CZ20012984A3

CZ20012984A3 - Phenylalaninolové deriváty

Info

Publication number: CZ20012984A3
Application number: CZ20012984A
Authority: CZ
Inventors: Achytharao Sidduri; Jefferson Wright Tilley
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2002-02-13
Also published as: PT1154987E; HK1043589A1; SI1154987T1; KR20010102260A; HUP0200343A2; US6420600B1; DK1154987T3; TR200102395T2; CA2362833A1; ATE264835T1; NO20013946D0; MXPA01008178A; BR0008368A; ES2218116T3; CN1213020C; HUP0200343A3; ID30057A; KR100636458B1; RU2238265C2; DE60010049T2

Description

Fenylalaninolové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká fenylalaninolových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Vaskulární buněčná adhezní molekula (VCAM-l), člen imunoglobulinové (Ig) supergenové rodiny je exprimována na aktivované, nikoliv zbývající endothelium. Integrin VLA-4 (α₄βι) , který je exprimován na řadu buněčných typů zahrnující cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty, nikoliv však neutrofily, je základní receptor pro VCAM-l. Protilátky proti VCAM-l nebo VLA-4 mohou blokovat adhezi těchto mononukleárních leukocytů a rovněž melanomových buněk na aktivované endothelium in vitro. Protilátky k oběma proteinům jsou účinné při inhibici leukocytové infiltrace a prevenci poškození tkáně u několika zvířecích modelů zánětů. Bylo prokázáno, že anti-VLA-4 monoklonálni protilátky blokují T-buněčnou emigraci v adjuvantem zavedené artritidě, zabraňují akumulaci eosinofilů a bronchokostrikci v modelech astma a snižují paralýzu a inhibují monocytovou a lymfocytovou infiltraci v experimentální autoimunní encefalitidě (EAE). Bylo prokázáno, že anti-VCAM-1 monoklonálni protilátky prodlužují dobu přežití srdečních aloimplantátů. Dřívější studie ukázaly, že anti-VLA-4 mAbs mohou zabránit insulitidě a diabetů u neobézní diabetické myši a podstatně zeslabuji zánět v modelech kolitidy.

Tak sloučeniny, které inhibují interakci mezi o^-obsahujicl integriny, jako VLA-4 a VCAM-l budou užitečné jako terapeutická činidla pro léčbu chronických zánětlivých nemocí, jako je revmatická artritida, násobná skleróza (MS), •* *· »· *· • · pulmonárni zánět (například astma, a zánětlivé nemoci tlustého

V jednom provedeni se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce:

kde X je skupina obecného vzorce X-l

X-l

Ris je halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, nižší alkylaminosulfonyl, perfuor nižší alkyl, nižší alkylthio, hydroxy nižší alkyl, alkoxy nižší alkyl, alkylthio nižší alkyl, alkylsulfinyl nižší alkyl, alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl, aroyl, aryl, aryloxy;

Ri₆ je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, OH, perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio; nebo

X je skupina obecného vzorce X-2

O

X-2

kde Het je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahující

1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané z N, O a S, nebo

Het je 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z 0, Ξ a N;

Ri₅ a R₁₆ má význam jako v X-l shora;

R₃₀ je vodík nebo nižší alkyl; a p je celé číslo od 0 do 1; nebo

X je skupina obecného vzorce X-3

R

kde:

Rie je aryl, heteroaryl,

Rig je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, a

R₂o je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl nebo aroyl;

a Y je skupina obecného vzorce Y-l ^22

Y-l ·· ρ_;.a j sou ne z á ví s 1 a vor] í k, nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, nitro, kyano, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyl, halogen nebo perfluor nižší alkyl a alespoň jeden z R22 a R23 je jiný než vodík, a

R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl nebo halogen;

nebo Y je skupina Y-2, která je pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh vázaný přes atom uhlíku k amidokarbonylu, kde uvedený kruh obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S a jeden nebo dva atomy uvedeného kruhu jsou nezávisle substituovány nižším alkylem, cykloalkylem, halogenem, kyano, perfluoralkylem nebo arylem a alespoň jeden substituovaný atom je sousední k atomu uhlíku vázaném k amidokarbonylu;

nebo Y je skupina Y-3, která je 3-7 členný kruh obecného vzorce:

kde

R25 je nižší alkyl, nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný nižší alkenyl nebo skupina obecného vzorce R26^-(CH2)_e ^-,

R_2ě je aryl, heteroaryl, azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro • * · • 4 4· • · ♦· • 44 4 4

4· nebo 5 e shinina obecného vzorce —nr^R kde

R₂₈ je vodík nebo nižší alkyl,

R₂₉ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, aroyl, perfluor nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl nebo

R₂s a R₂g společně tvoří 4, 5 nebo 6-členný nasycený karbocyklický kruh případně obsahující jeden heteroatom vybraný z 0, S a N; kde atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituované nižším alkylem nebo halogenem,

R₂7 je H, nižší alkyl, aryl, nižší alkanoyl, aroyl nebo nižší alkoxykarbonyl, e je celé číslo od 0 do 4, f je celé číslo od 1 do 3, a přerušovaná čára je případně hydrogenovaná.

Tyto sloučeniny jsou užitečné jako protizánětlivá činidla při léčbě zánětlivých nemocí. Tyto alkoholy obecného vzorce 1 jsou účinnější inhibitory interakce VCAM-VLA-4 a zánětlivá činidla in vivo než odpovídající kyseliny nebo estery, od kterých jsou odvozeny. Jsou biologicky dostupnější než tyto odpovídající kyseliny a estery, od kterých jsou odvozeny. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou mnohem snadněji orálně absorbované než kyseliny nebo estery, od kterých jsou

Qrlvn 7θην _

Alkoholové sloučeniny obecného vzorce 1 jsou odvozeny od odpovídájicích kyselin a esterů kde X a Y mají význam uvedený shora a Z je nižší alkyl nebo vodík.

Příprava sloučenin obecného vzorce 2 je popsána ve WO 99/10313 a WO 99/10312. Sloučeniny obecného vzorce 2, kde Y je Y-l a Y2 jsou popsány ve WO 99/10312 a rovněž jejich způsoby přípravy. Sloučeniny, kde Y ve vzorci 2 je Y-3 a jejich způsoby přípravy jsou popsány ve WO 99/10313. Tyto alkoholy obecného vzorce 1 a estery obecného vzorce 2 jsou užitečné při léčbě nemocí, zahrnující záněty způsobené vazbou VLA-4 k VCAM1, jako je revmatická artritida, násobná skleróza, pulmonárni artritida, astma a zánětlivá nemoc tlustého střeva. Alkoholy obecného vzorce 1 jsou snadněji absorbované a biologicky dostupnější než odpovídající karboxylové kyseliny.

Výrazy používané v tomto popise mají následující význam:

Výraz „nižší alkyl, jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl, n-hexyl apod. Nižší alkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, vybranými nezávisle ze souboru zahrnující cykloalkyl, nitro, aryloxy, aryl, hydroxy, halogen, kyano, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl a substituovaný amino. Příklady substituovaných nižších alkylových skupin zahrnuji 2-hydroxyethyl, 3-oxobutyl, kyanomethyl a 2nitropropyl.

Výraz „cykloalkyl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 3- až 7-členný karbocyklický kruh. Substituenty používané v souladu s předkládaným vynálezem jsou hydroxy, halogen, kyano, nižší alkoxy, nižší alkanoyl, nižší alkyl, aroyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, a substituovaný amino.

Výraz „nižší alkoxy znamená alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující maximálně šest atomů uhlíku, jako je nižší alkylovou skupinu jak je methoxy, ethoxy, npropoxy, izopropoxy, n-butoxy, terč, butoxy apod.

Výraz „nižší alkylthio znamená nižší alkylovou skupinu vázanou přes dvojmocnou síru, například methylmerkapto nebo izopropylmerkapto.

Výraz „aryl znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou skupinu, jako je fenyl nebo naftyl, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná konvenčními substituenty. Výhodné substituenty jsou nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy nižší alkyl, hydroxy, hydroxyalkoxy, halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, nitro, perfluoralkyl, alkanoyl, aroyl, arylalkinyl, nižší alkinyl, a nižší alkaiioylaiuiiio. Příklady azylových skupin, které mohou být použity v souladu s vynálezem zahrnují p-tolyl, p-methoxyfenyl, p-chlorfenyl, m-methylthiofenyl, 2-methyl-5-nitrofenyl, 2,6-dichlorfenyl, 1-naftyl apod.

• ·· · výraz „aralkyl” znamená nižší alkylovou skupinu jak je definována shora, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno arylovou nebo heteroarylovou skupinou, jak je zde definována. Kterákoliv z obvyklých skupin se může použit v souladu s předkládaným vynálezem, například benzyl apod.

Výraz „heteroaryl znamená nesubstituovaný nebo substituovaný 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh nebo 9- až 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou nezávisle N, S nebo 0. Příklady heteroarylových kruhů jsou pyridin, benzimidazol, indol, imidazol, thiofen, izochinolin, chinolizin apod. V definici heteroarylu jsou rovněž zahrnuty substituenty uvedené shora pro „aryl.

Výraz „nižší alkoxykarbonyl znamená nižší alkoxyskupinu vázanou přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou ethoxykarbonyl apod.

Výraz „nižší alkoxykarbonyloxy znamená nižší alkoxykarbonyloxylové skupiny vázané přes atom kyslíku, například acetoxyskupinu.

Výraz „nižší alkanoyl znamená nižší alkylové skupiny vázané přes karbonylovou skupinu a zahrnuje ve smyslu shora uvedených definic skupiny, jako je acetyl, propionyl apod.

Výraz „nižší alkylkarbonylamino znamená nižší alkylkarbonylové skupiny vázané přes atom dusíku, jako je acetylamino.

Výraz „aroyl znamená mono- nebo bicyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou přes karbonylovou skupinu.

Příklady aroylových skupin zahrnují benzoyl, 3-kyanobenzoyl,

O — υλ o Έ +- τ 7 Ί

Ve zvláštním provedení sloučenin obecného vzorce 1, substituenty ve skupině Y-l jsou výhodné, když R₂₂ a R₂₃ jsou výhodně nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen a R₂₄ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen; výhodněji R₂₂ a R23 jsou výhodně nižší alkyl nebo halogen a R₂₄ je výhodně vodík.

Ze skupin Y-l, kde R₂3 je nižší alkyl nebo halogen jsou výhodné

Jestliže Y je skupina Y-2, „Het je výhodně 6 členný monocyklický heteroaromatický kruh, výhodně jeden, dva nebo tři heteroatomy jsou N; výhodněji Y-2 je

Jestliže Y je skupina Y-3, Q je výhodně -(CHíJfO-, -<CH₂)fS-,

- (CH₂) jN (R₂7) ~ nebo -(CH₂)f~, výhodněji zejména ϊ-J je čtyř až šestičlenný kruh, výhodně cykloalkylový kruh a R25 je R_2e-(CH₂) e~; e je 0 až 4, výhodně 2 až 4 a R₂g je azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro, nižší alkylthio, fenyl nebo fenyl substituovaný alkoxy nebo halogenem, výhodně azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo nižší alkylthio nebo R₂g je NHR₂g, kde R_2gje nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl; Q je (CH₂) f a f je celé číslo od 1 do 3; a přerušovaná vazba je hydrogenována; výhodněji je Y-3 pěti nebo šestičlenný cykloalkylový kruh obecného vzorce

kde Q je (CH₂)_f, f je 2 nebo 3; R25 je R26~ÍCH₂)_e, e je 0 až 4, výhodně 2 až 4 a R₂₆ je nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio nebo nižší alkylsulfonyl a přerušovaná vazba je hydrogenovaná; nej výhodněji Y-3 je

H 3 Cl -'•juZS Cl '	ch₃ čh₃ch_3sX>³ L_Tch₃	Qén,	O^^H3	^CH3^5
	O-ti	^CHsan	ó <j·	CH, Q
		..Rr

« * • · · • ·

	CH₃O_^ 1		N₃. ---	1 Η H
Xr				I
			Ne''''··—	x>^·
L-HjQ	—'----	—

Když X je X-l, skupina R₁₅ je výhodně halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, alkylsulfinyl nižší alkyl, alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl nebo aroyl, a Riě je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio.

Ve skupině X-l, skupina Ris je výhodně nižší alkyl, nitro, halogen (zejména chlor nebo fluor), perfluormethyl nebo kyano a Rie je vodík, nižší alkyl, nitro, halogen (zejména chlor nebo fluor), perfluormethyl nebo kyano.

Zejména Ris a Ris jsou nezávisle chlor nebo fluor.

Zvlášť výhodné skupiny X-l mají vzorec:

Ve skupině X-2 je „Het výhodně 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku nebo dusík a síru nebo dusík a kyslík. Jestliže je Het bicyklický heteroaromatický kruh, výhodně obsahuje 1 až 3 atomy dusíku jako heteroatomy. Jestliže X je X-2, Ri₅ je výhodně nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl nebo aryl (zejména nesubstituovaný fenyl); R_i6 je výhodně vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R₃₀pokud je přítomen, je výhodně vodík nebo nižší alkyl.

Zvlášť výhodné skupiny X-2 mají vzorec:

Ve skupině X-3 je Ri₈ výhodně fenyl. R₁₉ je výhodně nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou. R₂o je výhodně nižší alkanoyl.

V dalším provedení X-3 je Ri_S fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižším alkoxy; R₁₉ je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším alkylem; a R₂₀je substituováný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.

Zvlášť výhodné skupiny X-3 mají vzorec:

···· ♦ · ·· • · ·· * « ♦·· · « ·· *·♦*

nebo ·

Y je výhodně skupina Y-l, takže vynález zahrnuje sloučeninu nbpcnphn V7orrp·

kde X, R22, R23 a R24 mají význam uvedený shora.

Ve skupině Y-l R₂₂ a R₂₃ jsou výhodně nižší alkyl nebo halogen a R₂₄ je výhodně vodík.

Výhodnější skupinou X je X-l.

Jestliže X je X-l, R₁₅ je halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, alkylsulfinyl nižší alkyl, alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl nebo aroyl a Rie je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio.

Nejvýhodnější je struktura vzorce:

OH

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako stereoizomery a diastereomerypřičemž všechny jsou zařazeny dn rozsahu předkládaného vynálezu.

Další provedení, která definují zvláštní provedení sloučenin obecného vzorce 1 jsou uvedena dále.

1.1 V jednom provedení má skupina X obecný vzorec

X-l a R₁₅ a Ris mají význam uvedený shora, zejména kde R_i5 je nižší alkyl, nitro, halogen, perfluormethyl nebo kyanoskupina a Rig je vodík, nižší alkyl, nitro, halogen, perfluormethyl nebo kyano, výhodněji jsou Ri₅ a Rie nezávisle chlor nebo fluor.

Zejména se X-l zvolí ze skupin

1.2 V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 má skupina

X vzorec X-2

X-2 • « a P, Ris, Ri6 a R₃₀ mají uvedený význam, zejména kde Het je 5nebo 6-členný monocyklický heteroaromatícký kruh obsahující 1.

nebo 3 atomy dusíku nebo dusík a síru nebo dusík a kyslík, nebo Het je bicyklický heteroaromatícký kruh obsahující od 1 do 3 atomů dusíku; výhodněji Het je 6 členný monocyklický heteroaromatícký kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo Het je 10 členný bicyklický heteroaromatícký kruh obsahující jeden atom dusíku, Ri₅ je nižší alkyl nebo perfluoralkyl a Ri₆je vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R₃o je nepřítomen.

V X-2 R₁₅ je výhodně nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl, nebo aryl (výhodně nesubstituovaný fenyl), zejména Ri₅ je nesubstituovaný fenyl. V X-2 Ri₆ je výhodně vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R₃o je vodík nebo nižší alkyl.

Zejména se X-2 zvolí ze skupin

1.3 V dalším provedeni sloučeniny obecného vzorce 1 je X

X-3 kde Rig, R₁₉ a R₂o mají význam uvedený shora, zejména kde Ri_S je fenyl nebo zejména kde R_i9 je nižší alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný pyridylem nebo fenylem nebo zejména kde R₂₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.

Zvlášť výhodné skupiny X-3 jsou, kde R_ie je fenyl, Rig je nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylem nebo ienylem a R₂q je nižší alkanoyl; nebo Rib je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižším alkoxy; R_1S je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším alkylem a R₂₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl; zejména kde X se zvolí ze skupin

·

·..· .:. ·

1.4 V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je Y sJcuOins. VZO2SCS

kde R₂₂, R₂₃ a R₂₄ mají význam uvedený shora; zejména kde R₂₂ a R₂₃jsou nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen a R₂₄ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen, výhodněji, když Y-l se zvolí ze skupiny

1.5. V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 je Y skupina obecného vzorce Y-2

kde p a Het, R30 a R₃₁ mají význam uvedený shora, zejména Het je 6 členný heteroaromatický kruh, zejména kde heteroatom je N, výhodněji kde Y-2 se zvolí ze skupiny

H₃

1.6 Ještě v dalším provedení sloučeniny obecného vzorce 1 Y je skupina obecného vzorce Y-3

kde R25 a'Q mají význam uvedený shora; e je celé číslo od 0 do

4; f je celé číslo od 1 do 3; a přerušovaná čára může být případně hydrogenovaná, zejména se Y zvolí ze skupiny vzorce:

Dále je třeba vzít v úvahu, že u sloučenin obecného vzorce 1, jak je definováno shora, skupina X může být skupina obecného vzorce X-l a Y je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3; nebo X je skupina obecného vzorce X-2 a Y je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3; nebo X je skupina obecného vzorce X-3 a Y je skupina obecného vzorce Y-l, Y-2 nebo Y-3, kde X-l, X2, X-3, Y-l, Y-2 a Y-3 máji význam v kterémkoliv provedení shora.

Výhodnější jsou následující kombinace X a Y.

Ve jednom provedení je X skupina obecného vzorce X-l a Y je Ύ3, výhodně kde jeden z Ri₅ a Rig je halo, perefluor nižší alkyl, nitro, nižší alkyl a zbývající je vodík, halogen, perfluor nižší alkyl, nitro, nižší alkyl a Y je pěti nebo šestičlenný cykloalkylový kruh obecného vzorce

kde Q je -(CH₂)_f a f je 2 a 3; R₂₅ je R₂6^-(CH₂)_e-; e je celé číslo 0 až 4 a R_2S je nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio nebo nižší sulfonyl a přerušovaná čára je hydrogenovaná; zvlášť výhodné jsou sloučeniny

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dimeLny 1 fenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2-trif luormethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

··· ·

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylrhio j butyl) cyklopentyl]karbonyl]-h-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (3-methylsulfonyl) propyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (2-methoxyethyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol, nebo

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol.

V dalším výhodném provedeni X je skupina

X-l kde Ri₆ je vodík, nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylthio, perfluor nižší alkyl a R_i5 je nižší alkyl, nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl a

Y je skupina obecného vzorce Y-l

Y-l kde R22 je vodík, halogen, trifluoralkyl nebo nižší alkyl a R23 je halogen, trifluoralkyl nebo nižší alkyl a R₂4 je vodík nebo

Y je skupina obecného vzorce Y-3

která je čtyř až šestičlenný cykloalkylový kruh, R₂₅ je

• ·

R_2S-(CH₂)_e-; e je 2 až 4 a R_2Ě je azido, kyano, hydroxy, nižší nlkoxy, nižší alkoxykaxbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo nižší alkylthio nebo R₂5 je NHR₂₉, kde R₂₉ je nižší alkanoyl nebo nižší alkylaminokarbonyl;

Q je (CH₂)f a f je celé číslo od 1 do

3; a přerušovaná vazba je hydrogenovaná;

zejména X je skupina obecného vzorce

X-l kde Rig je alkylthio,

X-l vodík, nižší alkyl, nitro, perfluor nižší alkyl a R_í5 kyano, halogen, je nižší alkyl, nižší nitro, kyano, halogen, nižší alkylsulfonyl, perfluor nižší alkyl; a Y je

Y-l kde R₂₂ je vodík, halogen, nebo nižší alkyl a R23 je halogen, nebo nižší alkyl a R₂₄ je vodík, zejména kde v X-l R_i5 je halogen a Ri₆ je vodík nebo halogen; R₂₂ je vodík, halogen, ethyl nebo methyl a R₂₃ je halogen, ethyl nebo methyl.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují vazbu VCAM-1 a fibronektinu k VLA-4 na cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty („VLA-4-exprimující buňky). Je známo, že vazba VCAM-1 a fibronectinu k VLA-4 na takové buňky je zahrnuta v určitých nemocných stavech, jako je revmatická artritida, násobná skleróza, zánět tlustého střeva a zejména ve vazbách eosinofilů k pulmonárnímu endotheliu, což je příčinou

• * pulmonárniho zánětu, který se vyskytuje u astma. Tak mohou být ,-· 1 v-sz-', .-1 1 ttt r-TA 4 1 γί τιί ίί^ίΉο/^τι á Y^rr^ 1 nhl 1 Λ i ΉΊ A .

U ΧΌ J-1X J _1_ J— -·- -> — —·~ — — ·

V dalším aspektu, s ohledem na svoji schopnost inhibovat vazbu VCAM-1 a fibronectinu k VLA-4 na cirkulační lymfocyty, eosinofily, basofily a monocyty, sloučeniny podle vynálezu se mohou použít pro léčbu nemocí, o kterých je známo, že jsou spojeny s takovou vazbou. Příklady takových chorob zahrnují revmatickou artritidu, násobnou sklerózu, astma a zánět tlustého střeva. Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně použity k léčbě nemocí které zahrnují pulmonární zánět, jako je astma. Pulmonární zánět, který se vyskytuje u astma se vztahuje k eosinofilní infiltraci do plic, kde se eosinofily vážou k endotheliu, který se aktivuje některými příčinami nebo látkami spouštějícími astma.

Dále, sloučeniny podle vynálezu také inhibují vazbu VCAM-1 a MadCAM k buněčnému receptoru alfa4-beta7, také známého jako LPAM, který je exprimován na lymfocytech, eosinofilech a Tbuňkách. Zatímco přesná úloha interakci alfa4-beta7 s různými ligandami při zánětlivých stavech jako je astma není zcela objasněna, sloučeniny podle vynálezu, které inhibují receptorovou vazbu jak alfa4-betal a alfa4-beta7 jsou účinné u zvířecích modelů astma. Další výzkum s monoklonálními protilátkami k alfa4-beta7 ukazuje, že sloučeniny, které inhibují vazbu alfa4-beta7 k MadCAM nebo VCAM jsou užitečné při léčbě zánětu tlustého střeva. Budou také užitečné při léčbě dalších nemocí, kde se taková vazba implikuje jako příčina poškození nebo symptomů nemoci.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány orálně, rektálně nebo parenterálně, například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intratekálně nebo transdermálně; nebo sublinguálně nebo jako oftalmické preparáty nebo jako aerosol pro ošetření

pulmonárního zánětu. Jako příklady dávkových forem se uvádějí -, ν', r— Ί Z'' -Η ·~ι Ί r' +~ , T i-< Ί 1 r- ·— Λ » ‘-f Λ Vh rtů. j—, V Λ rt +· r-. 1 / , « VX ν'Λ V~ A Ί Ví 4 V”i O ,4 Ο ΎΊ ή /xU^UxU / L- (_* _1_ U. _y f U U C¹ u 1 1 X U. liUK/V U Ci, UX.ičípky, injekce, roztoky, oční kapky, masti nebo sprejové roztoky.

Výhodná forma podání je intravenózní, intramuskulární, orální nebo inhalační forma podání. Dávky, ve kterých se sloučeniny podle vynálezu podávají jsou závislé na účinném množství závislém na povaze aktivní složky, na věku a požadavcích pacienta a na způsobu podání. Dávky mohou být určeny jakýmkoliv konvenčním způsobem, například klinickými zkouškami. Tak předkládaný vynález také zahrnuje způsob ošetření hostitele, který trpí nemocí u které je kauzativním faktorem vazba VCAM-1 nebo fibronektinu k VLA-4-exprimujicí buňky, symptomy nebo poškození nemocí, tak, že se podá množství sloučeniny podle vynálezu, které je dostatečné k inhibici vazby VCAM-1 nebo fibronektinu k VLA-4-exprimující buňky, takže se uvedené symptomy nebo uvedené poškození sníží. Obecně jsou výhodné dávky 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, výhodnější dávky jsou 1 až 25 mg/kg denně a zvlášť výhodné jsou dávky 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Vynález se dále týká farmaceutických kompozic nebo léčiv, které obsahují farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky a terapeuticky přijatelný nosič. Takové kompozice mohou být formulovány jakýmkoliv konvenčním způsobem. V dalším provedení se předkládaný vynález týká přípravy farmaceutického preparátu, zejména farmaceutického preparátu pro léčbu nebo profylaxe revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětu střeva a astma převedením jedné nebo více sloučenin podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru a je-li to žádoucí jedné nebo více terapeutických substancí do galenické formy podání společně s farmaceuticky inertním nosičovým materiálem.

»4 ·· ·· · «· • * * ** * ··♦· «4· například ve formě

T t-X 3 Λ Χ τ τ *—. <—>. ÍT W —. Χ-1. 1*1 Λ »ν% Λ. 1-» 1 -> Λ 1λ Λ .—. 1<S Τ » Λ X· 55· Λ --J 1 1

-l LAJ^ -l *— I- _y aa^-A>cJ 4_ QLiÁlAX C· XLlkJlXv_J u. UJuDClll^ V Q L_ £ QUU nebo ředidel. Kapalné kompozice mohou být sterilního, ve vodě misitelného roztoku. Kapsle mohou obsahovat vedle aktivní složky plniva nebo ztužovadla. Dále mohou být také přítomné aditiva zvyšující aroma a substance obvykle používané jako konzervační činidla, stabilizátory, vlhkost zadržující činidla a emulgační činidla a rovněž soli pro změnu osmotického tlaku, pufry a další aditiva.

Shora uvedené nosičové materiály a ředidla mohou zahrnovat jakékoliv konvenční farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické substance, například vodu, želatinu, laktózu, škrob, stearát hořečnatý, talek, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod.

Orální jednotkové dávkové formy, jako tablety a kapsle výhodně obsahují 25 mg až 1000 mg sloučeniny podle vynálezu.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce 1. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit jakýmkoliv obvyklým způsobem.

V reakčním schématu 1, sloučenina obecného vzorce 2, kde Z je nižší alkyl a která je známá sloučenina, se připraví jak je popsáno ve WO 99/10313 a WO 99/10312, se zpracuje s redukčním činidlem schopným selektivní redukce esteru karboxylové kyseliny. Například při zpracováním sloučeniny obecného vzorce 2 s borohydridem alkalického kovu, jako je borohydrid sodný v alkoholovém roztoku při teplotě místnosti vede ke snadné redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.

Schéma 1

Y^O kde X a Y mají význam uvedený shora.

Obecně. Teploty tání byly stanoveny na Thomes-Hooverově aparatuře a jsou nekorigované. Optická rotace byla stanovena s polarimetrem Perkin-Elmer model 241. ¹H-NMR spektra byla zapsána spektrometry Varian XL-200 a Unitplus 400 MHz za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu. Ionizace nárazem elektronu (El, 70 ev) a FAB hmotová spektra byly stanoveny na hmotových spektrometrech VG Autospec nebo VG 70E-HF. Silikagel používaný pro sloupcovou chromatografii byl silikagel Mallinkrodt SiliCar 230-400 mesh pro mžikovou chromatografii; kolony pracovaly při 0 až 0,0352 MPa dusíku k usnadnění průtoku. Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na tenkém skle povlečeném silikagelem dodávaným E. Měrek (E. Měrek # 1,05719) a byly sledovány při 254 nm UV světlem v prohlížecím bloku tím. že byly vystaveny jodovým parám nebo postřikem s kyselinou fosfomolybdenovou (PMA) ve vodném ethanolu a nebo po expozici chlorovým parám a po reakci s 4,4'-tetramethyldiaminodifenylmethanovým činidlem připraveným podle E. Von Arx-e, M. Faupel-a a M. Brugger-a, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.

HPLC s reverzními fázemi se provádí za použití buď Waters Delta prep 4000 zahrnující kolonu 3 x 30 cm, Walters Delta pak 15 μΜ C-18 při průtoku 40 ml/min. zahrnující gradient «·· ·*♦ ·· acetonitril:vodě (každý obsahuje 0,75 % TFA) , typicky od 5 do 95 % acetonitrilu během 35 až 40 minut nebo Raininovou HPLC zahrnující kolonu 41,4 x 300 mm, 8 μΜ, Dynamax^±M C-18 při průtoku 49 ml/min a podobným gradientem acetonitrilu:vodě jak je uvedeno shora.

Dichlormethan (CH₂C1₂) , 2-propanol, DMF, toluen, hexan, ether a methanol byly podle Fischerova reakčního stupně a použily se bez dalšího čištění, pokud nebylo uvedeno jinak, a acxetonitril byl podle Fischerova hplc stupně a použil se jako takový.

Definice:

THF je tetrahydrofuran,

DMF je N,N-dimerthylformamid,

HOBT je 1-hydroxybenzotriazol,

BOP je [ (benzotriazol-l-yl) oxyjtris-(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát,

HATU je 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát,

HBTU je O-benzotriazol-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfos fát

DIPEA je diizopropylethylamin,

DMAP je 4-(N,N-dimethylamino)pyridin,

DPPA je difenylfosforylazid,

DBU je 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,

NaH je hydrid sodný, solanka je nasycený vodný roztok chloridu sodného,

TLC je chromatografie na tenké vrstvě,

LDA je lithiumdiizopropylamid,

BOP-C1 je bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid,

NMP je N-methylpyrrolidinon

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

Příprava 4-[[ (2, 6 - di chlor feny 1) karbonyl] amino]-N-[ (2-chlor- 6-methylfenyl) karbonyl]-L-f enylalaninolu

C2₅H₂iC!₃NA_

Mol. hmotn. 519,80

C_2ÍH₂₁CI₃N₂O₃

Mol. hmotn. 491,79

K roztoku methylesteru 4-[[(2,6-dichlorfenyl)karbonyl]amino]-N-[ (2-chlor-6-methylfenyl) karbonyl]-L-fenylalaninu (9,9 mmol, 5,14 g) v methanolu (55 ml) se přidá během 8 hodin a při teplotě místnosti přebytek borohydridu sodného (198 mmol, 7,49 g) v šesti dávkách. Pomalé přidávání borohydridu sodného je velmi důležité, aby mohla být regulována exotermni reakce a vývoj plynu a tvorba pěny. Po skončení přidávání se vzniklý roztok míchá 2 dny při teplotě místnosti, kdy analýza směsi indikuje nepřítomnost výchozího materiálu. Přebytek hydridu se rozloží pomalým přidáváním vody (20 ml). Methanol se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozpustí ve směsi vody (30 ml), nasyceného chloridu amonného (80 ml) a ethylacetátu (150 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (70 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (100 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušicího materiálu se filtrát koncentruje ve vakuu a získá se 5,3 g surové sloučeniny, která se čistí «« ·· • · · ·

sloupcovou chromatografií eluovánim směsi ethylacetátu a hexanu (3:1) a získá se 4,5 g (92 %) 4—[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N- (2-chlor-6-methylfenyl) karbonyl]-L-fenylalaninalkoholu jako bílá pevná látka: teplota tání 198 až 200 °C. HR MS: Nalezeno 491,0699. Vypočteno 491,0696 (M+H).

Příklad 2

Příprava 4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (4-methylsulfonyl ) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkoholu .Cl

H N

Cl ,OMe

C2bH34CI₂N2O6S Mol. hmotn. 597,55

C27H34CI2N2O5S

Mol. hmotn. 569,54

K suspenzi methylesteru 4-[[ (2,6-dichlorf enyl) karbonyl]amino]-N-[[!-( 4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyljkarbonyl]-L-fenylalaninu (3,34 mmol, 2,0 g) v methanolu (40 ml) se přidá během 6 hodin přebytek borohydridu sodného (10 mmol, 378 mg) ve čtyřech dávkách při teplotě 30 až 35 °C. Čirý roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, kdy analýza TLC směsi vykazuje přítomnost výchozího materiálu. Potom se během 6 hodin přidá další borohydrid sodný (16,9 mmol, 640 mg) ve čtyřech dávkách a roztok se míchá další 3 dny. Přebytek hydridu se rozloží pomalým přidáváním vody (10 ml). Methanol se odstraní ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozpustí za tepla ve směsi vody (30 ml), nasyceného chloridu amonného (80 ml), ethylacetátu (100 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml). Dvě vrstvy se oddělí a vodná • * • · * * · ·♦ · vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a tetrahydrofuranem. Spojené extrakty se promyjí roztokem solanky (100 ml) a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po odfiltrování sušícího materiálu se filtrát koncentruje ve vakuu a surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním ethylacetátem a získá se 0,89 g (47 %) 4-[[(2, 6 -dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[1- (4-methylsulfonyl)butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkoholu jako amorfní bílá pevná látka. HR MS: Nalezeno 569,1645. Vypočteno 569,1643 (M+H).

Příklad 3

Za použití obecného postupu popsaném v příkladu 1 se získají následující sloučeniny

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dimethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2-trif luormethylf enyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylthio) butyl) cyklopentyl]karbony 1]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (3-methylsulfonyl) propyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[(2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (2-methoxyethyl) cy klopent yl] karbony l]-L-f enylalaninalkohol, ··

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl] amino]-N-[ (2 -methyl - 6- ethyl feny 1) karbony l]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2,6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-trifluormethylfenyl) karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[(2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromf enyl) karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dimethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

Příklad 4

Akutní zánět průdušek u atopických primátů

Zánět průdušek u opic se stanovil za použiti modifikace protokolu, který popsal Turner a kol. (Turner a kol., 1994).

V této studii se použijí dospělí samci opic (Macaca fascicularis, Hazelton Labs, Denver, PA) o hmotnosti mezi 3,6-5,8 kg. Všichni živočichové vykazovali pozitivní kožní a průduškovou odezvu na antigen Ascaris suum a po vystavení aerosolovému ascarísovému extraktu měly alespoň trojnásobné zvýšení v citlivosti vůči metacholinu (MCh).

V den experimentu byla zvířata anestetizována hydrochloridem ketaminu, 12 mg/kg, a xylazinem, 0,5 mg/kg a byla zavedena manžetová endotracheální trubička (3 mm, Mallinckrodt Medical, St Louis, MO) a poté umístěna v sedící poloze ve specielní plexisklové židli (Plas-Labs, Lansing, MI). Endotracheální trubička byla připojena k vyhřívanému Fleischovu pneumotachografu. Průtok se měřil přes diferenciální tlakový • 9 • « ·„· ..· .........

převodník Validin (DP 45-24), který byl připojen k pneumotachografu. Transpulmonárni tlak se měřil přes druhý převodník Validin (DP 45-24) připojený mezi boční rameno tracheální kanyly a intrapleurální jehlu (kalibr 18) vloženou do interkostálního prostoru umístěném pod levou prsní bradavkou. Záznamy tlaku a průtoku a výpočet R_L byly provedeny za použití dat získaných sytémem Modular Instruments a popsaných shora. Výchozí stav R_L se měřil u živočichů v den pokusu a měl průměrnou hodnotu okolo 0,04 cm H₂0/ml/sec.

Protokol

Zánět průdušek se indukoval vystavením živočicha aerosolu extraktu z A. Suum po dobu 60 sekund. Aerosol se rozšiřoval zrnlžovačem (De Vilbiss Model 5000, Healt Care lne., Somerset, PA), který byl připojen k endotracheální trubičce. Koncentrace extraktu se stanovila pro každého živočicha (500 až 50 000 PNU) a způsobila alespoň dvojnásobný odpor v průdušnici. 24 hodin po expozici antigenem. byly živočichové anestetizováni jak je popsáno shora a byli umístěni na stůl z nerezové oceli. Zánět průdušek se zjišťoval vložením pediatrického bronchoskopu do lumenu průdušnice pod okolo 4 nebo 5 rozvětvení průdsušek a jemným proplachováním s 3 x 2 ml alikvotu sterilního Hanksova roztoku. Získaná promývací tekutina se analyzovala na celkový a diferenciální počet buněk za použití standardních hematologických technik.

Ošetření léčivem

Živočichové dostávali léčivo nebo vehikulum p.o. 2 hodiny před expozicí antigenem. Sloučenina příkladu 1 způsobila podstatné snížení počtu a procentuálního zastoupení zánětlivých buněk v promývací kapalině vzhledem ke kontrolním živočichům ošetřených vehikulem.

Claims

Ris je nižší halogen, nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, nižší alkylaminosulfonyl, perfuor nižší hydroxy nižší alkyl, alkoxy nižší alkyl, alkylsulfinyl nižší alkyl, nižší

R-16 je nižší alkyl, nižší alkylthio, alkyl, alkylthio nižší alkylsulfonyl nižší alkyl, alkylsulfinyl, nižší alkanoyl, aroyl, aryl, aryloxy;

vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, OH, perfluor alkyl nebo nižší alkylthio; nebo

X je skupina obecného vzorce X-2

O

X-2 * · kde Het je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahující

1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané z N, O a Ξ, nebo

Het je 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z O, Ξ a N;

Ris a Ri₆ má význam jako v X-l shora;

R₃o je vodík nebo nižší alkyl; a p je celé číslo od 0 do 1; nebo

X je skupina obecného vzorce X-3 kde:

Rib je aryl, heteroaryl,

Rig je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, a

R₂₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl nebo aroyl;

a Y je skupina obecného vzorce Y-l kde:

R₂₂ a R23 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, nitro, kyano, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkanoyl, halogen nebo perfluor nižší alkyl a alespoň jeden z R₂₂ a R23 je jiný než vodík, a

R24 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryl, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl nebo halogen;

nebo Y je skupina Y-2, která je pěti nebo šestičlenný heteroaromatický kruh vázaný přes atom uhlíku k amidokarbonylu, kde uvedený kruh obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O a S a jeden nebo dva atomy uvedeného kruhu jsou nezávisle substituovány nižším alkylem, cykloalkylem, halogenem, kyano, perf luoralkylem. nebo arylem a alespoň jeden substituovaný atom je sousední k atomu uhlíku vázaném k amidokarbonylu;

nebo Y je skupina Y-3, která je 3-7 členný kruh obecného vzorce:

kde

R25 je nižší alkyl, nesubstituovaný nebo fluorem substituovaný nižší alkenyl nebo skupina obecného vzorce R₂6~(CH₂)_e“/

R₂₆ je aryl, heteroaryl, azido, kyano, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro nebo R₂₆ je skupina obecného vzorce -NR28R29, kde

R₂₈ je vodík nebo nižší alkyl,

R29 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, aroyl, perfluor nižší alkanoylamino, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl nebo

R₂₈ a R₂₉ společně tvoří 4, 5 nebo 6-členný nasycený karbocyklický kruh případně obsahující jeden heteroatom vybraný z 0, S a N; kde atomy uhlíku v kruhu jsou nesubstituované nebo jsou substituované nižším alkylem nebo halogenem,

Q je -(CH₂)fO~, -(CH₂)_fS-, - (CH₂) _fN (R₂₇)-(CH₂)_f- nebo vazba;

R₂7 je H, nižší alkyl, aryl, nižší alkanoyl, aroyl nebo nižší alkoxykarbonyl, e je celé číslo od 0 do 4, f je celé číslo od 1 do 3, a přerušovaná čára je případně hydrogenovaná.
2. Sloučenina podle nároku 1, vzorce ina obecného

X-l a R15 a Ris mají význam uvedený
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Rís je halogen, nitro, nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, alkylsulfinyl nižší alkyl, alkylsulfonyl nižší alkyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkanoyl nebo aroyl a Ri_É je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl,' perfluor nižší alkyl nebo nižší alkylthio.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R₁₅ a Ris jsou nezávisle chlor nebo fluor.
5. Sloučenina podle nároku 3, kde X se zvolí ze skupiny

6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina obecného vzorce X-2 R_1S H )---- Λ·—> ^16 [^3θ1ρ II 0 X-2

kde p, R₁₅, R₁₆ a R₃₀ mají význam uvedený v nároku 1.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom síry nebo atom dusíku a atom kyslíku.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je bicyklický heteroaromatický kruh obsahující 1 až 3 atomy dusíku.

··

38 ·..· ..· .:. ·:.
9. Sloučenina podle nároku 6, kde R15 je nitro, nižší alkylsulfonyl, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, perfluor nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkanoyl nebo aryl.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ri₅ je nesubstituovaný fenyl.
11. Sloučenina podle nároku 6, kde R_i6 je vodík, halogen, nitro, kyano, nižší alkyl, perfluor nižší alkyl; a R30 je vodík nebo nižší alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 6, kde Het je 6 členný monocyklický heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo Het je 10 členný bicyklický heteroaromatický kruh obsahující jeden atom dusíku, R_i5 a R_i6 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl nebo perfluoralkyl a R30 je nepřítomen.
13. Sloučenina podle nároku 6, kde X-2 se zvolí ze skupiny
14. Sloučenina podle nároku 1, kde X je

X-3 a Rib, R19 a R20 mají význam v nároku 1.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R₁₈ je fenyl.
16. Sloučenina podle nároku 14 kde Rig je nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován pyridylem nebo fenylem.

··♦ ·
17. Sloučenina podle nároku 13, kde R₂₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.
18. Sloučenina podle nároku 14, kde Rig je fenyl, Ri₉ je nižší alkyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný pyridylem nebo fenylem a R₂₀ je nižší alkanoyl.
19. Sloučenina podle nároku 14, kde Rig je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován halogenem nebo nižším alkoxy; R_i9 je fenyl nižší alkyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkoxy, pyridyl nižším alkylem nebo nižším alkylem; a R₂₀ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl.
20. Sloučenina podle nároku 14, kde X se zvolí ze skupiny

7 > »
21. Sloučenina podle nároku 1, kde Y se zvolí ze skupiny a R22, R23/ R24 mají význam uvedený v nároku 1.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R₂₂ a R₂₃ jsou nižší alkyl, trifluormethyl nebo halogen a R₂₄ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo halogen.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde Y-l se zvolí ze skupiny
24. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Y-2 ·· ··· • · · ·· • · ·· • · ··· · • * *· .a ··· zvolí ze skupiny a p, Het, R₃o a R31 mají význam uvedený v nároku 1.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde monocyklický heteroaromatický kruh.
26.
27.

Sloučenina

Sloučenina

Sloučenina vzorce

Y-3 podle podle nároku nároku

25,

26, kde kde a R₂5 a do 4; f

Het je 6 členný heteroatom je N.

Y-2 podle nároku 1, kde Y

Y-3

Q mají význam uvedený v je celé číslo od 1 do 3;

hydrogenována.
29. Sloučenina podle nároku 28, se zvolí ze skupiny je skupina obecného nároku 1; e je celé číslo od 0 a přerušovaná vazba je případně kde Y-3 je čtyř a šestičlenný kruh, R₂₅ je R2₆-(CH₂)_e; e je je 0 až 4 a R_2ě je azido, kyano, ♦ ·· hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkanoyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, perfluor nižší alkanoyl, nitro, nižší alkylthio, fenyl nebo fenyl substituovaný alkoxy nebo halogenem nebo R₂e je NHR₂₉, kde R₂₉je nižší alkanoyl nebo nižší alkylaminokarbonyl; Q je (CH₂) _f a f je celé číslo od 1 do 3; a přerušovaná vazba je případně hydrogenovaná.
30. Sloučenina podle nároku 28, kde Y se zvolí ze skupiny vzorce:

*
31. Sloučenina podle nároku 1, která se zvolí ze skupiny, která zahrnuje

4-[[ (2, 6-dichlorf enyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-chlor-6-methylfenyl) karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4—[[ (2, 6-dichlorf enyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) karbonyl]-L-fenyl alaninalkohol,

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dimethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2-trifluormethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylsulfonyl) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-f enylalaninalkohol,

4-[[ (2-methyl-5-nitrofenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (4-methylthio) butyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2,6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- ( (3-methylsulfonyl)propyl) cyklopentyl]karbonyl]-L-fenylalaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l- (2-methoxyethyl) cy klopent y 1] karbony 1]-L-fenyl alaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[[l-[ (4-methylsulfonyl) butyl]cyklopentyl]-L-fenyl alaninalkohol,

4-[[ (2, 6-dichlorfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) karbony 1]-L-fenylalaninalkohol, nebo

4-[[ (2, 6-dimethylfenyl) karbonyl]amino]-N-[ (2-bromfenyl) karbonyl]-L-fenylalaninalkohol.
32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1

OH « 9 kde X a Y mají význam kde X a Y maj i význam vyznačuj obecného vzorce 2 na sloučeninu nižší alkyl, působí redukčním činidlem schopným selektivně redukovat karboxylový ester.
33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 pro použití jako léčivo, zejména při léčbě nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a astma.
34. Farmaceutický prostředek, zejména farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a astma, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester společně s farmaceuticky kompatibilním nosičovým materiálem.
35. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, zejména farmaceutického prostředku pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a astma, vyznačující se tím, že zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru, je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných substanci, do galenické formy podání společně s farmaceuticky kompatibilním nosičovým materiálem.
36. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru pro léčbu nebo profylaxi nemocí, zejména pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a astma.
37. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího esteru pro přípravu léčiva obsahujícího jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru pro léčbu nebo profylaxi nemocí, zejména pro léčbu nebo profylaxi revmatické artritidy, násobné sklerózy, zánětlivé nemoci tlustého střeva a astma.
38. Nové sloučeniny, léčiva, způsoby a použití v podstatě jak je popsáno shora.