JPS6330462A - 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｘは有機または無殿の酸残基を示す）で表わされ
るグアニジノメチルベンツアミド誘導体、並びに上記式
（Ｉ＞の化合物を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］ 従来より消化器潰瘍治療および予防のため多数の化合物
が提案されている。例えば特開昭５７−１９７２５６号
公報には、下記式で示されるト（フェニル）−トランス
−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
・塩酸塩（以下、対照化合物という）は抗潰瘍作用を有
していることが示されているが、抗潰瘍作用は充分とは
いい難く、かつ毒性が比較的強いという欠点を有してい
た。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、種々の化合物を合成し、その抗潰瘍作用
を調べた結果、前記式（Ｉ）で示されるグアニジノメチ
ルベンツアミド誘導体は、後記動物実験の結果から明ら
かなとおり、前記対照化合物からは予測し得ない優れた
抗潰瘍作用および極めて毒性が弱いという特徴を有して
いることを見い出した。

本発明の化合物は前記式（１）で示される。前記式（Ｉ
＞中の酸残基としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無ＦＡ酸、並びに酢酸、プロピオ
ン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、パラトルエンスルホン
酸等の有ａ酸が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる
酸付加塩が有利である。

本発明に従えば、化合物（Ｉ＞で表わされるグアニジノ
メチルベンツアミド誘導体は、例えば４−グアニジノメ
チル安息ｉａ＜■＞とアニリン（Ｕとをジシクロへキシ
ルカルボジイミド（以下、ＤＣＣという）の存在下に溶
媒中で脱水縮合反応させ、そして必要に応じて１＊られ
る遊離の生成物を塩に変え、次いで、水または含水媒体
から化合物（１）を生成せしめ、その結晶水を脱離しな
い条件下で乾燥して、その付着水を除去することにより
化合物（１）を製造することができる。

（Ｉ［）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）化合物（ｎ
）１．０モルに対する化合物（１）の使用量はｉ、ｏ〜
１．５モルでおり、ＤＣＣの使用量は１．０〜１．５モ
ルでおる。好ましい反応溶媒としては、いずれも無水の
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン
等を挙げることができる。反応は至温で１０〜８０時間
攪伴するか、１〜５時間煮沸還流することにより完結す
る。

なお、上記反応において化合物（ＩＩ＞または化合物（
Ｉ［Ｉ）を酸付加塩の形で非塩基性条件下で反応させる
と化合物（１）の酸付加塩を直接的に得ることができる
。

一方、化合物（ｎ）と化合物（１）を遊離塩基の形で反
応させると、化合物（Ｉ）は遊離塩基として得られ、こ
れを常法に従って酸付カロ塩に導くことができる。また
化合物（１）の酸付加塩は常法の塩交換法によって他の
酸付加塩に導くことができる。かくして、本発明の化合
物（Ｉ＞は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与（例え
ば、筋注、皮下投与、局所投与など）することができる
。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤化することができる
。例えば、本発明の化合物は、この種の薬剤に通常使用
される無毒性の製薬学的に許容し担体物質と共に製剤化
することができる。かかる薬剤はその用途に応じて、固
体形態（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
、糖衣丸、トローチ錠など）、半固体形態（例えば軟膏
、クリーム、坐剤なと）および液体形態（注射剤、乳剤
、懸濁剤、ローション、チンキ剤、スプレー、シロップ
など）のいずれかの製剤形態にも調製することができる
。しかして、使用し得る無毒性の製薬学的に許容し得る
担体物質としては、例えば澱粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩、アラビ
アゴム、ポリアルキレングリコール、注射用蒸留水、ρ
−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリン、ワセ１
ノン、力−ボワックス等が挙げられる。

該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤、分散剤、酸
化防止剤、保存剤、安定剤、香味剤、結合剤、滑沢剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衝剤等を含むことができる
。

該薬剤中における本発明の化合物の含有ｍはその剤型に
応じて異なるが、一般に固体および半固体形態の場合に
は５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合に
は０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有して
いることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、症状の軽重、医者の診断等により
広範に変えることができるが、一般に１日当り、０．０
１〜３０ｍ３／に；Ｊ、好適には０．１〜２０ｍｇ／Ｎ
ｙとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状
の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することももちろん
可能である。

上記投与世は１日１回又は数回に分けて投与することが
できる。

［発明の効果］ 本発明の化合物（Ｉ）で表わされるグアニジノメチルベ
ンツアミド誘導体が優れた抗潰瘍作用を有することは、
以下の動物実験により立証することができる。

なお、以下の動物実験に用いた化合物は次の符合で示す
。

被囲化金惣 Ａ・・・トフェニルー４−グアニジノメチルベンツアミ
ド塩酸塩１水和物（実施例１の化合物） Ｂ・・・Ｎ−（フェニル）−トランス−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩（対照化
合物）試験１［抗ストレス潰瘍作用］ １、試験方法 高木らの方法［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・）７
−マ：Ｄロジー（Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）
、１８巻、９頁（１９６８）　］に準じて行った。すな
わら、体重１８０〜２００ｇのＳＤ系雌雄性ラット８週
令、１群６〜８匹）を２４時間絶食後、１％ＣＭＣ水溶
液に懸濁した被験化合物を経口投与し、次いで１５分間
ラットをストレスケージ（ｓｔｒｅｓｓ　ｃａｇｅ）に
入れ２４℃の水、槽中に、胸骨剣状突起の深さまで浸漬
した。水浸漬１８時間後、ラットをエーテル致死させて
胃を摘出し、これに１％ホルマリン水溶液１２ｍ１を注
入した後、１％ホルマリン水溶液に１５分間浸漬した。

次に、この胃を人前に沿って切開し、解剖顕微鏡下にて
、胃粘膜に発生した各潰瘍の長径（＃）を測定し、各潰
瘍の長径の合計（ｍ）を潰瘍係数とした。下式により潰
瘍抑制率を算出し用量−潰瘍抑制率曲線よりＥＤｓｏｌ
ａを求めた。

潰瘍抑制率（％）＝（１−苧）　Ｘｌ　００（式中、ｌ
＝薬物無投与群の潰瘍係数、ｍ＝被験化合物投与群の潰
瘍係数を示す。） ２、試験結果 後記第１表に示す。

試験２　抗エタノール潰瘍作用］ １、試験方法 ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）の方法［ガストロエンテロロ
ジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇい、７７巻、４
３３頁（１９７９）　］に準じて行った。

すなわち、体重１８０〜２００　’ｊのＳＤ系雌雄性ラ
ット８週令、１群６〜８匹）を２４時間絶食後、１％Ｃ
ＭＣ水溶液に懸濁した被験化合物を経口投与し、次いで
３０分後にエタノール（９９，５％＞ｌｄを経口投与し
た。１時間後、ラットをエーテル致死させて胃を摘出し
、これに１％ホルマリン水溶液１２ｄを注入した後、１
％ホルマリン水溶液に１５分間浸漬した。

その後、試験１の場合と同様にして潰瘍係数、潰瘍抑制
率を算出し、用量−潰瘍抑制率曲線よりＥＤｓ。

１１竿１；５１−〒ｉ囃ト一））ｔ−−２、試験結果 後記第１表に併せて示す。

試験３　抗インドメタシン潰瘍作用１ １、試験方法 両部らの方法［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・）７
−マコロジー（Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、
２９巻。

６７０頁、　（１９７９）］に準じて行った。すなわち
、体重１８０〜２００９のＳＤ系雌雄性ラット８週令、
１群６〜８匹）を２４時間絶食後、１％ＣＭＣ水溶液に
９濁した被験化合物を経口投与し、次いで１５分後に、
３％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解したインドメタシ
ン（３０ｍｇ／Ｋｇ）を皮下投与した。５時間後、ラッ
トをエーテル致死ざぜて胃を摘出し、これに０．１％ポ
ンタミン　スカイ　ブルー（ｐｏｎｔａ！１Ｎｎｅ　５
ｋｙｂ　ｌ　１Ｊｅ）を含む１％ホルマリン水溶液１２
ｍ１を注入した後、１％ホルマリン水溶液に１５分間浸
漬した。その後、試験１の場合と同様にして潰瘍係数、
演瘍抑１す率を算出し、用量−潰瘍抑制率曲、′ｆｌＡ
よりＥＤｓｏ圃を求めた。

２、試験結果 後記第１表に併せて示す。

試験４［急性毒性試験・最小致死量（）ＩＬＤ）］１、
試験方法 一夜絶食した２０〜２２９のｄｄＹ系雄性マウス（４週
令、１群５匹）に１％ＣＭＣ水溶液に懸濁した被験化合
物を経口投与し、７日間マウスの死亡の有無を観察し最
小致死量（）ｔＬＤ）を求めた。

２、試験結果 第１表に示す。

第１表 第１表の結果から、本発明の化合物Ａは対照化合物Ｂよ
り、抗ストレス潰瘍作用、抗エタノール潰瘍作用および
抗インドメタシン潰瘍作用のいずれの作用においても効
力が強く、しかもマウスに経口投与した時の急性毒性（
最小致死量）は３．０００ｍ３／に３以上でおり極めて
毒性が低いことが明らかである。

次に被験化合物Ａの安定性につき加湿試験を行った。

延旅旦工飢皇基里土 １、試験方法 被験化合物Ａ１００ＩｒＩ！Ｉをバイアルビンに入れて
、４０’Ｃ７５％ＲＨにて加湿し、水分含量の経時変化
を測定した。なお、水分含量は熱重量分析より求めた。

２、試験結果 第２表に示す。

第２表に示すとおり、被験化合物Ａは湿度に対し重量変
化しない安定な結晶で、錠剤、カプセル剤、細粒剤など
の固形剤に適している。

以下実施例により本発明を更に説明する。

［実施例］ 実施例１ （ａ）４−グアニジノメチル安息香酸塩酸塩の製法２Ｎ
水酸化ナトリウム１０ＯＩｎＩｌ中に冷却下硫酸Ｓ−メ
チルイソチオ尿素１７．７ｇを加え次いでｐＨ１１にな
るまで２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。この液にｐ−ア
ミノメチル安息香酸１０ｇを沸騰水５０ｒｄに溶解した
溶液を加えた。この混合液を室温で一夜放置後冷却し、
析出した結晶を濾取し、結晶を冷水で中性になるまで洗
浄し減圧乾燥した。得られた結晶に１Ｎ塩酸９９ｄを加
え加温し、生じた不溶物を除去した。濾液を減圧留去し
、水−メタノール（１：１）より再結晶して４−グアニ
ジノメチル安息香酸塩酸塩８．４ｇを白色結晶として得
た。

ｌ１ｉｐ、：２２７〜２３０℃ Ｉｎｐ出＜ｃｍ−’　）　：　３４００〜３０００．１
６８０元素分析値（Ｃ９Ｈ１１Ｎ３０ｚ　・ＨＣＩとし
て）：計算値（％）　Ｃ，４７，０７：Ｈ，ｓ、　２７
：Ｎ、　１８．３０実測値（％）　Ｃ，４６，９８：Ｈ
，ｓ、　１５　：Ｎ、　１８．３７（ｂ）　Ｎ−フェニ
ル−４−グアニジノメチルベンツアミド塩酸塩１永和物
の製法 上記（ａ）で得られた４−グアニジノメチル安息香酸塩
酸塩２．０９およびアニリン０．９３をピリジン１００
ｒｒ１１とジメチルホルムアミド４０−の混液に加えて
溶解させた後ＤＯＧ　１．０ｇを加え室温で７０時間反
応させた。反応終了後、水１００−を加え３０分間攪伴
した後不溶物を濾別した。濾液を濃縮乾固し、残渣をベ
ンゼンｉｏｏｍ１次いで酢酸エチル１００ｒｄで洗浄し
た接水から２回再結品してＮ−フェニル−４−グアニジ
ノメチルベンツアミド塩酸塩１水和物１．１９を白色結
晶として得た。

この化合物は熱重量分析の結果、１４３℃において１分
子の水に対応する重量変化（−５％）を起した。

Ｉｎｐ、；１８３〜１８４℃ ＩｎｐＫ”　（ｃｒｎ−’　＞　３４００〜３０００．
１６８０．１６００ａｘ ＭＳ（ｍ／ｅ）；２６８（Ｍ”　） 元素分析値（Ｃ１ｓＨｑｓＮａ　０−ＨＣｌ・ＨｚＯと
して）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機または無機の酸残基を示す）で表わされ
   るグアニジノメチルベンツアミド誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機または無機の酸残基を示す）で表わされ
   るグアニジノメチルベンツアミド誘導体を有効成分とす
   る抗潰瘍剤。