1 milli-mooli MgCl2:ta (0,204 g/1), 0,1 % askorbiinihappoa (1 mg/ml) ja 10 mikromoolia pargyliiniä (100 /il perusliuosta/100 ml puskuria, perusliuos = 15 mg/10 ml kaksoistislattua vettä. Askorbiinihappo ja pargyliini lisättiin päivittäin tuoreina. Kudossuspensio asetettiin viideksi minuutiksi 37°C:n vesihauteeseen kudoksen monoamiinioksidaasin deakti-voitumisen varmistamiseksi ja pidettiin sitten jäissä käyttöön saakka. Inkubointiseoksessa oli 0,02 ml estoaineliuosta, 1,0 ml kudoshomogenaat-tia ja 0,10 ml merkki- H-spiroperidolia (New England Nuclear, 23,6 Ci/-mmooli). Näin valmistettuna seosta oli 0,5 millimoolia lopullisessa inkubointialustassa (tavallinen laimennus 2,5 /hl perusliuosta 17 ml:aan kaksoistislattua vettä). Putket inkuboitiin peräkkäin 10 minuuttia 37°C: ssa kolmen putken ryhminä ja sitten 0,9 ml kustakin inkubointiputkesta suodatettiin Whatman GF/B-suodattimien läpi korkeavakuumipumpun avulla. Kukin suodatin asetetti 2 mmol CaCljSta (0.222 g / 1, one milli-mole of MgCl 2 (0.204 g / 1), 0.1% ascorbic acid (1 mg / ml) and 10 micromolar pargyline (100 / il of the stock solution / 100 ml of buffer stock solution = 15 mg / 10 ml of double distilled water, ascorbic acid and pargyline added daily to fresh tissue suspension was placed for five minutes at 37 ° C... a water bath to ensure the deactivation of the fabric of monoamine oxidase-voitumisen and then kept on ice until use to the incubation of 0.02 mL of inhibitor solution, 1.0 ml of kudoshomogenaat-carbonate and 0.10 ml of a character H-spiroperidol (New England Nuclear, 23.6 Ci / -mmooli) It is prepared from a mixture of 0.5 millimoles in the final incubation medium (standard dilution of 2.5 / hl basic solution in 17 ml. of double distilled water) the tubes were incubated sequentially for 10 minutes at 37 ° C. for three tube groups and then 0.9 ml from each incubation tube was filtered through Whatman GF / B filters using korkeavakuumipumpun Each filter was placed. in skintillaatioputkeen, lisättiin 10 ml nestemäistä skintillaatiofluoria ja jokaista putkea pidettiin voimakkaassa pyörreliikkeessä noin viisi sekuntia. In skintillaatioputkeen was added 10 ml of liquid skintillaatiofluoria and each tube is held in a strong swirl motion about five seconds. Näytteitä seisotettiin yli yön kunnes suodattimet olivat läpikuultavia, pidettiin uudelleen pyörreliik- 63402 20 keessä ja radioaktiivisuus mitattiin 1,0 minuutin aikana. The samples were allowed to stand overnight until the filters were translucent, was held again pyörreliik- 63402 20 zone and the radioactivity was measured over 1.0 minutes. Sitoutuminen laskettiin proteiinin milligrammaa kohti sitoutuneen ^H-spiroperidolin fentamooleina (10~^ moolia). Binding was calculated per milligram of protein-bound ³H-spiroperidol fentamooleina (10 ~ ^ mole). Kontrollit (väliaine tai 1- butaklamoli, 10 -m, 4,4 mg liuotettuna 200 /ai:aan jääetikkaa ja sitten laimennet- -4 tu 2,0 ml:ksi kaksoistislatulla vedellä 10 molaarikseksi liuokseksi _7 säilytettiin jääkaapissa), sokea (d-butaklamoli, 10 -m, 4,4 mg/2 ml -4 10 -m perusliuosta varten, sama protokoli kuin 1-butaklamolia varten, ja estoaineliuokset ajettiin kolmoismäärityksinä. Konsentraatio, joka vähensi sitoutumista 50 %:lla (IC^q), piirrettiin puolilogaritmipaperil-le. Liukenemattomat lääkkeet liuotettiin 50 %:een etanoliin (1 %:nen etanoli-inkubointi). Controls (vehicle or 1- butaclamol, 10-m, 4.4 mg dissolved in 200 / al glacial acetic acid and then diluted -4 tu 2.0 ml double-distilled water 10 molaarikseksi _7 solution was stored in a refrigerator), the blind (C butaclamol, 10-m, 4.4 mg / ml 2 10 -4 -m basic solution for the same protocol for the one-butaclamol, estoaineliuokset were run in triplicate, and the concentration that reduced binding by 50%. (IC ^ Q), was plotted . puolilogaritmipaperil le-insoluble drugs were dissolved in 50% ethanol C. (1% ethanol-incubation).

Trans-8-fluori-5- (p-fluorifenyyli)-2- 4-hydroksi-4-(p-fluori-fenyyli)-butyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolihydro-kloridin eri muodoilla saadut tulokset ilmenevät taulukosta 4. Trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2-4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b / indolihydro chloride results of the various forms are shown in table 4.

Taulukko 4 3 3 of Table 4

Yhdiste H-spiroperidolin sitoutumisen inhiboin ti esimerkin , ri.0 milluioolia lC^ 1 4/9 - ja y 6 -sekadiastereomeerit 21 8 β -diastereomeeri 23 9 oikealle kiertävä oi-enentiomeeri 22 9 vasamalle ” β -enantiomeeri 1 800 8 Y <T -diastereomeeri 23 9 oikealle kiertävä Y -enantiomeeri 25 9 vasenmalle " £ -enantiomeeri 350 Compound H-spiroperidol binding inhibiting ti example, ri.0 milluioolia lC ^ 1 4/9 - 6 and y -sekadiastereomeerit August 21 β-diastereomer September 23 dextrorotatory enantiomer-O September 22 vasamalle "β enantiomer 1 800 8 Y ​​<T diastereomer September 23 dextrorotatory enantiomer Y 25 9 vasenmalle "enantiomer £ 350

Kaavan 5 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa yksin tai muiden lääkeaineiden kanssa sekoitettuina. The compounds of the formula 5 and their pharmaceutically acceptable salts can be administered alone or mixed with other drugs. Ne voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä käytetään farmaseuttista kantajaa joka valitaan antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan. They can be administered alone, but are generally used pharmaceutical carrier selected route of administration and standard pharmaceutical practice. Anto voi tapahtua esim. suun kautta tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuin tärkkelys, maitosokeri, eräät savityypit jne. Anto voi tapahtua suun kautta eliksiireinä tai suspensioina, joissa vaikuttava aine on sekoitettuna emulgointi ja/tai suspendointiaineeseen. The administration can take place e.g. oral tablets or capsules containing such excipients as starch, milk sugar, certain types of clay etc. Administration may be oral elixirs or suspensions in which the active ingredient is mixed with the emulsifying and / or suspending agent. Parenteraalista injek-tointia varten halutuista yhdisteistä voidaan valmistaa steriilejä vesi-liuoksia. For parenteral injec-chelating-desired compounds may be prepared in sterile aqueous solutions. Näiden vesiliuosten pitäisi tarvittaessa olla sopivasti puskuroituja ja ne voivat sisältää myös muita liuottimia, kuten natriumklori-dia tai glukoosia, jotka tekevät liuoksista isotoonisia. If necessary, these aqueous solutions should be suitably buffered and may contain other solvents such as chloride, of sodium chloride or glucose to make the solution isotonic.

21 63402 21 63402

Seuraavassa keksintöä kuvataan esimerkein: Lähtöaineiden valmistus The invention will now be described by way of example: Preparation of starting materials

Esimerkki I Example I

dl-trans-2-bentsyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-lH-pyri- do/4,3-b7indolin hydrokloridi of dl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl-H-pyrido / 4,3-b7indolin hydrochloride

Typpiatmosfäärissä pidettyyn magneettisekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja lisäyssuppilolla varustetussa kolmikaulakol-' vissa olevaan o°C:een liuokseen, jossa oli 0,140 moolia boraania 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 23,9 g (0,071 moolia) 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/M ,3-b7indolia 460 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. held in a nitrogen atmosphere, magnetic stirrer, thermometer, condenser and addition funnel equipped with a three neck "of the elements o ° C to a solution of 0.140 moles of borane in 150 ml of tetrahydrofuran was added a solution of 23.9 g (0.071 mole) of 2-benzyl 5-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-/ M-3 b7indolia 460 mL of dry tetrahydrofuran. Lisäys tehtiin sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyi alle 9°C:ssa. The addition was done at such a rate that the reaction temperature at below 9 ° C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta palautusjäähdytettiin yksi tunti. After the addition, the reaction mixture was refluxed for one hour. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa valkoiseksi jäännökseksi, joka suspendoitiin 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja sen jälkeen suspensiota kuumennettiin, ensin hitaasti, hapon (180 ml) kanssa, jossa oli etikkahap-poa ja 5N suolahappoa tilavuussuhteessa 1:1. Then, the solvent was evaporated in vacuo to a white residue, which was suspended in 40 ml of dry tetrahydrofuran and after the suspension was heated, slowly at first, the acid (180 ml) of acetic acid and 5N-hydrochloric acid in a volume ratio of 1: 1. Näin saatua suspensiota palautusjäähdytettiin yksi tunti ja sen jälkeen jäähdytettiin. The suspension thus obtained was refluxed for one hour and then cooled. Kun tetrahydrofuraani ja osa etikkahappoa haihdutettiin, saatiin valkoinen sakka, joka suodatettiin talteen ja pestiin vedellä. When tetrahydrofuran and part of the acetic acid was evaporated to a white precipitate, which was collected by filtration and washed with water. Kun saatu kiinteä aine suspendoitiin tetrahydrofuraaniin, suodatettiin ja pestiin etyyli-eetterillä ja kuivattiin ilmassa, saatiin 16,7 g (63 %) haluttua trans-isomeeriä. When the resulting solid was suspended in tetrahydrofuran, filtered and washed with ethyl ether and air dried to give 16.7 g (63%) of the desired trans-isomer.

Kun emäliuos haihdutettiin, saatiin vielä 7,2 g tuotetta, joka sisälsi epäpuhtautena hieman cis-isomeeriä. When the mother liquor evaporated to give an additional 7.2 g of product slightly contaminated with the cis-isomer.

Kun edellä kuvattu menettely toistetaan, mutta lähtöaineina käytetään vastaavasti substituoituja 2-bentsyyli-5-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrido/3,3-b7indoleja, saadaan seuraavat 4a,9b-trans -yhdisteet hydrokloridisuoloina. When the procedure described above is repeated, but the starting materials are used, respectively, substituted 2-benzyl-5-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido / 3,3-b7indoleja, the following 4a, 9b-trans compounds as hydrochloride salts.

-- ^^-CH2C6H5 - ^^ - CH2C6H5

sN X Xi; X Xi? N; J J

» »

H B

Ύ 63402 22 xyx γ H £-fluori H o-fluori FHF m-fluori " £-fluori F o-fluori Ύ 63402 22 XYX γ £ H fluoro H o-fluoro m-fluoro FHF '£-fluoro F o-fluoro

Esimerkki II EXAMPLE II

dl-trans-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3~b7~ indoli of dl-trans-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido ^ 4,3 ~ b7 ~ indole

Suspensiota, jossa oli .4,17 g dl-trans-2-bentsyyli-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/^,3-b7indolin hydrokloridia 150 ml: ssa absoluuttista etanolia, hydrattiin kaksi tuntia 60-70°C:ssa 345 kPa:n paineessa käyttämällä palladium/hiilikatalyyttiä (1,0 g, 10 %). A suspension of .4,17 g of dl-trans-2-benzyl-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / ^, 3-b7indolin hydrochloride in 150 ml of absolute of ethanol is hydrogenated for two hours at 60-70 ° C at 345 kPa using palladium / carbon catalyst (1.0 g, 10%). Kun katalyytti suodatettiin pois ja suodokseen lisättiin riittävästi eetteriä, saatiin 2,76 g (87 %) halutun tuotteen hydrokloridisuolaa sakkana, sp. After the catalyst was filtered off and the filtrate was added enough ether to give 2.76 g (87%) of the hydrochloride salt of the desired product as a precipitate, mp.

Hydrokloridisuola muunnettiin vapaaksi emäkseksi suorittamalla erotus eetterin ja laimean natriumhydroksidiliuoksen välille. The hydrochloride salt was converted to the free base by carrying out the difference between ether and dilute sodium hydroxide solution. Kun eetterikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, saatiin otsikon yhdiste (saanto 97 %), sp. After the ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound (yield 97%), mp. 74-76°C. 74-76 ° C.

Esimerkki III EXAMPLE III

dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyll)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyridoZ%,3~b7indoli of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido%, 3 ~ b7indoli

Liuokseen, jossa oli 5,6 g (12,4 mmoolia) dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli) -2-</4-hydroksi-4- (p-fluorifenyyli) butyyli7“2,3,4,4a,-5,9b-heksahydro-iH-pyrido/3,3-b7indolia 40 ml:ssa tolueenia, lisättiin 5,3 ml (55,7 mmoolia) etyyliklooriformaattia. To a solution of 5.6 g (12.4 mmol) of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 - </ 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 "2.3 , 4,4a, -5,9b-hexahydro-H-pyrido / 3,3-b7indolia 40 ml of toluene was added 5.3 ml (55.7 mmol) of ethyl chloroformate. Saatua seosta palautus-jäähdytettiin yön yli ja sen jälkeen se haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi. The resulting mixture was cooled to a recovery overnight and then evaporated to a gummy residue. Jäännökseen lisättiin 200 ml etanoli/vesiseosta (9:1 tilavuusosina). To the residue was added 200 ml of an ethanol / water mixture (9: 1 by volume). Kun kumi oli liuennut, lisättiin 15 g kaliumhydroksi-dia ja saatua seosta palautusjäähdytettiin yön yli. After the rubber had dissolved, was added to 15 g of kaliumhydroksi-chloride and the resulting mixture was refluxed overnight. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös erotettiin veden ja kloroformin välille. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between water and chloroform. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja laskettiin silikageelipylvään läpi siten, että sivutuotteet eluoitiin ensin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen haluttu tuote etyyli-asetaatti/metanoliseoksella (1:1 tilavuusosina). The organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the oily residue was mixed with ethyl acetate and counted on a silica gel column in such a way that the side products are eluted first with ethyl acetate and then the desired product ethyl acetate / methanol (1: 1 by volume). Kun otsikon yhdistettä sisältäneet jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin jäännökseksi 1,5 g (43 %) keltaista kumia, joka kiteytyi seisoessaan, sp. When the inside of the title compound were pooled and evaporated to dryness to give a residue of 1.5 g (43%) of a yellow gum which crystallized on standing, mp. 115-117°C. 115-117 ° C.

6 3 40 2 23 March 6, 40 February 23

Otsikon yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa siten, että dl-trans-2-bentsyyli-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido/4,3-b7indolin hydrokloridia palautusjäähdytetään etyy-liklooriformaattiylimäärän tai vastaavan metyyliisopropyyli- tai n-butyyliklooriformaattiesteri ylimäärän kanssa, sen jälkeen hydrolysoidaan ja lopuksi menetellään edellä kuvatulla tavalla. The title compound may alternatively be prepared in such a way that dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido / 4; 3-b7indolin hydrochloride is refluxed with ethyl-liklooriformaattiylimäärän metyyliisopropyyli- or the like, or n-butyyliklooriformaattiesteri excess is then hydrolyzed, and then proceed as described above.

Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluori-fenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indo-lin hydrokloridi Preparation of Final Products Example 1 Preparation of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b hexahydro-lH-pyrido / 4,3-glycol-b7indo hydrochloride

Typpiatmosfäärissä pidettyyn magneettisekoittajalla ja tiputus-suppilolla varustettuun 1 000 ml:n reaktioastiaan laitettiin 177 ml boraanin 0,94 m tetrahydrofuraaniliuosta. held in a nitrogen atmosphere, magnetic stirrer and drip funnel equipped with one 000-ml reaction vessel was charged with 177 ml of 0.94 M borane in tetrahydrofuran. Liuos jäähdytettiin jäähau-teella ja kylmään liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 25 g (0,0555 moolia) 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-^4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7-2,3,4,5-tetrahydropyrido/4,3-^7-indolia 295 mltssa tetrahydrofuraania. The solution was cooled to jäähau-basis, and the cold solution was added over 30 minutes a solution of 25 g (0.0555 mole) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 ^ 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7-2,3,4,5-tetrahydro-pyrido / 4,3-7-indole ^ 295 milliliters of tetrahydrofuran. Saatua seosta kuumennettiin ensin 20 minuuttia ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen sitä palautus jäähdytettiin kaksi tuntia. The resulting mixture was first heated for 20 minutes at ambient temperature and then was refluxed for two hours. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja väke-vöitiin vakuumissa, saatiin nestemäinen jäännös. After the reaction mixture was cooled and the tabs over-concentrated under vacuum to give a liquid residue. Kun tähän seokseen lisättiin 50 ml etikkahappoa ja 50 ml 5N suolahappoa, alkoi voimakas kaasunvapautuminen. When this mixture was added 50 ml of acetic acid and 50 ml of 5N hydrochloric acid, started strong kaasunvapautuminen. Seosta palautusjäähdytettiin yksi tunti, jäähdytettiin ja suodatettiin. The mixture was refluxed for one hour, cooled and filtered. Suodos jäähdytettiin jäässä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 50 % (tialv./tilav.) natriumhydroksidiliuosta. The filtrate was cooled in ice and made basic by addition of 50% (tialv./tilav.) Sodium hydroxide solution. Kun emäksinen liuos uutettiin kahdesti 150 ml:11a kloroformia, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin 25 g keltaista vaahtomaista kiinteää ainetta. When the alkaline solution was extracted twice with 150 ml 11a of chloroform, the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 25 g of a yellow foamy solid. Kun suoritettiin ohutkerroskromatografia silikageelissä käyttäen heksaani/etyyliasetaattiliuotinsysteemiä (1:1 tilavuusosina) havaittiin kaksi tuotetta. When subjected to thin layer chromatography on silica gel using hexane / etyyliasetaattiliuotinsysteemiä (1: 1 by volume) two products were detected. Vaahtomainen kiinteä aine kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseos-ta (1:1 tilavuusosina) ja jakeita seurattiin ohutkerroskromatografisel-la analyysillä. The foamy solid was chromatographed on a silica gel column using hexane / ethyl acetate, (1: 1 by volume) and the fractions were monitored ohutkerroskromatografisel-la analysis. Kun vain nopeammin liikkuvaa tuotetta, so. When only the faster moving product, i. 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-(p-fluorifenyyli )-3-butenyyli/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-^7indolia, sisältävät jakeet haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin asetoniin ja muunnettiin hydrokloridisuo-laksi lisäämällä vedetöntä kloorivetyä asetonissa, saatiin valkoinen kiinteä aine, josta suodattamalla ja kuivaamalla saatiin 1,5 g 3-bute- 63402 24 nyyliyhdistettä, sp. 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl / 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3 ^ 7indolia, containing fractions were evaporated to dryness, the residue was stirred in acetone and converted to the salt by-hydrokloridisuo by the addition of anhydrous hydrogen chloride in acetone to give a white solid which, by filtration and drying gave 1.5 g of 3-butenyl 63402 24 compounds such mp. 270-273°C. 270-273 ° C.

Kun vain hitaammin liikkuvaa 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli/2, 3,4,4a, 5,9b-heksahydro-lH-pyrido-/4,3-b7indolia sisältävät jakeet väkevöitiin, sekoitettiin eetteriin ja muunnettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vedetöntä kloorivetyä, saatiin 10,8 g tuotetta, sp. When only the slower moving of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl / 2, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b7indolia containing fractions were concentrated, stirred in ether and converted to the hydrochloride salt by adding anhydrous hydrogen chloride, 10.8 g of product, mp. 241-245°C. 241-245 ° C.

Nopeammin liikkuvan 3-butenyyliyhdisteen osuus voidaan lisätä jopa 100 %:iin, kun happamuutta lisätään sopivasti ja palautusjäähdy-tysaikaa etikkahappo/suolahapposeoksessa pidennetään. The faster moving three-butenyyliyhdisteen portion can be increased up to 100% of the acidity is suitably added and Reflux-time could acetic acid / suolahapposeoksessa prolonged.

Esimerkki 2 Example 2

Kun esimerkin 1 menettely toistettiin, mutta lähtöaineena käytettiin 8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,5-tetrahydropyrido/4,3-b7indolia, oli silikageelikroma-tograafisesti identifioitu nopeammin liikkuva komponentti trans-8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-(p-fluorifenyyli)-3-butenyyli7“2,3,4,-4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indoli, sp. When the procedure of Example 1 was repeated, but using 8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) -butyyli7 ~ 2,3,4,5-tetrahydro-/ 4; 3-b7indolia was silikageelikroma-tograafisesti identified as the faster moving component of trans-8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- / 4- (p-fluorophenyl) -3-butenyyli7 "2,3,4, 4?, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b / indole, mp. 141-142°C. 141-142 ° C. Hitaammin liikkuva komponentti oli trans-8-fluori-5-(o-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7“2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyri-do/4,3-b7indoli,sp. The slower moving component was the trans-8-fluoro-5- (o-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 "2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-LH intended-do / 4,3-b7indoli, mp. 195-197°C. 195-197 ° C.

Esimerkki 3 dl-trans-2-(4-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolin hydrokloridi 0°C:seen suspensioon, jossa oli 865 mg (4,20 mmoolia) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 748 mg (4,20 mmoolia) 3-bensoyylipropioni-happoa 30 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin 1,0 g (4,0 mmoolia) dl-trans-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-lH-pyrido/4,3-b7~ indolia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Example 3 dl-trans-2- (4-hydroxy-4-phenyl-butyl) -5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b / 0 ° indole hydrochloride C to a suspension of 865 mg (4.20 mmol) disyklo-heksyylikarbodi-dicyclohexylcarbodiimide and 748 mg (4.20 mmol) of 3-bensoyylipropioni-acid in 30 mL of dichloromethane was added 1.0 g (4.0 mmol) of dl trans-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido-H-pyrido / 4,3-b 7 ~ indole in 10 ml of dichloromethane. Saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja sen annettiin samalla lämmetä huoneen lämpötilaan. The resulting mixture was stirred for two hours and allowed to warm to room temperature. Kun reaktioseos sitten jäähdytettiin taas 0°C:seen, suodatettiin, pestiin dikloorimetaanilla ja suodokset haihdutettiin, saatiin jäännökseksi dl-trans-2-^(3-bentsoyyli)propionyyli7-5-fenyyli-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido/4,3-b/indolia, joka käytettiin sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa. After the reaction mixture was then cooled again to 0 ° C, filtered, washed with dichloromethane and the filtrates were evaporated to give a residue of dl-trans-2 - ^ (3-benzoyl) propionyyli7-5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b hexa-hydro-lH-pyrido / 4,3-b / indoles, which was used as-sa in the next stage.

Edellä saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. The residue obtained above was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and the solution was heated to reflux. Samaan liuottimeen tehtyä suodatettua litiumalumiinihydridiliuosta lisättiin, kunnes kaasunkehittyminen lakkasi (1 moolin ylimäärä), näin saatua seosta palautusjäähdytettiin 5-10 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytettiin. filtered made of lithium aluminum hydride in the same solvent was added until gas evolution ceased (1 mole excess), the resulting mixture was refluxed for 5-10 minutes and then cooled. Sitten lisättiin ensin 17 g jauhemaista vedetöntä natriumsulfaattia ja sen jälkeen 0,5 ml vettä. Then there were added first 17 g of powdered anhydrous sodium sulfate and then 0.5 ml of water. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen 63,402 25 lämpötilassa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature for 25 63.402, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. Kun jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (80 g) käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metanoliseosta (4:1 tilavuusosina), saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä, kun liuotin ensin haihdutettiin. After the residue was chromatographed on a silica gel column (80 g) using ethyl acetate / methanol as eluent (4: 1, by volume) to give the title compound as the free base, the solvent was first evaporated. Kun vapaa emäs liuotettiin eetteriin, lisättiin vedettömän kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes saostuminen oli tapahtunut täydellisesti, suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 1,04 g hydrokloridisuolaa, sp. When the free base was dissolved in ether, was added an anhydrous ethereal hydrogen chloride until precipitation was complete, filtered and dried to give 1.04 g of the hydrochloride salt, mp. 222-224°C. 222-224 ° C. Infrapunaspektri (KBr) /a: 2,97, 3,43, 4,00 (leveä), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82. Infrared spectrum (KBr) / a: 2.97, 3.43, 4.00 (broad), 6.25, 6.68, 6.88, 7.51, 7.96, 8.18, 8.45, 9.82. Massaspektri m/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100 %) ; Mass spectrum m / e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%); UV (metanoli)A 245 (£ = 0,653 x 104) , 270 (£ = 0,914 x 104) . UV (methanol) A 245 (£ = 0.653 x 104), 270 (£ = 0.914 x 104).

Esimerkki 4 Example 4

Esimerkin 3 menettelyä noudattamalla valmistettiin seuraavat dl-trans-yhdisteet, kun kussakin tapauksessa käytettiin lähtöaineena esimerkissä II tai III valmistettua vapaata emästä ja vastaavaa 3-bentso-yylipropionihappoa. Example, the following dl-trans-compounds were prepared by following the procedure 3, in each case, when used as the starting material in Example II, or III prepared as the free base and the corresponding 3-benzo-ylpropionic acid. Tuotteet eristettiin hydrokloridisuoloina ellei toisin ole mainittu. The products were isolated as hydrochloride salts unless otherwise indicated.

L\-i/ fo L \ -i / fo

V V

y XYZ Saanto (%) FFH 220-223 18 HHF 239-245 39 HH CH.,0 amorfinen kiinteä 54 aine (a) FF " 45-48,5 (b) 31 (a) Massaspektri m/e: 428, 411, 263 (100 %) , 220, 206, 204; Infrapunaspektri (KBr), /ti: 2,98, 3,42, 4,07 (leveä), 6,20, 6,26, 2,60, 6,88, 804, 8,54, 9,77 12,05. y XYZ Yield (%) FFH PHF 220-223 18 239-245 39 HH CH, 0 54 amorphous solid substance (a) FF "from 45 to 48.5 (b) 31 (a) Mass spectrum m / e. 428, 411 , 263 (100%), 220, 206, 204; infrared spectrum (KBr) / t: 2.98, 3.42, 4.07 (broad), 6.20, 6.26, 2.60, 6, 88, 804, 8.54, 9.77, 12.05.

(b) Sulamispiste ja saanto tarkoittavat vapaata emästä. (B) Melting point and yield are the free bases.

63402 26 63402 26

Esimerkki 5 dl-trans-5-fenyyli-2-/3-(p-fluoribentsoyyli)propyylj/-3,4,4a,5,-9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolin hydrokloridi Magneettisekoittajalla varustettuun ja typpiatmosfäärissä pidettyyn 25 ml:n reaktioastiaan laitettiin 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmoolia) kuivaa pyridiiniä ja 10 ml dikloorimetaania. Example 5 dl-trans-5-phenyl-2- / 3- (p-fluorobenzoyl) propyylj / -3,4,4a, 5, -9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b / indole hydrochloride equipped with a magnetic and held under a nitrogen atmosphere in a 25 ml reaction vessel was charged with 0.828 mL (8.0 mg, 10.3 mmol) of dry pyridine and 10 ml of dichloromethane. Liuokseen lisättiin 517 mg (5,17 mmoolia) kromitrioksidia ja näin saatua tummanpunaista suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. To the solution was added 517 mg (5.17 mmol) of chromium trioxide and the resulting dark red suspension thus obtained was stirred at room temperature for 15 minutes. Sitten lisättiin yhdessä erässä liuos, jossa oli 359 mg (0,862 mmoolia) dl-trans-5-fenyyli-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido^4,3-b7indolia vapaana emäksenä 5 mltssa dikloorimetaania. Was then added in one portion to a solution of 359 mg (0.862 mmol) of dl-trans-5-phenyl-2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b hexa-hydro-lH-pyrido ^ 4,3-b7indolia the free base in 5 milliliters of dichloromethane. Reaktioseos muuttui nopeasti ruskeaksi suspensioksi. The reaction mixture quickly became a brown suspension. Tätä sekoitettiin 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa. This was stirred for 30 minutes at ambient temperature. Liukenematon materiaali suodatettiin pois ja pestiin dikloorimetaanilla ja suodos ja pesuliu-okset yhdistettiin ja uutettiin 20 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidi-liuosta. The insoluble material was filtered off and washed with dichloromethane and the filtrate and pesuliu-oxet combined and extracted with 20 mL of 11 a 10 -% aqueous sodium hydroxide solution. Kun orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin kumimainen jäännös. After the organic layer was dried (MgSO ^) and evaporated to dryness in vacuo to give a gummy residue. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/-etyyliasetaattiseosta (1:1 tilavuusosina). The residue was purified by column chromatography on silica gel using hexane / -etyyliasetaattiseosta acetate (1: 1 by volume). Haluttua yhdistettä sisältäneet jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi ja kumi sekoitettiin eetteriin ja käsiteltiin vedettömällä kloorivedyllä. The desired compound is contained fractions were combined and evaporated to a gummy residue and the rubber was stirred in ether and treated with anhydrous hydrogen chloride. Saatu suspensio haihdutettiin kuiviin ja jäännös sekoitettiin 3 ml:aan kylmää dikloorimetaania. The resulting suspension was evaporated to dryness and the residue was stirred with 3 ml of cold dichloromethane. Kun muodostunut väritön kiinteä aine suodatettiin talteen ja kuivattiin, saatiin 20 mg otsikon yhdistettä, sp. When the resulting colorless solid was collected by filtration and dried to give 20 mg of the title compound, mp. 224-246,5°C. 224 to 246.5 ° C.

Esimerkki 6 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/3-(p-fluoribentsoyyli)-propyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7indolin hydrokloridi 100 ml:n kolviin, jossa oli 20 ml dikloorimetaania ja 1,76 ml (21,9 mmoolia) pyridiiniä, lisättiin 1,09 g kromitrioksidia ja näin saatua tummaa suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Example 6 Preparation of trans-dl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 / 3- (p-fluorobenzoyl) -propyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4 3-b7indolin hydrochloride in 100 ml flask containing 20 ml of dichloromethane and 1.76 ml (21.9 mmol) of pyridine was added 1.09 g of chromium trioxide and the resulting dark suspension was stirred like this for 15 minutes at ambient temperature. Sen jälkeen lisättiin yhdessä erässä liuos, jossa oli 824 mg (1,82 mmoolia) dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyliJ/2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7~ indolia vapaana emäksenä (valmistettu hydrokloridisuolasta siten, että vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla, uutettiin dikloorimetaanilla ja uutteet haihdutettiin kuiviin) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Was then added in one portion to a solution of 824 mg (1.82 mmol) of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyliJ / 2 , 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b 7 ~ indole as the free base (prepared from the hydrochloride salt such that the aqueous solution was made basic with sodium hydroxide, extracted with dichloromethane and the extracts were evaporated to dryness) in 10 ml of dichloromethane. Kun näin saatua punaruskeaa suspensiota sekoitettiin ympäristön 27 63402 lämpötilassa yksi tuntia ja sen jälkeen käsiteltiin esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin 25 mg haluttua tuotetta, sp. When the thus obtained red-brown suspension was stirred at ambient temperature for 27 63402 for one hour and then treated as in Example 5 to give 25 mg of the desired product, mp. 260-263°C. 260-263 ° C. Esimerkki 7 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli) butyyli7-2 ,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyridoZ4,3-b7~indo~ Iin asetaatti EXAMPLE 7 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7-2, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-LH pyridoZ4,3-b7 ~ ~ indo Ii acetate

Seos, jossa oli 5 g dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3-b7indolin hydrokloridia 75 mlrssa vettä, käsiteltiin 3 ml:11a vettä, jossa oli 1,0 g natriumhydroksidia ja vapautunut emäs uutettiin 150 ml:aan dietyylieetteriä. A mixture of 5 g of dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b hexahydro-lH-pyrido ^ 4,3-b7indolin hydrochloride in 75 mL of water, treated with 3 ml of water 11a of 1.0 g of sodium hydroxide and the liberated base is extracted with 150 ml of diethyl ether. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin 1 ml :11a jääetikkaa. The ether layer was separated, dried over magnesium sulfate and treated with 1 mL of glacial acetic acid 11a. Orgaaninen liuotin ja ylimääräinen etikkahappo poistettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin heksaaniin ja suodatettiin. The organic solvent and excess acetic acid was removed under reduced pressure and the residue was triturated with hexane and filtered.

Esimerkki 8 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-^4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli) butyyli7-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-k7indo-lin diastereomeerien erottaminen EXAMPLE 8 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 ^ 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-LH pyrido / 4,3-glycol-k7indo separation of diastereomers

Viisi grammaa esimerkissä 3 saatua dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli) -2-^T-hydroksi-4(p-fluorifenyyli)butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pyrido,/?,3-b7indolihydrokloridin diastereomeerien seosta muutettiin vapaaksi emäkseksi antamalla jakaantua metyleenikloridiin ja 10 %:een natriumhydroksidivesiliuokseen. Five grams obtained in Example 3 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- ^ R-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- tetrahydro-lH-pyrido / ?, 3-b7indolihydrokloridin mixture of the diastereomers converted to the free base by partitioned between methylene chloride and in 10% aqueous sodium hydroxide. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vaahdoksi, joka liuotettiin 12,5 ml:aan etyyliasetaattia ja 45 ml:aan heksaania seoksen kiehumapisteessä. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to a foam, which was dissolved in 12.5 ml of ethyl acetate and 45 ml of hexane at the boiling point of the mixture. Kun oli jäähdytetty yli yön saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja saatiin 2,24 g tuotetta, sp. After cooling overnight, the precipitated product was isolated by filtration to give 2.24 g of product, mp. 126-129°C. 126-129 ° C. Tämä kiteytettiin kolmasti uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista ja saatiin 1,22 g yhtä diastereomeeriä, josta käytetään nimeä ot$ -diastereomeeri, sp. This was recrystallized three times from ethyl acetate-hexane to give 1.22 g of one diastereomer, known $ ns-diastereomer, mp. 132-134°C. 132-134 ° C. Tämä vapaa emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta vapaan emäksen metanoliliuokseen ja saatiin 1,30 g, sp. This free base was converted to the hydrochloride salt by addition of ethereal hydrogen chloride methanol solution of the free base to give 1.30 g, mp. 259-260°C. 259-260 ° C. Korkeapainenestekromatografia-analyysi osoitti, että se oli yli 99 %:sti puhdasta -diastereomeeriä. High pressure liquid chromatography analysis showed that it was greater than 99% pure diastereomer.

Emäliuos ensimmäisestä kiteytyksestä yllä haihdutettiin hartsiksi, joka liuotettiin etyylieetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä vetykloridin eetteriliuosta. The mother liquor from the first crystallization above were evaporated to a gum, which was dissolved in ethyl ether and converted to the hydrochloride salt by addition of ethereal hydrogen chloride. Muodostunut kiteinen kiintoaine kiteytettiin kolmasti uudelleen asetonitriilin ja metanolin seoksesta ja saatiin lopuksi 1,03 g toista diastereomeeriä, josta käytetään nimeä yS -diastereomeeri, sp. The resulting crystalline solid was re-crystallized three times from a mixture of acetonitrile and methanol, and finally give 1.03 g of the other diastereomer, which is called? S-diastereomer, mp. 237-239°C. 237-239 ° C.

f' /Ϊ. f '/ Ϊ.

63402 28 Tämän tuotteen korkeapainenestekromatografia-analyysi osoitti, että se oli noin 95 paino-%:esti puhdasta y^-diastereomeeriä, jossa epäpuhtautena oli noin 5 % vS -diastereomeeriä. 63402 28 The high pressure product analysis indicated that it was about 95 wt -% ^ y the pure diastereomer, which was contaminated with approximately 5% vs. diastereomer.

Esimerkki 9 dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2~Z4-hydroksi-4-(p-fluorl-fenyyli)-butyyli7~2,3,4, 4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3~b7~ indolin diasteromeerien erottaminen A. ct/3 -diastereomeerin erottaminen <λ -enantiomeeriksi ja /9-enantiomeeriksi. Example 9 dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2 ~ Z 4-hydroxy-4- (p-fluoro-phenyl) -butyyli7 ~ 2,3,4, 4a, 5,9b-hexahydro- H-pyrido / 4,3 ~ b7 ~ separation of the diastereomers indole A. ct / separation of the diastereomer 3 <-enantiomer and λ / 9-enantiomer. Liuos, jossa oli 2,40 g (5,3 mmoolia) yllä saatua raseemistaA & -diastereomeeriä ja 2,0 g (7,5 mmoolia) N-tert.-butoksi-karbonyyli-L-fenyylialaniinia 80 mltssa kloroformia, jäähdytettiin jäähauteessa ja typpisuojassa. A solution of 2.40 g (5.3 mmol) of the racemic diastereomer & obtained above, and 2.0 g (7.5 mmol) of N-tert-butoxy-carbonyl-L-phenylalanine in 80 milliliters of chloroform, cooled in an ice bath and under a nitrogen atmosphere. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 1,55 g (7,5 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä ja muodostunutta seosta sekoitettiin tunti 0°C:ssa ja toinen tunti huoneenlämpötilassa. The stirred solution was added 1.55 g (7.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and the resulting mixture was stirred for one hour at 0 ° C and for another hour at room temperature. Saostunut kiintoaine (urea) eristettiin suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla. The precipitated solid (urea) was isolated by filtration and washed with methylene chloride. Suodos ja pesunesteen haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoiden metyleenikloridin ja etyyliasetaatin tilavuudeltaan 5:1-seoksella. The filtrate and the wash liquid was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride and ethyl acetate in a volume of 5: 1 mixture. N-tert.-butoksikarbo-nyyli-L-fenyylialaniinin haluttuja estereitä sisältävät jakeet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 2,5 g valkoista, amorfia vaahtoa. The fractions containing the desired esters of N-tert-butoxycarbonyl-phenyl-L-phenylalanine were combined, evaporated in vacuo to give 2.5 g of a white foam amorphism.

Tähän lisättiin 0°C:ssa 30 ml vedetöntä trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia, jona aikana tapahtui liukeneminen. To this was added at 0 ° C in 30 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and the mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes, during which time dissolution. Trifluorietikkahappo poistettiin haihduttamalla vakuumissa kiertohaihduttimessa ilman kolvin ulkoista lämmittämistä. The trifluoroacetic acid was removed by evaporation under vacuum on a rotary evaporator without external heating of the flask.

Kiinteä jäännös liuotettiin kylmään metyleenikloridiin ja pestiin kylmällä 12 paino/paino-%:11a natriumbikarbonaattivesiliuoksella, kunnes pesuliuos oli neutraali pH-testipaperin mukaan. The solid residue was dissolved in cold methylene chloride and washed with cold 12 w / w -% 11 a sodium bicarbonate solution, until the wash was neutral pH test paper. Neutraali orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 1,6 g vaaleankeltaista hartsia. Neutral organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give 1.6 g of a pale yellow resin. Tämä puhdistettiin kromatografioimalla 40 g:11a silikageeliä Merck 230-400 mesh eluoiden etyyliasetaatin ja metanolin tilavuudeltaan 35:1-seoksella. This was purified by chromatography on 40 g of silica gel, 11a Merck 230-400 mesh, eluting with ethyl acetate and methanol at a volume of 35: 1 mixture. Erotettiin ^-enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä sisältävät jakeet ja β-enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä sisältävät jakeet, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 636 mg ja 474 mg vastaavasti. ^ Separated fractions containing the L-enantiomer fenyylialaniiniesteriä and the fractions containing the β-L-enantiomer fenyylialaniiniesteriä, evaporated to dryness in vacuo to give 636 mg and 474 mg, respectively.

Sekoitettua, huoneenlämpötilassa olevaa liuosta, jossa oli 625 mg -enantiomeerin L-fenyylialaniiniesteriä 10 mlrssa metanolia, käsiteltiin 10 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella kunnes liuos sameni ja sitten sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. A stirred, at room temperature as a solution of 625 mg of the L-enantiomer fenyylialaniiniesteriä 10 mL of methanol, treated with 10% sodium hydroxide solution until the solution became cloudy and then stirred for 30 minutes at room temperature. Metanoli 63402 29 poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja lisättiin 10 ml vettä. Methanol 29 63402 removed by evaporation under vacuum and added to 10 ml of water. Vesi-suspensiota uutettiin metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. The aqueous suspension was extracted with methylene chloride and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. Haihduttamalla liuotin saatiin vaaleankeltainen hartsi, joka liuotettiin 5 ml:aan asetonia ja käsiteltiin ylimäärällä kloorivedyn eetteriliuosta, josta oikealle kiertävän ^"-enantiomeerin hydrokloridisuola kiteytyi hiutaleina, 380 mg, sp. 251-255°C, = + 32,2°C (c = 1,67 metanolissa) . Evaporation of the solvent gave a pale yellow gum, which was dissolved in 5 ml. Of acetone and treated with an excess of ethereal hydrogen chloride, to the right of the circulating ^ '- enantiomer of the hydrochloride salt crystallized flakes, 380 mg, mp 251-255 ° C, = + 32.2 ° (c = 1.67 in methanol).

Hydrolysoimalla samalla tavoin 474 mg yllä saatua β -enantio-meerin L-fenyylialaniiniesteriä saatiin 8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)- 2-/4-hydroksi-3-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-l27indolihydrokloridin vasemmalle kiertävä -enantiomeeri, sp. Hydrolysis obtained in the same way, 474 mg of the β--enantio copolymer of L-fenyylialaniiniesteriä give 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) - 2- / 4-hydroxy-3- (p-fluorophenyl) ~ 2,3,4 -butyyli7 , 4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-l27indolihydrokloridin levorotatory enantiomer, mp. 252-255°C, J^ = -33,0°C (c = 1,67 metanolissa). 252-255 ° C, J ^ = -33.0 ° (c = 1.67 in methanol).

HPLC-analyysi osoitti, että sekä -enantiomeerin että β -enantiomeerin puhtaus oli 99 % tai suurempi. HPLC analysis showed that the enantiomer of the β-enantiomer purity of 99% or greater.

B. >6 -diastereomeerin erottaminen ja 8 -enantiomeeriksi B> Separation of diastereomer 6 and 8 -enantiomer

Annettiin trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2-/4-hydroksi-4-(p-fluorifenyyli)-butyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-^4,3-b/indolin y £ -diastereomeerin reagoida N-tert.-butoksikarbonyyli-L-fenyyliala-niinin kanssa, muodostuneen t-boc-L-fenyylialaniiniesterin annettiin reagoida trifluorietikkahapon kanssa aminosuojaryhmän (t-boc) poistamiseksi ja aminohappoesterit kromatografioitiin yllä osassa A kuvatulla tavalla Y-enantiomeerin ja 3 -enantiomeerin L-fenyylialaniiniesterien erottamiseksi. Was given to trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- / 4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) -butyyli7 ~ 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-LH ^ 4 , 3-b / y £ diastereomer of the indole reacted with n-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanine-methionine, the resulting t-Boc-L-fenyylialaniiniesterin was reacted with trifluoroacetic acid as amino-protecting group (t-BOC) amino acid esters and chromatographed to remove the above part A as described in the Y-enantiomer and L-enantiomer of 3 fenyylialaniiniesterien separation. Sitten erotetut Y- ja S -esterit hydrolysoitiin erikseen ja puhdistettiin oikealle kiertävän y~enantiomeerin ja vasemmalle kiertävän ^"-enantiomeerin saamiseksi hydrokloridisuoloina yllä osassa A kuvatun menetelmän avulla. Then, the separated Y and S esters hydrolyzed separately and purified ~ y dextrorotatory enantiomer and levorotatory ^ '- enantiomer hydrochloride salts to obtain the above-described method, Part A.

^-enantiomeeri: sp. ^ Enantiomer: mp. 240-248°C (hajoaa), = +3,1°C (c = 1.67 metanolissa). 240-248 ° C (decomposition), = + 3.1 ° (c = 1.67 in methanol).

^-enantiomeeri: sp. ^ Enantiomer: mp. 240-248°C (hajoaa), Λ7β° = -2,7°C (c = 1.67 metanolissa). 240-248 ° C (dec), = -2.7 ° Λ7β ° (c = 1.67 in methanol).

HPLC-analyysi ositti, että V^-enantiomeerin puhtaus oli noin 95 % ja 8-enantiomeerin 97 %. HPLC analysis showed that the V ^ enantiomer purity of about 95%, and 8-enantiomer of 97%. Näiden enantiomeerien pienempi puhtaus oli odotettavissa yllä mainitun ^-diastereomeerin y <£"-diastereomee-rillä likaantumisen valossa. These enantiomers of lower purity could be expected of the above diastereomer ^ y <£ "-diastereomee ether-light fouling.

Käyttäen esimerkissä 21 kuvattua menetelmää diastereomeeriseos-ten erottamiseksi ja yllä olevan esimerkin osien A ja B menetelmiä di-astereomeerien hajottamiseksi saatiin vastaavasti enantiomeerit esimerkkien 3A, 4 ja 9-11 kaavan (II) yhdisteistä. Using the procedure described in Example 21-diastereomeric mixture of the separation and in the example above parts A and B of methods for decomposing di-astereomeerien, to give the enantiomers of Examples 3A, 4 and 9 to 11 of formula (II) compounds.

Esimerkki 10 dl-trans-8-fluori-5—· (p-fluorifenyyli)-2.3,4,4a.5.9b-heksa- 63402 30 hydro-lH-pyridoZ.4,3b7indolin hajottaminen A. D-(-)-N-karbamoyyllfenyylialaniini EXAMPLE 10 dl-trans-8-fluoro-5- · (p-fluorophenyl) -2.3,4,4a.5.9b-hexa- hydro-63402 30 H pyridoZ.4,3b7indolin decomposition A. D - (-) - n-karbamoyyllfenyylialaniini

Suspensioon, jossa oli 16,52 g (0,10 moolia) D-(+)-fenyyliala-niinia 75 ml:ssa vettä, lisättiin 12,4 g (0,10 moolia) natriumkarbo-naattihydraattia. To a suspension of 16.52 g (0.10 mol) of D - (+) - phenylalanine-adenine in 75 ml of water was added 12.4 g (0.10 mol) of a sodium-naattihydraattia. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin sekoittaen 12,17 g (0,15 moolia) kaliumsyanaattia ja seosta kuumennettiin vesihauteella (sisälämpötila 85-90°C) 1,5-2,0 tuntia. To the resulting solution were added 12.17 g (0.15 mole) of potassium cyanate and the mixture was heated on a steam bath (internal temperature 85-90 ° C) for 1.5-2.0 hours. Kun oli jäähdytetty jäähautees-sa reaktioseos hapotettiin huolellisesti pH-arvoon 1-2 väkevällä kloorivetyhapolla. After cooling to jäähautees-SA, the reaction mixture was carefully acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid. Sakka eristettiin suodattamalla, pestiin jäävedel-lä ja sitten etyylieetterillä ja saatiin 15 g epäpuhdasta tuotetta. The precipitate was isolated by filtration, washed with jäävedel-la, and then with ethyl ether to give 15 g of crude product.

Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla 250 mlraan lämmintä metano-lia, laimennettiin 400 ml:lla vettä, annettiin hitaasti jäähtyä huoneenlämpötilaan ja pidettiin jääkaapissa saostumisen päättymiseen saakka. This was recrystallized by dissolving in 250 mlraan warm-methano alcohol, diluted with 400 ml of water, allowed to slowly cool to room temperature and kept in the refrigerator until the end of the precipitation. Tuote saatiin valkoisina, läpikuultamattomina neulasina, saanto 58 %, uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp. The product was obtained as white opaque needles, 58% yield, after recrystallization, mp. 203-204°C (hajoaa), /^D° - (-) 40,7°C (metanoli). 203-204 ° C (dec) / ° ^ D - (-) to 40.7 ° C (methanol).

B. L-(+)-N-karbamoyylifenyylialanllnl Käyttäen yllä kuvatussa menetelmässä L-(-)-fenyylialaniinia D-(+)-isomeerin asemesta saatiin uudelleen kiteyttämisen jälkeen L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniini, saanto 42 %, sp. B. The L - (+) - N-karbamoyylifenyylialanllnl Using the above-described method, the L - (-) - phenylalanine in the D - (+) - isomer was obtained in place after recrystallization from L - (+) - N-karbamoyylifenyylialaniini, 42% yield, mp. 205-207°C (hajoaa), = (+) 39,0°C (metanoli). 205-207 ° C (dec), = (+) 39.0 ° C (methanol).

C. Enantiomeeristen N-karbamoyylifenyylialaniinisuolojen hajottaminen 1. Yhteen ekvivalenttiin dl-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/ indolia vapaana emäksenä liuotettuna minimimäärään etanolia, lisättiin yksi ekvivalentti L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniinia. C. enantiomeric N-karbamoyylifenyylialaniinisuolojen decomposition 1. One equivalent of trans-dl-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3-b / indole as the free base, dissolved in the minimum amount of ethanol was added one equivalent of L - (+) - n-karbamoyylifenyylialaniinia. Seosta kuumennettiin vesihauteella lisäten vielä etanolia, kunnes muodostui muodostui homogeeni liuos. The mixture was heated on a steam bath with addition of ethanol until a solution was formed gay gene. Tämän annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja vapaan emäksen (-)-enentiomeerin L-(+)-N-karbamoyylifenyylialaniinisuolan saostuneet valkoiset neulaset eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. This was allowed to cool to room temperature, and the free base (-) - enantiomer L - (+) - N-white needles karbamoyylifenyylialaniinisuolan precipitated was isolated by filtration and dried, mp. 207-209°C, /o(7p0 = -5, 9°C (metanolissa) . 207-209 ° C / No (7p0 = -5, 9 ° C (methanol).

2. Yllä saatu emäliuos haihdutettiin kuiviin, jäännöksen annettiin jakaantua natriumkarbonaattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljymäinen jäännös, öljy liuotettiin pieneen määrään etanolia ja käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla D-(-)-N-karba-moyylifenyylialaniinia. 2. The mother liquor from above was evaporated to dryness, the residue was partitioned natriumkarbonaattivesiliuokseen and ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and evaporated in vacuo to afford an oily residue The oil was dissolved in a small amount of ethanol and treated with one equivalent of D - (-) - N-carba-moyylifenyylialaniinia. Seosta lämmitettiin vesihauteella samalla lisäten enemmän etanolia liukenemisen päättymiseen saakka. The mixture was warmed on a steam bath while adding more ethanol until the end of the dissolution. Liuos jäähdytettiin, työstettiin kuten yllä ja saatiin 92 %:n saantona 63402 31 vapaan emäksen (+)-enantiomeerin epäpuhdas D-(-)-N-karbamoyylifenyyli-alaniini, joka kiteytettiin uudelleen etanolista (75 ml/g), kokonaissaanto 65 %, sp. The solution was cooled, worked up as above to give 92% yield of 63402 31 of the free base (+) - enantiomer of crude D - (-) - N-carbamoyl-phenyl-alanine, which was recrystallized from ethanol (75 mL / g), total yield 65%; mp. 209-211°C, = +6,6°C (metanolissa) . 209-211 ° C, = + 6.6 ° C (methanol).

D. Enantiomeerlsen vapaan emäksen hydroklorldisuolojen eristäminen 1. Osassa Cl saadun enantiomeerisen N-karbamoyylifenyylialanii-nisuolan annettiin jakaantua natriumbikarbonaattivesiliuokseen ja etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa kuumentamatta, öljymäinen jäännös liuotettiin vedettömään etyylieetteriin (50-100 ml/g) ja kuivaa kloori-vetyä johdettiin liuoksen pinnan yli ravistellen ja saatiin valkoinen sakka. D. The free base Enantiomeerlsen isolation of the enantiomeric hydroklorldisuolojen 1. Part C from the N-karbamoyylifenyylialanii-ion salt was partitioned between sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated without heating in vacuo, the oily residue was dissolved in anhydrous ethyl ether (50-100 ml / g) and dry chlorine -vetyä passed over the surface of the solution with shaking and the white precipitate was obtained. Kloorivedyn ja eetterin ylimäärä poistettiin haihduttamalla ja ympäristölämpötilassa ja saatiin (-)-trans-8-fluori-5-(p-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b/indolihydro-kloridi saantona noin 96 %. The excess of hydrogen chloride and ether was removed by evaporation, and ambient temperature to give (-) - trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido / 4,3 b / indolihydro chloride in a yield of about 96%. Tämä kiteytettiin uudelleen liuottamalla minimimäärään kiehuvaa etanolia ja lisättiin etyylieetteriä, kunnes liuos tuli sameaksi. This was recrystallized by dissolving in a minimum amount of boiling ethanol and ethyl ether was added until the solution became turbid. Tuote saatiin pieninä valkoisina kiteinä, saanto 75 %, sp. The product was obtained as small white crystals, yield 75%, mp. 258-260°C, foL7^° = (-) 40,9°C (metanolissa). 258-260 ° C, foL7 ^ ° = (-) 40.9 ° C (methanol).

2. Samalla tavoin saatiin (+)-trans-8-fluori-5-(p-fluorife- nyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido</J,3-b7indoli yllä osan C2 suolasta, epäpuhdas saanto 96 % ja uudelleen kiteyttämisen jälkeen 75 %, sp. 2. In the same way, there was obtained (+) - trans-8-fluoro-5- (p-fluoro-phenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido </ J-3 b7indoli above part C2 salt, crude yield of 96% and after crystallization from 75%, mp. 260-262°C, = (+) 39,2°C (metanolissa). 260-262 ° C, = (+) 39.2 ° C (methanol).

Claims (1)

  1. 63402 32 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten d- ja dl-trans-5- fenyyli-2,3,4,43/5,9b-heksahydro-lH-pyrido^4,3-b/-indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttiseksti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 11 lia \ '--' » Y ___ jossa kaavassa hiiliatomeihin 4a ja 9b liittyneet vetyatomit ovat transasemassa toisiinsa nähden, X ja Y merkitsevät vetyä tai fluoria, M on CHOH tai C = O, n on 3 tai 4 ja Z on vety, fluori tai metoksi, tunnettu siitä, että (a) tetrahvdro- ^-karboliini, jonka kaava on II Tl jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan boraanin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa -10-80°C, minkä jälkeen käsitellään hapolla jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH, tai (b) 4a, 9b-trans-heksahydro- ^"-karboliini, jonka kaava on III 33 63402 H ϋ y jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan ketokarboksyy-lihapolla, jonka kaava on 63402 Claim 32 A process for the d-usable formula I and dl-trans-5-phenyl-2,3,4,43 / 5,9b-hexahydro-lH-pyrido ^ 4,3-b / -indolijohdannaisten and acceptable farmaseuttiseksti for the preparation of the salts, 11 glycol \ "-" "Y ___ wherein the carbon atoms 4a and 9b attached hydrogen atoms are trans relative to each other, X and Y are hydrogen or fluorine, M is CHOH or C = O, n is 3 or 4 and Z is hydrogen, fluorine or methoxy, characterized in that (a) the tetrahydro ^ carboline of the formula Tl II wherein X, Y, Z and n have the same meanings as defined above, is reacted with borane in an inert organic solvent at a temperature of -10 to 80 ° C, followed by treatment with acid to give a compound of formula I, wherein M is CHOH, or (b) 4a, 9b-trans-hexahydro ^ "- carboline of the formula III, 33 63402 H ϋ y where X and Y are as defined above, is acylated ketokarboksyy-acid of the formula IV O—C- <CH2) ni-COOH jossa Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happokloridilla tai happobromidilla yhdisteeksi, jonka kaava on V ^ f-CO- (CH2) η-χ-CO-^ [H ' . IV O-C <CH2) n-COOH in which Z and n have the same meanings as defined above, or its acid chloride or acid bromide, a compound of the formula V H f-CO- (CH 2) η, χ-CO- ^ [H '. . . ö Ύ___ jossa X, Y, Z ja n merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään litiumalumiinihydridillä iner-tin liuottimen läsnäollessa jolloin saadaan sellaista kaavan I mukaista yhdistettä, missä M on CHOH; o ___ Ύ wherein X, Y, Z and n have the same meanings as defined above, after which the resulting compound of formula V is reduced with lithium aluminum hydride iner-carbonate in the presence of a solvent to give a compound of formula I, wherein M is CHOH; ja haluttaessa saatu yhdiste hapetetaan sinänsä tulletulla tavalla sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, missä M on C = O, ja/tai haluttaessa saatu raseeminen yhdiste hajotetaan ja d-enantiomeeri eristetään. and, if desired, the resulting compound is oxidized by itself, in such a restricted manner to the compound of formula I, wherein M is C = O, and / or, if desired, the resulting racemic compound was decomposed and the d-enantiomer is isolated. 34 Patentkrav 63402 Förfarande för framställning av terapeutiskt andvändbara d-och dl-trans-5-fenyl-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-lH-pyrido^.4,3-b/indol-derivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, H · IMY i vilken formel väteatomerna bundna tili kolatomerna 4a och 9b är i transställning i förhällande till varandra, X och Y betecknar väte eller fluor, M är CHOH eller C = O, n är 3 eller 4 och Z är väte, fluor eller metoxi, kännetecknat därav, att (a) en tetrahydro- ^-karbolin med formeln II ά K där X, Y, z och n betecknar samma som ovan, omsätts med boran i ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur av -10-80°C, varefter man behandlar med syra för erhällande av en ^förening med formeln I, där M är CHOH, eller (b) en 4a, 9b-trans-hexahydro-V-karbolin med formeln III 35 63402 QY där X och Y betecknar sairana som ovan, acyleras med en ketokarboxyl-syra med formeIn XV -c- (CH2) h^-COOH z-- 0 där Z och n betecknar sairana som ovan, eller 34 63402 claims process for the preparation of terapeutiskt andvändbara C och of dl-trans-5-phenyl-2,3,4,43,5,9b-hexahydro-lH-pyrido ^ .4,3-b /-indole derivative of the formula I and pharmaceutically godtagbara salts thereof, H · IMY into which the Formel hydrogen atoms are bundna account carbon atoms 4a and 9b is in the transställning i förhällande to each other, X and Y represents hydrogen or fluoro, m is CHOH or C = O, n is 3 or 4 and Z is hydrogen, fluoro eller methoxy, characterized in, that (a) a tetrahydro-carboline ^ ά of the formula II D wherein X, Y, Z and n designates Shammah as defined above, with omsätts boran in an inert organic solvent at a temperature of -10 to 80 ° C, after which the man behandlar with the acid is for erhällande ^ of a compound of formula I, wherein m is CHOH or (b) a 4a, 9b-trans-hexahydro-V-carboline of the formula III, 35 63402 QY wherein X and Y represents sairana as defined above, with a acyleras ketokarboxyl-acid is formeIn XV with C- (CH 2) h ^ -COOH wherein Z z-- 0 and n designates sairana as above, eller med en syraklorid eller syrabromid därav till en förening med formeln V ^^ll-CO-(CH2)r|_1-CO-^/ IH vy _____:__ där X, Y, Z och n betecknar sairana som ovan, varefter den erhällna föreningen med formeln V reduceras med litiumaluminiumhydrid i när-varo av ett inert lösninsmedel för erhällande av en förening med formeln I, där M är CHOH; with a syraklorid eller syrabromid thereof to a compound of formula V ^^ ll-CO- (CH 2) r | i-1-CO - ^ / H vy _____ __ wherein X, Y, Z and n designates sairana as defined above, whereafter To the obtained the compound of formula V is reduced with lithium aluminum hydride i-när withdrawal of an inert lösninsmedel for erhällande of a compound of formula I, wherein m is CHOH; och om sä önskas, oxideras den erhällna föreningen pä i och för sig känt sätt tili en förening med formeln I, där M är C = O, och/eller, om sä önskas, uppdelas en erhällen rasemisk förening och d-enantiomeren isoleras. The weather and if the bandwidth, oxidized To the obtained the compound I and head for the account manner known per se a compound of the formula I, wherein M is C = O, and / or, owned by The weather bandwidth, uppdelas I erhällen rasemisk compound and d-enantiomer isolating.
FI781612A 1977-05-23 1978-05-22 Foerfarande Foer framstaellning of nya terapeutiskt anvaendbara d Science d1-trans-5-phenyl 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolderivat FI63402C (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79939277A true 1977-05-23 1977-05-23
US79939277 1977-05-23

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI820468A FI68830C (en) 1977-05-23 1982-02-12 Dl-eller d-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indol som anvaends as an intermediate when framstaellning terapeutiskt anvaendbara of 2-substituted-dl- and d-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indoler

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781612A FI781612A (en) 1978-11-24
FI63402B FI63402B (en) 1983-02-28
FI63402C true FI63402C (en) 1983-06-10

Family

ID=25175793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781612A FI63402C (en) 1977-05-23 1978-05-22 Foerfarande Foer framstaellning of nya terapeutiskt anvaendbara d Science d1-trans-5-phenyl 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indolderivat

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS5711912B2 (en)
AR (2) AR217688A1 (en)
AT (1) AT368995B (en)
AU (1) AU499618B1 (en)
BE (1) BE867249A (en)
CA (1) CA1094071A (en)
CH (1) CH634321A5 (en)
CS (1) CS207612B2 (en)
DD (4) DD138321A5 (en)
DE (1) DE2822465C2 (en)
DK (1) DK226678A (en)
EG (1) EG13590A (en)
FI (1) FI63402C (en)
FR (1) FR2392023B1 (en)
GB (1) GB1586655A (en)
GR (1) GR69985B (en)
HU (3) HU185009B (en)
IE (1) IE46975B1 (en)
IL (1) IL54755A (en)
IT (1) IT1096307B (en)
LU (1) LU79684A1 (en)
NL (1) NL7804210A (en)
NO (2) NO150204C (en)
NZ (1) NZ187333A (en)
PH (1) PH13756A (en)
PL (5) PL116944B1 (en)
PT (1) PT68058B (en)
SE (2) SE441448B (en)
SU (4) SU873883A3 (en)
YU (4) YU91478A (en)
ZA (1) ZA7802918B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224329A (en) * 1979-01-23 1980-09-23 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
US4451655A (en) * 1982-05-17 1984-05-29 Pfizer Inc. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
RU2106864C1 (en) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров New approach to treatment of alzheimer's disease
SE9604786D0 (en) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
SE9904675D0 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0101770D0 (en) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (en) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (en) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (en) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205452A1 (en) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Method for preparing novel trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido (4,3-b) indoles
JPS50126699A (en) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1094071A1 (en)
PL114541B1 (en) 1981-02-28
SU843749A3 (en) 1981-06-30
NO831790L (en) 1978-11-24
BE867249A (en) 1978-11-20
PL116944B1 (en) 1981-07-31
YU91478A (en) 1983-01-21
SE441448B (en) 1985-10-07
NO151862B (en) 1985-03-11
SU818484A3 (en) 1981-03-30
NO150204C (en) 1984-09-05
NZ187333A (en) 1984-05-31
PL206903A1 (en) 1979-10-22
PH13756A (en) 1980-09-17
HU185009B (en) 1984-11-28
GB1586655A (en) 1981-03-25
CS207612B2 (en) 1981-08-31
YU40796B (en) 1986-06-30
IE781013L (en) 1978-11-23
ZA7802918B (en) 1979-06-27
AR217688A1 (en) 1980-04-15
SE8305917L (en) 1983-10-27
HU188802B (en) 1986-05-28
CH634321A5 (en) 1983-01-31
FI781612A (en) 1978-11-24
IE46975B1 (en) 1983-11-16
BE867249A1 (en)
DK226678A (en) 1978-11-24
ATA369678A (en) 1982-04-15
FI63402B (en) 1983-02-28
DD146186A5 (en) 1981-01-28
AR221721A1 (en) 1981-03-13
NO151862C (en) 1985-06-19
IL54755D0 (en) 1978-07-31
HU187782B (en) 1986-02-28
DE2822465A1 (en) 1978-11-30
PT68058B (en) 1979-10-24
FR2392023A1 (en) 1978-12-22
JPS5711912B2 (en) 1982-03-08
FR2392023B1 (en) 1980-11-07
NL7804210A (en) 1978-11-27
LU79684A1 (en) 1979-12-06
AT368995B (en) 1982-11-25
SE7803625A (en) 1978-11-24
EG13590A (en) 1982-03-31
SE8305917D0 (en) 1983-10-27
SU841589A3 (en) 1981-06-23
IT1096307B (en) 1985-08-26
NO150204B (en) 1984-05-28
PT68058A (en) 1978-06-01
IT7823673D0 (en) 1978-05-22
PL117107B1 (en) 1981-07-31
YU221782A (en) 1983-01-21
SU873883A3 (en) 1981-10-15
PL114547B1 (en) 1981-02-28
SE448459B (en) 1987-02-23
DD145536A5 (en) 1980-12-17
AU499618B1 (en) 1979-04-26
NO781770L (en) 1978-11-24
CA1094071A (en) 1981-01-20
DD145537A5 (en) 1980-12-17
GR69985B (en) 1982-07-22
DE2822465C2 (en) 1986-08-28
JPS53144600A (en) 1978-12-15
IL54755A (en) 1981-02-27
YU221882A (en) 1983-01-21
YU221682A (en) 1983-01-21
DD138321A5 (en) 1979-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100195656B1 (en) Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
KR890003424B1 (en) Processes for preparation of bicyclic amino acid derivatives
CN1041420C (en) Process for preparing N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives
JP2553020B2 (en) Quinuclidine compounds and their pharmaceutical use
JP5632279B2 (en) Preparation method and polymorph of ivabradine hydrochloride
DK174161B1 (en) Anellated indole derivatives, process for their preparation and process for preparation of pharmaceutical composition containing them
CA1244418A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5652246A (en) Piperidine compounds
US5354758A (en) Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
FI79116B (en) Foerfarande Foer framstaellning of nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat Science at foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
AU2003256539B2 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
KR910000234B1 (en) Process for preparing cis,endo-2-azabicyclo(5,3,0)decane-3-carboxylic acil derivatives
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
AU2006298995B2 (en) Pyrazolo [1, 5 -alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
CA1049008A (en) 5,9-.beta.-DISUBSTITUTED 2-TETRAHYDROFURFURYL-6,7-BENZOMORPHANS, THEIR ACID ADDITION SALTS, THEIR USE AS PHARMACEUTICALS AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION
KR19990087756A (en) As a pharmaceutical preparation, novel substituted cyclic amino acids
KR20050071549A (en) Enantioselective process for the preparation of both enantiomers of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamid and new crystal forms thereof
PT98393B (en) Process for the preparation of quinuclidine derivatives
EP0410509A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
JPH0676386B2 (en) New (benzo cyclo) alkylamines compound
WO2006018222A1 (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
FI77855B (en) Foerfarande Foer framstaellning of terapeutiskt anvaendbara 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
CA2110574A1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists
US4548932A (en) 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
HU193941B (en) Process for production of 6-substituted-4-dialkil-tetra-hydrobenz/c,d/ indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.