JP3190340B2 - 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体 - Google Patents

酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は一般に血圧の低下を要する心臓血管障害に悩
む患者の治療に関する。インビボでの活性化で酸化窒素
を放出するある種の新規化合物および医薬組成物がこの
方法に使用される。
発明の背景 内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（EDRF）は、血管平滑筋
の弛緩に関与する一連の相互作用剤の一部をなす不安定
な体液剤である。したがって、EDRFは血流に対する血管
抵抗性の制御および血圧の制御に重要である。幾つかの
血管拡張薬は内皮細胞からEDRFを放出させることによっ
て作用する（例えば、Furchgott,Ann,Rev.Pharmacol.To
xicol.24,175−197,1984参照）。最近になって、Palmer
らがEDRFは単純な分子である酸化窒素、NOと同一である
ことを示唆する証拠を提出した（Nature 317,524−526,
1987）が、この点についてはまだ議論も残っている。ニ
トログリセリン、亜硝酸アミル、NaNO2やニトロプルシ
ドナトリウム（SNP）のようにEDRFの作用を模倣する多
くのニトロ血管拡張薬は、これも血管拡張薬である共通
の分子、すなわちNOに変換されるためにこのような作用
を有するということが長年仮説として提案されてきた
（Kruszyna et al.,Tox.＆ Appl.Pharmacol.91,429−43
8,1987;Ignarro,FASEB J.3,31−36,1989;Ignarro et a
l.,J.Pharmacol.Exper.Therapeutics 218（３）,739−7
49,1981参照）。
本発明の方法に使用するのに適当な化合物のいくつか
はすでに科学文献に記載されている。しかしながら、い
ずれの開示された化合物も抗高血圧薬であるとの示唆は
先行技術にはなく、実際これらの化合物が医薬用途を有
するとの示唆は先行技術にはない。４つの化合物がReil
lyの米国特許第3,153,094号およびLonghi and Drago,In
org.Chem.2,85−88,1963に記載されており、また４つの
化合物がArtsybasheva and Ioffe,J.Org.Chem.U.S.S.R.
（英訳:23,1056−1060,1987）に開示されている。これ
らの文献はそのすべてをここに参照として包含する。こ
れらの文献は開示された化合物の生物活性を何ら教示し
ない。
本発明の関連発明は、2/28/89出願の米国特許出願SN
07/316,958（現在は米国特許第4,954,526号）、9/15/
89出願のSN 07/409,552（現在は米国特許第5,039,705
号）、10/18/89出願のSN 07/423,279、9/20/90出願のS
N 07/585,793、8/12/91出願のSN 07/743,892、9/24/9
1出願のSN 07/764,906、9/24/91出願のSN 07/764,90
8、3/27/92出願のSN 07/858,885、4/13/92出願のSN 0
7/867,759および8/24/92出願のSN 07/935,565に記載さ
れており、これらを参照としてここに包含する。
発明の概要 今回以下の構造の化合物のクラス： （式中、R1−R3は下記で定義する有機部分である）が長
期作用性心臓血管薬であり、したがって血圧低下が有利
な結果をもたらす心臓血管障害の治療に有用であること
が発見された。これらの化合物は哺乳動物に投与した
後、R3基の代謝的開裂によって、血液中にNOを放出する
ようなアニオンを生産するように作用する。しかしなが
ら、本発明はこの仮説に限定されない。
図面の簡単な説明 本発明はここおよび以下の説明、ならびに添付の図面
によってよりよく理解されるであろうが、これらは例示
のためのものであり、本発明を限定するものではない。
ここで： 図１は標準の単離された血管環（vascular ring）調製
物を介して化合物を試験することによって得られたEt2N
−Ｎ（Ｏ）NOEtの容量依存曲線を示す。
発明の詳細な説明 本発明は以下の式Ｉの化合物およびその薬剤的に許容
できる担体からなる医薬組成物： ［式中、 R1およびR2は独立にC1-12直鎖アルキル、C1-12アルコキ
シまたはアシルオキシ置換直鎖アルキル、C2-12ヒドロ
キシまたはハロ置換直鎖アルキル、C3-12分枝鎖アルキ
ル、C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシル
オキシ置換分枝鎖アルキル、非置換またはヒドロキシ、
アルコキシ、アシルオキシ、ハロまたはベンジルで置換
されたC3-12直鎖オレフィンおよびC3-12分枝鎖オレフィ
ンから選択されるか；またはR1およびR2はそれらが結合
する窒素原子と一緒になって以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニルや
トシルなどの非置換または置換アリールであり、そして
R5は水素、C1-6直鎖アルキルまたはC3-6分枝鎖アルキル
である）；そしてR3は非置換またはヒドロキシ、ハロ、
アシルオキシまたはアルコキシで置換されたC1-12直鎖
およびC3-12分枝鎖アルキル、非置換またはハロ、アル
コキシ、アシルオキシまたはヒドロキシで置換されたC
2-12直鎖またはC3-12分枝鎖オレフィン、C1-12非置換ま
たは置換アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェ
ニル、またはカルボネート誘導体およびカルボキサミド
などのカルバメート誘導体から選択される基であるか；
またはR3は式：−（CH2）ｎ−ON＝Ｎ（Ｏ）NR1R2（式
中、ｎは２−８の整数であり、R1およびR2は上記の定義
通りである）の基である；ただし、R1、R2およびR3は窒
素または酸素原子のα位にハロまたはヒドロキシ置換基
をもたない］を提供する。直鎖アルキルとは、非分枝の
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−デシ
ル、および同様な基を意味する。分枝鎖アルキルとは、
３−メチルペンチル、２−エチルブチルなどの基を意味
する。
式Ｉの化合物は長期作用性の心臓血管抗高血圧薬であ
る。これらは血圧低下に有用であり、血圧低下が有利な
結果をもたらす心臓血管障害の治療に有用である。した
がって、本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物をそれを
必要とする患者に投与することによって、それを必要と
する患者の血圧を低下する有効な方法も提供する。
例えば、R1、R2またはR3が複素原子置換された（例え
ば、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシ
置換された）直鎖または分枝鎖アルキル、あるいはオレ
フィン基である式Ｉの化合物の多くは新規である。
式Ｉの化合物の合成法は多くの場合Reillyの米国特許
第3,153,094号に開示されたものと同様である。その他
の例としては、米国特許第4,954,526号に開示されたＯ
−アルキル化一級アミン複合体（式Ｉ、R1＝Ｈ≠R2）の
Ｎ−誘導体化によって得られるものが最適である。さら
に、本願は新規合成法を提供する。以下の実施例のセク
ションおよびその中の実例は本願に包含される化合物を
製造するために用いることのできる方法のいくつかを説
明する。しかしながら、以下の実施例は本発明を限定す
るものではない。
実施例 バリアンXL−200分光計を用いてプロトンNMRスペクト
ルを記録した。スペクトルはジュウテロクロロホルム中
で得た。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから低
磁場にしたppmで記録した。低および高分解質量スペク
トル（MS）測定はVG−ミクロマスモデル7070質量分光計
で行った。IRスペクトルはパーキン−エルマー467分光
光度計で得た。ガスクロマトグラフィー分析は、フレー
ムイオン化検出器の記録計に接続されたヒューリット−
パッカード18652A A/D変換器を備えたシマズモデル4BM
ガスクロマトグラフで行った。断りがなければ、80/100
ガスクロムＱガラスカラムで10％カルボワックス20M
（＋２％KOH）を用いた。断りがなければ、ベックマンM
VI分光光度計でエタノール性または水性溶液として紫外
（uv）スペクトルを測定した。元素分析はガルブレイス
・ラボラトリー社（テネシー州ノックスビル）およびア
トランチック・マイクローブ社（ジョージア州ノルクロ
ス）で行った。
実施例１ １−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１
−トリアゼン ［（C2H5）2NN2O2（C3H7）］ 10mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中の1.
55g（0.01mol）の2,2−ジエチル−１−ニトロソ−１−
オキシヒドラジンナトリウム塩（すなわち、3,3−ジエ
チル−1,2−ジオキソトリアゼン，モノナトリウム塩）
の部分溶液を、25℃にて1.46ml（0.015mol）のヨウ化ｎ
−プロピルで処理した。撹拌５分以内に均質な溶液が得
られ、さらに反応させると沈殿（Na I）が徐々に形成さ
れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。これに20mlの
蒸留水を加え、生成物をエーテルに抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶液を気液グロマトグラフィー（GL
C）分析したところ、以下の相対組成が得られた:43％
DMF、１％ ニトロソジエチルアミン、および56％ １
−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
トリアゼン。溶液を硫酸マグネシウムのパッドに通して
濾過し、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留油を真空下
で分別蒸留したところ、601mg（33％）の純粋な生成物
が得られた:0.5mmHgでの沸点70−72℃;NMR,δ0.972（t,
3H）,1.093（t,6H）,1.7945（m,2H）,3.079（q,4H）,4.
235（t,2H）;IR（film）2980,2945,2885,1505,1384,123
0,1143,1066,1005,841cm-1;uv,λmax（ε）,237（8,04
9）;MS,m/z（％）,176（M+H,1）,145（１）,132（１）,
103（100）,102（16）,87（４）,75（38）,58（３）,57
（６）,56（13）,47（12）,44（32）,43（62）,42（2
2）,41（27）． 正確な質量:C7H18N3O2として計算された理論値 176.14
99;MH+としての実験値 176.1410。
分析:C、Ｈ、Ｎ C7H17N3O2として計算された理論値:C,
48.00;H,9.71;N,24.00。実験値:C,47.80;H,9.39;N,23.5
4。
実施例２ １−メトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
アゼン ［（C2H5）2NN2O2CH3 14mlの無水メタノール中の2.24g（0.014mol）の2,2−
ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリ
ウム塩の溶液に、1.99ml（0.021mol）の硫酸ジメチルを
ゆっくりと加えた。反応は明らかに発熱反応であった。
得られた溶液を25℃で72時間撹拌した。メタノールを真
空中で蒸発させ；残留物を20mlの蒸留水に取り、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして硫酸マグネシウムの層に通して濾過し
た。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留油を真空蒸留した
ところ、469mg（23％）の１−メトキシ−２−オキソ−
3,3−ジエチル−1,1−トリアゼンが得られた:0.7mmHgで
の沸点44℃； NMR,δ1.101（t,6H）,3.102（q,4H）,4.058（s,3H）;IR
（film）2989,2945,2875,1500,1450,1383,1230,1143,10
58,1000,935,840cm-1;uv,λmax（ε）,234nm（7,945）;
MS,m/z（％）,147（M+,3）,103（６）,102（100）,87
（27）,86（２）,85（５）,84（４）,74（３）,71
（３）,58（４）,57（32）,56（33）,54（92）,42（4
4）,41（８）． 正確な質量:C5H14N3O2として計算された理論値 148.10
86;MH+としての実験値 148.1109。
分析:C、Ｈ、Ｎ C5H13N3O2として計算された理論値:C,
40.82;H,8.84;N,28.57。実験値:C,40.81;H,8.86;N,28.6
2。
実施例３ １−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−3,3
−ジエチル−１−トリアゼン ［（C2H5）2NN2O2CH2CH（OH）CH3］ 無水テトラヒドロフラン中の4.2g（0.027mol）の2,2
−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナト
リウム塩のスラリーに、2.1ml（0.03mol）のプロピレン
オキシドを加えた。スラリーを還流させながら20時間撹
拌した。反応混合物を20mlの蒸留水で処理し、テトラヒ
ドロフランを回転蒸発器で除去した。水性層をジクロロ
メタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸
マグネシウムのパッドに通して濾過し、真空中で蒸発さ
せた。残留油を真空蒸留したところ、298mg（６％）の
生成物が得られた:0.7mmHgでの沸点140℃。あるいは、
真空蒸留よりも十分な精製処理を行った。生成物を乾燥
充填活性IIIシリカゲル上でクロマトグラフィーし、2:1
のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離し、そして溶剤を
蒸発させることによって溶離液から生成物を回収した;N
MR,δ1.100（t,6H）,1.2205（d,3H）,3.122（q,4H）,4.
103−4.264（3H,m）;IR（film）,3430,2990,2960,2880,
1500,1454,1370,1230,1058,1010,952,845cm-1;uv,λmax
（ε）,236（7,204）;MS,m/z（％）,192（MH+,7）,132
（８）,164（14）,103（100）,102（66）,86（22）,84
（34）,75（53）,59（53）,58（11）,57（16）,56（2
6）,49（52）,47（15）,45（69）,44（75）,43（23）,4
2（44）,41（39）． 正確な質量:C7H18N3O3として計算された理論値 192.13
48;MH+としての実験値 192.1417。
実施例４ １−エトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
アゼン ［（C2H5）2NN2O2C2H5］ 100mlの新しく蒸留した（Mgから）メタノール中の19.
26g（0.124mol）の2,2−ジエチル−１−ニトロソ−１−
オキシヒドラジンナトリウム塩の溶液に、31g（0.2mo
l）の硫酸ジエチルを撹拌しながら滴加した。得られた
均質混合物を18時間25℃で撹拌した。反応混合物を真空
中で蒸発させ、残留配合物をジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マグネシウムの層に通
して濾過した。溶剤を回転蒸発器で除去し、残留油を真
空蒸留したところ、8.9g（45％）の薄い黄色の生成物が
得られた:0.7mmHgでの沸点52℃； NMR,δ1.097（t,6H）,1.39（t,3H）,3.086（q,4H）,4.3
4（q,2H）;IR（film）2985,2940,2905,1510,1450,1390,
1230,1200,1060,1010,925,830cm-1;uv,λmax（ε）,235
nm（6717）;MS,m/z（％）,162（MH+,100）,161（M+,
7）,145（30）,131（16）,127（12）,103（34）,99
（３）,73（21）,72（96）,44（44）． 実施例５ １−アリルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
トリアゼン ［（C2H5）2NN2O2CH2CH＝CH2］ 無水N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中の2.48g
（0.016mol）の2,2−ジエチル−１−ニトロソ−１−オ
キシヒドラジンナトリウム塩の溶液を０℃に冷却した。
この溶液に1.73ml（0.02mol）の臭化アリルを滴加し
た；溶液を徐々に室温に温め、そして窒素下で一晩撹拌
した。反応混合物を75mlの水に溶解し、エーテルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マ
グネシウムの層に通して濾過し；溶剤を回転蒸発器で除
去した。残留油を真空蒸留したところ、1.01g（36％）
の生成物が得られた:0.6mmHgでの沸点76−７℃;IR（fil
m）3090,2985,2910,2880,1510,1450,1385,1235,1060,10
20,1000,940,845cm-1;uv,λmax（ε）,243（8,868）;NM
R,δ1.091（t,6H）,3.094（q,4H）,4.734（t,1H）,4.76
4（t,1H）,5.333（m,2H）,6.024（m,1H）;MS,m/z
（％）,174（MH+,3）,157（２）,143（40）,132（26）,
103（25）,102（100）,99（２）,98（30）,87（16）,85
（９）,75（５）,57（20）,56（36）,44（82）,42（8
3）． 正確な質量:C7H15N3O2として計算された理論値 173.11
64;M+としての実験値 173.1135。
実施例６ １−（メトキシメチレンオキシ）−２−オキソ−3,3−
ジエチル−１−トリアゼン ［（C2H5）2NN2O2CH2OCH3］ 40mlの無水THF中の3.5g（0.023mol）の2,2−ジエチル
−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の
スラリーに、3gの無水炭酸ナトリウムを加えた。よく撹
拌した混合物を０℃に冷却し、次にクロロメチルメチル
エーテルを滴加した。氷浴を除き、反応混合物をアルゴ
ン下、室温で72時間撹拌した。溶剤を回転蒸発器で除去
したところ、1.89gの琥珀色の液体が得られた。粗生成
物を真空蒸留したところ1.68g（41％）の１−（メトキ
シメチレンオキシ）−２−オキソ−3,3−ジエチル−１
−トリアゼンが得られた:1.2mmHgでの沸点67−68℃;NM
R,δ1.113（t,6H）,3.1645（q,4H）,3.498（s,3H）,5.2
62（s,2H）;IR（film）2985,2940,1515,1440,1380,123
5,1165,970cm-1,uv（MeOH），λmax（ε）,227（6,51
1）;MS,m/z（％）,147（M+−30,5）,117（M+−60,10
0）,102（48）,97（10）,89（７）,87（15）,86（42）,
73（14）,72（21）,71（20）,70（13）,61（13）,58（6
3）,57（72）,56（99）． 分析:C、Ｈ、Ｎ C6H15N3O3として計算された理論値:C,
40.68;H,8.47;N,23.73。実験値;C,40.69;H,8.65;N,23.9
0。
Et2NN（NO）O-NA+＋ClCH2OCH3→Et2NN（Ｏ）NOCH2OCH3 実施例７ １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−3,3−
ジエチル−１−トリアゼン （C2H5）2NN2O2CH2CH2OH 20mlの無水THF中の1.51g（0.0097mol）の2,2−ジエチ
ル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩
のスラリーに、1.42ml（0.02mol）の新しく蒸留した２
−ブロモエタノールを加えた。反応混合物を窒素下、還
流しながら一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶剤
を回転蒸発器で除去した。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーし、1:1のジクロロメタン：酢酸エチル
で溶離した。フラクションを、３％OV−17を固定相とし
て用いるGLCによって分析した。生成物を含有する溶液
を合わせ、真空中で蒸発させたところ、160mgの生成物
が得られた： IR（film）3455,2990,2950,2880,1505,1455,1285,1065,
1015,890cm-1;NMR（CDCl3），δ1.105（t,6H）,3.127
（q,4H）,3.920（m,2H）,4.391（m,2H）;MS,m/z（％）,
178（MH+,3）,147（１）,132（９）,118（２）,104
（５）,103（100）,102（56）,87（10）,75（６）,76
（３）,75（29）,73（３）,73（６）,71（14）,57（1
4）,56（20）,55（５）． 正確な質量:C6H16N3O3として計算された理論値 178.11
91;MH+としての実験値 178.1188。
実施例８ １−（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエ
チル−１−トリアゼン （C2H5）2NN2O2CH2CH2Br 17mlのDMF中の2.7g（17.4mmol）の2,2−ジエチル−１
−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の溶液
を、窒素流の下で０℃に冷却した。無水THF中の1.4mlの
1,2−ブロモエタンの溶液を滴加した。添加が完了した
ら、氷浴を除き、得られた混合物を25℃で一晩撹拌し
た。この反応混合物に200mlの水を加え、生成物をエー
テルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸マグネシウムの層に通
して濾過した。溶剤を蒸発して2.1gの粗生成物を得た。
生成物をシリカゲルに通してクロマトグラフィーし、ジ
クロロメタンで溶離したところ、706mgの純粋な１−
（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエチル
−１−トリアゼンが得られた： IR（film）2980,2965,2880,1510,1500,1450,1383,1241,
1235,1070,1005cm-1;NMR,δ1.104（t,6H）,3.124（q,4
H）,3.582（t,2H）,4.522（m,2H）;uv,λmax（ε）,233
（8,977）;MS,m/z（％）,242（MH+,81Br,8）,240（MH+,
79Br,9）,224（４）,223（４）,211（37）,209（36）,1
32（41）,109（56）,107（56）,101（64）,102（100）,
84（32）,72（32）,56（36）． 正確な質量:C6H14 81BrN3O2として計算された理論値 24
2.0327およびC6H14 79BrN3O2として計算された理論値 2
40.0347;MH+としての実験値 242.0356および240.041
7。
実施例９ １−アルコキシ−２−オキソ−３−アルキル−１−トリ
アゼンのＮ−置換による式Ｉの化合物の合成 出発物質１−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル
−１−トリアゼン（ｉ−PrNHN2O2Me）の合成 65mlの無水メタノール中の9.2g（0.065mol）の２−イ
ソプロピル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナト
リウム塩の溶液を０℃に冷却した。この冷溶液に、5ml
（0.07mol）の新しく蒸留した硫酸ジメチルを加え、混
合物を冷たい状態で１時間撹拌した。氷浴を除き、得ら
れた溶液を25℃で一晩撹拌した。溶剤を回転蒸発器で除
去し；残留物をジクロロメタンに取り、５％水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過し；溶剤
を真空中で除去した。残留油は０℃で放置すると結晶化
した。これをエーテルから再結晶すると、3.64g（42
％）の１−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−
１−トリアゼンが得られた：融点29−30℃； IR（film）,3245,2982,2950,1570,1468,1390,1275,120
5,1605,1012,830cm-1;uv（H2O），λmax（ε）,242nm
（6,495）;NMR,δ1.184（d,6H）,3.93（m,1H）,3.977
（s,3H）,5.90（b,1H）;MS,m/z（％）,133（M+,6）,132
（11）,118（32）,102（18）,88（42）,87（７）,86（1
0）,85（８）,73（６）,61（９）,60（５）,57（12）,5
6（17）,49（21）,47（20）,45（32）,44（７）,43（10
0）． 正確な質量:C4H11N3O2として計算された理論値 133.08
51;M+としての実験値 133.0859。
実施例9A １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メ
チル−１−トリアゼン （CH3）2CHN（CH3）N2O2CH3 1.5mlの無水THFおよび0.5mlのN,N−ジメチルホルムア
ミド（DMF）中の上で製造された200mg（1.5mol）の１−
メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−１−トリア
ゼンの溶液に、200mgの微粉砕水酸化ナトリウムを加え
た。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次に0.187m
l（3mmol）のヨウ化メチルで処理し、そして窒素の下で
25℃にて12時間撹拌した、この反応混合物に10mlの水を
加え、生成物をエーテルで抽出した。溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生
成物を5:1のジクロロメタン：酢酸エチルを溶離剤とし
て用いてシリカゲルで生成した。フラクションを３％OV
−210充填ガラスカラムでガスクロマトグラフィー分析
することによってモニターした。生成物を含有するフラ
クションを合わせ、濃縮した。残留油を真空蒸留したと
ころ60％の収率の１−メトキシ−２−オキソ−３−イソ
プロピル−３−メチル−１−トリアゼンが得られた;1mm
Hgでの沸点52℃； IR（film）,2980,2940,2880,1500,1450,1370,1250,106
0,1001,940,738cm-1;uv（H2O），λmax（ε）,236（6,3
91）;NMR,δ1.126（d,6H）,2.840（s,3H）,3.861（m,1
H）,4.028（s,3H）;MS,m/z（％）,147（M+,3）,132（3
2）,102（47）,97（11）,95（８）,91（７）,88（３）,
87（14）,85（24）,71（70）,70（９）,69（19）,68
（４）,67（８）,60（12）,57（51）,56（36）,55（3
2）,49（13）,45（27）,43（100）,42（34）． 正確な質量:C5H13N3O2として計算された理論値 147.10
07;M+としての実験値 147.0982。
実施例9B １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−ア
リル−１−トリアゼン （CH3）2CHN（CH2−CH＝CH2）N2O2CH3 20mlの無水THF中の399mg（3mmol）の１−メトキシ−
２−オキソ−３−イソプロピル−１−トリアゼンの溶液
に、1gの粉末水酸化ナトリウムを加えた。この撹拌混合
物に433μｌ（5mmol）の臭化アリルを加え；混合物を窒
素下、還流しながら２時間加熱した。混合物を蒸発させ
て乾燥し、残留物をジクロロメタンで抽出した。抽出物
を水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、硫酸マグネシウムの層に通して濾過した。溶
剤を蒸発させたところ、454mgの褐色油が得られた。油
をシリカゲルに通してクロマトグラフィーし、5:1のジ
クロロメタン：酢酸エチルで溶離したところ345mgオレ
ンジ色の油が得られた。この油の分別真空蒸留によって
さらに生成したところ、180mgの純粋な１−メトキシ−
２−オキソ−３−イソプロピル−３−アリル−１−トリ
アゼンが薄い黄色の油として得られた;1.9mmHgでの沸点
74℃； IR（film）3085,2982,2942,1502,1460,1445,1390,1238,
1065,1006,942cm-1;NMR,δ1.162（d,6H）,3.474（septe
t,1H）,3.646（d,2H）,4.027（s,3H）,5.204（m,2H）,
5.832（m,1H）． 実施例10 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒ
ドロキシプロピル）−１−トリアゼン CH3CHOHCH2N（CH3）N2O2CH3 10mlのトリエチルアミンおよび20mlの石油エーテル中
の10g（0.112mol）のＮ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シプロピル）アミンの溶液をパルボトルに入れた。溶液
を−80℃に冷却し、排気し、そして60psiの酸化窒素を
装入した。72時間後、圧力を解放し、反応混合物を窒素
と共にフラッシュした。混合物にメタノール中の25％ナ
トリウムメトキシド20mlを加えた。混合物を10分間撹拌
し、石油エーテルを回転蒸発器で除去した。残留物を75
mlのメタノールに取り、０℃に冷却し、次に10mlの硫酸
ジメチルを滴加した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、残
留物を50mlの10％NaOHで処理した。溶液をジクロロメタ
ンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸マグネシウ
ムの層に通して濾過した。溶剤を蒸発させたところ、1.
47gの粗生成物が得られた。粗製物質をシリカゲル上で
クロマトグラフィーし、2:1のジクロロメタン：酢酸エ
チルで溶離したところ1.2gの生成物が得られた： NMR,δ1.199（d,3H）,1.922（m,1H）,3.015（s,3H）,3.
303（m,2H）,3.969（m,1H）,4.033（s,3H）;IR（fil
m）,3450,2980,2945,1595,1450,1340,1230,1060,978,86
0,770cm-1;uv（H2O），λmax（ε）,237nm（5,759）． 実施例11 実施例１の手順を用い、そして2,2−ジエチル−１−
ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩を以下の
化合物の１つに代える： それぞれ以下のものが得られる： 実施例12 実施例１の手順を用い、そして2,2−ジエチル−１−
ニトロソ−１−オキソヒドロジンナトリウム塩を以下の
化合物に代える： 相当するｎ−プロピルエーテル化合物が得られ、これを
その後加水分解すると式Ｉの次の化合物が得られる。
実施例13 1,3−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
ン−１−イルオキシ）プロパン （C2H5）2NN2O2CH2CH2CH2O2N2N（C2H5）２ 12mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド中の1.947g
（0.0126mol）の2,2−ジエチル−１−ニトロソ−１−オ
キシヒドラジンナトリウム塩の部分溶液を０℃に冷却し
た。12mlのTHF中の713μｌ（0.006mol）の1,3−ジヨー
ドプロパンの溶液を、30分かけて滴加した。氷浴を除去
し、得られた反応混合物をアルゴン下で25℃にて一晩撹
拌した。反応混合物へ50mlの蒸留水を加え、次にこれを
エーテルで抽出した。エーテル層を亜硫酸水素ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マグ
ネシウムの層を通して濾過した。溶剤を真空中で蒸発さ
せたところ、1.16gの粗生成物が得られた。精製はシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって行っ
た;5:1の塩化メチレン：酢酸エチルを溶離剤として用い
た。好ましい生成物を含有するフラクションを合わせ、
真空中で蒸発したところ966mg（26％）の1,3−ビス（3,
3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼン−１−イル
オキシ）プロパンが得られた： NMR,δ1.086（t,12H）,2.241（q,2H）,3.101（q,8H）,
4.385（t,4H）;IR（film）,2980,2945,1510,1459,1384,
1240,1065,1008cm-1;uv（H2O），λmax（ε）,235（14,
066）． Et2NN（NO）O-Na+＋Ｉ（CH2）3I→Et2NN（Ｏ）NO（CH2）3ONN（Ｏ）NEt2 実施例14 1,2−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
ン−１−イルオキシ）エタン （C2H5）2NN2O2CH2CH2O2N2N（C2H5）２ 工程1:17mlのDMF中の2.7g（17.4mmol）の2,2−ジエチル
−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の
部分溶液を窒素流の下で０℃に冷却した。無水THF中の
1.4mlの1,2−ジブロモエタンの溶液を滴加した。添加が
完了したら、氷浴を除去し、得られた反応混合物を25℃
で一晩撹拌した。反応混合物へ200mlの水を加え、生成
物をエーテルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し
た。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして硫酸マグネ
シウムの層を通して濾過した。溶剤を真空中で蒸発させ
たところ、2.1gの粗生成物が得られた。生成物をシリカ
ゲルに通してカラムクロマトグラフィーし、ジクロロメ
タンで溶離したところ706mgの純粋な１−（２−ブロモ
エトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリア
ゼンが得られた： IR（film）,2980,2965,2880,1510,1500,1450,1383,124
1,1235,1070,1005cm-1;NMR（CDCl3），δ1.104（t,6
H）,3.124（q,4H）,3.582（t,2H）,4.522（m,2H）;uv,
λmax（ε）,233（8,977）;MS,m/z（％）,242（MH+,81B
r,8）,240（MH+,79Br,9）,224（４）.223（４）,211（3
7）,209（36）,132（41）,109（56）,107（56）,101（6
4）,102（100）,84（32）,72（32）,56（36）． 正確な質量:C6H14 81BrN3O2として計算された理論値 24
2.0327、およびC6H14 79BrN3O2として計算された理論値
240.0347;MH+としての実験値 242.0356および240.04
17。
工程2:5mlのDMF中の1.27g（8.2mmol）の2,2−ジエチル
−１−ニトロソ−１−オキシヒドラジンナトリウム塩の
溶液に、5mlのTHF中の425mg（1.7mmol）の１−（２−ブ
ロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−ト
リアゼンの溶液を加え、得られた溶液を25℃で一晩撹拌
した。反応混合物へ100mlの蒸留水を加え、生成物をペ
ンタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして硫酸マグネシウムの層を通して濾過し、溶剤を回
転蒸発器で除去したところ、476mgの粗生成物が得られ
た。粗製物質を乾燥充填シリカゲル活性IIIで精製し、
5:1のジクロロメタン：酢酸エチルで溶離したところ、
純粋な1,2−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−ト
リアゼン−１−イルオキシ）エタンが得られた:NMR,δ
1.095（t,12H）,3.113（q,8H）,4.50（s,4H）;uv,H2O,
λmax（ε）,232（15,083）;MS/,m/z（％）,292（0.
4）,132（15）,103（30）,102（100）,87（７）,86
（２）,85（５）,75（５）,74（２）,72（11）,71
（４）,70（２）,58（７）,57（17）,56（20）,47
（２）,45（７）,44（87）,43（６）,42（25）． 正確な質量:C10H24N6O4として計算された理論値 292.1
854;M+としての実験値 292.1911。
工程１ 工程２ 実施例15 １−ビニルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
トリアゼン （C2H5）2NN2O2CH＝CH2］ 5mlの無水THF中の100mgの１−（２−ブロモエトキ
シ）−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリアゼン
（実施例14、工程１）の溶液を、200mgの粉末水酸化ナ
トリウムと共に還流しながら24時間加熱した。溶液を濾
過し、溶剤を蒸発させたところ、66mgの生成物が得られ
た： IR（film）,3080,2985,2940,2880,1640,1518,1500,144
2,1388,1245,1170,1145,1016,950,860cm-1;NMR,1.130
（t,6H）,3.219（q,4H）;4.437（q,1H）,4.898（q,1
H）,6.9075（q,1H）． 実施例16 １−ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−3,
3−ジエチル−１−トリアゼン ［（C2H5）2NN2O2SO2NMe2 20mlの無水テトラヒドロフラン中の2.54g（0.0164mo
l）の2,2−ジエチル−１−ニトロソ−１−オキシヒドラ
ジンナトリウム塩のスラリーを０℃に冷却した。これに
1.72ml（0.016mol）のジメチルスルファモイルクロライ
ドを加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、そして濾過
した。濾液を10％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発したところ、2.1gの
生成物混合物が得られた。粗生成物をシリカゲルで精製
し、ジクロロメタンで溶離した： NMRδ1.20（t,6H）,3.30（s,6H）,3.52（q,4H）:uv,λm
ax（ε）,260nm（7,306）and 217nm（7,713）;IR（fil
m）2985,2940,1460,1390,1250,1185,1159,985,960,940,
860,750cm-1. 分析:C、Ｈ、Ｎ C6H16N4O4Sとして計算された理論値:
C,30.00％;H,6.66％;N,23.33％。実験値:C,30.09％;H,
6.72％;N,23.30％。
Et2NN（NO）O-Na+＋ClSO2NMe2−Et2NN（Ｏ）NOSO2NMe
2 新規な合成方法 上記実施例の式（Ｉ）のいくつかの化合物の製造で
は、新規な合成方法が用いられる。以下の記載はこれら
の新規な合成方法をさらに詳しく説明するものである。
下記の第１および第２の新規合成方法では、R1およびR2
が同一ではない式（Ｉ）の化合物を製造しうる。上記実
施例9Aおよび10でこれらの２つの方法を説明する。下記
の第３の新規な合成方法では、R3が式−（CH2）nO（N
O）NNR1R2の基である式（Ｉ）の化合物を製造する。第
３の方法は上記実施例14で例示されている。
第１の新規な合成方法 上記の反応式において、R1、R2およびR3は式Ｉで定義
した通りであり、Ｘは求電子性のR2に対する脱離基（例
えば、ハロ）である。反応は適当な溶剤（例えば、3:1
の無水THF:DMF等）中、室温付近（約25℃）で行う。
第２の新規な合成方法 適当な溶剤（例えば、石油エーテル）中の式R1R2NHの
非対称第２アミンの溶液を、（約60psiおよび約−80℃
の）酸化窒素と共に装入する。溶液から析出する不安定
な複合体は単離せず、メタノール中のナトリウムメトキ
シド（または適当な溶剤中の類似化合物）で処理する。
その後、適当な求電子化合物と約０℃で反応させる。R1
およびR2が同一ではなく、R3がアルキル基構成部分であ
る式Ｉの化合物が得られる。
第３の新規な合成方法 R3が式−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（ｎは２−８の整数
であり、R1およびR2は式Ｉで定義した通りである）であ
る式（Ｉ）の化合物を製造する方法。この方法では、式
R1R2N（NO）NO-M+（M+はアルカリ金属イオンである）の
化合物を適当な溶剤（例えば、THF）中でスラリーに
し、約０℃にて式Ｘ（CH2）nX（Ｘはハロまたは別の脱
離基である）の２官能価求電子化合物で処理する。その
後、温度を室温付近（約25℃）に上げる。
薬理学的試験 平均動脈圧（MAP）および大動脈直径における薬剤の効
果 オスのスプラグ−ドーリーラットのMAP圧への式Ｉの
化合物の効果を、ヘパリンを加えた食塩水を含むカテー
テルを経て左頸動脈に接続した圧力変換器を用いて測定
した。MAPはガラスリコーダーで記録した。ラットを35m
g/kgの初期投与量のネンブタールで、そして必要ならば
より少量を繰り返し注射して麻酔した。試験物質を0.9
％塩化ナトリウムに溶解し、指示投与量をラットにカテ
ーテルを経て左頸静脈に注入した。
表Ｉの試験において、SNP（すなわち、ニトロプルシ
ドナトリウム）を対照として用いた。これは臨床的に有
用な血管拡張薬であるが、作用時間は表Ｉの化合物より
もずっと短かった。結果から、式Ｉの化合物は長く作用
する抗高血圧症薬であり、血圧を長時間有意に低下させ
ることが分かる。
表Ｉのデータとは対照的に、別の２匹のラットにまた
Et2NN（Ｏ）NOMeおよび／またはEt2NN（Ｏ）NOEtを静脈
内投与したが、この薬剤の投与ではMAPに効果は生じな
かった。これらのラットではどっちつかずの効果であっ
たが（例えば、１匹の動物は、直餌治療実験の際の肺の
偶発的な貫通により、試験日の早くから重症の虚血性症
状を示した）、標準的な分離血管リング形成による試験
によって、Et2NN（Ｏ）NOEtには血管緊張低下薬として
の固有の活性があると判定された。ニュージーランドホ
ワイトラビットからの胸の大動脈リングを37℃のpH7.4
の緩衝液中に吊るし、それぞれに10gの予備荷重を加え
た。２時間の平衡時間の後、リングをノルエピネフリン
で予備収縮させた。Et2NN（Ｏ）NOEtを器官の浴に10-9
から10-3Mに連続的に上げた濃度で加えることによって
誘導された弛緩をグラムで測定することにより、投与量
−反応曲線を化合物について作成した（図１参照）。試
験した３つのリングは全て10-7から10-3Mの濃度で有意
な血管緊張低下を示した。我々は、本化合物が実際に高
血圧の治療に有効な再現性および信頼性のある血管緊張
低下効果をもたらす化合物であると結論を下す。
ラビットを用いたインビボ試験では、上記実施例６で
合成したアセタール誘導体も活性であることが証明され
た。化合物（11.4mg）を1.0mlのリン酸塩バッファー食
塩水に溶解し、そして0.9mlを6.5ポンドのニュージーラ
ンドホワイトラビットに静脈内注射した。表Ｉの試験ラ
ットに用いたのと同様な手順で、血行力学的データをラ
ビットで集めた。この20μmol/kgの投与量で、血圧は表
IIに示すような挙動をした。MAPは低い平坦域に急速に
低下し、注射して15分後に実験を終えるまで低い値に留
まった。
本発明の化合物は、血圧の低下が好ましいどのような
心臓血管疾患の治療法にも有用である。これらの疾患に
は慢性高血圧、高血圧発症、急性うっ血性心不全、狭心
症、急性心筋梗塞、左心室不全、脳血管不全および頭蓋
内出血等がある。これらの長時間作用性薬剤は、慢性疾
患の治療で経口投与するのが有利であると考えられる。
薬剤組成物 本発明の薬剤組成物は、有効量の式Ｉの化合物および
その薬学的担体よりなる。担体は一般に用いられるどの
ようなものでもよく、安定性および溶解度のような薬学
的な問題によってのみ限定される。静脈内投与の場合、
担体な滅菌水性担体であり、可溶化剤、バッファー、防
腐剤、酸化防止剤、キレート化剤、および浸透圧調整薬
剤、例えばデキストロースまたは塩化ナトリウムを含有
していてもよい。注射剤組成物に有効な薬剤担体の要件
は、当業者に周知である。（“Pharmaceutics and Phar
macy Practice"、J.B.リピンコット社、フィラデルフィ
ア、1982、バンカー・アンド・カルマー出版、p.238−2
50を参照；また市販の静脈内注射溶液を挙げているASHP
“Handbook on Injectable Drugs"、第４版、トリッセ
ル、p.622−630を参照。これらを引例とする。）本発明
の化合物はまたシクロデキストリン混在複合体のような
混在複合体として配合してもよく、または本化合物をリ
ポソーム内に担わせてもよい。注入剤用の好ましい薬剤
担体はリン酸塩バッファー食塩水、５％デキストロース
および滅菌水である。経口投与も当業者に周知の標準的
な方法によって可能であり、カプセル、錠剤またはこの
ような目的に一般に使用される賦形剤（例えば、コーン
スターチ、微結晶セルロース、PVP、ラクトース、ステ
アリン酸、純水U.S.P.等）を用いた摂取可能な液体があ
る。
本発明の化合物をこれを必要とする患者に投与すると
き、患者の血圧を低下させる適当な投与量は、投与方法
または心臓血管疾患に関係なく、患者の体重1kg当たり
約0.01−100mg（好ましくは約0.1−50mg）であると考え
られる。そのような投与量を１日１−８回（好ましく
は、１日１−４回）投与することが考えられる。そのよ
うな投与量の式Ｉの化合物とするには、約0.01−30mg
（好ましくは0.1−15mg）の式Ｉの化合物１種を含有す
る固体または液体単位投与量形態のものを、これを必要
とする患者に１日１−８回（好ましくは１日１−４回）
投与するするのがよいと考えられる。
本発明を説明してきたが、これを様々に変更しうるこ
とは明らかである。そのような変更は本発明の精神およ
び範囲を逸脱するものとは見なされず、当業者に明らか
なそのような変更は全て本発明の請求の範囲に含まれる
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 Ｃ０７Ｄ 211/98 Ｃ０７Ｄ 211/98 295/22 295/22 Ａ Ｚ (72)発明者 サーヴェドラ，ジョセフ・ユークリッド アメリカ合衆国メリーランド州21708, サーモンド，ブラウンズ・レーン 7189 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】患者の血圧を下げることによって障害を治
    療し得るような、そのような治療を必要とする患者にお
    ける心臓血管障害を治療するための医薬組成物であっ
    て、降圧に有効な量の以下の式の化合物およびその薬剤
    的に許容できる担体からなる医薬組成物： 〔式中、 R1およびR2は同一または異なっており、以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択されるか；
    または R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
    以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
    3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、非置換また
    は置換アリールであり、そしてR5は水素、C1-6直鎖アル
    キルまたはC3-6分枝鎖アルキルである）；そして R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    されるか；または R3は式：−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（式中、ｎは２〜８
    の整数であり、R1およびR2は上記の定義通りである）の
    基である； ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない〕。
  2. 【請求項２】治療される心臓血管障害が慢性高血圧症、
    高血圧性発作、急性鬱血性心臓機能不全、アンギナ、急
    性心筋梗塞、左心室不全、脳血管性不全症および頭蓋内
    出血である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】心臓血管障害が、慢性高血圧症、高血圧性
    発作、急性鬱血性心臓機能不全または急性心筋梗塞であ
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】組成物が注射可能な組成物であり、薬剤的
    に許容できる担体が滅菌されている、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】組成物が錠剤、カプセル剤または接種しう
    る液体の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記
    載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】組成物が式（Ｉ）の化合物を約0.01〜30mg
    含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】R1およびR2は同一または異なっており、以
    下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択され；そし
    て R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    され；または ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない、請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と
    一緒になって以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、 R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C3-8分枝鎖アルキル、C
    3-8シクロアルキル、非置換または置換アリールであ
    り、そしてR5は水素、C1-6直鎖アルキルまたはC3-6分枝
    鎖アルキルである）、請求項１〜３のいずれか１項に記
    載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】組成物が注射可能な組成物であり、薬剤的
    に許容できる担体が滅菌されている、請求項８に記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ）の化合物が以下のもの： １−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１
    −トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−3,3
    −ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−アリルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、 １−（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエ
    チル−１−トリアゼン、 １−（メトキシメチレンオキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メ
    チル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−ア
    リル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒ
    ドロキシプロピル）−１−トリアゼン、 1,3−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）プロパン、 1,2−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、または １−ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−3,
    3−ジエチル−１−トリアゼンである、請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）の化合物が以下のもの： １−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１
    −トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−3,3
    −ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−アリルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、 １−（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエ
    チル−１−トリアゼン、 １−（メトキシメチレンオキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メ
    チル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−ア
    リル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒ
    ドロキシプロピル）−１−トリアゼン、 1,3−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）プロパン、 1,2−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、または １−ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−3,
    3−ジエチル−１−トリアゼン、 である、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】それを必要とする患者における高血圧症
    を治療する医薬組成物であって、降圧に有効な量の以下
    の式の化合物およびその薬剤的に許容できる担体からな
    る医薬組成物： 〔式中、 R1およびR2は同一または異なっており、以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択されるか；
    または R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
    以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
    3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、非置換また
    は置換アリールであり、そしてR5は水素、C1-6直鎖アル
    キルまたはC3-6分枝鎖アルキルである）；そして R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    されるか；または R3は式：−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（式中、ｎは２〜８
    の整数であり、R1およびR2は上記の定義通りである）の
    基である； ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない〕。
  13. 【請求項１３】組成物が注射可能な組成物であり、薬剤
    的に許容できる担体が滅菌されている、請求項12に記載
    の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】組成物が錠剤、カプセル剤または接種し
    うる液体の形態である、請求項12に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】組成物が式（Ｉ）の化合物を約0.01〜30
    mg含む、請求項12に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】R1およびR2は同一または異なっており、
    以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択され；そし
    て R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    され；または ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない、請求項12に記載
    の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】式（Ｉ）の化合物が以下のもの： １−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１
    −トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソ−3,3
    −ジエチル−１−トリアゼン、 １−エトキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−トリ
    アゼン、 １−アリルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、 １−（２−ブロモエトキシ）−２−オキソ−3,3−ジエ
    チル−１−トリアゼン、 １−（メトキシメチレンオキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−3,3−
    ジエチル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−メ
    チル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−イソプロピル−３−ア
    リル−１−トリアゼン、 １−メトキシ−２−オキソ−３−メチル−３−（２−ヒ
    ドロキシプロピル）−１−トリアゼン、 1,3−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）プロパン、 1,2−ビス（3,3−ジエチル−２−オキソ−１−トリアゼ
    ン−１−イルオキシ）エタン、 １−ビニルオキシ−２−オキソ−3,3−ジエチル−１−
    トリアゼン、または １−ジメチルアミノスルホニルオキシ−２−オキソ−3,
    3−ジエチル−１−トリアゼン、 である、請求項12に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】以下の式の化合物： 〔式中、 R1およびR2は同一または異なっており、以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択されるか；
    または R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
    以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
    3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、非置換また
    は置換アリールであり、そしてR5は水素、C1-6直鎖アル
    キルまたはC3-6分枝鎖アルキルである）；そして R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    されるか；または R3は式：−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（式中、ｎは２〜８
    の整数であり、R1およびR2は上記の定義通りである）の
    基である； ただしR1、R2およびR3のうちの少なくとも一つは上記の
    オレフィン基または複素原子置換の直鎖または分枝鎖ア
    ルキル基またはオレフィン基であり、 またさらに、R1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα
    位にハロまたはヒドロキシ置換基をもたない〕。
  19. 【請求項１９】R1およびR2は同一または異なっており、
    以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択される、請
    求項18に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】以下の化合物の製造方法であり： 〔式中、 R1およびR2は同一または異なっており、以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択されるか；
    または R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
    以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
    3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、非置換また
    は置換アリールであり、そしてR5は水素、C1-6直鎖アル
    キルまたはC3-6分枝鎖アルキルである）；そして R3は以下の群： C1-12直鎖アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキシで置
    換されたC1-12直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖アルキル、 C2-12直鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC2-12直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、 ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシまたはハロで置
    換されたC3-12分枝鎖オレフィン、 C1-12アシル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニ
    ル、カーボネート、またはカルバメート誘導体から選択
    されるか；または R3は式：−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（式中、ｎは２〜８
    の整数であり、R1およびR2は上記の定義通りである）の
    基である； ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない〕： 該方法は、式:R1NHN（Ｏ）NOR3（式中、R1およびR3は上
    記の定義通りである）の化合物を式:R2X（式中、R2は上
    記の定義通りであり、Ｘは親電子試薬の脱離基である）
    の化合物と塩基の存在下に反応させることからなる上記
    方法。
  21. 【請求項２１】以下の式の化合物の製造方法であり： 〔式中、 R1およびR2は同一または異なっており、以下の群： C1-12直鎖アルキル、 C1-12アルコキシまたはアシルオキシ置換直鎖アルキ
    ル、 C2-12ヒドロキシまたはハロ置換直鎖アルキル、 C3-12分枝鎖アルキル、 C3-12ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアシルオキ
    シ置換分枝鎖アルキル、 C3-12直鎖オレフィン、 C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換直鎖オレフィン、 C3-12分枝鎖オレフィン、および C3-12ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロま
    たはベンジル置換分枝鎖オレフィンから選択されるか；
    または R1およびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
    以下の群： から選択される複素環を形成する （式中、ｗは１から12であり、ｙは１または２であり、
    ｚは１から５であり、R4は水素、C1-8直鎖アルキル、C
    3-8分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、非置換また
    は置換アリールであり、そしてR5は水素、C1-6直鎖アル
    キルまたはC3-6分枝鎖アルキルである）；そして R3は式：−（CH2）nONN（Ｏ）NR1R2（式中ｎは２〜８の
    整数であり、R1およびR2は上記の定義通りである）の基
    である； ただしR1、R2およびR3は酸素または窒素原子のα位にハ
    ロまたはヒドロキシ置換基をもたない〕； 該方法は、式:R1R2NN（Ｏ）NO-M+（式中、M+はアルカリ
    金属イオンであり、R1およびR2は上記の定義通りであ
    る）の化合物を式:X（CH2）nX（式中、Ｘは親電子試薬
    の脱離基であり、ｎは上記の定義通りである）の二官能
    性親電子試薬と反応させることからなる上記方法。
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Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721365A (en) * 1989-09-15 1998-02-24 Us Health N-substituted piperazine NONOates
US5208233A (en) * 1989-09-15 1993-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5814666A (en) * 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5691423A (en) * 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5910316A (en) * 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US6200558B1 (en) 1993-09-14 2001-03-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US6255277B1 (en) 1993-09-17 2001-07-03 Brigham And Women's Hospital Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage
US5811463A (en) * 1993-10-06 1998-09-22 University Of British Columbia Compositions and method for relaxing smooth muscles
AU7972294A (en) * 1993-10-07 1995-05-01 Entremed, Inc Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5840759A (en) * 1993-10-08 1998-11-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide releasing compounds to protect noncancerous cells from chemotherapeutic agents
EP0722320B1 (en) * 1993-10-08 2000-07-19 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization
HU218280B (en) * 1994-04-26 2000-07-28 Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes
CA2132690A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
US6066333A (en) * 1994-09-22 2000-05-23 William Harvey Research Limited Pharmaceutical control of inflammation
US5700830A (en) * 1994-11-22 1997-12-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5665077A (en) * 1995-04-24 1997-09-09 Nitrosci Pharmaceuticals Llc Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis
US5714511A (en) * 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
EP0946160A4 (en) * 1996-08-27 2007-05-09 Univ Akron LIPOPHILIC POLYAMINESTER FOR THE SPOT-SPECIFIC DISTRIBUTION OF NITROGEN MONOXIDE IN PHARMACEUTICAL USE
US5797887A (en) * 1996-08-27 1998-08-25 Novovasc Llc Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation
EP1439187B1 (en) * 1996-09-27 2013-12-18 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES O2-arylated or o2-glycosylated 1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates and o2-substituted 1- (2-carboxylato)pyrrolidin-1-yl diazen-1-ium-1,2-diolates
EP0929538B1 (en) * 1996-09-27 2004-11-24 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES O?2 -arylated or o?2 -glycosylated 1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates and o?2 -substituted 1- (2-carboxylato)pyrrolidin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolates
US5958427A (en) * 1996-11-08 1999-09-28 Salzman; Andrew L. Nitric oxide donor compounds and pharmaceutical compositions for pulmonary hypertension and other indications
DE69842142D1 (de) * 1997-07-03 2011-04-07 Us Gov Health & Human Serv Stickoxid freistetzende amidin- und enaminverwandte diazeniumdiolate, zubereitungen und verwendungen davon und verfahren zu ihrer herstellung
US20040043068A1 (en) * 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
US6261594B1 (en) 1998-11-25 2001-07-17 The University Of Akron Chitosan-based nitric oxide donor compositions
US6270779B1 (en) * 2000-05-10 2001-08-07 United States Of America Nitric oxide-releasing metallic medical devices
WO2003006427A1 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Johns Hopkins University Compounds that release nitric oxide at controlled rates upon photolysis
AU2002336761A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-07 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health A Nitric oxide-releasing coated medical devices and method of preparing same
US6703046B2 (en) * 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
GB0125222D0 (en) * 2001-10-19 2001-12-12 Barts & London Nhs Trust Composition for the treatment of microbial infections
CA2480033C (en) * 2002-03-21 2011-05-10 The University Of Utah Research Foundation In vivo use of glutathionone s-transferase activated nitric oxide donors
WO2003095398A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7070798B1 (en) 2002-06-21 2006-07-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices incorporating chemically-bound polymers and oligomers of L-arginine
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US6994867B1 (en) 2002-06-21 2006-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing L-arginine
US7011842B1 (en) 2002-06-21 2006-03-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
AU2003281815A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Hu Cross-linked nitric oxide-releasing polyamine coated substrates, compositions comprising same and method of making same
US7094256B1 (en) 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
JP5564158B2 (ja) 2003-07-09 2014-07-30 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 亜硝酸塩によって特定の心臓血管状態を処置する方法
WO2005037339A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Cube Medical A/S A balloon for use in angioplasty
WO2005074598A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Johns Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
WO2005081753A2 (en) * 2004-02-09 2005-09-09 Noxilizer, Inc. Nitric oxide-releasing molecules
US7362274B1 (en) * 2004-07-09 2008-04-22 Huan-Cheng Lien Coupled feed-in butterfly shaped left/right hand circularly polarized microstrip antenna
WO2006037105A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated acrylonitrile-based polymers, and compositions, medical devices, and uses thereof
WO2006125123A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 University Of Cincinnati Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite
JP2009505727A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 メドトロニック ヴァスキュラー インコーポレイテッド 医療機器及びそのコーティングとして有益な一酸化窒素放出生分解性ポリマー
US20070053952A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-08 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide-releasing polymers derived from modified polymers
WO2007053292A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates
WO2007067477A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide-releasing polymers
US8241619B2 (en) 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US20090112197A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US8642093B2 (en) 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8221690B2 (en) 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7811600B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
US8273828B2 (en) 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8349262B2 (en) 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
WO2009086470A2 (en) * 2007-12-27 2009-07-09 Aires Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof
CA2711134A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin ii receptor antagonists
US20090222088A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
JP5529762B2 (ja) 2008-03-07 2014-06-25 ユニバーシティー オブ ユタ リサーチ ファンデーション 活性化一酸化窒素ドナーならびにその作製および使用方法
US20090232863A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US20090232868A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US8158187B2 (en) * 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
US8709465B2 (en) * 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
US9023890B2 (en) * 2009-12-02 2015-05-05 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Nitrate esters and their use for the treatment of muscle and muscle related diseases
EP2533644B1 (en) * 2010-02-12 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclopentyl derivatives
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US20110301299A1 (en) 2010-06-08 2011-12-08 Medtronic Vascular, Inc. Medical Devices and Polymers Therefor Having PTFE Surfaces Modified With Nitric Oxide-Releasing Polymers
AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
CN103347385A (zh) * 2010-10-29 2013-10-09 默沙东公司 二醇二氮烯鎓类杂环衍生物
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
JO3350B1 (ar) * 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9452117B2 (en) 2011-06-01 2016-09-27 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Nitrate esters and their use for the treatment of muscle and muscle related diseases
WO2013009998A2 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
AU2015252808B2 (en) 2014-05-02 2019-02-21 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
WO2016182822A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
MX2019000103A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Profarmacos de fosforo de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
SI3525865T1 (sl) 2016-10-14 2023-01-31 Icu Medical, Inc. Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
JP2022513096A (ja) 2018-11-21 2022-02-07 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド リング及びインサートを有するキャップを備える抗菌装置
AU2021396147A1 (en) 2020-12-07 2023-06-29 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE211789C (ja) *
US3153094A (en) * 1959-06-10 1964-10-13 Du Pont Nitrosamine manufacture
US4265714A (en) * 1980-03-24 1981-05-05 General Electric Company Gas sensing and measuring device and process using catalytic graphite sensing electrode
US4482533A (en) * 1982-01-11 1984-11-13 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing propranolol
US4638079A (en) * 1985-01-17 1987-01-20 Mallinckrodt, Inc. Inhibiting polymerization of ethylenically unsaturated monomers
US4708854A (en) * 1986-03-10 1987-11-24 The Dow Chemical Company Process for the removal of NO from fluid streams using a water-soluble polymeric chelate of a polyvalent metal
JPS63260971A (ja) * 1987-04-20 1988-10-27 Hitachi Chem Co Ltd 放射線硬化型粘着剤組成物
US4952289A (en) * 1988-05-09 1990-08-28 Aquanautics Corporation Macrocyclic amine complexes for ligand extraction and generation
US5094815A (en) * 1988-05-18 1992-03-10 Cornell Research Foundation, Inc. Photolytic interface for HPLC-chemiluminescence detection of non volatile N-nitroso compounds
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US4954526A (en) * 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
US4921683A (en) * 1989-06-20 1990-05-01 The Dow Chemical Company Nitric oxide abatement with polymeric cobalt(III) chelates
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5212204A (en) * 1989-10-18 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antihypertensive compositions and use thereof
FR2653337B1 (fr) * 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
US5087671A (en) * 1990-06-25 1992-02-11 The Curators Of The University Of Missouri Polymers for scavenging nitrosating agents
US5087631A (en) * 1990-12-18 1992-02-11 Glaxo Inc. Oxathi(SIV)azol-5-one compounds

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