JPS5920282A - エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents
エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤Info
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- JPS5920282A JPS5920282A JP58116246A JP11624683A JPS5920282A JP S5920282 A JPS5920282 A JP S5920282A JP 58116246 A JP58116246 A JP 58116246A JP 11624683 A JP11624683 A JP 11624683A JP S5920282 A JPS5920282 A JP S5920282A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明ハ新規なエプルナンーオキシムエーテル、その製
造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の概要
更に詳しくは、本発明は次式IILおよび/又は次式I
b: (両式中、R1はC1〜C2アルキル基を表わいR2は
C1〜C6アルキル基を表わし、更に3−位の水素とR
基の立体配置はα、αおよび/又はβ、βおよび/又は
α、βおよび/又はβ、αである)で表わされるラセミ
および/又は光学活性のエブルナンーオキシムエーテル
誘導体およびその酸付加塩に関する。
b: (両式中、R1はC1〜C2アルキル基を表わいR2は
C1〜C6アルキル基を表わし、更に3−位の水素とR
基の立体配置はα、αおよび/又はβ、βおよび/又は
α、βおよび/又はβ、αである)で表わされるラセミ
および/又は光学活性のエブルナンーオキシムエーテル
誘導体およびその酸付加塩に関する。
本発明は史に一般式[a及び/又は一般式Ub:(両式
中、R2並ひに3位の水素とR2の立体配置は先に定義
した意味を有するン で表わされるラセミ又は光学活性のエプルナンーオキシ
ム誘導体、又はその酸付加塩をアルキル化し、次いで所
望により得られた式1aおよび/又は式1bのラセミ又
は光学活性化合物を分割し、および/又tユ所望により
得られた式1aおよび/又は式(bのラセミ又は光学活
性化合物を酸によって処理し酸付加塩を形成することを
含んでなる、式1aおよび/又Qま式1bの製造方法に
関する。
中、R2並ひに3位の水素とR2の立体配置は先に定義
した意味を有するン で表わされるラセミ又は光学活性のエプルナンーオキシ
ム誘導体、又はその酸付加塩をアルキル化し、次いで所
望により得られた式1aおよび/又は式1bのラセミ又
は光学活性化合物を分割し、および/又tユ所望により
得られた式1aおよび/又は式(bのラセミ又は光学活
性化合物を酸によって処理し酸付加塩を形成することを
含んでなる、式1aおよび/又Qま式1bの製造方法に
関する。
代1aおよび/又は式1bで表わされる新規化合物は価
値ある薬理活性ンー有し、すなわち強力なCNS −)
ランキラント(tranquillants )、平滑
筋弛緩剤、鎮静剤及び催眠剤である。有効成分としで、
式1m及び/又は弐1bで表わされる化合物又はそれら
の酸付加塩を含有する医薬粗製物もまた本発明の範囲内
である。
値ある薬理活性ンー有し、すなわち強力なCNS −)
ランキラント(tranquillants )、平滑
筋弛緩剤、鎮静剤及び催眠剤である。有効成分としで、
式1m及び/又は弐1bで表わされる化合物又はそれら
の酸付加塩を含有する医薬粗製物もまた本発明の範囲内
である。
上記式において炭素原子1個又は2個を有するアルキル
基としてのR及び炭素原子1〜6個を有するアルキル基
としてのRはそれぞれ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表
わし、たとえばメチル又はエチル及びメチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第ニーブチ
ル、第三−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n−
ヘキシル、イソヘキシル基をそれぞれ表わす。
基としてのR及び炭素原子1〜6個を有するアルキル基
としてのRはそれぞれ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表
わし、たとえばメチル又はエチル及びメチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第ニーブチ
ル、第三−ブチル、n−ペンチル、インペンチル、n−
ヘキシル、イソヘキシル基をそれぞれ表わす。
式1a及び/又は式[bの出発化合物は新規である。そ
れらの化合物は、対応するエプルナミン誘導体をオキシ
ム化することによシ、好1しくけ強塩基の存在下第三C
4−8−アルキルニドリットを用いて行なうことにより
製造できる。
れらの化合物は、対応するエプルナミン誘導体をオキシ
ム化することによシ、好1しくけ強塩基の存在下第三C
4−8−アルキルニドリットを用いて行なうことにより
製造できる。
式11a及び/又は式Ubで表わさiするラセミ又は光
学活性化合物のアルキル化は、たとえば適当なジアゾア
ルカン、好ましくはノアジメタン又はジアゾエタンで行
なうことが出来る。本発明に係る方法は、有機溶剤又は
反応条件下で活性な混合溶剤、好ましくは脂肪族アルコ
ール及びハロゲノ、化脂肪族炭化水素の混合物中で、又
は芳香族炭化水素中で好1しく行なわれる。アルキル化
は好ましくは低温度、好ましく&′i0℃へ・5℃の範
囲で行なわれる。
学活性化合物のアルキル化は、たとえば適当なジアゾア
ルカン、好ましくはノアジメタン又はジアゾエタンで行
なうことが出来る。本発明に係る方法は、有機溶剤又は
反応条件下で活性な混合溶剤、好ましくは脂肪族アルコ
ール及びハロゲノ、化脂肪族炭化水素の混合物中で、又
は芳香族炭化水素中で好1しく行なわれる。アルキル化
は好ましくは低温度、好ましく&′i0℃へ・5℃の範
囲で行なわれる。
本発明に係る方法において、3−位の水素とR2の立体
配置は変化せず、すなわち立体配#は式la及び/又は
式nbの出発化合物におけるものと一般式■a及び/又
はlbの目的生成物において同じである。
配置は変化せず、すなわち立体配#は式la及び/又は
式nbの出発化合物におけるものと一般式■a及び/又
はlbの目的生成物において同じである。
所望により、式1a及び/又はlbの化合物はそれらの
酸付加塩に変換できる。この目的に対する適当な酸には
、無機酸、たとえばハロダン化水素、たとえば塩酸、臭
酸;硫酸、リン酸、硝酸;過ハロゲン酸、たとえば過塩
素酸等;有機カルゲン酸、たとえばプ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ゲルコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマール酸、−琥珀酸、酒石酸、アスコロビン酸
、クエン酸、リンコ゛酸、アルチル酸、乳酸、桂皮酸、
安19青酸、フェニル酢酸、p −’y ミノ−安息香
酸、p−ヒト”oキ/−安息香酸、p−アミノ−サリチ
ル酸等;アルキル硫酸、たとえばメタンスルポン酸、エ
タンスルホン酸等;脂環式の酸、たとえはンクロヘキシ
ル硫酸:アリイルスルホン酸、たと、jtJfp−)ル
エンースルホン酸、ナフチルスルポン酸、スルファニル
酸等ニアミノ酸たとえばアスノソラギン酸、グルタミン
酸、N−アセチルーアスパラギン酸、N−アセチル−グ
ルタミン酸等が含まれる。
酸付加塩に変換できる。この目的に対する適当な酸には
、無機酸、たとえばハロダン化水素、たとえば塩酸、臭
酸;硫酸、リン酸、硝酸;過ハロゲン酸、たとえば過塩
素酸等;有機カルゲン酸、たとえばプ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ゲルコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマール酸、−琥珀酸、酒石酸、アスコロビン酸
、クエン酸、リンコ゛酸、アルチル酸、乳酸、桂皮酸、
安19青酸、フェニル酢酸、p −’y ミノ−安息香
酸、p−ヒト”oキ/−安息香酸、p−アミノ−サリチ
ル酸等;アルキル硫酸、たとえばメタンスルポン酸、エ
タンスルホン酸等;脂環式の酸、たとえはンクロヘキシ
ル硫酸:アリイルスルホン酸、たと、jtJfp−)ル
エンースルホン酸、ナフチルスルポン酸、スルファニル
酸等ニアミノ酸たとえばアスノソラギン酸、グルタミン
酸、N−アセチルーアスパラギン酸、N−アセチル−グ
ルタミン酸等が含まれる。
塩は一般に、不活性有機溶剤、たとえば1〜6個の炭素
原子を有する脂肪族アルコール中で式Im及び/又は式
1bのラセミ又は光学活性化合物を前記溶剤に溶解し、
対応する酸を該溶液に添加しこの間混合物のpH’にわ
ずかに酸性(PH5〜6)とし引き続き反応混合物から
適当な方法たとえばろ過去により沈殿した酸付加塩を分
離することによシ製造される。
原子を有する脂肪族アルコール中で式Im及び/又は式
1bのラセミ又は光学活性化合物を前記溶剤に溶解し、
対応する酸を該溶液に添加しこの間混合物のpH’にわ
ずかに酸性(PH5〜6)とし引き続き反応混合物から
適当な方法たとえばろ過去により沈殿した酸付加塩を分
離することによシ製造される。
式1m及び/又は式1bのラセミ化合物は公知の手法に
よシ分割することが出来るが式Ja及び/又は式Ibの
光学活性目的生成物は又、式1a及び/又は式nbの対
応する光学活性化合物から出発することにより製造でき
る。式1h及び/又は式1bのラセミ生成物は、好1し
くは式11a及び/又は式Jlbの対応するう七ミ出発
化合物から直接製造でき、一方式Ia及び/又は式1b
の光学活性化合物は式1a及び/又は式nbの対応する
光学活性化合物から出発して好捷しく得られる。
よシ分割することが出来るが式Ja及び/又は式Ibの
光学活性目的生成物は又、式1a及び/又は式nbの対
応する光学活性化合物から出発することにより製造でき
る。式1h及び/又は式1bのラセミ生成物は、好1し
くは式11a及び/又は式Jlbの対応するう七ミ出発
化合物から直接製造でき、一方式Ia及び/又は式1b
の光学活性化合物は式1a及び/又は式nbの対応する
光学活性化合物から出発して好捷しく得られる。
所望により、式1a及び/又は式Ibのラセミ又は光学
活性化合物、又はそれらの酸付加塩は更にたとえば再結
晶によシ、精製することができる。
活性化合物、又はそれらの酸付加塩は更にたとえば再結
晶によシ、精製することができる。
再結晶の為に使用する溶剤は再結晶されるべき化合物の
溶解性及び結晶性に応じて選ばれる。
溶解性及び結晶性に応じて選ばれる。
式Ia及び/又は式1bの活性成分又はその医薬として
許容され得る酸付加塩はそれらを医薬組製物の製造にお
いて通常使用される固体及び/又は液体担体及び/又は
別の添加剤と共に混合することにより、非経口又は経腸
投与等の医薬組製物に変換できる。担体として、たとえ
ば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、メルク、食物油、
たとえばビーナツツ油、オリーブ油等が使用できる。粗
製物は固体たとえば錠剤、ロゼンジ、糖剤、カッセル剤
、たとえば硬ゼラチンカプセル剤、座剤等又は液剤、た
とえば油性又は水性液剤、懸濁液、乳剤、シロップ剤、
軟ゼラチンカプセル剤、注入可能な油性もしくは水性溶
液又は懸濁液等の製剤に仕上げることができる。固体担
体の量は広範囲で変化しうるが好ましくは約25mダ〜
1gの範囲である。医薬組製物は所望により通常の医薬
添加剤、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧を調整し得る塩、緩衝剤、香味剤、芳香化剤等を
も含有し得る。所望によシ更に医薬的に活性な化合物を
製剤中に存在し得る。
許容され得る酸付加塩はそれらを医薬組製物の製造にお
いて通常使用される固体及び/又は液体担体及び/又は
別の添加剤と共に混合することにより、非経口又は経腸
投与等の医薬組製物に変換できる。担体として、たとえ
ば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、メルク、食物油、
たとえばビーナツツ油、オリーブ油等が使用できる。粗
製物は固体たとえば錠剤、ロゼンジ、糖剤、カッセル剤
、たとえば硬ゼラチンカプセル剤、座剤等又は液剤、た
とえば油性又は水性液剤、懸濁液、乳剤、シロップ剤、
軟ゼラチンカプセル剤、注入可能な油性もしくは水性溶
液又は懸濁液等の製剤に仕上げることができる。固体担
体の量は広範囲で変化しうるが好ましくは約25mダ〜
1gの範囲である。医薬組製物は所望により通常の医薬
添加剤、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧を調整し得る塩、緩衝剤、香味剤、芳香化剤等を
も含有し得る。所望によシ更に医薬的に活性な化合物を
製剤中に存在し得る。
医薬組製物は好ましくは適量単位で所望の投与方法に適
合して製造される。医薬組製物は通常の処方によシ製造
でき、この方法にたとえば化合物のスクリーニング、混
合、造粒、加圧又は溶解により製造できる。得られた粗
製物は医薬産業において通常更に行なわれる操作、たと
えば殺菌に付することが出来る。
合して製造される。医薬組製物は通常の処方によシ製造
でき、この方法にたとえば化合物のスクリーニング、混
合、造粒、加圧又は溶解により製造できる。得られた粗
製物は医薬産業において通常更に行なわれる操作、たと
えば殺菌に付することが出来る。
実施例
以下に実施例を非制限的に説明する。
例I
Z −(+) −14−オキソ−15−メトキシイはノ
ーエプルナン(3α、16α)及びその塩酸塩 Z −(+) −14−オキノー15−ヒドロキシイミ
ノーエブルナン(3α、16α)4.00g(12,4
ミリモル)を、メタノール40mノ及びジクロロメタン
20m1に溶解する。ジクロロメタン60m1に溶解し
たフォーグル(Vogel ) (ゾラクティカルオー
ガニックケミヌトリイ(PracticalOrgan
ic Chemistry )、第三9反、971)に
よるN−二トロン−N−メチル尿素2.8gから得られ
たジアゾメタンの溶液を先に得られた溶液に摂氏0℃で
添加し次いで反応混合物を24〜36時間放置する。反
応は薄層クロマトグラフィー法(KG−F 、ノク
ロロメタン:メタノール=54 20:l)により監視する。目的生成物のR4−値は出
発物質のそれよりもより高い。
ーエプルナン(3α、16α)及びその塩酸塩 Z −(+) −14−オキノー15−ヒドロキシイミ
ノーエブルナン(3α、16α)4.00g(12,4
ミリモル)を、メタノール40mノ及びジクロロメタン
20m1に溶解する。ジクロロメタン60m1に溶解し
たフォーグル(Vogel ) (ゾラクティカルオー
ガニックケミヌトリイ(PracticalOrgan
ic Chemistry )、第三9反、971)に
よるN−二トロン−N−メチル尿素2.8gから得られ
たジアゾメタンの溶液を先に得られた溶液に摂氏0℃で
添加し次いで反応混合物を24〜36時間放置する。反
応は薄層クロマトグラフィー法(KG−F 、ノク
ロロメタン:メタノール=54 20:l)により監視する。目的生成物のR4−値は出
発物質のそれよりもより高い。
溶剤’kX空除去し次いで4.5gの残留油状物全メタ
ノール15n+lに溶解する。溶液のPHを、メタノー
ル中の塩酸で2〜3に調節し、次いで結晶化させる。表
題化合物の塩酸塩3.23.pを得る。
ノール15n+lに溶解する。溶液のPHを、メタノー
ル中の塩酸で2〜3に調節し、次いで結晶化させる。表
題化合物の塩酸塩3.23.pを得る。
収率:69.7%
融点:248℃(分解)
(α〕=+39°、〔α:]578=+37.5 (C
=1 。
=1 。
46
クロロホルム)。
IRスペクトル(KBr ) : 1715(Co)
、 1642cm ’ (C+N ) ’ H−NMR(CDC25) : 8.48 7.7
5 (4H9m、芳香族水素):4.08(3H,s、
3〜H);1.02(3H,t。
、 1642cm ’ (C+N ) ’ H−NMR(CDC25) : 8.48 7.7
5 (4H9m、芳香族水素):4.08(3H,s、
3〜H);1.02(3H,t。
J =7−5 Hz 、CH2CH3)。
マススペクトル(m/3チ) : 337 (1,10
0)。
0)。
336(63,5)、308(47,7)、277(2
4,2)、267(18,2)。
4,2)、267(18,2)。
例2
E −(−) −14−オキソ−15−メトキシイミノ
ーエブルナン(3α、16α)およびその塩酸塩 ビンカモンのオキシム化によって得られた少量のE −
(−) −14−オキソ−15−ヒドロキシ−イミノ−
ニブルナ(3α、16α)200Iv(0,62ミリモ
ル)をジクロロメタンに溶解したジアゾメタン(フォー
ダル(Vogel ) 、プラクティカルオーガニック
ケミストリイ(PracticalOrganic C
hemistry ) 、iA三)l、1971によっ
て製造)の溶液4m1y2用いメタノール2ml及びジ
クロロメタン1mlの混合物巾約O℃で1.5時間攪拌
しながら反応させる。反応は薄層クロマトグラフィー法
(KG−G、ジクロロメタン:メタノール=20:1)
によシ監視する。目的生成物のRf値は出発化合物のそ
れよシもよシ高い。
ーエブルナン(3α、16α)およびその塩酸塩 ビンカモンのオキシム化によって得られた少量のE −
(−) −14−オキソ−15−ヒドロキシ−イミノ−
ニブルナ(3α、16α)200Iv(0,62ミリモ
ル)をジクロロメタンに溶解したジアゾメタン(フォー
ダル(Vogel ) 、プラクティカルオーガニック
ケミストリイ(PracticalOrganic C
hemistry ) 、iA三)l、1971によっ
て製造)の溶液4m1y2用いメタノール2ml及びジ
クロロメタン1mlの混合物巾約O℃で1.5時間攪拌
しながら反応させる。反応は薄層クロマトグラフィー法
(KG−G、ジクロロメタン:メタノール=20:1)
によシ監視する。目的生成物のRf値は出発化合物のそ
れよシもよシ高い。
溶剤全真空除去し次いで240■の残留物を調製用層ク
ロマトグラフィ法(KG−60−PF254+366、
ジクロロメタン:メタノール=100:6、ジクロロメ
タン及びメタノール10:1混合物で溶離)により精製
する。溶出液を蒸発することによシ、油状生成物187
■(89,6%)を得、次いでこれをメタノールl、
5 mlに溶解する。溶液のP[(ヲ、メタノールに溶
解した塩酸で3に調節し次いでエーテル4m1y11(
得ることによシ生成物の結晶化を行なう。
ロマトグラフィ法(KG−60−PF254+366、
ジクロロメタン:メタノール=100:6、ジクロロメ
タン及びメタノール10:1混合物で溶離)により精製
する。溶出液を蒸発することによシ、油状生成物187
■(89,6%)を得、次いでこれをメタノールl、
5 mlに溶解する。溶液のP[(ヲ、メタノールに溶
解した塩酸で3に調節し次いでエーテル4m1y11(
得ることによシ生成物の結晶化を行なう。
表組化合物1501”In塩酸塩として得る。
収率ニア2.3%
融点=190〜192℃(メタノール)〔α)” =
−263’(C=−0,8、クロロホルム)46 IRスペクトル(KBr) : 1675(Co) 、
1640ctn、(C+N)。
−263’(C=−0,8、クロロホルム)46 IRスペクトル(KBr) : 1675(Co) 、
1640ctn、(C+N)。
Massスペクトル(m10.%):337(M+。
100)。
1旧NMRスペクトル(CDC1,) : 8.46−
7.30(4H,m、芳香族水素): 4.45(IH,s、QCC50) : 4.26 (
IH、s 、3−H) ;(3H、t 、 J=7.2
Hz 、 C−CH2−CH,)。
7.30(4H,m、芳香族水素): 4.45(IH,s、QCC50) : 4.26 (
IH、s 、3−H) ;(3H、t 、 J=7.2
Hz 、 C−CH2−CH,)。
特許出願人
リヒター ダブオン ペジェセティ
ジャール アール、チー。
特許出願代理人
弁理士 青 木 朗
弁理士西舘和之
弁理士 内 1)幸 男
弁理士 山 口 昭 之
ハンガリー国ベチェス・オーテ
ーペー・エルテーペー・アー
@発 明 者 マリア・バラジュ
ハンガリー国ブダペスト10ザル
カ・エム・テールl
(l 明 者 ニレメイル・エゼル
ハンガリー国ブダペスト2ルベ
イニイ・ウツツア6−8
・移発 明 者 エゴン・カルパテイ
ハンガリー国ブダペスト2ミハ
リフイ・ニー・ウツツア7 べ
f沙発 明 者 ラス口・スポルニイ
ハンガリー国ブダペスト11サボ
ルチカ・エム・ウツツア7
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式1aおよび/又は次式■b: (両式中、R1はC〜Cアルキル基を表わし、2 R2&:tC,〜C6アルキル基を表わし、更に3−位
の水素とR2基の立体配置はα、αおよび/又はβ、β
および/又はα、βおよび/又はβ、αである)で表わ
される光学活性又はラセミエブルナンーオーアル銹導体
およびその酸付加塩。 2、有効成分として、次式1aおよび/又は次式■b: (両式中、R’はC1〜c2アルキル基を表わし、Rは
C1〜c6アルキル基を表わし、更に3−位の水素とR
2基の立体配置はα、αおよび/又(1β、βおよび/
又はα、βおよび/又はβ、αである)で表わされる少
なくとも一種のラセミ又は光学活性のエプルナンーオキ
シムエーテル誘導体又はその酸付加塩並びに不活性固体
又は液体の医薬担体および/又は添加剤を含んでなる、
医薬組成物。 3、非経口又は経腸用に適した形態にある、特許請求の
範囲第2項記載の医薬組成物。 4、適量単位の形態にある、特許請求の範囲第3項又は
第4項記載の医薬組成物。 5、次式1aおよび/又は次式lb= R10/ も 以下余白 (両式中、R’tj:C4〜C2アルキル基を表わし、
R2はC4〜C6アルキル基を表わし、更に3−位の水
素とR基の立体配置はα、αおよび/又はβ、βおよび
/又はα、βおよび/又はβ、αである)で表わされる
ラセミおよび/又は光学活性のエブルナンーオキシムエ
ーテル誘導体およびその酸付加塩の製造方法であって、
一般式Iaおよび/又は一般式■b: (両式中、R2並びに3位の水素とR2の立体配置は先
に定義した意味を有する) で表わされる2セミ又は光学活性のエブルナンーオキシ
ム誘導体、又はその酸付加塩をアルキル化し、次いで所
望により得られた式1aおよび/又は式Ibのラセミ又
は光学活性化合物を分割いおよび/又は所望により得ら
れた式1aおよび/又は式1bの2セミ又は光学活性化
合物を酸によって処理し酸付加塩を形成することを含ん
でなる、前記製造方法。 6、前記アルキル化をジアゾアルカンにより行なう、特
許請求の範囲第5項記載の方法。
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