KR860001950B1

KR860001950B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860001950B1
Application number: KR1019860008104A
Authority: KR
Inventors: 겐지 무또오; 도꾸유끼 구로다; 아끼라 가라사와; 고오지 야마다; 노부히로 나까미조
Original assignee: 교오와핫꼬오 고오교오 가부시끼가이샤; 기노시다 요시오
Priority date: 1982-10-15
Filing date: 1986-09-27
Publication date: 1986-11-01
Also published as: KR860001949B1; KR860001951B1; KR860001947B1; KR860001948B1

Abstract

내용 없음.

Description

1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법

본발명은 새로운 1, 4-디히드로피리딘 유도체 및 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르의 디아스테레오머중에서 그의 염산 부가염의 융점이 196내지 202℃인, 새로운 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르[±-α-형으로 지칭됨]와 (±)-α-형중(+) [(+)-α-형으로 지칭됨]의 선광도를 가진 광학이성체 또는 그염 그리고 그들의 제법에 관한 것이다.

본 화합물은 혈압을 강하시키고 관상동맥 및 모세혈관을 확장하는 효능을 갖고 있어 저열압증, 혈관확장신경증등의 심장혈관증용의 약으로 사용되기에 적당한 화합물이다.

또한, 그 염산부가염의 융점이 236내지 242℃인 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르는 (±)-β-형으로 지칭된다.

일본 특허공개공보 소55-301(A)는 일반식.

(식중 R은 동일 또는 상이한 저급알킬기를, R¹는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기를 의미한다)으로 표시되는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산 에스테르 유도체 및 그의 제법을 개시하고 있다.

또한 일본특허공개공보 소50-24277(B), 일본 특허공개공보 소53-92784(C) 및 일본특허공개공보 소57-62257(D)는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산에스테르 및 그의 제법을 개시하고 있다.

일본특허공개공보 소56-36455(E)는, 광학적 활성의 1, 4-디히드로피리딘 화합물 및 그의 제법을 개시하고 있다.

그외의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 27 (6) 1426-1440(1979)](F)는 수용성의 디히드로피리딘 혈관 확장제의 합성을 개시하고 있다.

이와같이 우수한 혈압강하작용을 갖는 화합물은 일반적으로 개시되어 있으나 상기 (A)-(F)에는 본발명 방법에서 얻는 화합물, 및 이 화합물이 우수한 혈압강하 작용을 갖는것에 대하여는 전혀 기재된 바나 시사된 바 없다.

다음에 (±)-α-형 본발명 화합물의 제조방법을 설명한다.

[제법]

[H.Herbert Fox 등 J. Org. Chem., 16, 1259(1951)에 기재된 방법에 따른 제법]

I { 디아스테레오머 [(±)-α-형, (±)-β-형]}

위식에서 R¹과 R²중 하나는 -CH₃이고, 나머지 하나는 :

이다.

화합물(X),(XI) 및 (VIII)의 몰비는 1.0 : 0.8 : 0.8 내지 1.0 : 0.4 : 4.0, 바람직하기는 1.0 : 0.9 : 0.9 내지 1.0 : 1.5 : 1.5 이다.

반응은, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올등의 알코올 ; 벤젠 및 톨루엔등의 방향족 탄화수소 ; 클로로포름 및 사염화탄소등의 할로겐화탄화수소 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸옥시에탄 등의 에테르 ; 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드등의 비프로톤성 극성용매 ; 또는 물의 존재 또는 부재하에 실온내지 150℃의 온도, 바람직하기는 30내지 100℃의 온도에서 행한다.

본발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 화합물(II) 내지 (III) 그리고 (VI)내지 (XI)은 기지의 화합물이거나 관례적 방법으로 얻을 수 있는 화합물이다.

화합물 II : T.Shibanuma 등, Chem, Pharm. Bull., 28, 2809(1980)

화합물 III : J.H. Biel 등 J. Org. Chem., 26 4096(1961)

화합물 VII : G. Jones, The Knoevenagel Condensation, Org. Reaction, 15, 204(1967)

화합물 VIII : S.A. Glickmann, J.Am.Chem. Soc., 67, 1017(1945)

화합물 IX,XI : A.B. Boese. Ind. Eng. Chem., 32 16(1940)

화합물 VI,XI : 용이하게 시중에서 구입가능

본 제법으로 얻어진 반응혼합물중에는 그의 염산부가염의 융점이 196내지 202℃인 화합물 [(±)-α-형]과 그의 염산부가염의 융점이 236내지 242℃인 화합물 [(±)-β-형]이 존재한다.

이들은 디아스테레오머의 관계에 있고 박층 크로마토그래피 [TLC 플레이트, Merck, Art 11798 ; 전개 용매, 디클로로메탄 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민=50 : 50 : 1(용적비)]에 의해 서로 구별되는데 높은치를 보이는 화합물이 (±)-α-형이다.

(±)-α-형과 (±)-β-형을 함유하는 혼합물로부터의 목적으로 하는 (±)-α-형의 단리는 다음 방법으로 행한다.

반응혼합물을 추출, 농축 및 컬럼크로마토그래피등의 관례적 조작을 받게한 다음에는, 염화수소가스 또는 적당한 용제에 용해된 염화수소를 반응혼합물에 가하여 염산염을 생성시킨다. 필요에 따라 용제를 제거한후에는 적당한 단일 또는 혼합용제로부터 분별결정을 행하며 그러면 (±)-α-형이 석출되고 (±)-β-형은 용액내에 잔류한다.

분별결정에 적당한 단일 또는 혼합용제로서는 에탄올, 클로로포름, 에탄올-아세톤, 클로로포름-아세톤, 클로로포름-에테르, 클로로포름-아세트산에틸 등을 들 수 있다. 에탄올-아세톤 및 클로로포름-아세톤의 혼합 용제가 특히 바람직하다.

화합물의 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염 및 황산염 등의 무가염과, 포름산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염 및 말산염과 같은 유기산염등을 들 수 있다.

(±)-α-형 본발명화합물의 혈압저하 효과를 아래에 설명한다.

[시험방법]

펜토바르비톨나트륨 30mg/kg을 정맥내 주사하여 성숙한 몬그렐 개(8내지 15kg)을 마취시켰다.

좌측대퇴 동맥내에 캐뉼러를 각각 삽입하고 압력변환기(닛뽄 고오덴)로 혈압을 측정하여 폴리그라프 상에 기록했다.

그 결과를 제 1 에 표시했다.

[표 1]

표 1에 나타난 바와같이 (±)-α-형은 투여 1분후 상당한 혈압저하효과를 나타내어 이 효과는 90이상 지속했다.

[시험방법]

몬그렐개(9내지 18kg) 각각의 좌측 신동맥을 티오펜탈나트륨 투여로 마취시켜 협착되게 함으로써 신성(腎性) 고혈압인 개가 되게 하였다.

좌측 경동맥(頸動脈)을 통해 하행 대동맥내에 폴리에틸렌캐뉼라(뒷목에 고정)를 삽입하여 혈액계로 비마취 상태하의 혈압을 측정했다. 0.3% 카르복시메틸셀루로오스내에 현탁시킨 약을 경구투여용 튜우브를 사용하여 체중 kg당 0.5mι의 투여양으로 경구투여했다.

그 결과는 표 2에 표시되어 있다.

[표 2]

주 : 사용된 약 : (±)-α-형

다음에는, [(+)-α-형], (-)-α-형 (±)-α-형간에 있어서 혈압저하 효능 및 급성독성의 비교시험에 대해 아래에 설명한다.

혈압저하효과

1. SHR에 정맥내투여(비 마취법)

자연 고혈압성 쥐(SHR)(오까모도 계통, 나이 20 내이 30주, 숫컷)를 티오펜탈나트륨으로 마취시켰다(50mg/kg, i.p.). 혈압측정용 캐뉼라를 우측대퇴 동맥으로부터의 하행동맥에 삽입하고, 정맥내 투여용 캐뉼라를 좌측경정맥내에 삽입하고, 이들 캐뉼라를 각각 뒷목에 고정하였다. 각각의 약을 정맥내에 투여함에 의한 혈압변화를 전연 마취시키지 않고 그 다음날에 측정했다. 약으로서 폴리에틸렌글리콜 400내에 약을 녹인 용액을 쥐 체중 100g 당 0.1mι의 투여양으로 정맥내에 투여했다.

표 3에 그 결과가 나타나 있다.

[표 3]

2. SHR에 경구투여(비 마취법)

자연 고혈압성 쥐(SHR)(오까모도계통, 나이 15내지 26주, 숫컷)에 경구투약 했을때의 수축기 혈압의 변화를 혈량계 테일법(plethysmographic tail method)(우에다 세이사꾸쇼. USM-105R)에 의해 측정했다.

약은 0.3% 카르복시메틸 셀루로오스내의 현탁액형으로 쥐의 체중 100g 당 0.5mι의 투여량으로 위관을 사용하여 강제적으로 경구 투여했다.

결과는 표 4에 표시되어 있다.

[표 4]

주 : 상기표의 α,β-형은 공지의 것으로서 비교목적으로 기재한 것임.

급성독성

생쥐(ddy형, 체중 20 내지 24g, 숫컷)에 강제경구투약하여 투약 72시간후의 생존율을 조사했다. 소량의 튀인 80이 첨가된 물에 약을 투입한 현탁액을 생쥐체중 10g 당 0.1mι의 투여량으로 위관을 사용하여 경구 투여했다.

본발명의 화합물은 그의 의약효과를 고려하여 원하는 투여에 따라 여러 의약제제로 사용될 수 있는데 특히 정제나 산제와 같은 경구제로 사용되면 좋다.

정제의 경우에는 본발명 화합물은 1정당 1내지 30중량% 양으로 함유되면 적당할 것이다. 다른성분(담체)으로서는, 통상 사용되는 부형제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 피복제등이 사용될 수 있다.

예컨대, 글루코오스 및 락토오스등이 부형제, 전분 및 카르복시메틸셀루로오스 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘 및 활석등의 윤활제, 단순한 시럽, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 히드록시프로필 셀루로오스등의 결합제, 그리고 분산제(예컨대, 메틸셀루로오스 및 에틸셀루로오스) 및 가소제(예컨대, 글리셀린 및 폴리에틸렌글리콜) 등의 피복제를 열거할 수 있다. 미세결정 셀루로오스는 결합제와 부형제의 붕해제적 성질을 갖고있다.

산제의 경우에는, 본발명의 화합물이 1내지 20 중량%의 양으로 함유되면 적당하다.

담체로서는, 글루코오스와 락토오스와 같은 부형제, 히드록시프로필 셀루로오스와 같은 결합제 등이 사용될 수 있다.

숫쥐의 경구투여시의 (±)-α-형의 LD₅₀은 127mg/kg이다. 투여량은 대략 체중 60kg의 성인인 경우 1일당 1내지 100mg 정도가 적당하다.

또한 숫쥐의 경구투여시 (±)-α-형의 LD₅₀은 95mg/kg 이다. 60kg 정도의 체중을 가진 성인의 경우 1일당 1내지 50mg의 범위가 바람직하다.

본 발명을 다음의 실시예 및 참고실시예에 의해 보다 상세히 설명하겠다.

[실시예]

[(±)-α-형, (±)-β-형]

이 실시예에서는, m-니트로벤즈알데히드 3.02g,, β-아미노크로톤산메틸 2.53g 및 아세토아세트산-1-벤질-3-피페리딜에스테르 5.50g을 THF 10mι에 가하고 환류하에서 10시간동안 교반하였다.

반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 목적화합물을 함유하는 유분을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용리제, 클로로포름 : 아세톤=9 : 1, 용적비)에 의해 농축액으로부터 분리한다음 또 농축시켰다.

농축액을 아세톤 70mι 속에 녹이고 염산으로 포화된 에테르로 pH1이 되게 조정했다. 다시 거기에 에테르를 가하여 황색결정 2.10g을 얻었다.

융점은 176 내지 178℃ 였다.

아세톤-에탄올(9 : 1, 용적비)로부터 재결정하여 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르염산염 [(±)-α-형] 0.93을 얻었다. 융점은 197 내지 198.5℃ 이었다.

[참고실시예 1]

이 실시예에서는, 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산 모노메틸에스테르 3.31g을 디클로로메탄과 N, N-디메틸 포름아미드(4 : 1, 용적비)와의 혼합용제 23mι속에 현탁시키고, 다시 빙냉하에 염화티오닐 1.32g을 현탁액에 가했다.

혼합액을 빙냉하에 1시간동안 교반한다음 3-히드록시 피페리딘 염화수소 1.51g을 가하고 혼합액을 빙냉하에 다시 1시간 20분동안 교반했다.

반응 완결후 반응혼합액을 클로로포름 50mι 속에 녹이고 용액을 40mι의 물로 세척했다.

그다음, 1N의 수산화나트륨 40mι를 가하고 혼합액을 강교반했다.

클로로포름층을 분리해 내었다. 클로로포름층을 물 20mι로 2회 세척한 다음 클로로포름층을 농축했다. 농축액을 아세톤 20mι 속에 용해하고 이 용액에 농염산 2mι를 가했다.

빙냉하에 교반하여 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르 염산염 [(±)-α'-형] 2.97g을 얻었다.

융점 : 236-238℃

IR(Nujol, cm^-1) : 1695, 1530, 1350

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-2.1(4H, 넓음), 2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.7-3.3(4H, 넓음), 3.56(3H, s) 4.7-5.2(1H, 넓음), 5.05(1H, s), 7.4-8.1(4H, m), 9.33(1H, s)

원소분석치(C₂₁H₂₅N₃O₆·HCl로서)

C H N

실측치(%) 55.73 5.74 9.42

이론치(%) 55.81 5.80 9.30

다시 상기 결정의 모액으로부터 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르 염산염 [(±)-β'-형] 1.27g이 얻어졌는데 이 화합물의 융점은 248.5℃ 였다.

[참고실시예 2]

(-)-3-히드록시피페리딘 8.53g, 염화벤질 7.72g 및 트리에틸아민 6.17g을 톨루엔 70mι에 투입한 용액을 환류하에서 5시간동안 교반한 다음에 혼합액을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다.

잔사는 감압하에서 증류하여 비점 103.8℃/0.5mmHg의 유분 5.49g을 얻었다.

[참고실시예 3]

Claims

일반식(X)으로 정의된 화합물을 일반식(XI)로 표시된 화합물 및 일반식(VIII)로 표시된 화합물과 반응시켜 일반식(I)로 표시된 디아스테레오머를 얻는 단계와 상기 디아스테레오머를 분별 결정시키는 단계로 되어 있는 것을 특징으로 하는 그의 염산부가염의 융점이 196℃ 내지 202℃인(±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹과 R²중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 하나는 벤질피페리딜기를 나타낸다.