JP2560083B2 - 心血管系の治療において活性な化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は心血管の治療に有用な化合物に関し、更に詳
しくは、N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ
ベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニ
ル）−プロピル〕−エチレンジアミン及びその心血系治
療用の用途に関する。

従来の技術 本出願人による欧州特許第41,757号は、血管平滑筋に
対する抗痙攣作用及び抗アレルギー作用を有し、下記一
般式 〔式中、R₁は水素原子、低級アルキル基、又はアリール
アルキル基を示し； R₂は低級アルキル基を示し； Ar₁は置換基を有することのあるアリール基、 アリールアルキル基又は複素環基を示し； Ar₂又はAr₃は同一又は相異なって、置換基を有するこ
とのあるアリール基を示し； A₁は酸素原子又は２個の水素原子を示し、 A₂は水素原子を示し、 A₃は水素原子又は水酸基、を示すか、或いはA₂と共に
２重結合を示す。〕 で表わされる化合物を開示する。

発明の開示 本発明者は、一般式（Ｉ）の化合物の１つであるが、
前記欧州特許には具体的に例示されていない化合物が心
血管の治療に特に有用であるという予期されていない薬
理作用を持つことを見い出した。

従って、本発明は、下記一般式 で表わされるN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメト
キシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフ
ェニル）−プロピル〕−エチレンジアミン又はその薬学
的に許容される酸との塩を提供するものである。

一般式（II）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物と同じ
平滑筋に対する抗痙攣作用を持ち、その結果、血管抵抗
減少及び種々の領域での血流増加において好ましい作用
を持ち、しかも、心拍出量増加作用を持つが、同時に、
心拍数を増加させないという予想外の薬理作用を有する
ものである。これらの特性から、一般式（II）の化合物
は、心臓代謝不全の治療に特に適している。化合物（I
I）の第２の予想外の特性は、血管及び血小板に対する
セロトニンの作用を特異的に拮抗する能力であり、その
結果、化合物（II）は、セロニトンが血小板凝集及び血
管収縮を惹起する冠血管疾患及び他の病理学的状態の治
療に有用である。これらの特性は、一般式（Ｉ）の化合
物では認められないものである。

更に、化合物（II）は、動脈硬化性プラクの形成を妨
げるため、末期あるいは初期段階の動脈硬化症の治療に
有用である。この特性も、一般式（Ｉ）の化合物で認め
られないものである。

従って、更に、本発明は、化合物（II）を含有し、心
臓代謝不全（cardiac decompensation）の治療、冠血管
疾患の治療又は動脈硬化症の予防及び治療に有用である
医薬品製剤を提供するものである。これらの病態が、そ
の原因がしばしば相互関係にあるという点で、時に同時
発生することは、注目に値することである。

化合物（II）の製造は、欧州特許第41,757号に記載の
一般式（Ｉ）の化合物の合成法に従って、有利に、行う
こともできる。

しかし、本発明は、化合物（II）の製造に特に有用な
新規な合成方法を提供するものである。

この方法は、一般式 〔式中、Ｒは水素原子を示し、又は互いに結合してそれ
らが結合する炭素原子間で第二の結合（second bond）
を形成し； Ｘは−CH₂−又は を示す。〕で表わされる化合物を還元することを特徴と
するものである。

一般式（III）の化合物の還元は、アミド化カルボニ
ル基及び不飽和結合（両置換基Ｒが第二の結合を形成す
る場合）が存在する場合にはこれも同時に還元すること
ができる公知の還元剤を用いて行われる。適当な還元剤
としては、ジボラン及びそのテトラヒドロフラン等のエ
ーテルとの錯体、ジメチルスルフィド等の有機硫化物又
はモルホリン等のアミンが挙げられる。２つの置換基Ｒ
が水素原子である場合、還元は水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化アルミニウム等の水素化金属を用いても行
うことが出来る。不活性溶媒中、好ましくは、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキエタン等のエ
ーテル溶媒中にて、０℃から反応混合物の沸点の間で行
なわれる。

一般式（III）の化合物は、N,N′−ジメチルエチレン
ジアミンを二度連続的にアシル化することにより、得ら
れる。このアシル化は、カルボン酸の適当な反応性誘導
体、好ましくはアシルクロリドを用い、酢酸エチル、塩
化メチレン等の不活性溶媒中にて、アルカリ性炭酸水素
塩、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はピリ
ジン又はＮ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下
に、行うことができる。尚トリエチルアミン、ピリジン
は溶媒としても使用できる。最初のアシル化反応の間、
N,N′−ジメチル−エチレンジアミンの窒素原子の１つ
を、例えばN,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−エチレン
ジアミンとして保護しておくのが望ましい。しかし、こ
れは必須ではない。該保護基は、２度目のアシル化を行
う前に、接触還元等の通常の方法で除去される。

N,N′−ジメチル−エチレンジアミンと3,3−ジ−（４
−フルオロフェニル）−プロピオニル クロリド又は3,
3−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−プロペノイル
クロリドとの反応により、下記一般式 で表わされる中間体が得られ、この中間体を3,4,5−ト
リメトキシベンゾイル クロリドと反応させて、Ｘがカ
ルボニル基である一般式（III）の化合物を得る。

同様にN,N′−ジメチル−エチレンジアミンと3,4,5−
トリメトキシベンゾイルクロリドとの反応により、一般
式 で表わされる中間体が得られ、この中間体は、3,3−ジ
−（４−フルオロフェニル）−プロピオニルクロリド又
は3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−２−プロペノ
イルクロリドと反応させることにより、一般式（III）
の化合物に変換される。これらのアシルクロリドは、ジ
ャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ
（J.Am.Chem.Soc.）、70、1612、（1948）に記載される
公知化合物である。

Ｘ＝CH₂である一般式（III）の化合物の製造は、N,
N′−ジメチル−エチレンジアミン又は一般式（IV）の
アミンを3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒドと反応
させ、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを用いるか、接触水素添加により還元させる
還元的アルキル化により実施される。

別法として、Ｘ＝CH₂である一般式（III）の化合物
は、アミノ窒素の脱保護の前後で、化合物（Ｖ）のアミ
ド性カルボニル基を還元をすることによっても得ること
ができる。次いで、反応生成物を上記に従ってアシル化
する。

Ｘ＝CH₂である一般式（III）の化合物の製造の為の上
記反応の別の方法としては、上記の還元性アルキル化反
応と同様の条件下に、3,4,5−トリメトキシ−ベンズア
ルデヒドとＮ−メチル−エタノールアミンとを縮合させ
てもよい。次いで、得られたＮ−メチル−Ｎ−（3,4,5
−トリメトキシベンジル）−エタノールアミンを塩化チ
オニル及び、次いで、メチルアミンと反応させて、N,
N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）
−エチレンジアミンに変換する。かくして得られた生成
物を上記の方法に従って、アシル化する。

既述の如く、化合物（II）は、興味深い薬理作用を有
し、このために、心血管系の種々の疾患の治療及び幾つ
かの観点でその予防に特に有用である。

麻酔イヌにおける薬物動態試験で、化合物（II）は欧
州特許第41,757号に開示の最も優れた化合物と同様の全
身的及び冠血管抵抗減少を惹起した。更に、一般式
（Ｉ）の被検化合物と異なり、心拍数増加を同時に伴う
ことなく心拍出量を増加させた（実施例10参照）。これ
らの特性より、化合物（II）は冠血管疾患及び他の病因
より生じた心臓代謝不全の治療に特に有用である。因み
にこのような治療においては、血管収縮を減少させる薬
物が心機能を抑制せず、心拍数を増加させないことが必
要である。

更に、化合物（II）は血管及び血小板に対するセロト
ニンの作用を特異的に拮抗した（実施例11参照）。凝集
時の血小板からのセロトニンの遊離が、凝集の促進、直
接血管痙縮の惹起及び他の伝達物質による痙縮の増強の
メカニズムであることが知られている。このメカニズム
は、外皮損傷や動脈硬化性プラクを伴う血管において特
に活性である。セロトニンの特異的抑制は、心血管系治
療、特に冠血管疾患における化合物（II）の有用性を示
すものである。

更に、化合物（II）は、過コレステロール食（iperch
olesterolemic diet）を与えられているウサギにおいて
動脈硬化性プラクの形成を妨げ、動脈平滑筋細胞増殖を
抑制する（実施例12参照）。１及び3mg/kgを１日２回皮
下投与することにより、投与60日後に大動脈に存在する
プラク面積を、各々40％及び60％減少させた。

動脈硬化性プラクの形成に対する拮抗作用は、血管攣
縮やアンギナ症状がみられる動脈硬化症の末期段階及び
症状が出現する前の初期段階でも治療上有用である。

実際治療に用いるにあたり、化合物（II）は、そのま
ま又は薬学的に許容できる酸との塩として用いることが
できる。

塩の製造は、通常の方法に従って実施される。適当な
薬学的に許容される酸としては、塩酸、マレイン酸、酒
石酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。本発明は、一般式
（II）の化合物又はその塩の投与に適した医薬品製剤に
も関する。

これらの製剤は、慣用的な方法で製造され、治療量の
化合物（II）と共に、投与経路（経口、非経口、直腸、
経粘膜、経皮、吸入等）に応じた薬剤用担体乃至補薬を
含有する。該医薬品製剤は、固体（カプセル、錠剤、粉
末、コーティング錠）、液体（溶液、懸濁液、乳液）、
半固体（座剤、軟膏、クリーム）及び用時溶解する凍結
乾燥物のいずれかの形態にすることもできる。薬学的に
許容される保存剤、安定化剤、乳化剤、湿潤剤、潤沢
剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、着色剤、矯臭剤等の担
体又は補薬を製剤に加えることができる。又、従来の方
法に従って、活性成分を制御された方法で徐放させる様
に、製剤化することができる。これには、例えば、経皮
投与に有用な医薬用軟膏も含まれる。又、所望であれ
ば、化合物（II）と配合可能で、相補的効果をもたらす
他の治療上有用である物質を加えることもできる。

化合物（II）の用量は、治療すべき疾患の種類、患者
の状態、患者の応答、投与経路等のファクターによって
も異なるが、一般に、経口投与の場合、５〜200mgの化
合物（II）または当量の塩を１日１〜３回に分けて投与
する。静脈内投与（単独投与又は灌流）又は筋肉内投与
による非経口投与の場合、２〜10mgの化合物（II）又は
当量の塩を投与する。

実 施 例 本発明を更に説明するため、実施例を下記に示す。

製造例 実施例１ N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−トリ
メトキシベンゾイル）−エチレンジアミンの製造 N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−エチレンジアミン
（300g）をピリジン（500ml）に溶解した溶液に、3,4,5
−トリメトキシベンゾイルクロリド（338g）を少量ずつ
加えた。室温で１時間放置した後に、水（200ml）を加
え、反応混合物を減圧蒸留した。残渣をCH₂Cl₂に溶解
し、希NaOHで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸
発乾固し、クロマトグラフィー的に純粋な油状物（薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル）、溶難剤:CH₂Cl₂:CH
₃OH:NH₄OH＝86:10:0.6、検出：紫外線又はI₂蒸気）とし
てN,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−ト
リメトキシベンゾイル）−エチレンジアミンを得た。

実施例２ N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−エチレンジアミン塩酸塩の製造 実施例１により得られたN,N′−ジメチル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−エ
チレンジアミン（600g）の95％エタノール（２）の溶
液を濃HClでpH3に酸性化し、10％のパラジウム−炭素を
加えた。反応混合物を50℃で、水素圧10気圧にて水素添
加した。理論量の水素を吸収させた後、触媒を去し、
溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶さ
せ、N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベン
ゾイル）−エチレンジアミン塩酸塩を得た（融点:137−
140℃）。

実施例３ N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−トリ
メトキシエンジル）−エチレンジアミンの製造 実施例１により得られたN,N′−ジメチル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ′−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−エ
チレンジアミン（580g）のTHF（2.4）溶液を、窒素雰
囲気下に、LiAlH₄（60g）のTHF（120ml）懸濁液に加え
た。室温で１時間後、注意して湿潤THFを加え、過剰の
水素化物を分解した。塩を去し、液を蒸発乾固し
た。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、希NaOHで洗浄した。有機層
をNa₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸留し、ク
ロマトグラフィー的に純粋な油状物（シリカゲル−薄膜
クロマトグラフィー、溶難剤:CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH＝86:
10:0.6、検出：紫外線又はI₂蒸気）としてN,N′−ジメ
チル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル）−エチレンジアミンを（沸点:150℃/0.5mmH
g）得た。¹ H−NMR （60MHz、CDCl₃、TMS）： δ（ppm）＝2.2（3H,s）、2.4（3H,s）、2.6（4H,m）、
3.6（2H,s）、4.0（9H,s）、7.5（7H,m） 対応する二塩酸塩は、絶乾エタノール中に塩基を溶解
し、HClで飽和されエタノールで酸性化することにより
得られた。（融点＝245〜247℃） 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−
エタノールアミンの製造 ａ）3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド（3.5g）及
びメチルアミノエタノール （1.5ml）のトルエン（50ml）溶液を還流下に加熱
し、反応中に生成した水を煮沸蒸留した。次いで、溶媒
を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、NaBH
₄（680ml）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を蒸
発乾固し、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、希KHCO₃で洗浄し
た。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて、クロマ
トグラフィー的に純粋な油状物（シリカゲル−薄膜クロ
マトグラフィー、溶離剤:CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH＝94.5:5:
0.5、検出：紫外線又はI₂蒸気）としてＮ−メチル−Ｎ
−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−エタノールアミ
ンを得た。¹ H−NMR （60MHz、CDCl₃、TMS）： δ（ppm）＝2.2（3H,s）、2.6（3H,t）、3.6（2H,s）、
3.8（2H,t）、4.0（9H,s）、6.7（2H,s） ｂ）3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド（100g）の
エタノール95％（200ml）溶液に、メチルアミノエタノ
ール（43ml）及び５％パラジウム−炭素（10g）を添加
した。懸濁液を50℃、水素圧3.5気圧にて水素添加し
た。理論量の水素吸収の後、触媒を過し、溶液を減圧
留去した。残渣を蒸留し、クロマトグラフィー的に純粋
な油状物（シリカゲル−薄層クロマトグラフィー、溶離
剤:CH₂Cl₂:CH₃OH:NH₄OH＝86:10:0.6、検出：紫外線又は
I₂蒸気）としてＮ−メチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキ
シベンジル）−エタノールアミン（融点:170℃/0.5mmH
g）を得た。

実施例５ N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−エチレンジアミン二塩酸塩の製造 ａ）N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−
トリメトキシベンゾイル）−エチレンジアミンの代わり
に実施例３で得られた当量のN,N′−ジメチル−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ′−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−エ
チレンジアミンを用いた他は実施例２と同様にして、N,
N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）
−エチレンジアミン二塩酸塩を得た（融点:183〜185
℃、エタノール／アセトンからの再結晶物）。

ｂ）N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−
トリメトキシベンゾイル）−エチレンジアミンの代わり
に実施例２で得られた当量のN,N′−ジメチル−Ｎ−
（3,4,5−トリメトキシベンゾイ）−エチレンジアミン
塩酸塩を用いた他は実施例３と同様にして、N,N′−ジ
メチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−エチ
レンジアミン二塩酸塩を得た。

ｃ）実施例４で得られたＮ−メチル−Ｎ−（3,4,5−ト
リメトキシベンジル）−エタノールアミン（3g）のCH₂C
l₂（30ml）溶液に、SOCl₂（1.282ml）を５〜10℃で加え
た。２時間還流し、反応混合物を減圧下に蒸発させた。
得られたＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（3,4,5−ト
リメトキシベンジル）−メチルアミンの粗製物を精製せ
ずに次のステップに用いた。絶乾エタノール（20ml）に
溶解後、メチルアミン（30ml）のトルエン溶液（25％）
を加えた。50℃にて７時間後、反応混合物を減圧下に蒸
発させた。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、水及び希NaOHで洗浄
した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下に蒸発させ
た。残渣をエタノール中に溶解し、塩酸を飽和させたエ
タノールで酸性にし、アセトンで希釈することにより、
N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−エチレンジアミン二塩酸塩を分離した。

ｄ）3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド（150g）の
トルエン（300ml）及びN,N′−ジメチルエチレンジアミ
ン（81ml）を２時間還流した。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をHClで飽和させたエタノール（215ml）に溶解
し、10％パラジウム−炭素（30g）を加えた。懸濁液を
圧力３〜4atmで水素化した。理論量の水素吸収の後、溶
液を実施例３と同様に処理し、N,N′−ジメチル−Ｎ−
（3,4,5−トリメトキシベンジル）−エチレンジアミン
二塩酸塩を得た。

実施例６ N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−
プロピオニル〕−エチレンジアミンの製造 実施例２で得られたN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−
トリメトキシベンゾイル−エチレンジアミン（350g）の
ピリジン（４）溶液に3,3−ジ−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピオニルクロリドを加えた。２時間後、反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、
1NK₂CO₃で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上にて乾燥し、蒸
発乾固し、クロマトグラフィー的に純粋な油状物（シリ
カゲル−薄層クロマトグラフィー、溶離剤:CH₂Cl₂:CH₃O
H:NH₄OH＝86:10:0.6、検出：紫外線又はI₂蒸気）として
N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−プ
ロピオニル〕−エチレンジアミンを得た。¹ H−NMR （60MHz、CDCl₃、TMS）： δ（ppm）＝3.1（6H,s）、3.9（3H,s）、3.92（6H,
m）、6.65（2H,s）、７−7.4（8H,m） 質量スペクトル：（M⁺/e）527（100％） 実施例７ N,N′−ジメチル−Ｎ′−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−
プロペノイル〕−エチレンジアミンの製造 N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−エチレンジアミン
及び3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドの代わり
に実施例５で得られた当量のN,N′−ジメチル−Ｎ−
（3,4,5−トリメトキシベンジル）−エチレンジアミン
及び3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−プロペノイ
ルクロリドを用い、且つ反応時間を24時間延長した以外
は、実施例１と同様にして、クロマトグラフィー的に純
粋な油状物（シリカゲル−薄層クロマトグラフィー、溶
離剤:CH₂Cl₂:CH₃OH:H₂O:CH₃COOH＝79:15:1:1、検出：紫
外線又はI₂蒸気）としてN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5
−トリメトキシベンジル−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フ
ルオロフェニル）−プロペノイル〕−エチレンジアミン
を得た。¹ H−NMR （60MHz、CDCl₃、TMS）： δ（ppm）＝2.4（4H,m）、2.8（3H,s）、2.9（3H,s）、
3.4（2H,s）、3.8（9H,s）、6.3（1H,s）、6.6（2H,
s）、７（10H,m） IRスペクトル（neat）：特徴吸収体 1600−1630cm^-1 実施例８ N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−
プロピオニル〕−エチレンジアミン塩酸塩の製造 N,N′−ジメチル−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル
−エチレンジアミンの代わりに実施例５で得られた当量
のN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−エチレンジアミンを用いた他は実施例６と同様に
して、N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベ
ンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニ
ル）−プロピオニル〕−エチレンジアミン塩酸塩を得た
（融点:86〜88℃、ジイソプロピルエーテルからの再結
晶物）。

実施例９ N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−
プロピル〕−エチレンジアミン二塩酸塩の製造（化合物
II） ａ）N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（3,4,5−
トリメトキシベンゾイル）−エチレンジアミンに代えて
実施例６で得られた当量のN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,
4,5−トリメトキシベンゾイル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−
（４−フルオロフェニル）−プロピオニル〕−エチレン
ジアミンを用い且つ２倍量のLiAlH₄を用いる他は実施例
３と同様にして、N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリ
メトキシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオ
ロフェニル）−プロピル〕−エチレンジアミン二塩酸塩
を得た（融点:213〜215℃、絶乾エーテルからの再結晶
物）。¹ H−NMR （60MHz、CDCl₃、TMS）： δ（ppm）＝2.4（3H,s）、2.6（3H,s）、３（2H,m）、
3.65（3H,s）、3.68（6H,s）、6.7（2H,s）、7.3（8H,
m）、 ｂ）実施例８で得られたN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5
−トリメトキシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−
フルオロフェニル）−プロピオニル〕−エチレンジアミ
ン（33.5g）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、Na
BH₄（7.4g）を加えた。溶液を５〜７℃に冷却し、該温
度を保ち、ボロトリフルオライドエテレート（32.8ml）
を滴下した。40℃にて２時間後、反応混合物を冷却し、
6NのHCl（70ml）を加えた。沸点にて２時間加熱し、溶
媒を減圧留去した。残渣を希アンモニアに溶解し、これ
をCH₂Cl₂で抽出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、過
し、蒸発させた。得られた残渣をエタノールに溶解し、
HClで飽和されたエタノールで酸性化した。冷却によっ
て、N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベン
ジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）
−プロピル〕−エチレンジアミン二塩酸塩を析出させた
（沸点:213〜215℃、絶乾エタノールからの再結晶
物）。

ｃ）N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベン
ジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）
−プロピオニル〕−エチレンジアミンに代えて実施例７
で得られた当量のN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリ
メトキシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオ
ロフェニル）−プロペノイル〕−エチレンジアミンを用
い、かつボロトリフルオライド エテレートの使用量を
２倍量にした他は、実施例９−ｂ）と同様にして、N,
N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）
−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェニル）−プロ
ピル〕−エチレンジアミン二塩酸塩を得た（融点:213〜
215℃、絶乾エーテルからの再結晶物）。

薬理試験 欧州特許第41,757号に開示される構造式（Ｉ）で表わ
される下記の化合物を化合物（II）と比較試験した。

化合物（Ａ）:N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメ
トキシベンジル）−Ｎ′−（3,3−ジフェニル−プロピ
ル）−エチレンジアミン 化合物（Ｂ）:N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル）−Ｎ′
−〔3,3−ジ−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−プロピル〕−エチレンジアミン 化合物（Ｃ）:N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル）−Ｎ′
−（3,3−ジフェニル−プロピル）−エチレンジアミン 化合物（Ｄ）:N,N′−ジメチル−Ｎ−ベンジル）−Ｎ′
−（3,3−ジフェニルアリル）−エチレンジアミン 欧州特許第41,757号に記載されたデータによれば、抗
痙攣作用に関する限りでは、化合物（Ａ）が最も活性の
高い化合物である。

実施例10 全身性及び冠血管の血液動態に及ぼす影響の評価 動脈圧を測定するためのカテーテル及び心流量（心臓
指数）及び冠動脈流量を測定するための電磁トランスデ
ューサーをペントバルビタールで麻酔されたイヌに挿入
した。血管抵抗値を、血圧／流量比より計算した。二塩
酸塩とした化合物（II）及び化合物（Ａ）を0.25mg/kg
用量で濃縮塊静注した。

全身の血液動態に及ぼす影響 （ ）内は基準値、即ち、平均値±標準誤差を示す。

化合物（Ａ）は末梢血管抵抗及び動脈圧に対してボー
ダーラインの効果を示した。化合物（II）に匹敵する効
果は、化合物（Ａ）を４倍量（1mg/kg）を投与した場合
にのみ観察されたが、化合物（II）と異なり、化合物
（Ａ）はこの用量で心拍出量を低下させた。

冠血管の血液動態に及ぼす影響 （ ）内は基準値、即ち、平均値±標準誤差を示す。

実施例11 セロトニン（5HT）効果に対する特異的拮抗作用の評
価 ａ）セロトニンによって惹起された血管攣縮に対する拮
抗 腸間膜動脈切片及びウサギ大動脈切片を37℃のクレブ
ス（Krebs）液を含む単離器官用浴槽に入れ、酸素及び
二酸化炭素の混合物（95:5）で通気した。該浴槽へセロ
トニンを添加すると、強度トランスデューサ（strength
transducer）により検出される痙攣を惹起する。化合
物（II）の拮抗作用を抑制濃度（IC₅₀）として下記に結
果を示した： 腸間膜動脈:IC₅₀＝0.22μＭ（信頼限界0.15〜0.31） 大動脈:IC₅₀＝0.16μＭ（信頼限界0.05〜0.56） 同濃度で、一般式（Ｉ）の被検化合物は実質的に非活
性であった。

ｂ）セロトニンによって惹起された血小板凝集の増強 イヌの血小板に5HTを加えると、非凝集濃度のアデノ
シン二リン酸、コラーゲン及びアドレナリンを凝集させ
る。種々の濃度の化合物（II）（二塩酸塩）を血小板と
共にあらかじめインキュベートすることにより、化合物
（II）の単独濃度としてその効果を評価し、閾値阻害濃
度（TIC）として表わした： アデノシン二リン酸TIC＝37±20μＭ コラーゲンTIC＝5.6±４μＭ アドレナリンTIC＝11±5.4μＭ ｃ）セロトニンによって惹起された血小板の変形 ラットの血小板へセロトニンを添加すると、光透過の
最大減少として凝集検出計により測定される変形を惹起
する。種々の濃度の化合物（II）（二塩酸塩）で血小板
をあらかじめ処理し、その活性を50％抑制濃度（IC₅₀）
で表わした。化合物（II）のIC₅₀は8.35±1.35μＭであ
った。

実施例12 ａ）動脈硬化性プラク形成抑制作用の評価 HY/CR系ウサギに過コレステロール食（ipercholester
olemic diet）（２％コレステロール）を60日間給餌
し、給餌終了時にシンドンブラック（Sindon Black）で
大動脈を染色し、面積測定により動脈硬化性プラクの程
度を評価した。化合物（II）（二塩酸塩）を１日２回3m
g/kgの用量で60日間皮下注射したところ、プラクの形成
を有意に（60％）低下させた。

ｂ）動脈平滑筋細胞増殖抑制作用の評価 ラットの大動脈を被検化合物（II）,A,B,C及びＤの存
在下に牛胎児血清を添加した最小必須培地にて24、48及
び78時間インキュベートし、血管平滑筋細胞の培養物を
単離した。上記の時間間隔で、培養物中の細胞数を血球
計を用いて計数し、対照培養物中の細胞数と比較した。
化合物（II）は、５μＭの濃度で細胞増殖を有意に抑制
し、そのIC₅₀は10μＭであった。これら濃度において、
一般式（Ｉ）の被検化合物は抗増殖作用を示さなかっ
た。

実施例13 注射法の製法 組成（１バイアル当り） 化合物（II）（二塩酸塩） 5mg 塩化ナトリウム 12mg 注射用蒸留水 全量2mlとする量 バイアルの製法 再蒸留水（bis−distilled water）（50ml）を加熱ジ
ャケットを備えた溶解器（dissolver）に入れ、攪拌し
ながら化合物（II）（二塩酸塩）（268.75g）を加え
た。混合物を完全溶解するまで穏やかに加熱した（50
℃）、次いで、塩化ナトリウム（860g）の再蒸留水溶液
（５）を溶解器に入れ、更に必要な水を容量（107.5
）まで加えた。均質な溶液になるまで室温にて攪拌し
続けた。溶液を過膜で過し、窒素雰囲気下にバイア
ルに移した（2ml/バイアル）。バイアルをオートクレー
ブに入れ、121℃にて20分間滅菌した。5mg/バイアルの
化合物（II）を含有する注射用溶液の入ったバイアルを
約50,000本得た。

実施例14 錠剤の製法 化合物（II）（二塩酸塩）（2kg）、デンプン（2k
g）、微小結晶セルロース（2.5kg）、タルク（1.4kg）
及びステアリン酸マグネシウム（0.1kg）を36メッシュ/
cm²の篩にかけた。次いで、これらを混合器で均一に分
散するまで混合した。回転圧縮打錠機により混合物を乾
式圧縮した。化合物（II）（二塩酸塩）50mgを含有する
200mg重量の錠剤が約40,000個得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/02 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 213/02

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式 で示されるN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキ
   シベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェ
   ニル）−プロピル〕−エチレンジアミン及びその薬学的
   に許容される酸との塩。
2. 【請求項２】一般式 〔式中、Ｒは水素原子を示すか、又は互いに結合して、
   それらが結合する炭素原子間で第二の結合（second bon
   d）を形成し； Ｘは−CH₂−又は を示す。〕 で表わされる化合物を還元することを特徴とする請求項
   １に記載のN,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメトキ
   シベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフェ
   ニル）−プロピル〕−エチレンジアミンの製造方法。
3. 【請求項３】一般式（III）の化合物の還元を、ジボラ
   ン又はそのエーテルとの錯体又は有機硫化物又はアミン
   を用い、不活性溶媒中にて、０℃から反応混合物の沸点
   の温度で行うことを特徴とする請求項２に記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】化合物（III）の２つの基Ｒが共に水素原
   子であって、不活性溶媒に溶解させた金属水素化物を用
   い、０℃から反応混合物の沸点の温度で還元することを
   特徴とする請求項２に記載の製造方法。
5. 【請求項５】請求項１に記載のN,N′−ジメチル−Ｎ−
   （3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−
   （４−フルオロフェニル）−プロピル〕−エチレンジア
   ミン又はその薬学的に許容される酸との塩を有効成分と
   し、薬学的に許容される担体とを含有する心臓代謝不全
   治療剤。
6. 【請求項６】請求項１に記載のN,N′−ジメチル−Ｎ−
   （3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−
   （４−フルオロフェニル）−プロピル〕−エチレンジア
   ミン又はその薬学的に許容される酸との塩を有効成分と
   し、薬学的に許容される担体とを含有する冠血管疾患治
   療剤。
7. 【請求項７】N,N′−ジメチル−Ｎ−（3,4,5−トリメト
   キシベンジル）−Ｎ′−〔3,3−ジ−（４−フルオロフ
   ェニル）−プロピル〕−エチレンジアミン又はその薬学
   的に許容される酸との塩を有効成分とし、薬学的に許容
   される担体とを含有する動脈硬化症の予防又は治療剤。
8. 【請求項８】請求項１に記載の化合物又はその薬学的に
   許容される酸との塩の有効量と薬学的に許容される担体
   とを混合することを特徴とする心臓代謝不全治療剤の製
   造方法。
9. 【請求項９】請求項１に記載の化合物又はその薬学的に
   許容される酸との塩の有効量と薬学的に許容される担体
   とを混合することを特徴とする冠血管疾患治療剤の製造
   方法。
10. 【請求項１０】請求項１に記載の化合物又はその薬学的
    に許容される酸との塩の有効量と薬学的に許容される担
    体とを混合することを特徴とする動脈硬化症の予防又は
    治療剤の製造方法。