SU841589A3

SU841589A3 - Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй

Info

Publication number: SU841589A3
Application number: SU792763595A
Authority: SU
Inventors: МакКован Велч Виллард (младший)
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1981-06-23
Also published as: SU818484A3; DE2822465A1; IL54755A0; SE448459B; SE441448B; FI781612A; ZA782918B; PT68058B; NO150204B; HU185009B; DD145537A5; DK226678A; CH634321A5; SE8305917D0; IE46975B1; GB1586655A; BE867249A; PL116944B1; DD146186A5; AU499618B1

Description

Изобретение относитс к получению новых производных гексагидро-З карболинов , которые могут найти применение в медицине. Известна реакци взаимодействи карбоновых кислот с аминами в присутствии карбодиимида fl . Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами . Поставленна цель достигаетс способом получени гексагидро-| -карболина общей формулы // ОН одинаковые или различные где X и и вл ютс .водородом или фтором.;; водород, фтор или. метоксигруппа; 3 или 4. Указанные соединени получают взаимодействием 4а,9в-транс-гексагидро- -карболина общей форму.пы где X и У имеют вышеуказанные значени , с карбоновой кислотой общей формулы С -(СИ,} -СООН где Z и п имеют вышеуказанные значени , или ее галоидангидридом в среде органического растворител . Примерами растворителей, которые можно использовать .дл этой цели, вл ютс дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этиловый эфир и бензол . Процес ведут при температуре от О С. При этой температуре реакци обычно завершаетс в течение нескольких часов . Продукт вьщел ют, например,фильтрованием дл удалени нерастворимого вещества и выпариванием растворител . Полученный продукт обычно вл етс достаточно чистым дл использовани его на следующем этапе.

Затем промежуточное соединение подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в среде такого инертного растворител , как этиловый эфир или тетрагидрофуран, продукт выдел ют и очищают, например,на хроматографичёской колонке с силикагелем .

Полученные основани могут образовывать соли присоединени кислот. Такие основные соединени превращают в соли присоединени кислот при взаимодействии оснований с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработка соли присоединени кислоты эквивалентным количеством водного раствора основани , например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к форме свободного основани . Восстановленные таким образом основани можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединени кислоты.

Примерами кислот, которые дают фамацевтически приемлемые анионы, вл ютс сол на , бромистоводородна , йодистоводородна , азотна , серна , серниста , фосфорйа , уксусна молочна , лимонна , винна , нтарна , малеинова и глюконова кислоты.

Предлагаемые соединени можно легко приспособить дл терапевтического использовани в качестве транквилиза Торов дл млекопи тающих. ПpeдлaгaeIvlы траМквилизаторы отличаютс тем, что снимают такие про влени шизофрении человека. Как галлюцинации, враждебность , подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напр женность.

Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые вл ютс полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самосто тельные те- рапевтйческие агенты, или как смеси терапевтических агентов.. Их можно вводить отдельно, обычно их принимаю с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного выбранного способа применени и обычной фармацевтической практики. Например, их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар или определенные типы глин и т.д. Кроме того, возможно применение в виде эликсиров или. суспензий дл орального приема, когда активный ингредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их также можно вводить парантерально путем инъекций и дл этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных йодных растворов. В такие водные растворы следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости и они должны содержать другие растворы, например физиологический или глюкозу дл придани нужной изотоничности.

Все соединени формулы 1 содержат по крайней мере два асимметричных центра, образующихс при восстановлении двойной св зи 4а,9в в транс-конденсированные системы.

Полученные новые соединени включают как рацематы, так и индивидуальные энантирмеры.

Пример 1.Хлоргидрат dl-транс-2 ,(4-окси-4-фенилбутил)-5-фенил-2,3, 4, 4а, 5 , 9в-гексагидро-1Н-пиридо- (4, 3-в индола.

А). К суспензии, полученной при смешивании 865 мг (4,20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 748 мг (4,20 ммоль) 3-бензоилпр6пирновой кислоты в 30 ,lл дихлорметана при добавл ют 1,0 г (4,0 ммоль) сЗЁ-транс-5-фенил-2 ,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо (4,3,в-)-индола в 10 мл того же самого растворител . Полученную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 2ч. После повторного охлаждени до реакционную смесь отфильтровывают, промывают дихлорметаном и полученные фильтраты выпаривают, в результате чего получают в остатке dl-транс-2- (бензоил)пропионил }-5-фенил-2,3, 4,4а,5,9в-гексагидро-1н-пиридо(4,3-в) индол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки .

в). Остаток, полученный из предыдущего опыта, раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и нагревают при температуре кипени с обратным холодильником. Отфильтрованный раствор литийалюминийгидрида в том же растворителе добавл ют до тех пор, пока происходит выделение газа (мол рный избыток) и полученную смесь перемещивают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после чего эту смесь охлаждают. Добавл ют порошкорбразный безводный сульфат натри (17 г), а затем добавл ют 0,5 мл воды Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку, содержащую 80 г силикагел ,и элюируют смесью этилацетата и метанола (4:1 объем; , в результате чего получают свободное основание соединени гекса гидро-Т-карболинов после того, как эыпаривают растворитель. Свободное.основание- превращают в хлористоводородную соль, раствор ющуюс в эфире, добавл насыщенный раствор безводного хлористого водорода в эфире до зав ршени образовани осадка, отфильтро- с вывают и высушивсиот, в результате чего получают 1,04 г продукта, температура плавлени 222-224 с.

Инфракрасный спектр(кВг) М: 3,97; 3, (шиpoкa );6,,,88 , 7,,96;8.18}8,15;9,82j Масс спектр, М/е:398, 292, 263, 249,220, 207,192 . (100%) ; УФ (метанол ).Лк.а,245/е 0,653х lOj270/ е 0,914К1С4

Пример 2. Использу соответствующие исходные соединени , выбран- 15 мне каждый раз из свободных оснований, и соответствующую 3-бензоилпропионовук кислоту, получают в соответствии с процедурой примера 1 следующие d1транс-соединени . Все продукты выде- 20 л ют в виде солей хлористоводородной ййслоты, за исключением особо указанных случаев.

В табл.1 приведены состав и показатели свойств предлагаемых соединений. 25

Таблица 1

ра I

Выход,%

Температура

плавлени

3 220-223

18 39

F Н З 239-245 Н F

Н СН.О 3 Аморфно-твердое вещество (а) .,

F СНзО 3 45-48,5 (вГ

31 ( а) -масс-спектр, М/е: 428, 411 263 (100%), 220, 206,204j ИКспектр (КВг) М: 2,98; 3,42; 4,07 (широка ); 6,20; 6,27; 6,70; 6,98; 8,04; 8,54; 9,77; 12,05. (в/ ;-точка плавлени и выход указаны дл свободного основани Пример 3. Исход из соответ ствующих d1-транс-гексагидро-1Н-пири до-(4,3-в) индолов i выбранных из соответствующих замещенных 3-бензилпропионовой или 4-бензоилмасл ной кислот, аналогично примеру 1 получают следующие соединени , состав которых приведен в табл.2. . Таблица 2 Состав d1-транс-соединений .. 3 F Пара-фтор Мета-фтор 3 F Пара-фтор Орто-метокси

Продолжение табл. 2

Состав -d1-транс-соединений

..l.r

30

35 Пример 4. Ацетат dl-транс-8-фтop-5-фapa фтopфeни ) -2- 4-окси-4- (парафторфенил бутилJ-2,3,4,4а,5, 9в-гексагидро-1Н-пиридо-С4 ,) индола . П ть грамм хлоргидрата d1-транс-8-фтор-5- (пара-фторфенил)-2- 4-окси-4 (пара-фторфеНИЛ)бутил -2,3,4,4а, 5,9в-гексагидро-1Н- пиридо-(4 ,3-в ) индола в 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натри ,и освобожденное свободное основание экстрагйр5тот 150 мл диэтйлового эфира. Эфирный слой выдел ют, высушивают над сульфатом магни и обрабатывают -1 мл лед ной уксусной кислбты. Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удал5пот при пониженном давлении, и полученный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают.

Claims

Аналогичным образом получают и другие соли присоединени , особенно те, которые вл ютс фармацевтически приемлемыми. Формула изобретени 1. Способ получени .гексагидр -карболинов общей формулы (CH,)-CH -{3 ОН где X и У - одинаковые или разли и вл ютс водородом фтором; Z - водород, фтор или ме сигруппа; п 3 или 4; или их солей, отличающи тем, что 4а,9в - транс-гексагид -карболин общей форму.пы X. Г I 1 т

где X и У имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы

О

I/

с-(сн-.} -соон, где Z и п имеют вышеуказанные значени , или ее галоидаигидридом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворител при охлаждении до . с последующим восстановлением образовавшегос при этом соединени общей формулы if),-с-О о где X, y,Z и п имеют вышеуказанные значени ,- литийалюминийгидридом в среде инертного с -.ганического растворител и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по П.1, отличающийс тем, что в качестве инертного органического растворител дл восстановлени используют этиловый, эфир или тетрагидрофуран. Источники информации, прин тые во.внимание при экспертизе 1. БюлерК. и Пирсон Д. Органические синтезы. 1973, ч.2, с.384.