JP2802778B2

JP2802778B2 - ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤

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Publication number: JP2802778B2
Application number: JP19447489A
Authority: JP
Inventors: 精一佐藤; 清川村; 好一郎渡辺; 貞宏清水; 富夫大田
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2013-09-24
Also published as: JPH0358985A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なホモピペラジン誘導体又はその酸付加
塩及びこれを含有する脳保護剤に関し、更に詳細には優
れた脳保護作用を有し、種々の脳機能障害の改善あるい
は進展を防止する医薬として有用なホモピペラジン誘導
体又はその酸付加塩及びこれを含有する脳保護剤に関す
る。

〔従来の技術及びその課題〕

近年老齢人口の増加に伴い、種々の脳機能障害を有す
る患者が増加しつつある。かかる脳機能障害の具体例と
しては、脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血
発作ならびに脳血管障害に伴う脳機能障害などが挙げら
れる。そして当該機能障害の原因は主に、脳血流量の低
下、血中の酸素不足、低血糖等の代謝障害などであると
考えられている。

従来、このような疾患の治療剤は、その原因に着目し
たものが多く、脳虚血に伴う後遺症、脳血管性痴呆など
を対象疾患とし、脳循環改善剤、脳代謝改善剤、脳機能
改善剤、血小板凝集抑制剤などに属するものが臨床に応
用されている。ところで、最近前記脳機能障害治療剤と
して、その原因を問わず、虚血あるいは低酸素から脳を
保護し、当該脳機能障害の改善あるいは進展を防止する
薬剤、すなわち脳保護剤が注目されている。

しかしながら、従来の脳機能障害の治療剤は、その臨
床的効果が充分でないばかりでなく、そのほとんどが経
口投与用の薬剤であるにもかかわらず、動物実験におい
て単回経口投与で明確な脳保護作用を示さない。

従って、臨床において優れた効果を示し、かつ経口投
与可能な脳保護剤の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実情において、本発明者らは上記課題を解決す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規なホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩が優
れた脳保護作用を示すこと、また当該作用は経口投与に
よっても確実に現われることを見出し本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は同一又は異なって、水
素原子又は低級アルキル基を示し、R₆、R₇及びR₈は同一
又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アシ
ル基を示し、Ｙは−CO−又は−CONH−（CH₂）_ｍ→（ｍ
は１〜５の整数を示し、→はホモピペラジンとの結合を
示す）を示し、Ｚは−CO−又は←（CH₂）_ｎ−Ｗ−〔ｎ
は３を示し、ＷはOOC−、CONH−又はOCONH（は
アルキレン基との結合を示す）を示し、←はホモピペラ
ジンとの結合を示す〕を示す〕で表わされるホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩、
その製造中間体及びこれを有効成分として含有する脳保
護剤を提供するものである。

本発明化合物（Ｉ）において、R₁〜R₈の示す低級アル
キル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基など
が特に好ましい。また、R₆〜R₈の示す低級アシル基のア
ルキル部分としては前記と同様に炭素数１〜６のものが
好ましい。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す方法のいずれ
かによって製造することができる。

（１）Ｙが−CO−である化合物；すなわち、1,4−ジヒドロニコチン酸誘導体（II）又
はその反応性誘導体にホモピペラジン誘導体（III）を
反応させることにより、1,4−ジヒドロニコチノイルホ
モピペラジン誘導体（Ｉ）−１が製造される。

この反応は一般の酸アミド形成反応を適用することが
できる。

すなわち、（ａ）遊離のカルボン酸（II）と遊離のア
ミン（III）を縮合剤の存在下に反応させる方法、
（ｂ）カルボン酸（II）の反応性誘導体と遊離のアミン
を反応させる方法などを適用できる。

方法（ａ）における縮合剤としては、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、N,N′−ジスクシンイミジル
カルバメート、N,N′−カルボニルジイミダゾール、ジ
フェニルホスホリルアジドなどを利用できる。反応条件
は用いる縮合剤によって異なるが、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用いる場合には、溶媒中でカルボ
ン酸（II）とジシクロヘキシルカルボジイミドとを反応
させ、これにアミン（III）を加えて−30〜100℃で数時
間乃至数日間撹拌することによって反応は終了する。こ
のとき用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素類；ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイドなどが挙げられる。

方法（ｂ）におけるカルボン酸（II）の反応性誘導体
としては酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エ
ステル、酸アジドなどが挙げられる。反応条件はカルボ
ン酸（II）の反応性誘導体の種類によって異なるが、必
要に応じて塩基の存在下通常溶媒中、−30〜100℃で数
分乃至数時間撹拌することにより反応は終了する。な
お、ここで用いられる溶媒は前記方法（ａ）の溶媒など
が挙げられる。

（２）Ｙが−CONH−（CH₂）_ｍ→である化合物；すなわち、1,4−ジヒドロニコチン酸誘導体（II）ま
たはその反応性誘導体にホモピペラジンアルキルアミン
（IV）を反応させることにより、1,4−ジヒドロニコチ
ノイルアルキルホモピペラジン誘導体（Ｉ）−２が製造
される。

反応は前記（１）と同様な条件で行うことができる。

（３）Ｚが←（CH₂）_ｎ−OOC−である化合物は次の方
法で製造することもできる。

すなわち、1,4−ジヒトロニコチン酸誘導体（II）又
はその反応性誘導体にアルコール類（（Ｖ）又は（V
I））を反応させ、次いで得られた化合物（VII）に安息
香酸誘導体（VIII）を反応させることにより、化合物
（Ｉ）−３を製造することができる。

化合物（II）と化合物（Ｖ）又は（VI）との反応は前
記（１）と同様に行うことができる。得られた化合物
（VII）と化合物（VIII）との反応は、通常のエステル
化反応に従って行うことができる。

上記方法（１）〜（３）で得られる化合物（Ｉ）中、
R₆〜R₈が水素原子である化合物とアシル基である化合物
は常法により相互に変換することができる。

上記反応の原料化合物である一般式（II）で表わされ
る化合物は新規化合物であり、例えば次の方法により製
造することができる。

（式中、R₁〜R₅は前記と同じ意味を有し、R₅′は低級ア
ルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）すなわち、まずアシル酢酸エステル〔（IX）及び
（Ｘ）〕、アルデヒド（XI）及びアンモニア（XII）を
無溶媒又はイソプロパノール等の溶媒中、０〜100℃で
１〜12時間反応させて化合物（XIII）を得る。ここで、
化合物（XIII）中のR₁とR₃及びR₅とR₅′が同一の場合は
一種のアシル酢酸エステルを２モル用いればよい。次に
化合物（II）中のR₂が低級アルキル基の場合は、化合物
（XIII）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中−10〜
30℃で１〜24時間、ハロゲン化アルキル（R₂X）と反応
させて化合物（XIV）とする。そして、化合物（XIII）
又は（XIV）をさらに加水分解することにより、目的化
合物（II）を得ることができる。

得られた本発明化合物（Ｉ）の分離、精製は常法によ
って行うことができるが、塩交換、溶媒抽出、クロマト
グラフィーなどを適宜組合せて行うのが好ましい。

上記の如くして得られる本発明化合物（Ｉ）は、必要
に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸と
しては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。

〔作用〕

本発明化合物（Ｉ）の代表的なものにつき、脳保護作
用及び毒性を試験した結果は次のとおりである。

（ａ）抗ハイポキシア作用窒素負荷時の生存時間に対する作用体重20〜27gのddY系雄性マウスを１群10匹として用い
た。被験化合物を0.5％メチルセルロース懸濁液とし、
経口投与（p.o.）60分後に、腹腔内投与（i.p.）の場合
は30分後に低酸素負荷をかけて生存時間を測定した。

低酸素負荷は、300mlの透明なプラスチック製容器に
動物を１匹入れ、これに窒素95％と酸素５％の混合ガス
を80／時間の速度で流入し、側壁の穴を通して容器外
へ流出させた。

生存時間は混合ガスの流入開始より呼吸運動が停止す
るまでの時間とし、無処置群の生存時間に対する％変化
として第１表に示した。

統計処理はMean−Whitney Utestにより行った。

シアン化カリウム投与後の生存時間に対する作用体重23〜31gのddY系雄性マウスを１群10匹用いた。

被験化合物を0.5％メチルセルロース懸濁液として、
経口投与１時間後に、腹腔内投与の場合は15分後にシア
ン化カリウム3mg/kgを尾静脈より20秒間で投与した。シ
アン化カリウム投与開始より呼吸が停止するまでの時間
を測定し、無処理群のそれに対する％変化を求めた。結
果を第２表に示した。

（ｂ）虚血性脳障害に対する作用約10週齢のSlc:ウィスター系ラット１群４〜５匹を用
いた。エーテル麻酔下に動物の腹側頚部を正中線にて切
開したのち、両側総頚動脈を剥離露出し、外科用縫合糸
を用いて結紮した。結紮3.5時間経過後、無麻酔下に血
流の再開通を行った。

被験化合物は頚動脈結紮前60分及び30分にそれぞれ30
mg/kg皮下投与した。対照としてイデベノンは150mg/kg
を同一条件で腹腔内に投与した。血流再開72時間後の死
亡率を第３表に示した。

（ｃ）急性毒性試験約10週齢のSlc:ウィスター系雄性ラット１群５匹を用
いた。被験化合物を５％アラビアゴムに懸濁して300又
は1000mg/kg経口投与後0.5、１、２及び４時間の各時期
に行動観察を行い、その後３日間動物を飼育し観察し
た。

その結果、実施例３の化合物は300及び1000mg/kg経口
投与によって行動異常ならびに死亡を認めなかった。

以上の結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）は
優れた脳保護作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
る。

本発明化合物（Ｉ）を医薬として使用する場合には適
当な賦形剤、担体、希釈剤などを用いて、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の剤形として経
口又は非経口的に投与することができるが、経口投与の
剤形が特に好ましい。これらの製剤化は、自体公知の方
法によってなし得る。例えば経口投与用製剤は、本発明
化合物（Ｉ）をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形
剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の結合剤：結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケ
イ酸等の流動性向上剤等を適宜組合わせて処方すること
により製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）は患者の年齢、症状等によっても
異なるが、通常１日10〜3,000mgを１〜３回に分けて経
口投与するのが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明化合物（Ｉ）は優れた脳保護作用を有し、安全
性が高く、しかも経口投与によっても強い作用を発揮す
ることから脳保護剤として有用である。従ってこれを含
有する医薬は、脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性
脳虚血発作、脳血管障害に伴う脳機能障害などの改善あ
るいは進展防止のために有用に使用できる。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

参考例１ジメチル 2,6−ジメチル−４−エチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレートの製造；プロピオンアルデヒド5.8g及びアセト酢酸メチル25.5
gをイソプロピルアルコール50mlに加え、室温撹拌下に2
8％アンモニア水10mlを加え、10分後より３時間還流し
た。反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水
で順次洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、融点142〜144
℃の淡黄色針状晶として目的物14.1gが得られた。

実施例１ 2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニル
−1,4−ジヒドロニコチン酸の製造；参考例１で得られたジエステル化合物3.04g及び30w/w
％水酸化ナトリウム水溶液11.2mlをメタノール30mlに加
え、３時間還流した。反応液を希塩酸で中和したのちメ
タノールを留去し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液及びク
ロロホルムを加えて撹拌した。水層を分取し、クロロホ
ルムで洗浄したのち、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層の食塩水で洗浄したのち、乾燥して
溶媒を留去し、残渣にエーテル及びｎ−ヘキサンを加え
た。析出した結晶を濾取すると目的物1.15gが得られ
た。このものをメタノールより再結晶すると融点151〜1
58℃（分解）の微黄色プリズム晶が得られた。

参考例２ジメチル 2,6−ジメチル−４−エチル−１−ｎ−プロ
ピル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
トの製造；参考例１で得られたジエステル化合物3.8gをジメチル
ホルムアミド12mlに溶解し、氷冷撹拌下に５％水素化ナ
トリウム1.0gを５分間で加えた。同温度で10分撹拌した
のち室温で30分撹拌し、ｎ−プロピルブロミド6.2gを加
え、更に20時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチル及
び飽和食塩水を加え、撹拌したのち酢酸エチル層を分取
し、食塩水で洗浄後乾燥して溶媒を留去した。残渣をエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると融点103℃の無
色プリズム晶として目的物3.2gが得られた。

実施例２ 2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニル
−１−ｎ−プロピル−1,4−ジヒドロピリジンの製造；参考例２で得られたジエステル化合物3.16gを実施例
１と同様に反応処理すると、融点120〜123℃（分解）の
目的物2.01gが得られた。

実施例３Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ′−〔３−
（3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕
ホモピペラジン・フマル酸塩の製造；Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル〕ホモピペラジン1g、2,6−ジメチル−４
−エチル−５−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロニ
コチン酸724mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド500
mgをテトラヒドロフラン17mlに加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液より不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣
を酢酸エチルに溶解し、５％酢酸水溶液で抽出し、水層
を酢酸エチルで洗浄したのち、炭酸ナトリウムで中和し
てクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で
洗浄し、乾燥したのち、溶媒を留去すると粗生成物1.0g
が得られた。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（30:1）〕で
精製すると、遊離塩基973mgが得られた。この遊離塩基
を常法によりフマール酸塩とすると、無晶形粉末の目的
物1.1gが得られた。¹ H−NMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）；δ 0.72（3H,t,J＝8Hz） 0.84,2.29（各3H,br.s） 3.67（3H,s）,3.90（3H,s） 3.91（6H,s）,6.78（2H,s） IR（KBr）;cm^-1 3399,1704,1224,1123 実施例４Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ′−〔３−
（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイル）プロピ
ル〕ホモピペラジンの製造；Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモ
イル）プロピル〕ホモピペラジン631mg及び2,6−ジメチ
ル−４−エチル−５−メトキシカルボニル−1,4−ジヒ
ドロニコチン酸430mgを用い、実施例３と同様に反応、
処理すると、油状物の目的物658mgが得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.80（3H,t,J＝8Hz） 1.86,2.30（各3H,s） 3.69,3.82（各3H,s） 3.84（6H,s） IR（Film）;cm^-1 1668,1603,1502,1226 実施例５Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ′−〔３−
（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）
プロピル〕ホモピペラジンの製造；Ｎ−〔３−（3,4,5−トリメトキシフェニルカルバモ
イルオキシ）プロピル〕ホモピペラジン620mg及び2,6−
ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニル−1,4
−ジヒドロニコチン酸424mgを用い、実施例３と同様に
反応、処理すると、無晶形粉末の目的物810mgが得られ
た。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.82（3H,t,J＝7Hz） 1.85,2.30,3.70（各3H,s） 3.85（9H,s）,6.84（2H,s） IR（CHCl₃）;cm^-1 3425,1722,1684,1451 実施例６Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−１−ｎ−プロピル−1,4−ジヒドロニコチノイ
ル）−Ｎ′−〔３−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル
オキシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造； 2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニ
ル−１−ｎ−プロピル−1,4−ジヒドロニコチン酸400mg
及びトリエチルアミン187mgをテトラヒドロフラン7mlに
加え、氷冷撹拌下にピバロイルクロリド206mgを加えて
同温で30分撹拌した。この反応液にＮ−〔３−（3,4,5
−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペ
ラジン550mgのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、室
温で更に16時間撹拌した。反応液より不溶物を濾去し、
溶媒を留去したのち、残渣を酢酸エチルに溶解した。こ
の溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗
浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィー〔溶媒：アセトン−ク
ロロホルム（2:1）〕で精製すると油状物の目的物326mg
が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.80（3H,t,J＝7Hz） 0.92（3H,t,J＝7Hz） 1.92,2.45（各3H,s） 3.68（3H,s）,3.92（9H,s） 4.40（2H,t,J＝7Hz） IR（Film）;cm^-1 1709,1684,1588,1458 実施例７Ｎ−〔３−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキ
シカルボニル−1,4−ジヒドロニコチノイルアミノ）プ
ロピル〕−Ｎ′−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ホモピペラジンの製造；Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ′−（3,5−ジメト
キシ−４−アセチルオキシベンゾイル）ホモピペラジン
・２塩酸塩1.3g及び2,6−ジメチル−４−エチル−５−
メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロニコチン酸688mgを
用い、実施例３と同様に反応、処理し、次いで常法によ
り脱アセチル化すると、無晶形粉末の目的物1.04gが得
られた。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.78（3H,t,J＝7Hz） 2.20,2.26（各3H,s） 3.68（3H,s）,3.88（6H,s） 6.65（2H,s） IR（CHCl₃）;cm^-1 3506,3425,1662,1113 実施例８Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ′−〔３−
（3,5−ジメトキシ−４−アセチルオキシベンゾイルオ
キシ）プロピル〕ホモピペラジンの製造；Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ホモピペラジン及び
2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカルボニル
−1,4−ジヒドロニコチン酸を用いて、実施例３と同様
に反応、処理して得られたＮ−（2,6−ジメチル−４−
エチル−５−メトキシカルボニル−1,4−ジヒドロニコ
チノイル）−Ｎ′−（３−ヒドロキシプロピル）ホモピ
ペラジン1.14gを常法により3,5−ジメトキシ−４−アセ
チルオキシベンゾイルクロリドと反応させ、無晶形粉末
の目的物1.16gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.82（3H,t,J＝7Hz） 1.84,2.28,2.36（各3H,s） 3.68（3H,s）,3.87（6H,s） IR（CHCl₃）;cm^-1 3425,1762,1709,1683 実施例９Ｎ−（2,6−ジメチル−４−エチル−５−メトキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロニコチノイル）−Ｎ′−〔３−
（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイルオキ
シ）プロピル〕ホモピペラジンの製造；実施例８で得られたアセチル化合物900mgを常法によ
り脱アセチル化すると、無晶形粉末の目的物530mgが得
られた。¹ H−NMR（CDCl₃）；δ 0.82（3H,t,J＝7Hz） 1.88,2.30,3.68（各3H,s） 3.95（6H,s）,7.32（2H,s） IR（CHCl₃）;cm^-1 3500,3425,1689,1461

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は同一又は異なって、水
素原子又は低級アルキル基を示し、R₆、R₇及びR₈は同一
又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アシ
ル基を示し、Ｙは−CO−又は−CONH−（CH₂）_ｍ→（ｍ
は１〜５の整数を示し、→はホモピペラジンとの結合を
示す）を示し、Ｚは−CO−又は←（CH₂）_ｎ−Ｗ−〔ｎ
は３を示し、ＷはOOC−、CONH−又はOCONH（は
アルキレン基との結合を示す）を示し、←はホモピペラ
ジンとの結合を示す〕を示す〕で表わされるホモピペラジン誘導体又はその酸付加塩。
【請求項２】請求項１記載のホモピペラジン誘導体又は
その酸付加塩を有効成分として含有する脳保護剤。