FI89262C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin Download PDFInfo
- Publication number
- FI89262C FI89262C FI882644A FI882644A FI89262C FI 89262 C FI89262 C FI 89262C FI 882644 A FI882644 A FI 882644A FI 882644 A FI882644 A FI 882644A FI 89262 C FI89262 C FI 89262C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dimethyl
- ethylenediamine
- trimethoxybenzyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title abstract description 35
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 title description 8
- -1 3,3-di- (4-fluorophenyl) propyl Chemical group 0.000 title description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- NOMSFNRBXCWAIE-UHFFFAOYSA-N n-[3,3-bis(4-fluorophenyl)propyl]-n,n'-dimethyl-n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)CCN(C)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NOMSFNRBXCWAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- DPRMHNTXGDJDDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-3,4,5-trimethoxy-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N(C)CCN(C)CC=2C=CC=CC=2)=C1 DPRMHNTXGDJDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VCENXJGHEUXZPN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]amino]ethanol Chemical compound COC1=CC(CN(C)CCO)=CC(OC)=C1OC VCENXJGHEUXZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPVFGKMQCCCZNZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCN(C)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 KPVFGKMQCCCZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKQDYBMTQSPXBR-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-[2-[methyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]amino]ethyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)CCN(C)C(=O)CC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YKQDYBMTQSPXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZAXURZYIZHOKJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=CC(Cl)=O)C1=CC=C(F)C=C1 VZAXURZYIZHOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZKIJEFWOGDDDB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CC(Cl)=O)C1=CC=C(F)C=C1 IZKIJEFWOGDDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMRUXOUVXFONR-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]benzamide Chemical compound CNCCN(C)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 TVMRUXOUVXFONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CC1=CC=CC=C1 PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSMPXVSKQRUKFN-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethyl-n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 PSMPXVSKQRUKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLSIJELFSSNKPO-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethyl-n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCCN(C)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GLSIJELFSSNKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHARDPQUEJLREM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3,3-bis(4-fluorophenyl)propanoyl-methylamino]ethyl]-3,4,5-trimethoxy-n-methylbenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C(=O)CC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VHARDPQUEJLREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJEUMVUMZQKEBG-UHFFFAOYSA-N n-[3,3-bis(4-fluorophenyl)propyl]-n,n'-dimethyl-n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)CCN(C)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 NJEUMVUMZQKEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDBNGGHQGJMMFF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,n'-dimethyl-n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)CCN(C)CC=2C=CC=CC=2)=C1 KDBNGGHQGJMMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUJJLCXPHZFGGI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)penta-1,4-dien-3-one Chemical group Fc1ccc(cc1)C(=CC(=O)C=C)c1ccc(F)cc1 OUJJLCXPHZFGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCN(CC1)CC DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOTXBKFGIFEST-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CN(C)CCCl)=CC(OC)=C1OC YJOTXBKFGIFEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJUMOVTQLBUGA-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-[2-[methyl-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]amino]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)CCN(C)C(=O)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 YJJUMOVTQLBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- YUTSDVJEIHETJL-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCCN(C)Cc1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 Chemical compound Cl.CNCCN(C)Cc1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 YUTSDVJEIHETJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYAGUSMJHIVZFS-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-3,3-bis(4-fluorophenyl)propanamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(CC(=O)NCCN)C1=CC=C(C=C1)F XYAGUSMJHIVZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009843 endothelial lesion Effects 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPIXESNGMGPEO-UHFFFAOYSA-N n'-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(CNCCN)=CC(OC)=C1OC YTPIXESNGMGPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M scopolamine butylbromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-HNHWXVNLSA-M 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033194 spasmin Proteins 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
! 89262
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)-propyyli]etyleenidiamiinin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmista miseksi, joka on käyttökelpoinen sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa; tämä yhdiste on N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)-propyyli]etyleenidiami ini.
10 EP-patenttijulkaisussa 41,757, joka on saman haki jan nimissä, on kuvattu yhdisteitä, jotka omaavat kouris-tuksenvastaista vaikutusta verisuonten sileissä lihaksissa ja allergianvastaista vaikutusta ja joilla on yleinen kaava 15
Ri h /ir2
Ar^ci-CH^i-CH^CH-C^ (I, *1 *2 A3 Ar3 20 jossa R2 on vetyatomi, alempi alkyyli tai aryylialkyyli, R2 on alempi alkyyli,
Arx on mahdollisesti substituoitu aryyli, aryylialkyyli 25 tai heterosykli,
Ar2 ja Ar3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ! ovat mahdollisesti substituoituja aryylejä, A2 on happiatomi tai kaksi vetyatomia, A2 on vetyatomi, : ‘30 A3 on vetyatomi tai hydroksyyli, tai se muodostaa yhdessä \: · A2:n kanssa kaksoissidoksen toisen sidoksen.
·)· Nyt on havaittu, että yhdellä yhdisteellä, joka .··. kuuluu yleisen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, mutta jota ei ole esitetty esimerkeissä edellä mainitussa EP :35 patenttijulkaisussa, on odottamattomia farmakologisia 2 89262 ominaisuuksia, jotka tekevät siitä erityisen käyttökelpoisen sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa.
Tämä keksintö koskee menetelmää edellä mainitun N, N' -dimetyyli-N- (3,4,5-trimetoksibentsyyli )-N'-[3,3-di-5 (4-fluorifenyyli)propyyli]etyleenidiamiinin valmistami seksi, jolla on kaava F/o\ f3 fs / c°Cil3 '-' XH-CH -CH -N-CH -CH -N-CH —/ Q 0CH„ (II)
10 /—\ / 22 2 2 “ \ / J
0CHo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.
15 Kaavan II mukaisella yhdisteellä ei ainoastaan ole kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa samanlaista, silei-siin lihaksiin kohdistuvaa kouristuksenvastaista vaikutusta, josta on seurauksena edulliset verisuonten virtausvastusta alentavat ja verivirtausta lisäävät vaikutukset eri 20 alueilla, vaan sen lisäksi sillä on yllättäen sydämen lyöntitilavuutta lisäävä ominaisuus, ja samalla kertaa se ei lisää sydämen lyöntitiheyttä. Näiden ominaisuuksien vuoksi kaavan II mukainen yhdiste on erityisen sovelias sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
25 Toinen odottamaton kaavan II mukaisen yhdisteen ominaisuus on sen kyky toimia antagonistina spesifisesti serotoniinin vaikutuksille verihiutaleissa samoin kuin suonissa, ja siitä syystä kaavan II mukainen yhdiste on hyödyllinen hoidettaessa koronaarisairauksia ja muita pa-30 tologisia tiloja, joissa serotoniini aiheuttaa verihiutaleiden aggregaatiota ja verisuonten supistumista.
Tämä ominaisuus ei ole yhteinen testattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Sen lisäksi kaavan II mukaisen yhdisteen on todettu kykenevän estämään arterio-'35 skleroottisten kerrostumien muodostumista, ja siitä syystä li 3 89262 se on hyödyllinen arterioskleroosin hoidossa sekä myöhäisettä varhaisvaiheessa.
Myöskään tämä ominaisuus ei ole yhteinen testattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa.
5 Siitä syystä kaavan II mukaista yhdistettä voidaan käyttää tehoaineena farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ko-ronaarisairauksien hoidossa tai ennalta ehkäisevässä ja parantavassa arterioskleroosin hoidossa.
10 On syytä huomata, että nämä patologiset tilat ilme nevät joskus samanaikaisesti johtuen siitä, että niillä on usein toisiinsa liittyvä alkuperä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistaminen voidaan käytännöllisesti suorittaa EP-patenttijulkaisussa 41,757 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi esitet tyjen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti kaavan II mukaista yhdistettä ja sen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistetaan siten, että pelkistetään yhdiste, jol-20 la on kaava
r/o\f I f1} « --fOCH
jossa kumpikin R on vetyatomi tai ne muodostavat yhdessä 30 toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja
O
.... n X on CH2 tai ryhmä C, ja mahdollisesti muutetaan kaavan II mukainen yhdiste suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän - 35 hapon kanssa.
4 89262
Kaavan III mukaisten yhdisteiden pelkistäminen suoritetaan tunnetuilla pelkistimillä, jotka kykenevät pelkistämään amidikarbonyyliryhmän ja samanaikaisesti myös mahdollisen tyydyttymättömyyden (silloin kun R:t muodosta-5 vat toisen sidoksen).
Sopivia pelkistimiä ovat diboraani ja sen kompleksit eettereiden kuten tetrahydrofuraanin, orgaanisten sul-fidien kuten dimetyylisulfidin tai amiinien kuten morfo-liinin kanssa.
10 Kun kumpikin R on vetyatomi, pelkistäminen voidaan suorittaa myös metallihydrideillä, kuten esimerkiksi li-tiumalumiinihydridillä tai alumiinihydridillä.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, edullisesti eetteriliuottimessa kuten dietyylieetterissä, tetra-15 hydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet valmistetaan kahdella peräkkäisellä N,N-dimetyylietyleenidiamiinin asyloimisre-aktiolla.
20 Asyloinnit suoritetaan käyttäen sopivaa karboksyy- lihapon reaktiivista johdannaista, edullisesti happoklo-ridia, inertissä liuottimessa kuten etyyliasetaatissa tai dimetyylikloridissa siten, että läsnä on emästä kuten alkalista vetykarbonaattia tai tertiääristä amiinia, esimer-25 kiksi trietyyliamiinia tai pyridiiniä, joka voi toimia myös liuottimena, tai N-dimetyyliaminopyridiiniä.
Ensimmäisen asyloimisreaktion aikana on edullista joskaan ei välttämätöntä suojata N,N'-dimetyylietyleeni-diamiini toisen typen kohdalta esimerkiksi N,N'-dimetyyli-30 N-bentsyylietyleenidiamiinina.
Ennen toisen asyloinnin suorittamista suojaryhmä poistetaan tavallisilla tekniikoilla, esimerkiksi katalyyttisella hydrauksella.
Reaktio N,N'-dimetyylietyleenidiamiinin ja 3,3-di-35 (4-fluorifenyyli)propionyylikloridin tai 3,3-di-(4-fluori- 5 89262 fenyyli)-2-propenoyylikloridin kanssa antaa välituotteen, jolla on kaava C R R CH„ 5 I I I 3 (4-F-C,H ,) C—CH—C—N-CH -CH -iVH-CH (IV) 0 4 2 H 2 2 2 0 10 josta reaktiolla 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kanssa saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X on kar-bonyyli.
Samalla tavalla reaktio N,N'-dimetyylietyleenidi-amiinin ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kesken antaa 15 välituotteen, jolla on kaava
CH „0CH
I 3 3 CH -NH-CH -CH -N-C—( Q Y-0CH„ 3 2 2 II \ / 3 (V) 0 ^OCH, 20 3 joka muutetaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi reaktiolla 3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyylikloridin tai 3,3-di-(4-fluorifenyyli)-2-propenoyylikloridin kanssa.
25 Nämä happokloridit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 70, 1612 (1948).
Sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen, joissa X on CH2, voidaan suorittaa pelkistävän al-•’30 kyloinnin kautta N,N'-dimetyylietyleenidiamiinista tai kaavan IV mukaisesta amiinista, joiden annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin kanssa, ja sitten pelkistetään natriumboorihydridillä, natriumsyanoboorihydridillä tai katalyyttisella hydrauksella.
6 89262
Vaihtoehtoisesti sellainen kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on CH2, voidaan saada pelkistämällä kaavan V mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmä ennen aminotypen suojauksen poistamista tai sen jälkeen.
5 Sitten reaktiotuote asyloidaan edellä esitetyn mu kaisesti.
Vaihtoehtoinen menetelmä edellä esitetylle reaktiolle sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on CH2, käsittää kondensaatioreaktion 10 suorittamisen 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin ja N-metyyli- etanoliamiinin välillä samoissa olosuhteissa kuin edellä on esitetty pelkistävälle alkyloinnille.
Reaktiotuote N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyy-li)etanoliamiini muunnetaan sitten N,N'-dimetyyli-N-15 (3,4,5 trimetoksibentsyyli)etyleenidiamiiniksi reaktiolla tionyylikloridin ja sitten metyyliamiinin kanssa.
Sitten näin saatu tuote asyloidaan edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Kuten edellä mainittiin, kaavan II mukaisella yh-20 disteellä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuk sia, jotka tekevät sen erityisen hyödylliseksi erilaisten sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien hoidossa ja joissakin tapauksissa myös ennaltaehkäisevässä hoidossa.
Verenkiertokokeet nukutetuilla koirilla osoittivat, 25 että yhdiste II saa aikaan systeemisen ja koronaarisuonten virtausvastuksen alenemisen niin kuin parhaat EP-patentti-julkaisussa 41,757 esitetyt yhdisteet. Edelleen se osoittautui myös sydämen lyöntitilavuuden kasvua aiheuttavaksi poiketen siten muista testatuista kaavan I mukaisista yh-30 disteistä, eikä se aiheuttanut samanaikaista sydämen lyön-titiheyden kasvua (katso esimerkki 10). Nämä ominaisuudet tekevät kaavan II mukaisen yhdisteen erityisen hyödylliseksi sekä koronaarisairauden että muuta etiologista alkuperää olevan sydämen vajaatoiminnan hoidossa, sillä täl-35 laisessa käytössä on välttämätöntä, että lääke, joka kyke-
II
7 39262 nee vähentämään verisuonten supistumista, ei heikennä sydämen toimintaa eikä lisää sydämen lyöntitiheyttä.
Edelleen kaavan II mukainen yhdiste osoittautui spesifiseksi antagonistiksi serotoniinin vaikutukselle 5 verihiutaleissa sekä suonissa (katso esimerkki 11).
On tunnettua, että serotoniinin vapautuminen verihiutaleista aggregaation aikana on mekanismi, joka edistää aggregaatiota, aiheuttaa suoria suonispasmeja ja voimistaa muiden tekijöiden aiheuttamia suonispasmeja. Tämä mekanis-10 mi on erityisen tehokas suonissa, joissa on endoteelisia vaurioita ja arterioskleroosista kerrostumia. Spesifinen serotoniinin inhibointi muodostaa vielä yhden käyttöalueen kaavan II mukaiselle yhdisteelle sydän- ja verisuonitautien hoidossa ja erityisesti koronaarisairauksissa.
15 Lisäksi tulokset osoittavat, että kaavan II mukai nen yhdiste pystyi estämään arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista kaneilla, jotka olivat veren kolesterolipitoisuutta nostavalla ruokavaliolla, ja estämään valtimon sileiden lihasten solujen uudiskasvun (katso esi-20 merkki 12).
Annokset 1 ja 3 mg/kg nahan alle kahdesti päivässä alensivat 40 % ja vastaavasti 60 % aortassa olevien kerrostumien alaa 60 päivän hoidon jälkeen.
Arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista 25 estävä vaikutus on terapeuttisesti hyödyllinen ei ainoastaan arterioskleroositilan myöhäisvaiheessa, jossa esiintyy verisuonispasmisia ja rintakipuoireita, vaan myös taudin varhaisvaiheessa ennen kuin oireet ilmenevät.
Käytännössä kaavan II mukaista yhdistettä voidaan 30 käyttää hoidossa sellaisenaan tai suolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Suolojen valmistaminen suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoihin kuuluvat vetykloridi-, maleiini-, viini-, rikki-35 ja fosforihappo.
• 8 39262
Kaavan II mukaista yhdistettä tai sen suoloja voidaan antaa farmaseuttisissa koostumuksissa.
Nämä koostumukset, jotka valmistetaan tavanomaisten tekniikoiden mukaan, sisältävät terapeuttisesti käyttökel-5 poisen määrän kaavan II mukaista yhdistettä yhdessä sopivan kantajan kanssa, joka sisältää farmaseuttiseen käyttöön sopivia täyteaineita (kiinteä, puolikiinteä tai neste) riippuen valitusta antotiestä (oraalinen, parenteraa-linen, rektaalinen, limakalvon läpi, ihon läpi tai sisään-10 hengityksen kautta).
Farmaseuttiset koostumukset voivat sitten olla kiinteitä (kapselit, tabletit, jauheet, päällystetyt tabletit), nesteitä (liuokset, suspensiot tai emulsiot), puo-likiinteitä (peräpuikot, voiteet, emulsiovoiteet) ja pa-15 kastekuivattuja, jotka on tarkoitettu laimennettavaksi ennen käyttöä.
Koostumuksissa voi olla myös lisätäyteaineita kuten farmaseuttisesti hyväksyttäviä säilytysaineita, stabiloi-misaineita, emulgoimisaineita, kostutusaineita, liukasta-20 via aineita, suoloja, jotka säätelevät osmoottista painet ta, puskureita, väriaineita ja makuaineita.
Koostumukset voidaan myös valmistaa (tavanomaisten tekniikoiden mukaisesti) siten, että ne vapauttavat vaikuttavaa ainetta hitaasti ja säädellysti.
25 Tämä suoritusmuoto sisältää myös lääkkeellä käsi tellyt laastarit, jotka ovat hyödyllisiä ihon läpi tapahtuvassa annostelussa.
Jos halutaan, koostumuksiin on mahdollista lisätä muita terapeuttisesti hyödyllisiä aineita, jotka sopivat 30 yhteen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa ja joilla on sitä täydentävä vaikutus.
Annettava kaavan II mukaisen yhdisteen määrä vaih-telee riippuen eri tekijöistä, joista voidaan mainita hoidettavan sairauden laatu, potilaan yleinen tila, yksilöl-35 linen vaste ja valittu antotapa.
li , g 89262 tu
Yleensä oraalisesti annettava annos, joka toistetaan 1-3 kertaa päivässä, on välillä 5 - 200 mg kaavan II mukaista yhdistettä, tai annos sisältää ekvivalentit määrät sen suoloja.
5 Annettaessa parenteraalisesti suonensisäisesti (yk- sittäisannos tai perfuusio) tai lihakseen, annetaan 2 -10 mg kaavan II mukaista yhdistettä tai ekvivalentit määrät sen suoloja.
Seuraavat esimerkit esitetään kuvaamaan paremmin 10 kyseistä keksintöä.
Esimerkki 1 N, N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuokseen, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyliety-15 leenidiamiinia (300 g) pyridiinissä (500 ml), lisättiin 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (338 g) annoksittain.
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin vettä (200 ml), ja reaktioseosta haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin ja pestiin laimealla 20 NaOH:11a.
Orgaaninen faasi, joka oli kuivattu Na2S04:lla, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N,N'-dimetyyli-N bentsyyli-N'-(3,4, 5-trimetoksibentsoyyli )etyleenidiamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromato-25 grafia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:NH40H * 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt).
Esimerkki 2 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )ety-leenidiamiinihydrokloridin valmistaminen 30 Liuos, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (600 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 1, 95 %:isessa etanolissa (2 1), tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 väkevällä HCl:lla, ja lisättiin 10 %:ista palladium/hiili-35 katalysaattoria (120 g).
♦ + 10 89262
Reaktioseosta hydrattiin 50 °C:ssa 1013 kPa:n vety-paineessa .
Kun teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut, katalysaattori suodatettiin pois, ja liuos haihdutettiin 5 alipaineessa; jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jol loin saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyy-li)etyleenidiamiinihydrokloridia (sp. 137 - 140 °C).
Esimerkki 3 N, N' -dimetyyli-N-bentsyyli-N'(3,4, 5-trimetoksibent-10 syyli)etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuos, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (580 g), joka on saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 1, THFrssa (2,4 1), lisättiin typpikehässä suspensioon, jossa oli 15 LiAlH4: a (60 g) THF:ssa (120 ml).
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa hydridiylimäärä hajotettiin lisäämällä varovasti kosteaa THF:a. Suolat suodatettiin pois, ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, pestiin laimealla NaOH:lla; orgaa-20 ninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kui viin.
Jäännös tislattiin, jolloin saatiin N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N '-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etyleenidiamii-nia (kp. 150 °C/66,7 Pa) kromatografisesti puhtaana öljynä 25 (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12: CH30H: NH40H = 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt).
^-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm): 2,2 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,6 (4H, m), 3,6 (2H, s), 4,0 (9H, s). 7,5 (7H, m).
30 Vastaava dihydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs absoluuttiseen etanoliin ja tekemällä happamaksi HCl:lla kyllästetyllä etanolilla (sp. 245 - 247 .C).
Esimerkki 4 N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etanoli-35 amiinin valmistaminen li .
11 89262 a) Liuosta, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsaldehy-diä (3,5 g) ja metyyliaminoetanolia (1,5 ml) tolueenissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja reaktion aikana muodostunut vesi tislattiin atseotrooppisesti.
5 Sitten liuotin haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etanoliin, ja liuokseen lisättiin NaBH4:a (680 mg).
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja 10 sitä pestiin laimealla KHC03-liuoksella.
Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)etanoliamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: 15 CH2C12: CH30H: NH40H = 94,5:5:0,5, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt) .
^-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 2,2 (3H, s), 2,6 (3H, t), 3,6 (2H, s). 3,8 (2H, t), 4,0 (9H, s), 6,7 (2H, s).
b) Liuokseen, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsalde-20 hydiä (100 g) 95-%:isessa etanolissa (200 ml), lisättiin metyyliaminoetanolia (43 ml) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (10 g). Suspensiota hydrattiin 50 °C:ssa ja 355 kPa:n H2-paineessa.
Kun teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut, ka-25 talysaattori suodatettiin pois, liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin N-metyy-. . li-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etanoliamiinia (kp.
170 °C/66,7 Pa) kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatograf ia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:- 30 CH3OH:-NH4OH = 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höy-ryt).
Esimerkki 5 N, N' -dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etylee-nidiamiinihydrokloridin valmistaminen 35 a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty 12 89262 esimerkissä 2, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)etyleenidiamiinia, joka oli 5 saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 3, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4, 5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidi-hydrokloridia (sp. 183 - 185 .C, kiteytetty etanoli/aseto-niseoksesta).
b) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty 10 esimerkissä 3, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )etyleenidiamiinihydrokloridia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 2, saatiin N,N'-dimetyy-15 li-N-( 3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydro-kloridia.
c) Liuokseen, jossa oli N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli )etanoliamiinia (3 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 4, CH2Cl2:ssa (30 ml), lisät- 20 tiin S0Cl2:a (1,282 ml) lämpötilassa 5-10 "C. Kahden tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa; näin saatu raakatuote N-(2-kloorietyyli)-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)metyyliamiinihydrokloridi käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
25 Absoluuttiseen etanoliin (20 ml) liuottamisen jäl keen lisättiin liuosta, jossa oli 25 % metyyliamiinia (30 ml) tolueenissa. Seitsemän tunnin kuluttua 50 °C;ssa reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja pestiin H20:lla ja laimealla Na0H:lla, or-30 gaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa.
Jäännös liuotettiin etanoliin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla kyllästetyllä etanolilla; N,N' -dimetyy-li-N-( 3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydro-35 kloridi eristettiin laimentamalla asetonilla.
li , 13 89262 d) Liuosta, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsaldehy-diä (150 g) tolueenissa (300 ml) ja N,N'-dimetyylietylee-nidiamiinia (81 ml), palautusjäähdytettiin kaksi tuntia.
Sitten liuotin haihdutettiin, ja jäännökseen, joka 5 oli liuotettu HCl:lla kyllästettyyn etanoliin (215 ml) lisättiin 10 %:ista palladium/hiilikatalysaattoria (30 g); suspensiota hydrattiin 304 - 405 kPa:n paineessa.
Sen jälkeen kun teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut, liuoksen kanssa työskenneltiin samoin kuin on 10 esitetty esimerkissä 3; näin saatiin N,N'-dimetyyli-N (3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydroklori-dia.
Esimerkki 6 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-N' 15 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuokseen, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (350 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 2, pyridiinissä (4 1), 20 lisättiin 3,3-di-( 4-fluorifenyyli )propionyylikloridia (317 9) ·
Kahden tunnin kuluttua reaktioseosta haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja pestiin 0,5 M K2C03-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 25 Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N, N' - dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-N'-[3,3-di-(4 fluorifenyyli)propionyyli]etyleenidiamiinia kromatografi-sesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappo-geelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:NH40H = 86:10:0,6, detek-30 tointi: UV-valo tai I2-höyryt).
lH-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 3,1 (6H, s), 3,9 (3H, s). 3,92 (6H, m), 6,65 (2H, s), 7-7,4 (8H, m). Massaspektroskopia: (M*/e 527 (100 %).
Esimerkki 7 35 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'- 14 89262 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propenoyyli]etylen±diam±inin valmistaminen
Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyylietylee-5 nidiamiini ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridi korvattiin ekvivalenteilla määrillä N, N' -dimetyyli-N- (3,4,5-tri-metoksibentsyyli)etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 5, ja 3,3-di-(4-fluorifenyyli )propenoyylikloridia vastaavasti ja reaktioaika pidenit) nettiin 24 tuntiin, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-tri-metoksibentsyyli )-N' - [3,3-di-(4-f luorifenyyli Jpropenoyy-li]etyleenidiamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:H20:CH3C00H = 79:15:1:1, detektointi: UV-valo 15 tai I2-höyryt).
1H-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 2,4 (4H, m), 2,8 (3H, S). 2,9 (3H, s), 3,4 (2H, s), 3,8 (9H, s), 6,3 (1H, s).
6,6 (2H, s), 7 (10H, m).
iR-spektroskopia (kuiviltaan): merkitykselliset vyöt 20 alueella 1600 - 1630 cm"1.
Esimerkki 8 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-( 4-f luorifenyyli )propionyyli]etylenidiamiinihyd-rokloridin valmistaminen 25 a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 6, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli Jetyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N’-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)ety-leenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esi-30 merkissä 5, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli )-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]ety-leenidiamiinihydrokloridia (sp. 86 - 88 °C, kiteytetty di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 9 35 N, N'-dimetyyli-N-(3.4,5-trimetoksibentsyyli)-N'- li is 89262 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etylenidiamiinidihydro-kloridin (kaavan II mukainen yhdiste) valmistaminen a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 3, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- 5 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 6, ja käytettiin kaksinkertaista määrää 10 LiAlH4:a, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetok- sibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etylee-nidiamiinidihydrokloridia (sp. 213 - 215 °C, kiteytetty absoluuttisesta etanolista). 1H-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm): 2,4 (3H, s), 2,6 (3H, s), 3 (2H, m). 3,65 (3H, s), 15 3,68 (6H, s), 6,7 (2H, s). 7,3 (8H, m).
b) Liuokseen, jossa oli N,N’-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N' - [3,3-di-( 4-fluorifenyyli Jpropio-nyyli]etyleenidiamiinia (33,5 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 8, tetrahydrofuraanissa (200 ml), 20 lisättiin NaBH4:a (7,4 g). Liuosta jäähdytettiin lämpötilassa 5 - 7, ja lisättiin pisaroittain booritrifluoriete-raattia (32,8 ml) pitäen lämpötila samana.
Kun reaktioseosta oli pidetty kaksi tuntia 40 °C:-ssa, se jäähdytettiin, ja lisättiin 6 M HC1 (70 ml). Kun : 25 seosta oli kuumennettu kaksi tuntia kiehumislämpötilassa, liuotin haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin laimeaan ammoniakkiin, ja tuotetta uutettiin CH2Cl2:lla.
Talteen otetut orgaaniset kerrokset kuivattiin .. . Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotet- 30 tiin etanoliin, ja liuos tehtiin happamaksi HClrlla kyllästetyllä etanolilla; jäähdyttämällä eristettiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etyleenidiamiinidihydrokloridi(sp. 213 - 215 eC, kiteytetty absoluuttisesta etanolista).
35 c) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty ie 89262 kohdassa 9b), paitsi että N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4fluorifenyyli)propionyyli] etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N’-dimetyyli-N-(3,4, 5-trimetoksibentsyyli)-N’ - [3,3-di-(4-flu-5 orifenyyli)-propenoyyli]etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 7, ja käytettiin kaksinkertaista booritrifluoridieteraattimäärää, saatiin N, N' -dimetyyli-N-( 3,4, 5-trimetoksibentsyyli )-N' - [3,3-di-( 4-f luorifenyyli ) -propyyli] etyleenidiamiinihydrokloridia 10 (sp. 213 - 215 °C kiteytetty absoluuttisesta etanolista Farmakologiset kokeet
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 41,757, testattiin verraten kaavan II mukaiseen yhdisteeseen.
15 Yhdiste A - N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-(3,3-difenyylipropyyli)etyleenidiamiini 20 ( O A CH CH _ 0CH„ \_A I 3 I 3 /TA J (A) CH-CH-CH -N-CH -CH -N-CH—( Γ) \-0CH„ /-V / 2 2 2 2 2 3 (oy och3 25 Yhdiste B - N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-[3,3-di-(4-me- toksifenyyli)-3-hydroksipropyyli]etyleenidiamiini
ch ο/π\ °H CH CH- , V
3 AUh -ch -N-CH -CH -i-CH -Tq) (B) •-30 /-\/ 22 22 2 \ / CH3°\0/
Yhdiste C - N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,3-difenyyli-35 propyyli)etyleenidiamiini li 17 89262
(O A CH CH
\_Λ I 3 I 3 /—Λ (c) /-V CH-CH -CH -N-CH0-CH -N-CH v Q ) <°y 'w
Yhdiste D - N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,3-difenyyli-allyyli)etyleenidiamiini \ O X CH, CH, ^0 \-<\ I J | 3 / \ /-\ C=CH-CH -N-CH -CH -N-CH -( Q > (D) (oy 2 2 2 2 VI/ EP-patenttijulkaisun 41,757 mukaan kouristuksenvas-15 täiseltä vaikutukseltaan aktiivisin yhdisteistä on yhdiste A.
Vaikutukset systeemiseen ja koronaariverenkiertoon Koirille, jotka oli nukutettu pentobarbitaalilla, asennettiin katetrit valtimon paineen määrittämiseksi, ja 20 virtauksen sähkömagneettiset muuttajat sydämen virtaaman (sydänindeksi) ja koronaarivirtaaman määrittämiseksi. Vastukset laskettiin paine/virtaamasuhteesta. Kaavan II mukaista yhdistettä dihydrokloridina ja yhdistettä A annettiin suonensisäisenä boluksena annos 0,25 mg/kg.
; 25 Vaikutukset systeemiseen verenkiertoon, suluissa ( ) perusarvo (keskimääräiset arvot ± standardipoikkeama). Kaavan II mukainen yhdiste
Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 156 ± 12 (167 ± 15) Valtimon paine (mmHg): maksimi 130 ± 6* (149 ± 11) 30 keskiarvo 89 ± 3** (117 ± 7) minimi 72 ± 2** (101 ± 5)
Maksimipumppausnopeus (ml/s/m2): 174,77 ± 10,27* (126,79 ± 14,41)
Systolinen indeksi (ml/lyönnit/m2): 13,39 ± 1,00* 35 (9,51 ± 1,24) ie 39262
Sydänindeksl (l/min/m!): 2,088 ± 0,240 (1,547 ± 0,147) Perifeeristen vastusten kokonaisarvo (inmHg/l/min): 44,366 ± 4,200** (78,497 ± 8,587).
Yhdiste A
5 Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 147 ± 8 (178 ± 11) Valtimon paine (mmHg): maksimi 98 (143 ± 14) keskiarvo 71 ± 8 (112 ± 12) minimi 50 ± 3 (97 ± 11)
Maksimipumppausnopeus (ml/s/m2): 135,58 ± 17,55 10 (138,59 + 21,74)
Systolinen indeksi (ml/lyönnit/m2): 11,11 ± 1,49* (10,09 ± 1,29)
Sydänindeksi (1/min/m2): 1,615 ± 0,237 (1,820 ± 0,311) Perifeeristen vastusten kokonaisarvo (mmHg/l/min): 45,023 15 ± 2,849 (63,985 ± 5,037).
Yhdisteellä A oli rajalliset vaikutukset perifeeristen verisuonten vastuksiin ja valtimon paineeseen.
Kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattavia tuloksia havaittiin vasta sen jälkeen, kun annettiin yhdistettä 20 A neljä kertaa suurempi annos (eli 1 mg/kg), mutta tällä annoksella yhdiste A, poiketen kaavan II mukaisesta yhdisteestä, aiheutti sydämen lyöntitilavuuden pienenemistä.
Vaikutukset koronaariverenkiertoon, suluissa ( ) perusarvo (keskimääräiset arvot ± standardipoikkeama), 25 kaavan II mukaisella yhdisteellä
Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 143 ± 15 (140 ± 14) Valtimon paine (mmHg): maksimi 142 ± 5 (145 ± 3) keskiarvo 102 ± 5 (116 ±4) minimi 87 ± 3* (103 ± 6) : 30 Vasen kierto sepelvaltimon virtauksessa (ml/min): 101,6 ± 10,8* (41,3 ± 3,7)
Keskimääräiset koronaarivastukset (mmHg/ml/min): 1,301 ± 0,141* (2,887 ± 0,381) (*p<0,05, **p<0,01 studentin t-testi arvopareille).
Il 19 89262
Spesifin antagonistin aktiivisuus serotoniinin (5HT) vaikutusten suhteen a) Serotoniinin aihuttamien suonispasmien antagonismi.
5 Suolilievevaltimon suonenseinämät ja kanin aortta laitettiin eristettyjä elimiä varten tarkoitettuihin hauteisiin, jotka sisälsivät Krebsin liuosta 37 °C:ssa, ja niitä ilmastoitiin seoksella, jossa oli happea ja hiilidioksidia 95:5.
10 Serotoniinin lisääminen hauteeseen aiheuttaa spas min joka havaitaan vahvistimella.
Kaavan II mukaisen yhdisteen antagonistinen vaikutus, joka on ilmaistu estopitoisuutena (IC50), antoi seu-raavat tulokset: 15 Suolilievevaltimo: IC50 = 0,22 μΜ (varmuusväli 0,15 - 0,31) Aortta: IC50 = 0,16 μΜ (varmuusväli 0,05 - 0,56).
Samoilla konsentraatioilla testatut kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat käytännöllisesti katsoen tehottomiksi .
20 b) Serotoniinin aiheuttaman aggregaation voimistu minen 5HT:n lisääminen koiran verihiutaleisiin aiheuttaa aggregaation adenosiinidifosfaatin, kollageenin ja adrenaliinin ei-aggregoivilla pitoisuuksilla.
.25 Kaavan II mukaisen yhdisteen (dihydrokloridi) vai kutukset, ilmaistuna yksittäisenä pitoisuutena, tutkittiin esi-inkuboimalla verihiutaleita yhdisteen eri konsentraa-tioiden kanssa ja ilmaistiin inhibitiokynnyspitoisuutena (TIC): :30 Adenosiinidifosfaatti, TIC = 37 ± 20 μΜ Kollageeni, TIC = 5,6 ± 4 μΜ Adrenaliini, TIC = 11 ± 5,4 μΜ c) Serotoniinin aiheuttama verihiutaleiden muodon muuttuminen.
35 Serotoniinin lisääminen rotan verihiutaleisiin ai- 20 69262 heuttaa niiden muodon muuttumisen, joka mitataan aggrego-metrillä valon transmission vähenemisen maksimiarvona.
Kaavan II mukainen yhdiste (dihydrokloridi) testattiin esikäsittelemällä verihiutaleita yhdisteen eri kon-5 sentraatioilla, ja aktiivisuus ilmaistiin 50 %-isesti inhiboivana pitoisuutena (IC50).
Kaavan II mukaisen yhdisteen IC50-arvon todettiin olevan 8,35 ± 1,35 μΜ.
Arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista 10 estävän vaikutuksen tutkiminen
Kaneja HY/CR pidettiin veren kolesterolipitoisuutta nostavalla ruokavaliolla (2 % kolesterolia) 60 päivää, jolloin suoritettiin pinta-alan mittaus sen jälkeen, kun aortta oli värjätty Sindon Black:11a, ja arterioskleroot-15 tisten kerrostumien laajuus tutkittiin.
Kaavan II mukainen yhdiste (dihydrokloridi) annettuna nahan alle annoksena 3 mg/kg kaksi kertaa päivässä 60 päivän ajan alensi merkitsevästi (60 %) kerrostumien muodostumista .
20 Valtimon sileiden solujen uudiskasvun estämisvaiku- tuksen tutkiminen
Viljelmää, jossa oli rotan aortasta eristettyjä sileiden lihasten soluja, inkuboitiin testattavien yhdisteiden II, A, B, C ja D läsnä ollessa 24, 48 ja 72 tuntia 25 minimal essential medium -väliainetta, johon oli lisätty naudan sikiön seerumia: edellä mainituin aikavälein viljelmän solujen lukumäärä laskettiin verisolujen laskukam-miolla, ja tuloksia verrattiin solujen lukumäärään vertai-luvilj elmässä.
30 Kaavan II mukainen yhdiste esti merkitsevästi solu jen uudiskasvua pitoisuudella 5 μΜ, ja sen IC50-arvo oli 10 μΜ.
Näillä pitoisuuksilla testatut kaavan I mukaiset yhdisteet eivät osoittaneet uudiskasvua estävää vaikutus-35 ta.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N’-dime-tyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluori- 5 fenyyli)propyyli]etyleenidiamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava (II) F/ C)\ CH CH„ ,0CH i 3 i 3 /—K 3 10 '- CH-CH2-CH2-N-CH2-CH2-N-CH2-/ O /~0CH3 (II) *<0/ J 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostaminen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (III) 20 */Ö\f ? «3 «3 /-r0CH3 \ ' C—CH—C—N-CH -CH -N—X—( O V“ÖCH- (111) /—\ / Il 22 \ / J F-^O)/ ° 25 jossa kumpikin R on vetyatomi tai ne muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja 0 M •'30 X on CH2 tai ryhmä C, ja mahdollisesti muutetaan kaavan II mukainen yhdiste suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen yhdisteen 35 pelkistäminen suoritetaan diboraanilla tai sen komplek- 22 89262 seilla eettereiden, orgaanisten sulfidien tai amiinien kanssa, inertissä liuottimessa ja lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että silloin kun kumpikin R kaavan III mukaisessa yhdisteessä on vetyatomi, pelkistäminen suoritetaan metallihydrideillä inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. li 23 8926 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2080087 | 1987-06-05 | ||
| IT20800/87A IT1205124B (it) | 1987-06-05 | 1987-06-05 | Composto attivo nella terapia carciovascolare |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882644A0 FI882644A0 (fi) | 1988-06-03 |
| FI882644L FI882644L (fi) | 1988-12-06 |
| FI89262B FI89262B (fi) | 1993-05-31 |
| FI89262C true FI89262C (fi) | 1993-09-10 |
Family
ID=11172253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882644A FI89262C (fi) | 1987-06-05 | 1988-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988735A (fi) |
| EP (1) | EP0293925B1 (fi) |
| JP (1) | JP2560083B2 (fi) |
| AT (1) | ATE68474T1 (fi) |
| AU (1) | AU601283B2 (fi) |
| CA (1) | CA1329398C (fi) |
| DE (1) | DE3865531D1 (fi) |
| ES (1) | ES2039506T3 (fi) |
| FI (1) | FI89262C (fi) |
| GR (1) | GR3002925T3 (fi) |
| IT (1) | IT1205124B (fi) |
| PT (1) | PT87644B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2074946B1 (es) * | 1993-07-19 | 1996-06-16 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la 1,2-etanodiamina-n,n,n',n'-tetrasustituida. |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US7511077B2 (en) * | 2005-02-09 | 2009-03-31 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diamine calcium channel blockers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3400155A (en) * | 1963-03-01 | 1968-09-03 | Hoechst Ag | N-(1-phenyl-propyl-(2))-n-aminoethyl-(2')-diphenylamines and the salts thereof |
| US3321523A (en) * | 1965-03-29 | 1967-05-23 | Donau Pharmazie G M B H | N-(beta-diethylamino ethyl)-n-[beta-(p-methoxy phenyl) ethyl] anilines and salts thereof |
| US3876702A (en) * | 1968-04-26 | 1975-04-08 | Rudolf Theodor Petersen | N,n-bis-(diphenylalkyl)-alkylendiamine and their salts |
| FR2279383A1 (fr) * | 1974-04-25 | 1976-02-20 | Synthelabo | Nouveaux derives tetrasubstitues des alcoylene-diamines, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| IT1150959B (it) * | 1980-06-10 | 1986-12-17 | Simes | Sostanze datate di attivita' antispastica vasale e procedimenti per la loro preparazione |
| IT1164389B (it) * | 1983-08-05 | 1987-04-08 | Zambon Spa | Derivati n-sostituiti dell'1-(4'-alchiltiofenil)-2-ammino-1,3-propandiolo |
| DE3542994A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8603765D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg | Compounds |
| HU200591B (en) * | 1986-07-11 | 1990-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
-
1987
- 1987-06-05 IT IT20800/87A patent/IT1205124B/it active
-
1988
- 1988-05-24 US US07/197,977 patent/US4988735A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-31 AU AU16918/88A patent/AU601283B2/en not_active Ceased
- 1988-06-01 CA CA000568270A patent/CA1329398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-03 EP EP88108933A patent/EP0293925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-03 PT PT87644A patent/PT87644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-03 ES ES198888108933T patent/ES2039506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-03 DE DE8888108933T patent/DE3865531D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-03 AT AT88108933T patent/ATE68474T1/de active
- 1988-06-03 FI FI882644A patent/FI89262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 JP JP63140340A patent/JP2560083B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401497T patent/GR3002925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0293925B1 (en) | 1991-10-16 |
| DE3865531D1 (de) | 1991-11-21 |
| EP0293925A2 (en) | 1988-12-07 |
| JP2560083B2 (ja) | 1996-12-04 |
| CA1329398C (en) | 1994-05-10 |
| IT8720800A0 (it) | 1987-06-05 |
| ATE68474T1 (de) | 1991-11-15 |
| US4988735A (en) | 1991-01-29 |
| PT87644A (pt) | 1988-07-01 |
| AU601283B2 (en) | 1990-09-06 |
| JPS6485952A (en) | 1989-03-30 |
| IT1205124B (it) | 1989-03-15 |
| ES2039506T3 (es) | 1993-10-01 |
| FI882644A0 (fi) | 1988-06-03 |
| PT87644B (pt) | 1992-09-30 |
| AU1691888A (en) | 1988-12-08 |
| FI89262B (fi) | 1993-05-31 |
| FI882644L (fi) | 1988-12-06 |
| GR3002925T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0293925A3 (en) | 1989-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5739169A (en) | Aromatic compounds for inhibiting immune response | |
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| JPH05509077A (ja) | Ｎ，ｎ’―二置換グアニジン類及びそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途 | |
| EP0470127A1 (en) | Pcp receptor ligands and the use thereof | |
| US7592350B2 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
| JPS61126025A (ja) | アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物 | |
| FI90545B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI89262C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin | |
| US12274694B2 (en) | Dizocilpine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists | |
| SK282010B6 (sk) | Substituované benzyloxykarbonylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| JP2002537283A (ja) | フェニルアラニノール誘導体 | |
| EP0286293B1 (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4945114A (en) | Therapeutic agents containing enantiomers of propafenone | |
| EP0174458A1 (de) | Verwendung von 4H-1,4 Benzothiazinen bei der Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen der Atemwege, Entzündungen/Rheuma, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien und Infarkten, Herzrhythmusstörungen, Arteriosklerose und Dermatosen, Arzneimittel zu diesem Zweck sowie Wirkstoffe, die in diesen Arnzeimitteln enthalten sind | |
| JPS63101322A (ja) | トロンボキサンａ↓２受容体拮抗剤 | |
| US6251898B1 (en) | Medical use of fluorenone derivatives for treating and preventing brain and spinal injury | |
| US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators | |
| FI81802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. | |
| RU2848695C2 (ru) | Антигипертензивное полиольное соединение и его производное | |
| US5274121A (en) | N-methyl-N-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]amide congeners as muscarinic agents | |
| FI70883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer | |
| CS221848B2 (en) | Method of making the ethaloamine derivatives | |
| EP3328826B1 (en) | Novel adamantane and memantine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists | |
| KR20050007056A (ko) | 5-리폭시게나제 억제용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A. |