KR860001951B1

KR860001951B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860001951B1
Application number: KR1019860008105A
Authority: KR
Inventors: 무또오겐지; 도꾸유끼 구로다; 아끼라 가라사와; 고오지 야마다; 노부히로 나까미조
Original assignee: 고오와핫꼬오 고오교오 가부시끼가이샤; 기노시다 요시오
Priority date: 1982-10-15
Filing date: 1986-09-27
Publication date: 1986-11-01
Also published as: KR860001948B1; KR860001947B1; KR860001949B1; KR860001950B1

Abstract

내용 없음.

Description

1, 4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법

본발명은 새로운 1, 4-디히드로피리딘유도체 및 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르의 디아스테레오머중에서 그의 염산부가염의융점이 196내지 202℃인, 새로운 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산

-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르[±-α-형으로 지칭됨]와 (±)-α-형중 (+)[(±)-α-형으로 지칭됨]의 선광도를 가진 광학이성체 또는 그염 그리고 그들의 제법에 관한 것이다.

본 화합물은 혈압을 강하시키고 관상동맥 및 모세혈관을 확장하는 효능을 갖고 있어 저열압증, 혈관확장신경증등의 심장혈관증용의 약으로 사용되기에 적당한 화합물이다.

또한, 그 염산부가염의 융점이 236 내지 242℃인 (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르는 (±)-β-형으로 지칭된다.

일본 특허공개공보 소55-301(A)는 일반식

(식중 R은 동일 또는 상이한 저급알킬기를, R¹는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기를 의미한다)으로 표시되는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산에스테르 유도체 및 그의 제법을 개시하고 있다.

또한 일본특허공개공보 소50-24277(B), 일본특허공개공보 소53-92784(C) 및 일본특허공개공보 소57-62257(D)는 1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르본산에스테르 및 그의 제법을 개시하고 있다.

일본특허공개공보 소56-36455(E)는, 광학적 활성의 1, 4-디히드로피리딘화합물 및 그의 제법을 개시하고 있다.

그외의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 27(6) 1426-1440 (1979)](F)는 수용성의 디히드로피리딘 혈관확장제의 합성을 개시하고 있다.

이와같이 우수한 혈압강하작용을 갖는 화합물은 일반적으로 개시되어 있으나 상기 (A)-(F)에는 본발명 방법에서 얻는 화합물 및 이 화합물이 우수한 혈압강하작용을 갖는 것에 대하여는 전혀 기재된 바나 시사된 바 없다.

다음에 (+)-α-형 본발명 화합물의 제조방법을 설명한다.

[제법 1]

일반식(XIII)(화합물 XIII로 지칭됨, 일반식(XII) 및 (XIV)의 화합물도 같은 식으로 지칭될것임)으로 표시되는(-)선광도를 가진 선광형 또는 라세미화합물이 출발물질로 적합하고, 마찬가지로 화합물(XIV)의 (+)선광도를 가진 선광형 또는 라세미 및 화합물이 출발물질로서 바람직하다.

화합물(XIII) 및 (XIV)의 에스테르화반응은 통상적 방법으로 행한다.

즉, a) 화합물(XIII)을 할로겐화제를 사용하여 산할로겐화물로 변환시킨 뒤 이산할로겐화물을 화합물(XIV)와 반응시키는 방법과, b) N, N'-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 화합물(XIII)을 화합물(XIV)과 반응시키는 방법이 있고, 염가의 할로겐화제(예컨대, 염화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 및삼브롬화인)를 사용하는 방법 a)가 특히 유리하다.

방법 a)를 보다 상세히 설명하겠다.

할로겐화제가 염화티오닐인 경우의 방법은 다음식으로 표시된다.

반응은, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 클로로벤젠등의 할로겐화탄화수소 ; 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란 및 디옥산등의 에테르 ; 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드등의 비프로톤성 극성용제 ; 피리딘 및 트리에틸아민등의 아민의 존재 또는 부재하에 행한다.

N, N-디메틸포름아미드나 헥사메틸인산트리아미드를 단독반응용제로 또는 전기용제들을 조합 사용하여 할로겐화제로서는 염화티오닐을 사용하여 반응을 시키면 바람직하다.

화합물(XIII)대 염화티오닐의 몰비는 1.0 : 0.8 내지 1.0 : 2.0, 바람직하기는 1.0 : 0.9 내지 1.0 : 1.2이다.

염화티오닐 대 N, N-디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드의 몰비는 1 : 1 내지 1 : 100, 바람직하기는 1 : 5 내지 1 : 50이다.

반응은 -70℃ 내지 100℃, 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 행한다.

그다음에는, 얻어진 화합물(XV)(이것은 단리되지 않아도 무방)을 화합물(XIV)과 반응시켜 화합물(XII)을 얻는다.

용제로서는, 화합물(XIII)으로부터 화합물(XV)을 제조할때 사용된것과 같은 용제가 사용된다.

화합물(XIII) 대 화합물(XIV)의 몰비는 1.0 : 0.8 내지 1.0 : 2.0의 범위, 바람직하기는 1.0 : 0.9 내지 1,0 : 1.2의 범위이고 반응온도는 -70℃ 내지 100℃, 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다.

출발물질로 사용된 화합물(XIII)과 화합물(XIV)은 기지화합물이다. 더욱 선광화합물(XIV)은 다음 반응에 의하여 기지의 선광화합물(XVI)로부터 용이하게 제조할 수 있다.

(*비대칭 탄소원자를 표시함)

화합물XIII : T. Shibonuma 등, Chem. Pharm. Bull, 28 2809(1980)

화합물XVI : H. Sievertsson 등, J. Med. Chem., 15 1085(1972)

목적생성물인 (+)-α-형은 다음과 같이 얻어진 반응혼합물로부터 단리하면 된다.

화합물(XIII) 및 화합물(XIV)의 양자가 다선광물질[화합물 XIII는 (-)형이고 화합물 XIV는 (+)형임]인 경우에는, 생성물은 주로 (+)-α-형만이므로 추출 및 농축과 같은 과정에 의해 소망하는 생성물을 단리할 수 있고, 필요에 따라서는 컬럼크로마토그래피로 행한다.

화합물(XIII)과 화합물(XIV) 중의 어느 하나가 라세미화합물인 경우에는, 소망하는 (+)-α-형에 추가하여 (+)-β-형 또는 (-)-β-형이 반응혼합물속에 함유되어 있기 때문에, 추출, 농축물 등에 추가하여 컬럼크로마토그래피를 행함으로써 목적생성물을 단리할 수 있다.

더우기, 필요하다고 인정되면, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산등의 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 말산 및 타르타르산 등의 유기산을 단리된 생성물과 반응시켜 그의 염을 제조할수 있다. 참고로 (±)-α-형의 혈압저하 효과를 아래에 설명한다.

[시험방법]

펜토바르비톨나트륨 30mg/kg을 정맥내 주사하여 성숙한 몬그렐 개(8 내지 15kg)을 마취시켰다.

좌측대퇴 동맥내에 캐뉼러를 각각 삽입하고 압력변환기(닛뽄 고오덴)로 혈압을 측정하여 폴리그라프상에 기록했다.

그결과 제 1 에 표시했다.

[표 1]

표 1에 나타난 바와같이 (±)-α-형은 투여 1분후 상당한 혈압저하 효과를 나타내어 이 효과는 90분 이상 지속했다.

[시험방법]

몬그렐개(9 내지 18kg) 각각의 좌측 신동맥을 티오펜탈나트륨투여로 마취시켜 협착되게 함으로써 신성(○性)고혈압인 개가되게 하였다.

좌측 경동맥(頸動脈)을 통해 하행 대동맥내에 폴리에틸렌캐뉼라(뒷목에 고정)를 삽입하여 혈액계로 비마취상태하의 혈압을 측정했다. 0.3% 카르복시메틸셀루로오스내에 현탁시킨 약을 경구투여용 튜우브를 사용하여 체중 kg당 0.5mι의 투여양으로 경구투여했다.

그 결과는 표 2에 표시되어 있다.

[표 2]

주 : 사용된 약 : (±)-α-형

다음에는, [[(+)-α-형], (-)-α-형 및 (±)-α-형 간에 있어서 혈압저하효능 및 급성독성의 비교시험에 대해 아래에 설명한다.

혈압저하효과

1. SHR에 정맥내투여(비마취법)

자연 고혈압성 쥐(SHR)(오까모도 계통, 나이 20 내지 30주, 숫컷)를 티오펜탈나트륨으로 마취시켰다(50mg/kg.i.p). 혈압측정용 캐뉼라를 우측대퇴동맥으로부터의 하행동맥내에 삽입하고, 정맥내 주여용 캐뉼라를 좌측경정맥내에 삽입하고, 이들 캐뉼라를 각각 뒷목에 고정하였다. 각각의 약을 정맥내에 투여함에 의한 혈압변화를, 전연 마취시키지 않고 그 다음날에 측정했다. 약으로서 폴리에틸렌글리콜 400내에 약을 녹인 용액을 쥐체중 100g당 0.1mι의 투여양으로 정맥내에 투여했다.

표 3에 그 결과가 나타나 있다.

[표 3]

2. SHR에 경구투여(비마취법)

자연 고혈압성쥐(SHR)(오까모도계통, 나이 15 내지 26주, 숫컷)에 경구투약했을 때의 수축기 혈압의 변화를 혈량계테일법(plethysmographic tail method)(우에다세이사꾸쇼, USM-105R)에 의해 측정했다.

약은 0.3% 카르복시메틸셀루로오스의 현탁액형으로 쥐의 체중 100g당 0.5mι의 투여량으로 위관을 사용하여 강제적으로 경구 투여했다.

결과는 표 4에 표시되어 있다.

[표 4]

주 : 상기표의 α, β-형은 공지의 것으로서 비교목적으로 기재한 것임.

급성독성

생쥐(ddy형, 체중 20 내지 24g, 숫컷)에 강제 경구투약하여 투약 72시간 후의 생존율을 조사했다. 소량의 튀인 80이 첨가된 물에 약을 투입한 현탁액을 생쥐체중 10g당 0.1mι의 투여량으로 위관을 사용하여 경구 투여했다.

급성독성 LD₅₀(mg/kg p.o.)

(+)-α-형 95

(-)-α-형 918

(±)-α-형 218

본발명은 화합물은 그의 의약효과를 고려하여 원하는 투여에 따라 여러 의약제제로 사용될 수 있는데, 특히 정제나 산제와 같은 경구제로 사용되면 좋다.

정제의 경우에는 본발명 화합물은 1정당 1 내지 30중량%양으로 함유되면 적당할 것이다. 다른성분(담체)으로서는 통상 사용되는 부형제, 붕해제, 윤활제, 결합제 피복제 등이 사용될 수 있다.

예컨대, 글루코오스 및 락토오스 등의 부형제, 전분 및 카르복시메틸셀루로오스 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘 및 활석 등의 윤활제, 단순한 시럽, 폴리비닐알코올, 젤라틴 및 히드록시프로필 셀루로오스 등의 결합제, 그리고 분산제(예컨대, 메틸셀루로오스 및 에틸셀루로오스) 및 가소제(예컨대, 글리셀린 및 폴리에틸렌글리콜) 등의 피복제를 열거할 수 있다. 미세결정셀루로오스는 결합제와 부형제의 붕해제적 성질을 갖고 있다.

산제의 경우에는, 본발명의 화합물이 1 내지 20 중량%의 양으로 함유되면 적당하다. 담체로서는, 글루코오스와 락토오스와 같은 부형제, 히드록시프로필셀루로오스와 같은 결합제 등이 사용될 수 있다.

숫쥐의 경구투여시의 (±)-α형의 LD₅₀은 127mg/kg이다. 투여량은 대략 체중 60kg의 성인인 경우 1일당 1 내지 100mg 정도가 적당하다.

또의 숫쥐의 경구투여시 (±)-α형의 LD₅₀은 95mg/kg이다. 60kg 정도의 체중을 가진 성인의 경우 1일당 1내지 50mg의 정도가 바람직하다.

본발명을 다음의 실시예 및 참고실시예에 의해 보다 상세히 설명하겠다.

[실시예 1]

XII[(+)-α-형]

디클로로메탄과, N,N-디메틸포름아미드(4 : 1 용적비)와의 혼합용제 17mι속에 (-)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산모노메틸에스테르 2.50g을 현탁시키고 이 현탁액에 빙냉하에 염화티오닐 0.57mι를 가했다.

빙냉하에서 1시간 동안 교반한 다음, 참고실시예 2에서 얻어지는 (+)-1-벤질-3-히드록시피페리딘 1.51g을 혼합물에 가하고 빙냉하에서 다시 2시간동안 교반을 계속했다.

반응혼합물을 디클로로메탄 25mι로 희석하고 물 30mι로 다음에는 염수 30mι로 세척했다. 디클로로메탄층을 무수황산나트륨위에서 건조시키고 감압하에서 농축했다.

농축액이 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제, 클로로포름 : 아세트산에틸=1 : 1, 용적비)를 받게하고 목적화합물을 포함하는 분획을 농축했다.

농축액에 클로로포름 30mι 및 4N 염산 10mι를 가했다. 혼합물을 강교반한 뒤 클로로포름층을 물 20mι로 2회 세척하고 다음에 무수황산나트륨상에서 건조하고 농축건조하여 무정형분말 4.20g을 얻었다.

분말을 아세톤 15mι 속에 녹이고 이 용액을 에테르 200mι에 가했다.

혼합물을 교반하여 침전물이 생성하는 것을 관찰했다.

침전을 여과하고 건조하여, (+)-2-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르염화수소[(+)-α-형 2.72g]을 얻었다.

IR(Kbr, cm^-1) : 1680, 1525, 1350

NMR(DMSO -d₆, δ) : 1.8-2.2(4H, 넓음), 2.33(6H, s), 2.7-3.4(4H, 넓음)3.57(3H, s), 4.40(2H, s) 4.98(1H, s), 5.20(1H, 넓음) 7.3-8.2(9H, m), 9.47(1H, 넓음)

[실시예 2]

디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용제(4 : 1, 용적비) 17mι 내에 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산모노메틸에스테르 2.5g을 현탁시키고 이 현탁액에 빙냉하에 염화티오닐 0.57mι를 가했다.

빙냉하에 1시간동안 교반한 다음 참고실시예 2에서 얻게 되는 (+)-1-벤질-3-히드록시피리딘 1.51g을 혼합액에 가하고 다시 빙냉하에 2시간 40분동안 교반을 계속하였다.

반응혼합액을 디클로로메탄 50mι로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 50mι, 물 50mι, 그 다음은 염수 50mι로 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수황산나트륨에서 건조시키고 감압하에서 농축하였다.

농축액을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (용리제, 클로로포름 : 아세트산에틸 : 트리에틸아민=50 : 50 : 1 용적비)를 받게하여 (+)-β-형으로부터 (+)-α-형을 분리하였다.

원하는 (+)-α-형을 포함하는 분획을 농축하여 아세톤 20mι 속에 용해시켰다.

이 용액에 4N 염산 5mι를 가하고, 혼합물을 교반한 뒤, 감압하에 아세톤을 유거하였다.

농축후 남은 잔사에 클로로포름 20mι를 가했다.

클로로포름층을 물 20mι로 2회 세척하고 그다음 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축 건조하여 (+)-α-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 염산염[(+)-α-형]의 무정형분말 1.02g을 얻었다.

IR 및 NHR 스펙트럼은 실시예 1에서 얻은 (+)-α-형의 것과 동일하였다.

[참고실시예 1]

이 실시예에서는 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산 모노메틸에스테르 3.31g을 디클로로메탄과 N, N-디메틸포름아미드(1 : 1 용적비)와의 혼합용제 23mι 속에 현탁시키고, 다시 빙냉하에 염화티오닐 1.32g을 현탁액에 가했다. 혼합액을 빙냉하에 1시간동안 교반한 다음 3-히드록시피페리딘 염화수소 1.51g을 가하고 혼합액을 빙냉하에 다시 1시간 20분동안 교반했다.

반응완결후 반응혼합액을 클로로포름 50mι 속에 녹이고 용액을 40mι의 물로 세척했다.

그다음, 1N의 수산화나트륨 40mι를 가하고 혼합액을 강교했다.

클로로포름층을 분리해냈다. 클로로포름층을 물 20mι로 2회세척한 다음 클로로포름층을 농축했다.

농축액을 아세톤 20mι 속에 용해하고 이 용액에 농염산 2mι를 가했다.

빙냉하에 교반하여 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르 염산염[(±)-α'-형]2.97 g을 얻었다.

융점 : 236-238℃

IR(Nujol, cm^-1) ; 1965, 1530, 1350

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-2.1(4H, 넓음) 2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.7-3.3(4H, 넓음), 3.56(3H, s), 4.7-5.2(1H, 넓음), 5.05(1H, s), 7.4-8.1(4H, m), 9.33(1H, s)

원소분석치(C₂₁H₂₅N₃O₆. HCl로서)

다시 상기 결정의 모액으로부터 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-메틸-5-(3-피페리딜)에스테르염산염[(±)- β'-형 1.27g이 얻어졌는데 이 화합물의 융점은 248.5℃었다.

[참고실시예 2]

(-)-3-히드록시피페리딘 8.53g, 염화벤질 7.72g 및 트리에틸아민 6.17g을 톨루엔 70mι에 투입한 용액을 환류하에서 5시간동안 교반한 다음 혼합액을 여과하고 이 액을 감압하에서 농축하였다.

잔사를 감압하에서 증류하여 비점 103.8℃/0.5mmHg의 유분 5.49g을 얻었다.

[참고실시예 3]

실시예 1에서 사용된 (-)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산 모노메틸 에스테르와 (+)-1-벤질-3-히드록시피페리딘 대신에 (-)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산 오소메틸에스테르 2.50g과 (-)-1-벤질-3-히드록시피페리딘 1.51g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1와 유사한 방식으로 하여 (-)-α-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 염산의 무정형분말 3.16g을 얻었다.

Claims

일반식(XIII)으로 표시된 화합물을 일반식(XIV)으로 표시된 화합물과 반응시켜 일반식(XII)로 표시된 화합물을 얻는 단계와, 화합물(XIII)과 화합물(XIV) 모두가 선광물질인 경우에는 추출, 농축 또는 컬럼크로마토그래피에 의하여, 또는 화합물(XIII)이나 화합물(XIV)중의 어느 것이 라세미 화합물인 경우에는 컬럼크로마토그래피에 의해서 그의 염산부가염의 융점이 196 내지 202℃인, (±)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 중에서 (+)선광도를 가진 광학이성체 또는 그의 염을 반응혼합물로부터 단리하는 단계로 되어 있는 것을 특징으로 하는 (+)-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복시산-3-(1-벤질-3-피페리딜)에스테르-5-메틸에스테르 또는 그의 염을 제조하는 방법.