JPS646197B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS646197B2 JPS646197B2 JP55181707A JP18170780A JPS646197B2 JP S646197 B2 JPS646197 B2 JP S646197B2 JP 55181707 A JP55181707 A JP 55181707A JP 18170780 A JP18170780 A JP 18170780A JP S646197 B2 JPS646197 B2 JP S646197B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- present
- acid
- general formula
- atom
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NCC1(C(O)=O)CCCCC1 UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 N-(3,4-methylenedioxybenzylidene)aminocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IBCJUIPDSWYOEM-UHFFFAOYSA-N 1-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C=NCC1(C(=O)O)CCCCC1 IBCJUIPDSWYOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KRDTUMQGDPZWMF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCCCC1 KRDTUMQGDPZWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸及び該カルボン酸塩に関する。 本発明の目的は低毒性であり、且つ抗炎症剤、
その他の各種疾患の治療剤、更には医薬分野での
中間体として有用で、新規な化合物を提供するに
ある。 本発明の特徴は一般式 (式中Xは水素原子、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子、アンモニウム基、炭素数1乃
至4のアルキル基、又はアルミニウム原子を表わ
す)で示されるN―(3,4―メチレンジオキシ
ベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸又はその塩にある。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の新規なN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノシクロヘキサンカルボン
酸及びその塩は下記一般式 (式中Xは水素原子、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子、アンモニウム基、炭素数1乃
至4のアルキル基、又はアルミニウム原子を表わ
す)で示される。 前記一般式において、Xが炭素数1乃至4のア
ルキル基であるときは、メチル基、エチル基、n
―プロピル基、イソ―プロピル基、ブチル基を例
示し得る。 又、本発明の新規なN―(3,4―メチレンジ
オキシベンジリデン)アミノシクロヘキサンカル
ボン酸及びその塩はシス体及びトランス体を包含
する。 本発明のN―(3,4―メチレンジオキシベン
ジリデン)アミノシクロヘキサンカルボン酸及び
該カルボン酸塩(以下本発明の化合物と称する)
は公知の方法に準拠して合成されるが、特に下記
方法により有利に合成し得る。 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒド
と、一般式 (式中Xは前記と同義である)で示されるアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその塩と
を反応させ、脱水縮合反応により前記一般式
()で示されるN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸又はその塩を合成する。 こゝで、一般式()で示されるアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸はシス体及びトランス
体を包含する。 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒドと
一般式()で示される化合物との反応は有機溶
媒中、150℃以下好ましくは0〜120℃の温度で、
不活性ガス雰囲気下に行う。反応温度が150℃以
上の場合、種々の副反応を伴い目的物の収率が低
下するので留意すべきである。ここで使用する有
機溶媒は反応に関与しないものであれば特に限定
されないが、通常メタノール、エタノール等の低
級アルカノール、ベンゼン、トルエン、N,N―
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が用い
られる。反応は脱水反応である故、溶媒の還流下
生成する水を除去する方法又は脱水剤の存在下で
行い得る。 なお、無水のメタノール、エタノール等の低級
アルコールの無水物は溶媒及び脱水剤の目的で使
用できる。反応終了後、反応混合液を公知の方法
で処理すれば目的とする本発明の化合物を単離で
きる。 さらに、上記一般式()においてXは水素原
子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、
アンモニウム基、炭素数1乃至4のアルキル基、
アルミニウム原子であり、例えばXがNaである
化合物を得るときには、上記脱水縮合反応により
生成した該当するN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸を不活性ガス雰囲気下にNaOH水溶液
で中和することにより合成し得る。この際、反応
温度は100℃以下、通常は0℃〜50℃である。 なお、上記合成法は本発明の化合物を得るため
の一態様を示したものであり、したがつて、本発
明の化合物の製造法はこれに限定されるべきでな
い。 本発明の化合物は種々の疾患の治療剤もしくは
その中間体として有用である。 本発明の化合物は後記実施例に示すごとく、血
小板凝集阻止作用および/又は多核白血球遊走阻
止作用を有し、しかも低毒性である。従つて、本
発明の化合物は単独で或いは薬剤組成物の活性成
分として炎症、血栓、脳出血、高血圧、喘息、動
脈硬化、癌などの諸疾患の治療用、更に医薬分野
の中間体として期待される有用な物質である。 本発明の化合物は医薬上許容される担体及び/
又は補助剤と組成物として種々の製剤形態で経口
投与、経腸投与もしくは注射投与することが可能
である。この際本発明化合物は2種以上混合して
用いてもよく、また他の製薬上の活性物質と配合
して用いてもよい。 本発明の化合物の上記組成物の製剤形態として
は錠剤、舌下錠剤、散剤、カプセル剤、トロー
チ、ロゼン或いは水性もしくは油性溶剤、懸濁液
剤、乳剤、シロツプ剤、水性もしくは油性の注射
剤の各種形態をとることができる。 また、上記担体としては、水、ゼラチン、乳
糖、でんぷん、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、植物油、アラビア
ゴム、ポリアルキレングリコール、ワセリン、ソ
ルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモモノオレート、アルキルフエノール、
脂肪族アルコール、ポリビニルピロリドン等を例
示し得る。 さらに、上記製剤化に際して、必要に応じ、甘
味料、香味料、着色剤、保存剤、浸透圧調整用
塩、緩衝剤等の通常の製薬補助剤を用いることも
可能である。 本発明の化合物の製剤組成物中における含有率
は適宜変化し得るが、少くとも1重量%含有する
ことが好ましい。 本発明化合物は血小板凝集阻止及び/又は多核
白血球遊走阻止作用を有し、かつ低毒性であるか
ら、抗炎症剤ならびにその他の疾患の治療剤とし
て利用し得、更に医薬分野の中間体として利用し
うる。 以下に実施例を例示して本発明の化合物の性
質、製造法および薬理上の作用を具体的に説明す
る。 実施例 1 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の
合成 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒド
1.91g(12.72ミリモル)を脱水精製したメタノ
ール30mlに溶解した液を窒素雰囲気下に、トラン
ス―アミノ―メチルシクロヘキサンカルボン酸
2.00g(12.72ミリモル)に滴下して加え、3時
間撹拌下に還流し反応させた。反応液を過した
後、黄色液を濃縮して一晩室温に放置した。析
出した結晶を過、洗滌、更に乾燥して、1.22g
(収率33.2%)の無色鱗片状結晶のN―(3,4
―メチレンジオキシベンジリデン)アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸を得た。この物質の融
点は146〜147℃であり、また、その元素分析値及
び核磁気共鳴スペクトル(NMR)分析値は下記
の通りであつた。 元素分析値: 計算値(%) C66.42、H6.62、N4.84 実測値(%) C66.30、H6.70、N4.90 NMR:δ=1.03〜1.90(9H,m)、1.99〜2.13
(1H)、3.36(2H,d)、6.06(2H,
s)、6.95(1H,d)、7.19(1H,
d)、7.28(1H,s)、8.15(1H,
s)。 実施例 2 血小板凝集阻止試験及び急性毒性試験 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸に当
量のNaOHを加えて得られる該カルボン酸のNa
塩を生理食塩水溶液として用い、血小板凝集阻止
試験を行なつた。血小板凝集阻止試験はウサギ血
小板を用い、アラキドン酸(Na塩)400μMを凝
集剤とし凝集測定装置としてプレートレツト・ア
グリゲーシヨントレーサーPAT4A(二光バイオ
サイエンス社製)を使用して行なつた。 この結果(上記物質(Na塩)の濃度500,1000
及び1500μMにおける凝集阻止率はそれぞれ30,
75及び100%であつた。 又、急性毒性試験を5週令のJOL―ICRマウス
(雌)に上記物質の水溶液を経口投与する方法で
行つた。その結果、上記物質の3000mg/Kg投与で
もマウスに何等の異常も認められなかつた。 実施例 3 多形核白血球侵出抑制作用試験 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸によ
る炎症部位への多形核白血球侵出抑制作用をラツ
トを用い検討した。実験は150g前后の呑竜(雄)
を用い肉芽嚢法(Granuloma CMC Pouch法、
石川等薬誌88、1472、1968参照)に従つて行つ
た。即ち、呑竜の背部の毛を約5cmφ程度刈り取
り、その皮下に空気5mlを注入し、24時間経過
後、更に37℃のCMC Na塩の2%(W/V)水
溶液5mlを注入した。注入してから3,6,24時
間後にそれぞれPouch内液0.5mlを採取、染色し
てPouch内に侵出した多形核白血球を計数した。
なお、本発明の上記カルボン酸は当量のNaOH
を加えて調整しこれを生理食塩水溶液として、
CMCの注入時に経口で100mg/Kg投与した。 また、比較の為、インドメタシンを用い同様の
実験を行なつた。この場合インドメタシンは10
mg/Kgの投与であつた。 上記実験の結果は下記第1表に示すとおりであ
る。 【表】
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸及び該カルボン酸塩に関する。 本発明の目的は低毒性であり、且つ抗炎症剤、
その他の各種疾患の治療剤、更には医薬分野での
中間体として有用で、新規な化合物を提供するに
ある。 本発明の特徴は一般式 (式中Xは水素原子、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子、アンモニウム基、炭素数1乃
至4のアルキル基、又はアルミニウム原子を表わ
す)で示されるN―(3,4―メチレンジオキシ
ベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸又はその塩にある。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の新規なN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノシクロヘキサンカルボン
酸及びその塩は下記一般式 (式中Xは水素原子、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子、アンモニウム基、炭素数1乃
至4のアルキル基、又はアルミニウム原子を表わ
す)で示される。 前記一般式において、Xが炭素数1乃至4のア
ルキル基であるときは、メチル基、エチル基、n
―プロピル基、イソ―プロピル基、ブチル基を例
示し得る。 又、本発明の新規なN―(3,4―メチレンジ
オキシベンジリデン)アミノシクロヘキサンカル
ボン酸及びその塩はシス体及びトランス体を包含
する。 本発明のN―(3,4―メチレンジオキシベン
ジリデン)アミノシクロヘキサンカルボン酸及び
該カルボン酸塩(以下本発明の化合物と称する)
は公知の方法に準拠して合成されるが、特に下記
方法により有利に合成し得る。 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒド
と、一般式 (式中Xは前記と同義である)で示されるアミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸又はその塩と
を反応させ、脱水縮合反応により前記一般式
()で示されるN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸又はその塩を合成する。 こゝで、一般式()で示されるアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸はシス体及びトランス
体を包含する。 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒドと
一般式()で示される化合物との反応は有機溶
媒中、150℃以下好ましくは0〜120℃の温度で、
不活性ガス雰囲気下に行う。反応温度が150℃以
上の場合、種々の副反応を伴い目的物の収率が低
下するので留意すべきである。ここで使用する有
機溶媒は反応に関与しないものであれば特に限定
されないが、通常メタノール、エタノール等の低
級アルカノール、ベンゼン、トルエン、N,N―
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が用い
られる。反応は脱水反応である故、溶媒の還流下
生成する水を除去する方法又は脱水剤の存在下で
行い得る。 なお、無水のメタノール、エタノール等の低級
アルコールの無水物は溶媒及び脱水剤の目的で使
用できる。反応終了後、反応混合液を公知の方法
で処理すれば目的とする本発明の化合物を単離で
きる。 さらに、上記一般式()においてXは水素原
子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、
アンモニウム基、炭素数1乃至4のアルキル基、
アルミニウム原子であり、例えばXがNaである
化合物を得るときには、上記脱水縮合反応により
生成した該当するN―(3,4―メチレンジオキ
シベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸を不活性ガス雰囲気下にNaOH水溶液
で中和することにより合成し得る。この際、反応
温度は100℃以下、通常は0℃〜50℃である。 なお、上記合成法は本発明の化合物を得るため
の一態様を示したものであり、したがつて、本発
明の化合物の製造法はこれに限定されるべきでな
い。 本発明の化合物は種々の疾患の治療剤もしくは
その中間体として有用である。 本発明の化合物は後記実施例に示すごとく、血
小板凝集阻止作用および/又は多核白血球遊走阻
止作用を有し、しかも低毒性である。従つて、本
発明の化合物は単独で或いは薬剤組成物の活性成
分として炎症、血栓、脳出血、高血圧、喘息、動
脈硬化、癌などの諸疾患の治療用、更に医薬分野
の中間体として期待される有用な物質である。 本発明の化合物は医薬上許容される担体及び/
又は補助剤と組成物として種々の製剤形態で経口
投与、経腸投与もしくは注射投与することが可能
である。この際本発明化合物は2種以上混合して
用いてもよく、また他の製薬上の活性物質と配合
して用いてもよい。 本発明の化合物の上記組成物の製剤形態として
は錠剤、舌下錠剤、散剤、カプセル剤、トロー
チ、ロゼン或いは水性もしくは油性溶剤、懸濁液
剤、乳剤、シロツプ剤、水性もしくは油性の注射
剤の各種形態をとることができる。 また、上記担体としては、水、ゼラチン、乳
糖、でんぷん、ペクチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、タルク、植物油、アラビア
ゴム、ポリアルキレングリコール、ワセリン、ソ
ルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモモノオレート、アルキルフエノール、
脂肪族アルコール、ポリビニルピロリドン等を例
示し得る。 さらに、上記製剤化に際して、必要に応じ、甘
味料、香味料、着色剤、保存剤、浸透圧調整用
塩、緩衝剤等の通常の製薬補助剤を用いることも
可能である。 本発明の化合物の製剤組成物中における含有率
は適宜変化し得るが、少くとも1重量%含有する
ことが好ましい。 本発明化合物は血小板凝集阻止及び/又は多核
白血球遊走阻止作用を有し、かつ低毒性であるか
ら、抗炎症剤ならびにその他の疾患の治療剤とし
て利用し得、更に医薬分野の中間体として利用し
うる。 以下に実施例を例示して本発明の化合物の性
質、製造法および薬理上の作用を具体的に説明す
る。 実施例 1 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の
合成 3,4―メチレンジオキシベンズアルデヒド
1.91g(12.72ミリモル)を脱水精製したメタノ
ール30mlに溶解した液を窒素雰囲気下に、トラン
ス―アミノ―メチルシクロヘキサンカルボン酸
2.00g(12.72ミリモル)に滴下して加え、3時
間撹拌下に還流し反応させた。反応液を過した
後、黄色液を濃縮して一晩室温に放置した。析
出した結晶を過、洗滌、更に乾燥して、1.22g
(収率33.2%)の無色鱗片状結晶のN―(3,4
―メチレンジオキシベンジリデン)アミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸を得た。この物質の融
点は146〜147℃であり、また、その元素分析値及
び核磁気共鳴スペクトル(NMR)分析値は下記
の通りであつた。 元素分析値: 計算値(%) C66.42、H6.62、N4.84 実測値(%) C66.30、H6.70、N4.90 NMR:δ=1.03〜1.90(9H,m)、1.99〜2.13
(1H)、3.36(2H,d)、6.06(2H,
s)、6.95(1H,d)、7.19(1H,
d)、7.28(1H,s)、8.15(1H,
s)。 実施例 2 血小板凝集阻止試験及び急性毒性試験 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸に当
量のNaOHを加えて得られる該カルボン酸のNa
塩を生理食塩水溶液として用い、血小板凝集阻止
試験を行なつた。血小板凝集阻止試験はウサギ血
小板を用い、アラキドン酸(Na塩)400μMを凝
集剤とし凝集測定装置としてプレートレツト・ア
グリゲーシヨントレーサーPAT4A(二光バイオ
サイエンス社製)を使用して行なつた。 この結果(上記物質(Na塩)の濃度500,1000
及び1500μMにおける凝集阻止率はそれぞれ30,
75及び100%であつた。 又、急性毒性試験を5週令のJOL―ICRマウス
(雌)に上記物質の水溶液を経口投与する方法で
行つた。その結果、上記物質の3000mg/Kg投与で
もマウスに何等の異常も認められなかつた。 実施例 3 多形核白血球侵出抑制作用試験 N―(3,4―メチレンジオキシベンジリデ
ン)アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸によ
る炎症部位への多形核白血球侵出抑制作用をラツ
トを用い検討した。実験は150g前后の呑竜(雄)
を用い肉芽嚢法(Granuloma CMC Pouch法、
石川等薬誌88、1472、1968参照)に従つて行つ
た。即ち、呑竜の背部の毛を約5cmφ程度刈り取
り、その皮下に空気5mlを注入し、24時間経過
後、更に37℃のCMC Na塩の2%(W/V)水
溶液5mlを注入した。注入してから3,6,24時
間後にそれぞれPouch内液0.5mlを採取、染色し
てPouch内に侵出した多形核白血球を計数した。
なお、本発明の上記カルボン酸は当量のNaOH
を加えて調整しこれを生理食塩水溶液として、
CMCの注入時に経口で100mg/Kg投与した。 また、比較の為、インドメタシンを用い同様の
実験を行なつた。この場合インドメタシンは10
mg/Kgの投与であつた。 上記実験の結果は下記第1表に示すとおりであ
る。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中Xは水素原子、アルカリ金属原子、アル
カリ土類金属原子、アンモニウム基、炭素数1乃
至4のアルキル基、又はアルミニウム原子を表わ
す)で示されるN―(3,4―メチレンジオキシ
ベンジリデン)アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸又は該カルボン酸塩。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55181707A JPS57106677A (en) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | N-(3,4-methylenedioxybenzylidene) aminomethylcyclohexane-carboxylic acid, and salt of said carboxylic acid |
CA000392403A CA1156245A (en) | 1980-12-22 | 1981-12-16 | 4-[n-(3',4'-methylenedioxybenzylidene)- aminomethyl]-cyclohexane-1-carboxylic acid and derivatives thereof |
US06/331,773 US4387102A (en) | 1980-12-22 | 1981-12-17 | 4-(N-(3',4'-Methylenedioxybenzylidene)-aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid and derivatives thereof and pharmaceutical composition thereof |
DE8181306186T DE3167665D1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-22 | 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives |
KR1019810005059A KR830007617A (ko) | 1980-12-22 | 1981-12-22 | 4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산의 제조방법 |
KR1019810005059D KR850001880B1 (ko) | 1980-12-22 | 1981-12-22 | 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 |
EP81306186A EP0055145B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-22 | 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55181707A JPS57106677A (en) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | N-(3,4-methylenedioxybenzylidene) aminomethylcyclohexane-carboxylic acid, and salt of said carboxylic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57106677A JPS57106677A (en) | 1982-07-02 |
JPS646197B2 true JPS646197B2 (ja) | 1989-02-02 |
Family
ID=16105445
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP55181707A Granted JPS57106677A (en) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | N-(3,4-methylenedioxybenzylidene) aminomethylcyclohexane-carboxylic acid, and salt of said carboxylic acid |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4387102A (ja) |
EP (1) | EP0055145B1 (ja) |
JP (1) | JPS57106677A (ja) |
KR (2) | KR850001880B1 (ja) |
CA (1) | CA1156245A (ja) |
DE (1) | DE3167665D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4758591A (en) * | 1983-12-26 | 1988-07-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate |
DE3530718A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Madaus & Co Dr | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
CN1037603C (zh) * | 1993-12-17 | 1998-03-04 | 四川省医学科学院寄生虫病防治研究所 | 抗蠕虫乙脒类化合物 |
KR100786300B1 (ko) | 2006-09-19 | 2007-12-18 | (주)아모레퍼시픽 | 3,4-메틸렌디옥시벤젠 또는 3,4-에틸렌디옥시벤젠 모핵을가지는 4-치환된 벤조산 유도체 화합물을 함유하는항노화용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2876220A (en) * | 1957-04-10 | 1959-03-03 | Dow Chemical Co | 2, 3-dichloro-n-(piperonlyidene)aniline |
US3894051A (en) * | 1973-07-05 | 1975-07-08 | Colgate Palmolive Co | N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines |
US3966770A (en) | 1975-03-25 | 1976-06-29 | Smithkline Corporation | 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol |
-
1980
- 1980-12-22 JP JP55181707A patent/JPS57106677A/ja active Granted
-
1981
- 1981-12-16 CA CA000392403A patent/CA1156245A/en not_active Expired
- 1981-12-17 US US06/331,773 patent/US4387102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-22 KR KR1019810005059D patent/KR850001880B1/ko active
- 1981-12-22 EP EP81306186A patent/EP0055145B1/en not_active Expired
- 1981-12-22 DE DE8181306186T patent/DE3167665D1/de not_active Expired
- 1981-12-22 KR KR1019810005059A patent/KR830007617A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0055145A1 (en) | 1982-06-30 |
US4387102A (en) | 1983-06-07 |
CA1156245A (en) | 1983-11-01 |
KR830007617A (ko) | 1983-11-04 |
EP0055145B1 (en) | 1984-12-05 |
JPS57106677A (en) | 1982-07-02 |
KR850001880B1 (ko) | 1985-12-28 |
DE3167665D1 (en) | 1985-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3190340B2 (ja) | 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体 | |
JP3510955B2 (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
CH649537A5 (de) | Imidazolderivate. | |
EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
FR2815030A1 (fr) | Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
EP0118913B1 (en) | Porphyrin derivatives | |
JPH01503786A (ja) | プロスタグランジン誘導体,それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
JPS646197B2 (ja) | ||
US3228984A (en) | 1, 4-bis-cyclic and aryl-amino-[2.2.2] bicyclooctane derivatives | |
US4327028A (en) | Composition of matter | |
EP0585116B1 (en) | 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor | |
JPH0262544B2 (ja) | ||
EP0279398B1 (en) | Antifungal 2-anilinothiazolines | |
EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
US4500520A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans | |
RU2081108C1 (ru) | Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
LU81430A1 (fr) | Nouvelles cystamines | |
JP2560083B2 (ja) | 心血管系の治療において活性な化合物 | |
EP0246077B1 (en) | Heteropolycyclic aromatic compounds | |
EP0319576B1 (en) | Prostaglandin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
US3467710A (en) | Beta-(4- or 5-phenyl-1-naphthalene) ethylamines | |
JP3009716B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 |