KR860001947B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR860001947B1 KR860001947B1 KR1019860008101A KR860008101A KR860001947B1 KR 860001947 B1 KR860001947 B1 KR 860001947B1 KR 1019860008101 A KR1019860008101 A KR 1019860008101A KR 860008101 A KR860008101 A KR 860008101A KR 860001947 B1 KR860001947 B1 KR 860001947B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- type
- dihydropyridine
- compound
- blood pressure
- diastereomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
내용 없음.
Description
본발명은 새로운 1,4-디히드로피리딘유도체 및 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르의 디아스테레오머중에서 그의 염산 부가염의 융점이 196 내지 202℃인, 새로운(±)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 [±-α-형으로 지칭됨]와 (±)-α-형중(+) [(+)-α-형으로 지칭됨]의 선광도를 가진 광학이성체 또는 그 염 그리고 그들의 제법에 관한 것이다.
본 화합물은 혈압을 강하시키고 관상동맥 및 모세혈관을 확장하는 효능을 갖고 있어, 저혈압증, 혈관확장 신경증등의 심장혈관증용의 약으로 사용되기에 적당한 화합물이다.
또한, 그 염산부가염의 융점이 236내지 242℃인 (±)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르는 (±)-β- 형으로 지칭된다.
일본 특허공개공보 소55-301(A)는 일반식
(식중 R은 동일 또는 상이한 저급알킬기를, R1는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기를 의미한다)으로 표시되는 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산에스테르유도체 및 그의 제법을 개시하고 있다.
또한 일본 특허공개공보 소50-24277(B), 일본특허공개공보 소53-92784(C), 및 일본 특허공개공보 소57-62257(D)는 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르본산에스테르 및 그의 제법을 개시하고 있다.
일본 특허공개공보 소56-36455(E)는, 광학적 활성의 1,4-디히드로피리딘화합물 및 그의 제법을 개시하고 있다.
그외의 문헌(Chem. Pharm. Bull. 27(6) 1426-1440(1979)](F)는 수용성의 디히드로피리딘 혈관확장제의 합성을 개시하고 있다.
이와같이 우수한 혈압강하작용을 갖는 화합물은 일반적으로 개시되어 있으나 상기(A)-(F)에는 본발명 방법에서 얻는 화합물, 및 이 화합물이 우수한 혈압강하 작용을 갖는 것에 대하여는 전혀 기재된 바나 시사된 바 없다.
다음에 (±)-α-형의 제조방법을 설명한다.
[제법]
(Ⅰ) 디아스테레오머 [(±)-α-형, (±)-β-형]
상기식에서 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
이 방법에서 출발물질로서 사용된 화합물(Ⅴ)는 할로겐화제가 염화티오닐인 경우 다음 반응식으로 표시되는 방법으로 얻는다.
화합물(Ⅴ)대 화합물(Ⅵ)의 몰비는 1.0 : 0.5 내지 1.0 : 4.0 바람직하기는 1.0 : 0.9 내지 1.0 : 2.0의 범위이다.
반응은 이소프로판올 및 이소부탄올 등의 알콜 ; 벤젠 및 톨루엔등의 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 사염화탄소 및 클로로 벤젠등의 할로겐화탄화수소 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄등의 에테르 ; 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성의 극성용제 ; 트리에틸아민, n-부틸아민 및 피리딘 등의 유기염기, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨 같은 무기염기를 반응 혼합물에 첨가 시켰거나 시키지 않은 물 ; 의 존재 또는 부재하에서 실온내지 200℃의 온도 바람직하기는 30 내지 150℃의 온도에서 행한다.
본방법에서 얻어진 반응혼합물중에는 그의 염산부가염의 융점이 196 내지 202℃인 화합물 [(±)-α-형]과 그의 염산부가염의 융점이 236내지 242℃인 화합물 [(±)-β-형]이 존재한다.
이들은 디아스테레오머의 관계에 있고 박층 크로마토그래피 [TLC 플레이트, Merck, Art 11798 ; 전개용매, 디클로로메탄, : 아세트산에틸 : 트리에틸아민 = 50 : 50 : 1(용적비)]에 의해 서로 구별되는데 높은치를 보이는 화합물이 (±)-α-형이다.
(±)-α-형과 (±)-β-형을 함유하는 혼합물로부터의 목적으로 하는 (±)-α-형의 단리는 예컨대 다음 방법으로 행한다.
반응혼합물을 추출, 농축 및 컬럼크로마토그래피 등의 관례적 조작을 받게한 다음에는, 염화수소가스 또는 적당한 용제에 용해된 염화수소를 반응혼합물에 가하여 염산염을 생성시킨다. [제법 Ⅰ에서 할로겐제의 할로겐이 염소인 경우에는 화학식(Ⅰ)로 표시되는 디아스테레오머가 염산염으로서 생성되므로 특정 단리법을 적용하면 이 조작이 반드시 필요한 것은 아니다. 필요에 따라 용제를 제거한 후에는 적당한 단일 또는 혼합용제로부터 분별결정을 행하며 그러면 (±)-α-형이 석출되고 (±)-β-형은 용액내에서 잔류한다.
분별결정에 적당한 단일 또는 혼합용제로서는 에탄올, 클로로포름, 에탄올-아세톤, 클로로포름-아세톤, 클로로포름-에테르, 클로로포름-아세트산에틸 등을 들 수 있다. 에탄올-아세톤 및 클로로포름-아세톤의 혼합용제가 특히 바람직하다.
본 제법의 출발물질인 화합물 Ⅴ 속에는, 디아스테레오머의 관계에 있는 (±)-α'-형(제법 2에 따라 디아스테레오머가 제조될 때 (±)-α-형이 되는 화합물)과 (±)-β'-형(제법 2에 따라 디아스테레오머가 제조될 때 (±)-β-형이 되는 화합물)이 식(Ⅰ)로 표시되는 디아스테레오머의 경우에서처럼 존재한다.
따라서 원료화합물(±)-α'-형만을 선택적으로 사용하면, 제법 2에서 얻게되는 디아스테레오머는 (±)-α-형만이 되므로 (±)-α-형을 (±)-β-형으로부터 단리시키는 조작이 불필요하게 되며 디아스테레오머 (±)-α-형을 추출, 농축, 컬럼크로마토그래피 및 정석(晶析) 등의 통상적조작으로 얻을 수 있다.
화합물의 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염 및 황산염 등의 무기염과, 포름산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염 및 말산염과 같은 유기산염등을 들 수 있다.
(±)-α-형 본 발명화합물의 혈압저하 효과를 아래에 설명한다.
[시험방법]
펜토바르비톨나트륨 30mg/kg을 정맥내 주사하여 성숙한 몬그렐 개(8내지 15kg)를 마취시켰다.
좌측대퇴 동맥내에 캐뉼러를 각각 삽입하고 압력변환기(닛뽄 고오덴)로 혈압을 측정하여 폴리그라프상에 기록했다.
그 결과를 제 1 에 표시했다.
[표 1]
표 1에 나타난 바와같이 (±)-α-형은 투여 1분후 상당한 혈압저하 효과를 나타내어 이 효과는 90분 이상 지속했다.
[시험방법]
몬그렐개(9내지 18kg) 각각의 좌측 신동맥을 티오펜탈 나트륨 투여로 마취시켜 협착되게 함으로써 신성(腎性) 고혈압인 개가 되게 하였다.
좌측 경동맥(頸動脈)을 통해 하행 대동맥내에 폴리에틸렌캐눌라(뒷목에 고정)를 삽입하여 혈액계로 비마취상태하의 혈압을 측정했다. 0.3% 카르복시메틸셀루로오스내에 현탁시킨 약을 경구 투여용 튜우브를 사용하여 체중 kg 당 0.5mι의 투여양으로 경구투여했다. 그 결과는 표 2에 표시되어 있다.
[표 2]
주 : 사용된 약 : (±)-α-형
다음에는, (±)-α-형, (-)-α-형 및 (±)-α-형간에 있어서 혈압저하 효능 및 급성독성의 비교 시험에 대해 아래에 설명한다.
혈압저하효과
1. SHR에 정맥내투여(비마취법)
자연 고혈압성 쥐(SHR)(오까모도 계통, 나이 20내지 30주 숫컷)를 티오펜탈나트륨으로 마취시켰다(50mg/kg,i.p) 혈압측정용 캐뉼라를 우측 대퇴동맥으로부터의 하행동맥내에 삽입하고, 정맥내 투여용 캐뉼라를 좌측경정맥내에 삽입하고, 이들 캐뉼라를 각각 뒷목에 고정하였다. 각각의 약을 정맥내에 투여함에 의한 혈압 변화를, 전연 마취시키지 않고 그 다음날에 측정했다. 약으로서 폴리에틸렌글리콜 400내에 약을 녹인 용액을 쥐체중 100g 당 0.1mι의 투여양으로 정맥내에 투여했다.
표 3에 그 결과가 나타나 있다.
[표 3]
2. SHR에 경구투여(비마취법)
자연 고혈압성쥐(SHR)(오까모도계통, 나이 15내지 26주, 숫컷)에 경구 투약했을 때의 수축기 혈압의 변화를 혈량계 테일법(plethysmographic tail method)(우에다 세이사꾸쇼, USM-105R)에 의해 측정했다.
약은 0.3% 카르복시메틸 셀루로오스 내의 현탁액형으로 쥐의 체중 100g 당 0.5mι의 투여량으로 위관을 사용하여 강제적으로 경구투여했다.
결과는 표 4에 표시되어 있다.
[표 4]
주 : 상기표의 α,β-형은 공지의 것으로서 비교목적으로 기재한 것임.
급성독성
생쥐(ddy형, 체중 20내지 24g, 숫컷)에 강제 경구투약하여 투약 72시간후의 생존율을 조사했다. 소량의 튀인 80이 첨가된 물에 약을 투입한 현탁액을 생쥐체중 10g 당 0.1mι의 투여량으로 위관을 사용하여 경구투여했다.
[표 5]
본발명의 화합물은 그의 의약효과를 고려하여 원하는 투여에 따라 여러 의약제제로 사용될 수 있는데, 특히 정제나 산제와 같은 경구제로 사용되면 좋다.
정제의 경우에는 본발명 화합물은 1정당 1내지 30중량% 1양으로 함유되면 적당할 것이다.
다른성분(담체)으로서는, 통상 사용되는 부형제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 피복제등이 사용될 수 있다.
예컨대, 글루코오스 및 락토오스등의 부형제, 전분 및 카르복시메틸셀루로오스 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘 및 활석등의 윤활제, 단순한 시럽, 폴리비닐 알코올, 젤라틴 및 히드록시프로필 셀루로오스등의 결합제 그리고 분산제(예컨대, 메틸셀루호오스 및 에틸셀루로오스) 및 가소제(예컨대, 글리셀린 및 폴리에틸렌글리콜) 등의 피복제를 열거할 수 있다. 미세결정셀루로오스는 결합제와 부형제의 붕해제적 성질을 갖고 있다.
산재의 경우에는, 본발명의 화합물이 1내지 20중량%의 양으로 함유되면 적당하다. 담체로서는, 글루코오스와 락토오스와 같은 부형제, 히드록시프로필셀루로오스와 같은 결합제등이 사용될 수 있다.
숫쥐의 경구투여시의 (±)-α형의 LD50은 127mg/kg이다. 투여량은 대략 체중 60kg의 성인인 경우 1일당 1내지 100mg 정도가 적당하다.
또한 숫쥐의 경구투여시 (±)-α형의 LD50은 95mg/kg이다. 60kg 정도의 체중을 가진 성인의 경우 1일당 1내지 50mg의 범위가 바람직하다.
본 발명을 다음의 실시예 및 참고실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.
[실시예]
목적생성물 [(±)-α-형]
이 실시예에서는, 참고실시예 1에서 얻어지는 융점 236내지 238℃의 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르염신염 [(±)-α-형] 1.35g과, 염화벤질 0.52g, 및 트리에틸아민 0.62g을 THL 20mι에 가하고 환류하에 24시간동안 교반시켰다.
반응혼합물을 물 50mι속에 투입했다. 혼합물을 아세트산에틸 30mι로 2회 추출했다. 아세트산에틸층을 모두 한데 합치고 거기서 4N염산 10mι를 가했다.
혼합물을 1시간동안 강 교반한 뒤, 20mι의 염수로 다음에는 10mι의 물로 아세트산 에틸층을세척했다.
혼합물을 무수황산나트륨 위에서 건조시킨 뒤 감압하에서 혼합물을 농축했다. 농축액에 클로로포름과 아세톤(1 : 9 용적비)의 혼합용제 10mι를 가하고 이 혼합물을 교반하여 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 염산염[(±)-α-형]의 황색물 1.22g을 얻었다.
융점은 197내지 198℃(에탄올)이었다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅴ)로 표시된 화합물을 일반식(Ⅵ)으로 표시된 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)로 표시된 디아스테레오머를 얻는 단계와 상기 디아스테레오머를 분별 결정시키는 단계로 되어 있는 것을 특징으로 하는 그의 염산 부가염의 융점이 196내지 202℃인 (±)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.
상기식에서 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019860008101A KR860001947B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-10-15 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57180616A JPS5970667A (ja) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP57-180616 | 1982-10-25 | ||
| JP58011719A JPS59137461A (ja) | 1983-01-27 | 1983-01-27 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP58-11719 | 1983-01-27 | ||
| JP58098899A JPS59225162A (ja) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP58-98899 | 1983-06-03 | ||
| KR1019830004886A KR860001946B1 (ko) | 1982-10-15 | 1983-10-15 | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008101A KR860001947B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-10-15 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019830004886A Division KR860001946B1 (ko) | 1982-10-15 | 1983-10-15 | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR860001947B1 true KR860001947B1 (ko) | 1986-11-01 |
Family
ID=33314475
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860008104A KR860001950B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008102A KR860001948B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008103A KR860001949B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008105A KR860001951B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008101A KR860001947B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-10-15 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860008104A KR860001950B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008102A KR860001948B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008103A KR860001949B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019860008105A KR860001951B1 (ko) | 1982-10-15 | 1986-09-27 | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (5) | KR860001950B1 (ko) |
-
1986
- 1986-09-27 KR KR1019860008104A patent/KR860001950B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-27 KR KR1019860008102A patent/KR860001948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-27 KR KR1019860008103A patent/KR860001949B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-27 KR KR1019860008105A patent/KR860001951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 KR KR1019860008101A patent/KR860001947B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860001949B1 (ko) | 1986-11-01 |
| KR860001950B1 (ko) | 1986-11-01 |
| KR860001951B1 (ko) | 1986-11-01 |
| KR860001948B1 (ko) | 1986-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001946B1 (ko) | 1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6354321A (ja) | 血糖降下剤 | |
| EP0264231A1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| US4501748A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4228183A (en) | Novel phenethylamine derivatives and processes for preparing same | |
| KR860001947B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS5970667A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| US20040038966A1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| EP0160451A2 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| JP2528465B2 (ja) | ３−アミノ−ジヒドロピリジン類 | |
| JPS584749A (ja) | アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 | |
| EP0176053B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0565509B2 (ko) | ||
| JP2802778B2 (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| JPH0251525B2 (ko) | ||
| JPH0251526B2 (ko) | ||
| JPS6118763A (ja) | １，４‐ジヒドロ‐２，６‐ジメチル‐４‐（３‐ニトロフエニル）‐ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸のエステル、その製法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| O035 | Opposition [patent]: request for opposition | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| O073 | Decision to grant registration after opposition [patent]: decision to grant registration | ||
| O132 | Decision on opposition [patent] | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20010913 Year of fee payment: 17 |
|
| EXPY | Expiration of term |