FI89262B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin Download PDF

Info

Publication number
FI89262B
FI89262B FI882644A FI882644A FI89262B FI 89262 B FI89262 B FI 89262B FI 882644 A FI882644 A FI 882644A FI 882644 A FI882644 A FI 882644A FI 89262 B FI89262 B FI 89262B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
dimethyl
ethylenediamine
trimethoxybenzyl
Prior art date
Application number
FI882644A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882644A (fi
FI89262C (fi
FI882644A0 (fi
Inventor
Cesare Casagrande
Francesco Santangelo
Maria Luisa Calabi
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI882644A0 publication Critical patent/FI882644A0/fi
Publication of FI882644A publication Critical patent/FI882644A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89262B publication Critical patent/FI89262B/fi
Publication of FI89262C publication Critical patent/FI89262C/fi

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Description

! 89262
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)-propyyli]etyleenidiamiinin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmista miseksi, joka on käyttökelpoinen sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa; tämä yhdiste on N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)-propyyli]etyleenidiami ini.
10 EP-patenttijulkaisussa 41,757, joka on saman haki jan nimissä, on kuvattu yhdisteitä, jotka omaavat kouris-tuksenvastaista vaikutusta verisuonten sileissä lihaksissa ja allergianvastaista vaikutusta ja joilla on yleinen kaava 15
Ri h /ir2
Ar^ci-CH^i-CH^CH-C^ (I, *1 *2 A3 Ar3 20 jossa R2 on vetyatomi, alempi alkyyli tai aryylialkyyli, R2 on alempi alkyyli,
Arx on mahdollisesti substituoitu aryyli, aryylialkyyli 25 tai heterosykli,
Ar2 ja Ar3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ! ovat mahdollisesti substituoituja aryylejä, A2 on happiatomi tai kaksi vetyatomia, A2 on vetyatomi, : ‘30 A3 on vetyatomi tai hydroksyyli, tai se muodostaa yhdessä \: · A2:n kanssa kaksoissidoksen toisen sidoksen.
·)· Nyt on havaittu, että yhdellä yhdisteellä, joka .··. kuuluu yleisen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, mutta jota ei ole esitetty esimerkeissä edellä mainitussa EP :35 patenttijulkaisussa, on odottamattomia farmakologisia 2 89262 ominaisuuksia, jotka tekevät siitä erityisen käyttökelpoisen sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa.
Tämä keksintö koskee menetelmää edellä mainitun N, N' -dimetyyli-N- (3,4,5-trimetoksibentsyyli )-N'-[3,3-di-5 (4-fluorifenyyli)propyyli]etyleenidiamiinin valmistami seksi, jolla on kaava F/o\ f3 fs / c°Cil3 '-' XH-CH -CH -N-CH -CH -N-CH —/ Q 0CH„ (II)
10 /—\ / 22 2 2 “ \ / J
0CHo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.
15 Kaavan II mukaisella yhdisteellä ei ainoastaan ole kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa samanlaista, silei-siin lihaksiin kohdistuvaa kouristuksenvastaista vaikutusta, josta on seurauksena edulliset verisuonten virtausvastusta alentavat ja verivirtausta lisäävät vaikutukset eri 20 alueilla, vaan sen lisäksi sillä on yllättäen sydämen lyöntitilavuutta lisäävä ominaisuus, ja samalla kertaa se ei lisää sydämen lyöntitiheyttä. Näiden ominaisuuksien vuoksi kaavan II mukainen yhdiste on erityisen sovelias sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
25 Toinen odottamaton kaavan II mukaisen yhdisteen ominaisuus on sen kyky toimia antagonistina spesifisesti serotoniinin vaikutuksille verihiutaleissa samoin kuin suonissa, ja siitä syystä kaavan II mukainen yhdiste on hyödyllinen hoidettaessa koronaarisairauksia ja muita pa-30 tologisia tiloja, joissa serotoniini aiheuttaa verihiutaleiden aggregaatiota ja verisuonten supistumista.
Tämä ominaisuus ei ole yhteinen testattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Sen lisäksi kaavan II mukaisen yhdisteen on todettu kykenevän estämään arterio-'35 skleroottisten kerrostumien muodostumista, ja siitä syystä li 3 89262 se on hyödyllinen arterioskleroosin hoidossa sekä myöhäisettä varhaisvaiheessa.
Myöskään tämä ominaisuus ei ole yhteinen testattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa.
5 Siitä syystä kaavan II mukaista yhdistettä voidaan käyttää tehoaineena farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia sydämen vajaatoiminnan hoidossa, ko-ronaarisairauksien hoidossa tai ennalta ehkäisevässä ja parantavassa arterioskleroosin hoidossa.
10 On syytä huomata, että nämä patologiset tilat ilme nevät joskus samanaikaisesti johtuen siitä, että niillä on usein toisiinsa liittyvä alkuperä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistaminen voidaan käytännöllisesti suorittaa EP-patenttijulkaisussa 41,757 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden syntetisoimiseksi esitet tyjen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaisesti kaavan II mukaista yhdistettä ja sen suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistetaan siten, että pelkistetään yhdiste, jol-20 la on kaava
r/o\f I f1} « --fOCH
jossa kumpikin R on vetyatomi tai ne muodostavat yhdessä 30 toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja
O
.... n X on CH2 tai ryhmä C, ja mahdollisesti muutetaan kaavan II mukainen yhdiste suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän - 35 hapon kanssa.
4 89262
Kaavan III mukaisten yhdisteiden pelkistäminen suoritetaan tunnetuilla pelkistimillä, jotka kykenevät pelkistämään amidikarbonyyliryhmän ja samanaikaisesti myös mahdollisen tyydyttymättömyyden (silloin kun R:t muodosta-5 vat toisen sidoksen).
Sopivia pelkistimiä ovat diboraani ja sen kompleksit eettereiden kuten tetrahydrofuraanin, orgaanisten sul-fidien kuten dimetyylisulfidin tai amiinien kuten morfo-liinin kanssa.
10 Kun kumpikin R on vetyatomi, pelkistäminen voidaan suorittaa myös metallihydrideillä, kuten esimerkiksi li-tiumalumiinihydridillä tai alumiinihydridillä.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, edullisesti eetteriliuottimessa kuten dietyylieetterissä, tetra-15 hydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet valmistetaan kahdella peräkkäisellä N,N-dimetyylietyleenidiamiinin asyloimisre-aktiolla.
20 Asyloinnit suoritetaan käyttäen sopivaa karboksyy- lihapon reaktiivista johdannaista, edullisesti happoklo-ridia, inertissä liuottimessa kuten etyyliasetaatissa tai dimetyylikloridissa siten, että läsnä on emästä kuten alkalista vetykarbonaattia tai tertiääristä amiinia, esimer-25 kiksi trietyyliamiinia tai pyridiiniä, joka voi toimia myös liuottimena, tai N-dimetyyliaminopyridiiniä.
Ensimmäisen asyloimisreaktion aikana on edullista joskaan ei välttämätöntä suojata N,N'-dimetyylietyleeni-diamiini toisen typen kohdalta esimerkiksi N,N'-dimetyyli-30 N-bentsyylietyleenidiamiinina.
Ennen toisen asyloinnin suorittamista suojaryhmä poistetaan tavallisilla tekniikoilla, esimerkiksi katalyyttisella hydrauksella.
Reaktio N,N'-dimetyylietyleenidiamiinin ja 3,3-di-35 (4-fluorifenyyli)propionyylikloridin tai 3,3-di-(4-fluori- 5 89262 fenyyli)-2-propenoyylikloridin kanssa antaa välituotteen, jolla on kaava C R R CH„ 5 I I I 3 (4-F-C,H ,) C—CH—C—N-CH -CH -iVH-CH (IV) 0 4 2 H 2 2 2 0 10 josta reaktiolla 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kanssa saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X on kar-bonyyli.
Samalla tavalla reaktio N,N'-dimetyylietyleenidi-amiinin ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin kesken antaa 15 välituotteen, jolla on kaava
CH „0CH
I 3 3 CH -NH-CH -CH -N-C—( Q Y-0CH„ 3 2 2 II \ / 3 (V) 0 ^OCH, 20 3 joka muutetaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi reaktiolla 3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyylikloridin tai 3,3-di-(4-fluorifenyyli)-2-propenoyylikloridin kanssa.
25 Nämä happokloridit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on esitetty julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 70, 1612 (1948).
Sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen, joissa X on CH2, voidaan suorittaa pelkistävän al-•’30 kyloinnin kautta N,N'-dimetyylietyleenidiamiinista tai kaavan IV mukaisesta amiinista, joiden annetaan reagoida 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin kanssa, ja sitten pelkistetään natriumboorihydridillä, natriumsyanoboorihydridillä tai katalyyttisella hydrauksella.
6 89262
Vaihtoehtoisesti sellainen kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on CH2, voidaan saada pelkistämällä kaavan V mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmä ennen aminotypen suojauksen poistamista tai sen jälkeen.
5 Sitten reaktiotuote asyloidaan edellä esitetyn mu kaisesti.
Vaihtoehtoinen menetelmä edellä esitetylle reaktiolle sellaisten kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on CH2, käsittää kondensaatioreaktion 10 suorittamisen 3,4,5-trimetoksibentsaldehydin ja N-metyyli- etanoliamiinin välillä samoissa olosuhteissa kuin edellä on esitetty pelkistävälle alkyloinnille.
Reaktiotuote N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyy-li)etanoliamiini muunnetaan sitten N,N'-dimetyyli-N-15 (3,4,5 trimetoksibentsyyli)etyleenidiamiiniksi reaktiolla tionyylikloridin ja sitten metyyliamiinin kanssa.
Sitten näin saatu tuote asyloidaan edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Kuten edellä mainittiin, kaavan II mukaisella yh-20 disteellä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuk sia, jotka tekevät sen erityisen hyödylliseksi erilaisten sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien hoidossa ja joissakin tapauksissa myös ennaltaehkäisevässä hoidossa.
Verenkiertokokeet nukutetuilla koirilla osoittivat, 25 että yhdiste II saa aikaan systeemisen ja koronaarisuonten virtausvastuksen alenemisen niin kuin parhaat EP-patentti-julkaisussa 41,757 esitetyt yhdisteet. Edelleen se osoittautui myös sydämen lyöntitilavuuden kasvua aiheuttavaksi poiketen siten muista testatuista kaavan I mukaisista yh-30 disteistä, eikä se aiheuttanut samanaikaista sydämen lyön-titiheyden kasvua (katso esimerkki 10). Nämä ominaisuudet tekevät kaavan II mukaisen yhdisteen erityisen hyödylliseksi sekä koronaarisairauden että muuta etiologista alkuperää olevan sydämen vajaatoiminnan hoidossa, sillä täl-35 laisessa käytössä on välttämätöntä, että lääke, joka kyke-
II
7 39262 nee vähentämään verisuonten supistumista, ei heikennä sydämen toimintaa eikä lisää sydämen lyöntitiheyttä.
Edelleen kaavan II mukainen yhdiste osoittautui spesifiseksi antagonistiksi serotoniinin vaikutukselle 5 verihiutaleissa sekä suonissa (katso esimerkki 11).
On tunnettua, että serotoniinin vapautuminen verihiutaleista aggregaation aikana on mekanismi, joka edistää aggregaatiota, aiheuttaa suoria suonispasmeja ja voimistaa muiden tekijöiden aiheuttamia suonispasmeja. Tämä mekanis-10 mi on erityisen tehokas suonissa, joissa on endoteelisia vaurioita ja arterioskleroosista kerrostumia. Spesifinen serotoniinin inhibointi muodostaa vielä yhden käyttöalueen kaavan II mukaiselle yhdisteelle sydän- ja verisuonitautien hoidossa ja erityisesti koronaarisairauksissa.
15 Lisäksi tulokset osoittavat, että kaavan II mukai nen yhdiste pystyi estämään arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista kaneilla, jotka olivat veren kolesterolipitoisuutta nostavalla ruokavaliolla, ja estämään valtimon sileiden lihasten solujen uudiskasvun (katso esi-20 merkki 12).
Annokset 1 ja 3 mg/kg nahan alle kahdesti päivässä alensivat 40 % ja vastaavasti 60 % aortassa olevien kerrostumien alaa 60 päivän hoidon jälkeen.
Arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista 25 estävä vaikutus on terapeuttisesti hyödyllinen ei ainoastaan arterioskleroositilan myöhäisvaiheessa, jossa esiintyy verisuonispasmisia ja rintakipuoireita, vaan myös taudin varhaisvaiheessa ennen kuin oireet ilmenevät.
Käytännössä kaavan II mukaista yhdistettä voidaan 30 käyttää hoidossa sellaisenaan tai suolana farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Suolojen valmistaminen suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoihin kuuluvat vetykloridi-, maleiini-, viini-, rikki-35 ja fosforihappo.
• 8 39262
Kaavan II mukaista yhdistettä tai sen suoloja voidaan antaa farmaseuttisissa koostumuksissa.
Nämä koostumukset, jotka valmistetaan tavanomaisten tekniikoiden mukaan, sisältävät terapeuttisesti käyttökel-5 poisen määrän kaavan II mukaista yhdistettä yhdessä sopivan kantajan kanssa, joka sisältää farmaseuttiseen käyttöön sopivia täyteaineita (kiinteä, puolikiinteä tai neste) riippuen valitusta antotiestä (oraalinen, parenteraa-linen, rektaalinen, limakalvon läpi, ihon läpi tai sisään-10 hengityksen kautta).
Farmaseuttiset koostumukset voivat sitten olla kiinteitä (kapselit, tabletit, jauheet, päällystetyt tabletit), nesteitä (liuokset, suspensiot tai emulsiot), puo-likiinteitä (peräpuikot, voiteet, emulsiovoiteet) ja pa-15 kastekuivattuja, jotka on tarkoitettu laimennettavaksi ennen käyttöä.
Koostumuksissa voi olla myös lisätäyteaineita kuten farmaseuttisesti hyväksyttäviä säilytysaineita, stabiloi-misaineita, emulgoimisaineita, kostutusaineita, liukasta-20 via aineita, suoloja, jotka säätelevät osmoottista painet ta, puskureita, väriaineita ja makuaineita.
Koostumukset voidaan myös valmistaa (tavanomaisten tekniikoiden mukaisesti) siten, että ne vapauttavat vaikuttavaa ainetta hitaasti ja säädellysti.
25 Tämä suoritusmuoto sisältää myös lääkkeellä käsi tellyt laastarit, jotka ovat hyödyllisiä ihon läpi tapahtuvassa annostelussa.
Jos halutaan, koostumuksiin on mahdollista lisätä muita terapeuttisesti hyödyllisiä aineita, jotka sopivat 30 yhteen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa ja joilla on sitä täydentävä vaikutus.
Annettava kaavan II mukaisen yhdisteen määrä vaih-telee riippuen eri tekijöistä, joista voidaan mainita hoidettavan sairauden laatu, potilaan yleinen tila, yksilöl-35 linen vaste ja valittu antotapa.
li , tu g 89262
Yleensä oraalisesti annettava annos, joka toistetaan 1-3 kertaa päivässä, on välillä 5 - 200 mg kaavan II mukaista yhdistettä, tai annos sisältää ekvivalentit määrät sen suoloja.
5 Annettaessa parenteraalisesti suonensisäisesti (yk- sittäisannos tai perfuusio) tai lihakseen, annetaan 2 -10 mg kaavan II mukaista yhdistettä tai ekvivalentit määrät sen suoloja.
Seuraavat esimerkit esitetään kuvaamaan paremmin 10 kyseistä keksintöä.
Esimerkki 1 N, N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuokseen, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyliety-15 leenidiamiinia (300 g) pyridiinissä (500 ml), lisättiin 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (338 g) annoksittain.
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin vettä (200 ml), ja reaktioseosta haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin ja pestiin laimealla 20 NaOH:11a.
Orgaaninen faasi, joka oli kuivattu Na2S04:lla, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N,N'-dimetyyli-N bentsyyli-N'-(3,4, 5-trimetoksibentsoyyli )etyleenidiamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromato-25 grafia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:NH40H * 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt).
Esimerkki 2 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )ety-leenidiamiinihydrokloridin valmistaminen 30 Liuos, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (600 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 1, 95 %:isessa etanolissa (2 1), tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 väkevällä HCl:lla, ja lisättiin 10 %:ista palladium/hiili-35 katalysaattoria (120 g).
♦ + 10 89262
Reaktioseosta hydrattiin 50 °C:ssa 1013 kPa:n vety-paineessa .
Kun teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut, katalysaattori suodatettiin pois, ja liuos haihdutettiin 5 alipaineessa; jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jol loin saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyy-li)etyleenidiamiinihydrokloridia (sp. 137 - 140 °C).
Esimerkki 3 N, N' -dimetyyli-N-bentsyyli-N'(3,4, 5-trimetoksibent-10 syyli)etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuos, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (580 g), joka on saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 1, THFrssa (2,4 1), lisättiin typpikehässä suspensioon, jossa oli 15 LiAlH4: a (60 g) THF:ssa (120 ml).
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa hydridiylimäärä hajotettiin lisäämällä varovasti kosteaa THF:a. Suolat suodatettiin pois, ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, pestiin laimealla NaOH:lla; orgaa-20 ninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kui viin.
Jäännös tislattiin, jolloin saatiin N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N '-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etyleenidiamii-nia (kp. 150 °C/66,7 Pa) kromatografisesti puhtaana öljynä 25 (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12: CH30H: NH40H = 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt).
^-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm): 2,2 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,6 (4H, m), 3,6 (2H, s), 4,0 (9H, s). 7,5 (7H, m).
30 Vastaava dihydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs absoluuttiseen etanoliin ja tekemällä happamaksi HCl:lla kyllästetyllä etanolilla (sp. 245 - 247 .C).
Esimerkki 4 N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etanoli-35 amiinin valmistaminen li .
11 89262 a) Liuosta, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsaldehy-diä (3,5 g) ja metyyliaminoetanolia (1,5 ml) tolueenissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja reaktion aikana muodostunut vesi tislattiin atseotrooppisesti.
5 Sitten liuotin haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin etanoliin, ja liuokseen lisättiin NaBH4:a (680 mg).
Tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja 10 sitä pestiin laimealla KHC03-liuoksella.
Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)etanoliamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: 15 CH2C12: CH30H: NH40H = 94,5:5:0,5, detektointi: UV-valo tai I2-höyryt) .
^-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 2,2 (3H, s), 2,6 (3H, t), 3,6 (2H, s). 3,8 (2H, t), 4,0 (9H, s), 6,7 (2H, s).
b) Liuokseen, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsalde-20 hydiä (100 g) 95-%:isessa etanolissa (200 ml), lisättiin metyyliaminoetanolia (43 ml) ja 5-%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (10 g). Suspensiota hydrattiin 50 °C:ssa ja 355 kPa:n H2-paineessa.
Kun teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut, ka-25 talysaattori suodatettiin pois, liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin N-metyy-. . li-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etanoliamiinia (kp.
170 °C/66,7 Pa) kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatograf ia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:- 30 CH3OH:-NH4OH = 86:10:0,6, detektointi: UV-valo tai I2-höy-ryt).
Esimerkki 5 N, N' -dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)etylee-nidiamiinihydrokloridin valmistaminen 35 a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty 12 89262 esimerkissä 2, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsyyli)etyleenidiamiinia, joka oli 5 saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 3, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4, 5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidi-hydrokloridia (sp. 183 - 185 .C, kiteytetty etanoli/aseto-niseoksesta).
b) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty 10 esimerkissä 3, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )etyleenidiamiinihydrokloridia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 2, saatiin N,N'-dimetyy-15 li-N-( 3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydro-kloridia.
c) Liuokseen, jossa oli N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli )etanoliamiinia (3 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 4, CH2Cl2:ssa (30 ml), lisät- 20 tiin S0Cl2:a (1,282 ml) lämpötilassa 5-10 "C. Kahden tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alipaineessa; näin saatu raakatuote N-(2-kloorietyyli)-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)metyyliamiinihydrokloridi käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
25 Absoluuttiseen etanoliin (20 ml) liuottamisen jäl keen lisättiin liuosta, jossa oli 25 % metyyliamiinia (30 ml) tolueenissa. Seitsemän tunnin kuluttua 50 °C;ssa reaktioseos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja pestiin H20:lla ja laimealla Na0H:lla, or-30 gaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alipaineessa.
Jäännös liuotettiin etanoliin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla kyllästetyllä etanolilla; N,N' -dimetyy-li-N-( 3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydro-35 kloridi eristettiin laimentamalla asetonilla.
li , 13 89262 d) Liuosta, jossa oli 3,4,5-trimetoksibentsaldehy-diä (150 g) tolueenissa (300 ml) ja N,N'-dimetyylietylee-nidiamiinia (81 ml), palautusjäähdytettiin kaksi tuntia.
Sitten liuotin haihdutettiin, ja jäännökseen, joka 5 oli liuotettu HCl:lla kyllästettyyn etanoliin (215 ml) lisättiin 10 %:ista palladium/hiilikatalysaattoria (30 g); suspensiota hydrattiin 304 - 405 kPa:n paineessa.
Sen jälkeen kun teoreettinen määrä vetyä oli absorboitunut, liuoksen kanssa työskenneltiin samoin kuin on 10 esitetty esimerkissä 3; näin saatiin N,N'-dimetyyli-N (3,4,5-trimetoksibentsyyli )etyleenidiamiinidihydroklori-dia.
Esimerkki 6 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-N' 15 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]etyleenidiamiinin valmistaminen
Liuokseen, jossa oli N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)etyleenidiamiinia (350 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 2, pyridiinissä (4 1), 20 lisättiin 3,3-di-( 4-fluorifenyyli )propionyylikloridia (317 9) ·
Kahden tunnin kuluttua reaktioseosta haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin, ja pestiin 0,5 M K2C03-liuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin 25 Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N, N' - dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-N'-[3,3-di-(4 fluorifenyyli)propionyyli]etyleenidiamiinia kromatografi-sesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappo-geelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:NH40H = 86:10:0,6, detek-30 tointi: UV-valo tai I2-höyryt).
lH-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 3,1 (6H, s), 3,9 (3H, s). 3,92 (6H, m), 6,65 (2H, s), 7-7,4 (8H, m). Massaspektroskopia: (M*/e 527 (100 %).
Esimerkki 7 35 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'- 14 89262 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propenoyyli]etylen±diam±inin valmistaminen
Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 1, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyylietylee-5 nidiamiini ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridi korvattiin ekvivalenteilla määrillä N, N' -dimetyyli-N- (3,4,5-tri-metoksibentsyyli)etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 5, ja 3,3-di-(4-fluorifenyyli )propenoyylikloridia vastaavasti ja reaktioaika pidenit) nettiin 24 tuntiin, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-tri-metoksibentsyyli )-N' - [3,3-di-(4-f luorifenyyli Jpropenoyy-li]etyleenidiamiinia kromatografisesti puhtaana öljynä (ohutkerroskromatografia piihappogeelillä, eluentti: CH2C12:CH30H:H20:CH3C00H = 79:15:1:1, detektointi: UV-valo 15 tai I2-höyryt).
1H-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) 6 (ppm): 2,4 (4H, m), 2,8 (3H, S). 2,9 (3H, s), 3,4 (2H, s), 3,8 (9H, s), 6,3 (1H, s).
6,6 (2H, s), 7 (10H, m).
iR-spektroskopia (kuiviltaan): merkitykselliset vyöt 20 alueella 1600 - 1630 cm"1.
Esimerkki 8 N, N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-( 4-f luorifenyyli )propionyyli]etylenidiamiinihyd-rokloridin valmistaminen 25 a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 6, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli Jetyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N’-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)ety-leenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esi-30 merkissä 5, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli )-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]ety-leenidiamiinihydrokloridia (sp. 86 - 88 °C, kiteytetty di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 9 35 N, N'-dimetyyli-N-(3.4,5-trimetoksibentsyyli)-N'- li is 89262 [3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etylenidiamiinidihydro-kloridin (kaavan II mukainen yhdiste) valmistaminen a) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 3, paitsi että N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'- 5 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli )-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propionyyli]-etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 6, ja käytettiin kaksinkertaista määrää 10 LiAlH4:a, saatiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetok- sibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etylee-nidiamiinidihydrokloridia (sp. 213 - 215 °C, kiteytetty absoluuttisesta etanolista). 1H-NMR (60 MHz, CDC13, TMS) δ (ppm): 2,4 (3H, s), 2,6 (3H, s), 3 (2H, m). 3,65 (3H, s), 15 3,68 (6H, s), 6,7 (2H, s). 7,3 (8H, m).
b) Liuokseen, jossa oli N,N’-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N' - [3,3-di-( 4-fluorifenyyli Jpropio-nyyli]etyleenidiamiinia (33,5 g), joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 8, tetrahydrofuraanissa (200 ml), 20 lisättiin NaBH4:a (7,4 g). Liuosta jäähdytettiin lämpötilassa 5 - 7, ja lisättiin pisaroittain booritrifluoriete-raattia (32,8 ml) pitäen lämpötila samana.
Kun reaktioseosta oli pidetty kaksi tuntia 40 °C:-ssa, se jäähdytettiin, ja lisättiin 6 M HC1 (70 ml). Kun : 25 seosta oli kuumennettu kaksi tuntia kiehumislämpötilassa, liuotin haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin laimeaan ammoniakkiin, ja tuotetta uutettiin CH2Cl2:lla.
Talteen otetut orgaaniset kerrokset kuivattiin .. . Na2S04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotet- 30 tiin etanoliin, ja liuos tehtiin happamaksi HClrlla kyllästetyllä etanolilla; jäähdyttämällä eristettiin N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluorifenyyli)propyyli]etyleenidiamiinidihydrokloridi(sp. 213 - 215 eC, kiteytetty absoluuttisesta etanolista).
35 c) Työskennellen samalla tavalla kuin on esitetty ie 89262 kohdassa 9b), paitsi että N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trime-toksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4fluorifenyyli)propionyyli] etyleenidiamiini korvattiin ekvivalentilla määrällä N,N’-dimetyyli-N-(3,4, 5-trimetoksibentsyyli)-N’ - [3,3-di-(4-flu-5 orifenyyli)-propenoyyli]etyleenidiamiinia, joka oli saatu niin kuin on esitetty esimerkissä 7, ja käytettiin kaksinkertaista booritrifluoridieteraattimäärää, saatiin N, N' -dimetyyli-N-( 3,4, 5-trimetoksibentsyyli )-N' - [3,3-di-( 4-f luorifenyyli ) -propyyli] etyleenidiamiinihydrokloridia 10 (sp. 213 - 215 °C kiteytetty absoluuttisesta etanolista Farmakologiset kokeet
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 41,757, testattiin verraten kaavan II mukaiseen yhdisteeseen.
15 Yhdiste A - N,N'-dimetyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-(3,3-difenyylipropyyli)etyleenidiamiini 20 ( O A CH CH _ 0CH„ \_A I 3 I 3 /TA J (A) CH-CH-CH -N-CH -CH -N-CH—( Γ) \-0CH„ /-V / 2 2 2 2 2 3 (oy och3 25 Yhdiste B - N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-[3,3-di-(4-me- toksifenyyli)-3-hydroksipropyyli]etyleenidiamiini
ch ο/π\ °H CH CH- , V
3 AUh -ch -N-CH -CH -i-CH -Tq) (B) •-30 /-\/ 22 22 2 \ / CH3°\0/
Yhdiste C - N,N'-dimetyyli-N-bentsyyli-N'-(3,3-difenyyli-35 propyyli)etyleenidiamiini li 17 89262
(O A CH CH
\ Λ I 3 I 3 /—Λ (c) /-V CH-CH -CH -N-CH0-CH -N-CH v Q ) <°y
Yhdiste D - N,N’-dimetyyli-N-bentsyyli-N’-(3,3-difenyyli-allyyli)etyleenidiamiini \ O X CH, CH, ^0 \-<\ I J | 3 / \ /-\ C=CH-CH -N-CH -CH -N-CH -( Q > (D) (oy 2 2 2 2 VI/ EP-patenttijulkaisun 41,757 mukaan kouristuksenvas-15 täiseltä vaikutukseltaan aktiivisin yhdisteistä on yhdiste A.
Vaikutukset systeemiseen ja koronaariverenkiertoon Koirille, jotka oli nukutettu pentobarbitaalilla, asennettiin katetrit valtimon paineen määrittämiseksi, ja 20 virtauksen sähkömagneettiset muuttajat sydämen virtaaman (sydänindeksi) ja koronaarivirtaaman määrittämiseksi. Vastukset laskettiin paine/virtaamasuhteesta. Kaavan II mukaista yhdistettä dihydrokloridina ja yhdistettä A annettiin suonensisäisenä boluksena annos 0,25 mg/kg.
; 25 Vaikutukset systeemiseen verenkiertoon, suluissa ( ) perusarvo (keskimääräiset arvot ± standardipoikkeama). Kaavan II mukainen yhdiste
Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 156 ± 12 (167 ± 15) Valtimon paine (mmHg): maksimi 130 ± 6* (149 ± 11) 30 keskiarvo 89 ± 3** (117 ± 7) minimi 72 ± 2** (101 ± 5)
Maksimipumppausnopeus (ml/s/m2): 174,77 ± 10,27* (126,79 ± 14,41)
Systolinen indeksi (ml/lyönnit/m2): 13,39 ± 1,00* 35 (9,51 ± 1,24) ie 39262
Sydänindeksl (l/min/m!): 2,088 ± 0,240 (1,547 ± 0,147) Perifeeristen vastusten kokonaisarvo (inmHg/l/min): 44,366 ± 4,200** (78,497 ± 8,587).
Yhdiste A
5 Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 147 ± 8 (178 ± 11) Valtimon paine (mmHg): maksimi 98 (143 ± 14) keskiarvo 71 ± 8 (112 ± 12) minimi 50 ± 3 (97 ± 11)
Maksimipumppausnopeus (ml/s/m2): 135,58 ± 17,55 10 (138,59 + 21,74)
Systolinen indeksi (ml/lyönnit/m2): 11,11 ± 1,49* (10,09 ± 1,29)
Sydänindeksi (1/min/m2): 1,615 ± 0,237 (1,820 ± 0,311) Perifeeristen vastusten kokonaisarvo (mmHg/l/min): 45,023 15 ± 2,849 (63,985 ± 5,037).
Yhdisteellä A oli rajalliset vaikutukset perifeeristen verisuonten vastuksiin ja valtimon paineeseen.
Kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattavia tuloksia havaittiin vasta sen jälkeen, kun annettiin yhdistettä 20 A neljä kertaa suurempi annos (eli 1 mg/kg), mutta tällä annoksella yhdiste A, poiketen kaavan II mukaisesta yhdisteestä, aiheutti sydämen lyöntitilavuuden pienenemistä.
Vaikutukset koronaariverenkiertoon, suluissa ( ) perusarvo (keskimääräiset arvot ± standardipoikkeama), 25 kaavan II mukaisella yhdisteellä
Sydämen lyöntitiheys (lyöntejä/min): 143 ± 15 (140 ± 14) Valtimon paine (mmHg): maksimi 142 ± 5 (145 ± 3) keskiarvo 102 ± 5 (116 ±4) minimi 87 ± 3* (103 ± 6) : 30 Vasen kierto sepelvaltimon virtauksessa (ml/min): 101,6 ± 10,8* (41,3 ± 3,7)
Keskimääräiset koronaarivastukset (mmHg/ml/min): 1,301 ± 0,141* (2,887 ± 0,381) (*p<0,05, **p<0,01 studentin t-testi arvopareille).
Il 19 89262
Spesifin antagonistin aktiivisuus serotoniinin (5HT) vaikutusten suhteen a) Serotoniinin aihuttamien suonispasmien antagonismi.
5 Suolilievevaltimon suonenseinämät ja kanin aortta laitettiin eristettyjä elimiä varten tarkoitettuihin hauteisiin, jotka sisälsivät Krebsin liuosta 37 °C:ssa, ja niitä ilmastoitiin seoksella, jossa oli happea ja hiilidioksidia 95:5.
10 Serotoniinin lisääminen hauteeseen aiheuttaa spas min joka havaitaan vahvistimella.
Kaavan II mukaisen yhdisteen antagonistinen vaikutus, joka on ilmaistu estopitoisuutena (IC50), antoi seu-raavat tulokset: 15 Suolilievevaltimo: IC50 = 0,22 μΜ (varmuusväli 0,15 - 0,31) Aortta: IC50 = 0,16 μΜ (varmuusväli 0,05 - 0,56).
Samoilla konsentraatioilla testatut kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat käytännöllisesti katsoen tehottomiksi .
20 b) Serotoniinin aiheuttaman aggregaation voimistu minen 5HT:n lisääminen koiran verihiutaleisiin aiheuttaa aggregaation adenosiinidifosfaatin, kollageenin ja adrenaliinin ei-aggregoivilla pitoisuuksilla.
.25 Kaavan II mukaisen yhdisteen (dihydrokloridi) vai kutukset, ilmaistuna yksittäisenä pitoisuutena, tutkittiin esi-inkuboimalla verihiutaleita yhdisteen eri konsentraa-tioiden kanssa ja ilmaistiin inhibitiokynnyspitoisuutena (TIC): :30 Adenosiinidifosfaatti, TIC = 37 ± 20 μΜ Kollageeni, TIC = 5,6 ± 4 μΜ Adrenaliini, TIC = 11 ± 5,4 μΜ c) Serotoniinin aiheuttama verihiutaleiden muodon muuttuminen.
35 Serotoniinin lisääminen rotan verihiutaleisiin ai- 20 69262 heuttaa niiden muodon muuttumisen, joka mitataan aggrego-metrillä valon transmission vähenemisen maksimiarvona.
Kaavan II mukainen yhdiste (dihydrokloridi) testattiin esikäsittelemällä verihiutaleita yhdisteen eri kon-5 sentraatioilla, ja aktiivisuus ilmaistiin 50 %-isesti inhiboivana pitoisuutena (IC50).
Kaavan II mukaisen yhdisteen IC50-arvon todettiin olevan 8,35 ± 1,35 μΜ.
Arterioskleroottisten kerrostumien muodostumista 10 estävän vaikutuksen tutkiminen
Kaneja HY/CR pidettiin veren kolesterolipitoisuutta nostavalla ruokavaliolla (2 % kolesterolia) 60 päivää, jolloin suoritettiin pinta-alan mittaus sen jälkeen, kun aortta oli värjätty Sindon Black:11a, ja arterioskleroot-15 tisten kerrostumien laajuus tutkittiin.
Kaavan II mukainen yhdiste (dihydrokloridi) annettuna nahan alle annoksena 3 mg/kg kaksi kertaa päivässä 60 päivän ajan alensi merkitsevästi (60 %) kerrostumien muodostumista .
20 Valtimon sileiden solujen uudiskasvun estämisvaiku- tuksen tutkiminen
Viljelmää, jossa oli rotan aortasta eristettyjä sileiden lihasten soluja, inkuboitiin testattavien yhdisteiden II, A, B, C ja D läsnä ollessa 24, 48 ja 72 tuntia 25 minimal essential medium -väliainetta, johon oli lisätty naudan sikiön seerumia: edellä mainituin aikavälein viljelmän solujen lukumäärä laskettiin verisolujen laskukam-miolla, ja tuloksia verrattiin solujen lukumäärään vertai-luvilj elmässä.
30 Kaavan II mukainen yhdiste esti merkitsevästi solu jen uudiskasvua pitoisuudella 5 μΜ, ja sen IC50-arvo oli 10 μΜ.
Näillä pitoisuuksilla testatut kaavan I mukaiset yhdisteet eivät osoittaneet uudiskasvua estävää vaikutus-35 ta.
Il

Claims (3)

21 89262
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N,N’-dime-tyyli-N-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-N'-[3,3-di-(4-fluori- 5 fenyyli)propyyli]etyleenidiamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava (II) F/ C)\ CH CH„ ,0CH i 3 i 3 /—K 3 10 '- CH-CH2-CH2-N-CH2-CH2-N-CH2-/ O /~0CH3 (II) *<0/ J 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostaminen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (III) 20 */Ö\f ? «3 «3 /-r0CH3 \ ' C—CH—C—N-CH -CH -N—X—( O V“ÖCH- (111) /—\ / Il 22 \ / J F-^O)/ ° 25 jossa kumpikin R on vetyatomi tai ne muodostavat yhdessä toisen sidoksen niiden hiiliatomien välille, joihin ne ovat kiinnittyneet, ja 0 M •'30 X on CH2 tai ryhmä C, ja mahdollisesti muutetaan kaavan II mukainen yhdiste suolakseen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisen yhdisteen 35 pelkistäminen suoritetaan diboraanilla tai sen komplek- 22 89262 seilla eettereiden, orgaanisten sulfidien tai amiinien kanssa, inertissä liuottimessa ja lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että silloin kun kumpikin R kaavan III mukaisessa yhdisteessä on vetyatomi, pelkistäminen suoritetaan metallihydrideillä inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. li 23 8926 2
FI882644A 1987-06-05 1988-06-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin FI89262C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2080087 1987-06-05
IT20800/87A IT1205124B (it) 1987-06-05 1987-06-05 Composto attivo nella terapia carciovascolare

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882644A0 FI882644A0 (fi) 1988-06-03
FI882644A FI882644A (fi) 1988-12-06
FI89262B true FI89262B (fi) 1993-05-31
FI89262C FI89262C (fi) 1993-09-10

Family

ID=11172253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882644A FI89262C (fi) 1987-06-05 1988-06-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n'-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n'-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4988735A (fi)
EP (1) EP0293925B1 (fi)
JP (1) JP2560083B2 (fi)
AT (1) ATE68474T1 (fi)
AU (1) AU601283B2 (fi)
CA (1) CA1329398C (fi)
DE (1) DE3865531D1 (fi)
ES (1) ES2039506T3 (fi)
FI (1) FI89262C (fi)
GR (1) GR3002925T3 (fi)
IT (1) IT1205124B (fi)
PT (1) PT87644B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2074946B1 (es) * 1993-07-19 1996-06-16 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la 1,2-etanodiamina-n,n,n',n'-tetrasustituida.
US5407955A (en) * 1994-02-18 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease
US7511077B2 (en) * 2005-02-09 2009-03-31 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diamine calcium channel blockers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3400155A (en) * 1963-03-01 1968-09-03 Hoechst Ag N-(1-phenyl-propyl-(2))-n-aminoethyl-(2')-diphenylamines and the salts thereof
US3321523A (en) * 1965-03-29 1967-05-23 Donau Pharmazie G M B H N-(beta-diethylamino ethyl)-n-[beta-(p-methoxy phenyl) ethyl] anilines and salts thereof
US3876702A (en) * 1968-04-26 1975-04-08 Rudolf Theodor Petersen N,n-bis-(diphenylalkyl)-alkylendiamine and their salts
FR2279383A1 (fr) * 1974-04-25 1976-02-20 Synthelabo Nouveaux derives tetrasubstitues des alcoylene-diamines, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
IT1150959B (it) * 1980-06-10 1986-12-17 Simes Sostanze datate di attivita' antispastica vasale e procedimenti per la loro preparazione
IT1164389B (it) * 1983-08-05 1987-04-08 Zambon Spa Derivati n-sostituiti dell'1-(4'-alchiltiofenil)-2-ammino-1,3-propandiolo
DE3542994A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI882644A (fi) 1988-12-06
PT87644A (pt) 1988-07-01
PT87644B (pt) 1992-09-30
IT1205124B (it) 1989-03-15
EP0293925B1 (en) 1991-10-16
JP2560083B2 (ja) 1996-12-04
US4988735A (en) 1991-01-29
EP0293925A3 (en) 1989-02-15
JPS6485952A (en) 1989-03-30
FI89262C (fi) 1993-09-10
DE3865531D1 (de) 1991-11-21
ATE68474T1 (de) 1991-11-15
CA1329398C (en) 1994-05-10
IT8720800A0 (it) 1987-06-05
AU1691888A (en) 1988-12-08
FI882644A0 (fi) 1988-06-03
ES2039506T3 (es) 1993-10-01
EP0293925A2 (en) 1988-12-07
AU601283B2 (en) 1990-09-06
GR3002925T3 (en) 1993-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05509077A (ja) N,n’―二置換グアニジン類及びそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途
WO1990012575A1 (en) Pcp receptor ligands and the use thereof
AU5701699A (en) Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
JPS61126025A (ja) アザビシクロオクタン‐カルボン酸を含有する医薬組成物
US5486526A (en) Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof
US20230285381A1 (en) Novel dizocilpine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists
JP6030120B2 (ja) Cns障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用
JPH01313467A (ja) 置換1―(1h―イミダゾール―4―イル)アルキル―ベンズアミド
FI90545B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi
FI89262B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n,n&#39;-dimetyl-n-(3,4,5-trimetoxibensyl)-n&#39;-/3,3-di-(4-fluorfenyl)propyl/etylendiamin
CN107118250B (zh) 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
US4600710A (en) β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives
JP2002537283A (ja) フェニルアラニノール誘導体
EP0286293B1 (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them
AU618171B2 (en) New bronchospasmolytic compounds and process for their preparation
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
US6251898B1 (en) Medical use of fluorenone derivatives for treating and preventing brain and spinal injury
WO2013168024A1 (en) Prodrugs of anti-platelet agents
US4792559A (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators
JPS63101322A (ja) トロンボキサンa↓2受容体拮抗剤
FI81802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.
EP3328826B1 (en) Novel adamantane and memantine derivatives as peripheral nmda receptor antagonists
US20100286219A1 (en) 1, 3-Dihydroimidazoles for Treating Cardiovascular Disorders
US4351848A (en) 1-((1-Methylethyl)amino)-3-(((4-alkylthio)1-naphthalenyl)oxy)-2-propanol
WO2021222308A1 (en) Ssao inhibitors for the treatment of disease

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.