ES2218116T3 - Derivados de fenilalaninol. - Google Patents

Derivados de fenilalaninol.

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ES2218116T3
ES2218116T3 ES00903692T ES00903692T ES2218116T3 ES 2218116 T3 ES2218116 T3 ES 2218116T3 ES 00903692 T ES00903692 T ES 00903692T ES 00903692 T ES00903692 T ES 00903692T ES 2218116 T3 ES2218116 T3 ES 2218116T3
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Achytharao Sidduri
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en donde: R15 es halógeno, nitro, sulfonilalquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxilo, alquil- aminosulfonilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, alquiltiol C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, alquiltiolalquilo C1-6, alquilsulfinilalquilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1- 6, alquilsulfinilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, aroilo, arilo, ariloxilo; R16 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, OH, perfluoroalquilo C1-6, o alquiltio C1-6; o X es un grupo de la fórmula X-2 en donde Het es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 9- ó 10- miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N; R15 y R16 son como en X-1 anterior, y R30 es hidrógeno o alquilo C1-6, p es un número entero de 0 a 1.

Description

Derivados de fenilalaninol.
La molécula-1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1), un miembro de la familia del supergen de la inmunoglobulina (Ig), se expresa sobre el endotelio activado pero no en reposo. La integrina VLA-4(\alpha_{4}\beta_{1}), que se expresa en muchos tipos celulares incluyendo los linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, pero no en los neutrofilo, es el primer receptor para VCAM-1. Los anticuerpos para VCAM-1 o VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos leucocitos mononucleares, así como las células de melanoma, al endotelio activado in vitro. Los anticuerpos para alguna de estas proteínas son efectivos para inhibir la infiltración de leucocitos y prevenir el daño de tejidos en diversos modelos experimentales de inflamación en animales. Los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 han mostrado que bloquean la emigración de células-T en artritis inducida por adyuvante, previene la acumulación de eosinófilos y la broncoconstricción en modelos de asma, y reducen la parálisis e inhiben la infiltración de monocitos y linfocitos en encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE). Los anticuerpos monoclonales anti-VCAM-1 han mostrado que prolongan el tiempo de supervivencia de los aloinjertos cardiacos. Los estudios recientes han demostrado que el anti-VLA-4mAbs puede prevenir la insulitis y diabetes en ratones diabéticos no obesos, y atenuar de manera significativa la inflamación en el modelo experimental de colitis en el tití orejas de algodón.
Por lo tanto, los compuestos que inhiben la interacción entre las integrinas que contienen \alpha, tales como VLA-4 y VCAM-1 son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de la inflamación causada por enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), inflamación pulmonar (por ejemplo, asma), y enfermedad inflamatoria de los intestinos (IBD).
La WO-A-98/53814 describe derivados de amida heterocíclicos que tienen actividad inhibidora de adhesión celular.
La WO-A-97/36859 describe derivados de ácido fenilpropanoico para sustituidos que tienen estructura amídica, que es un antagonista de integrita.
En un aspecto, la presente invención comprende alcoholes de la fórmula:
1
en donde X es un grupo de la fórmula X-1
2
en donde:
R_{15} es halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, alquilaminosulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltiol inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquiltiolalquilo inferior, alquilsulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, arilo, ariloxilo;
R_{16} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, OH, perfluoroalquilo inferior o alquiltio inferior;
o X es un grupo de la fórmula X-2
3
en donde Het es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;
o
Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 9- ó 10- miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N;
R_{15} y R_{16} son como se menciona anteriormente X-1, y
R_{30} es un hidrógeno o un alquilo inferior, p es un número entero desde 0 a 1;
o X es un grupo de la fórmula X-3
4
en donde:
R_{18} es arilo, heteroarilo,
R_{19} es un alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo inferior, sustituido o no sustituido y
R_{20} es alquilcarbonilo inferior o aroilo, sustituido o no sustituido;
Y es un grupo de la fórmula Y-1
5
en donde:
R_{22} y R_{23} son, independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, halógeno o alquilo perfluoro inferior y al menos uno de R_{22} y R_{23} es otro que no sea hidrógeno y R_{24} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior o halógeno;
o Y es un grupo Y-2 el cual es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, ligado mediante un átomo de carbono, al amida de carbonilo, en donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S y uno o dos átomos del anillo se sustituyen independientemente por un alquilo, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo inferior y al menos uno de dicho átomo sustituido se encuentra adyacente al átomo de carbono ligado a la amida de carbonilo;
o Y es un grupo Y-3 el cual es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula:
6
en donde:
R_{25} es un alquilo inferior, alquenilo inferior no sustituido o sustituido con flúor, o un grupo de la fórmula R_{26}-
(CH_{2})_{e}-,
R_{26} es un arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, perfluoroalquilcarbonilo inferior, nitro o,
R_{26} es un grupo de la fórmula -NR_{28}R_{29}; R_{28} es H o un alquilo inferior; R_{29} es un hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, aroilo, perfluoroalquilcarbonilamino inferior, sulfonilalquilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo,
o R_{28} y R_{29} tomados juntos forman un anillo carboxílico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N; en el anillo los átomos de carbono se sustituyen o no se sustituyen mediante un alquilo inferior o halógeno;
Q es -(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}S-, -(CH_{2})_{f}N(R_{27})-, -(CH_{2})_{f}- o un enlace;
R_{27} es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior;
e es número entero desde 0 a 4; f es un número entero desde 1 a 3; opcionalmente, se puede hidrogenar el enlace indicado con una línea de trazos.
Estos compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos alcoholes de la Fórmula 1 son inhibidores más efectivos de la interacción VCAM-VLA-4 y agentes anti-inflamatorios in vivo, que los correspondientes ácidos y ésteres de los cuales se derivan. Estos tienen una mayor biodisponibilidad que aquellos ácidos y ésteres correspondientes de los cuales se derivan. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención se absorben con mayor facilidad en forma oral, que los ácidos o ésteres de los cuales se derivan.
Los compuestos de alcohol de la Fórmula 1 se derivan a partir del ácido y ésteres correspondientes de:
7 
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en donde X y Y, son como anteriormente se describe y Z es un alquilo inferior o hidrógeno.
La preparación de los compuestos de la fórmula 2 se describe en los documentos WO 99/10313 y WO 99/10312. Los compuestos de la fórmula 2 en donde Y es Y-1 e Y-2, se describen en el documento WO 99/10312 así como también su método de preparación. Los compuestos en donde Y de la fórmula 2 es Y-3, su método de preparación se describen los documentos WO 99/10313. Estos alcoholes de la fórmula 1 y los ésteres de la fórmula 2, son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, que involucra las inflamaciones causadas por la aglutinación de VLA-4 a la aglutinación de VCAM-1, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, artritis pulmonar, asma y enfermedades inflamatorias del intestino. Los alcoholes de la fórmula 1 se absorben fácilmente y son más biodisponibles que aquellos correspondientes a los ácidos carboxílicos.
Así como se usa en esta especificación, el término "alquilo inferior" sólo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, terc.-butilo, n-pentilo, n-extilo y similares. Los grupos de alquilo inferior, se pueden sustituir mediante uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de cicloalquilo, nitro, ariloxilo, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltiol inferior, sulfinilo alquilo inferior, sulfonilo alquilo inferior y amino sustituido. Los ejemplos de los grupos de alquilo inferior, incluyen 2-hidroxietileno, 3-oxobutilo, cianometilo y 2-nitropropilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico de 3- a 7- miembros sustituidos o no sustituidos. En la presente invención, los sustituyentes útiles son hidroxi, halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, aroilo, alquiltiol inferior, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalquilo inferior, arilo, heteroarilo y amino sustituido.
El término "alcoxilo inferior" se refiere a un grupo de los alcoxilo de cadena en línea recta o ramificada contiene un máximo de seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo y similares.
El término "alquiltio inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior que se enlazan a través de un átomo de divalente azufre, por ejemplo, un grupo mercapto-metilo o mercapto-isopropilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático mono o bicíclico, tal como fenilo o naftilo, los cuales se sustituyen o no sustituyen mediante un grupo sustituyente convencional. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquitiol inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, perfluoroalquilo, alquilcarbonilo, aroilo, arilo alquinilo, alquinilo inferior y alquilcarbonilamino inferior. Ejemplos de grupo arilo que pueden ser usados de acuerdo con la presente invención, son p-tolilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, m-metiltiofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 1-naftilo y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo de alquilo inferior, como se define anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno es/son reemplazado(s) por un grupo arilo o heteroarilo como los que se definen en la presente invención. Cualquier arilalquilo convencional puede ser utilizado de acuerdo con la presente invención, como bencilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico de 5- ó 6- miembros sustituible o no sustituible o a un anillo heteroaromático bicíclico de 9- ó 10- miembros que contenga 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, los cuales son independientemente N, S u O. Los ejemplos de anillos heteroarilo son piridina, bencimidazol, indol, imidazol, tiofenol, isoquinolina, quinsolina y similares. Los sustituyentes como los que se definen anteriormente, como "arilo", se incluyen en la definición de heteroarilo.
El término "alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxilo inferior enlazado mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo son etoxicarbonilo y sus derivados.
El término "alquilcarboniloxilo inferior" se refiere a grupos de alquilcarboniloxilo inferior enlazados mediante un átomo de oxígeno, por ejemplo el grupo acetoxilo.
El término "alcanoilo inferior" se refiere a grupos de alquilo inferior enlazados mediante un grupo carbonilo y en términos de la anterior definición, abarca grupos tales como acetilo, propionilo y sus similares.
El término "alquilcarbonilamino inferior" se refiere a grupos de alquilcarbonilo inferior, enlazados mediante un átomo de nitrógeno como el acetilamino.
El término "aroilo" significa un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico enlazado mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos aroilo son benzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-naftilo y similares.
En una modalidad en particular de los compuestos de la Fórmula 1, se prefieren los sustituyentes en Y-1 en donde R_{22} y R_{23} son alquilo inferior, trifluorometilo o halógeno y R_{24} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno, en particular, en donde R_{22} y R_{23} son de preferencia alquilo inferior o halógeno y R_{24} es de preferencia hidrógeno.
Entre los grupos Y-1, cuando R_{23} es alquilo inferior o halógeno, Y-1 es de preferencia:
8
80
81
Cuando Y es un grupo Y-2, "Het" es de preferencia un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, particularmente en donde el heteroátomo es N; más aún, en particular, Y-2 es:
9
Cuando Y es un grupo Y-3, Q es de preferencia -(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}S-, -(CH_{2})_{f}, N(R_{27})- o -(CH_{2})_{f}-, y más preferiblemente, -(CH_{2})_{f}-; más aún en particular Y-3 es un anillo de 4 a 6 miembros, preferentemente un anillo cicloalquilo y R_{25} es R_{26} -(CH_{2})_{e}-; e es 0 - 4, preferentemente 2-4, y R_{26} es azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, alquiltio inferior, fenilo o fenilo sustituido mediante alcoxilo o halógeno, preferentemente azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, sulfonilalquilo inferior, sulfinilalquilo inferior, perfluoroalquilcarbonilo inferior, nitro, alquiltio inferior, o R_{26} es NHR_{29} en donde R_{29} es alquilcarbonilo inferior, preferiblemente acetilo, o carbonil alquilamino inferior; Q es (CH_{2})f y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por una línea de trazos está hidrogenado; más particularmente Y-3 es un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros de la fórmula
10
siendo Q (CH_{2})f y f es 2 y 3; R_{25} es R_{26}-(CH_{2})e; e es un número entero de 0 a 4, preferiblemente de 2 a 4, y R_{26} es alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, o alquil sulfonilo inferior y el enlace representado por la línea de trazos está hidrogenado, más particularmente Y-3 es
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Cuando X es X-1, R_{15} es preferiblemente halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinil alquilo inferior, alquilsulfonil alquilo inferior, alquilsulfinil inferior, alquilcarbonilo inferior o aroilo y R_{16} es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior, o alquiltio inferior.
Dentro de X-1, el grupo R_{15} es preferiblemente alquilo inferior, nitro, halógeno (especialmente cloro o flúor), perfluorometilo o ciano y R_{16} es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, halógeno (especialmente cloro o flúor), perfluorometilo, o ciano.
Particularmente, R_{15} y R_{16} son independientemente cloro o flúor.
Los grupos X-1 especialmente preferidos son de la fórmula:
12
Dentro de X-2, Het es preferiblemente un anillo heteroaromático monocíclico de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 5 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxígeno. Cuando Het es un anillo bicíclico heteroaromático, preferiblemente contiene de 1 a 3 nitrógenos como los heteroátomos. En donde X es X-2, R_{15} es preferiblemente, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltio inferior, alcanoilo inferior, o arilo (especialmente fenilo no sustituido); R_{16} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior; y R_{30} cuando está presente, es preferiblemente hidrógeno l alquilo inferior.
Los grupos especialmente preferidos de X-2 son de la fórmula:
13
Dentro del grupo X-3, R_{18} es preferiblemente fenilo. R_{19} es preferiblemente alquilo inferior, que es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo. R_{20} es preferiblemente alcanoilo inferior.
En otra modalidad de X-3, R_{18} es fenilo, el cual es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo inferior; R_{19} es fenilalquilo inferior que es sustituido o no sustituido por alcoxilo inferior, piridialquilo inferior o alquilo inferior; y R_{20} es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido.
Los grupos especialmente preferidos de X-3 son de la fórmula:
14
140
Y es preferiblemente el grupo Y-1 mientras que la invención comprende un compuesto de la fórmula:
15 
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en donde X, R_{22}, R_{23} y R_{24} son como se definen anteriormente.
En el grupo Y-1, R_{22} y R_{23} son preferiblemente alquilo inferior o halógeno y R_{24} es preferiblemente hidrógeno.
El grupo más preferido de X es X-1.
En donde X es X-1, R_{15} es halógeno, nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior, alquilsulfinil inferior, alquilcarbonilo inferior o aroilo y R_{16} es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior, o alquiltio inferior.
Lo más preferible es la estructura de la fórmula:
16
Los compuestos de la invención pueden existir como de estereoisómeros y diaestereómeros, de los cuales todos están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Las siguientes modalidades describen las modalidades particulares de los compuestos de la fórmula I o de la presente invención.
1.1. En una modalidad X es un grupo de la fórmula
17
y R_{15} y R_{16} son como se definen con anterioridad, particularmente cuando R_{15} es alquilo inferior, nitro, halógeno, perfluorometilo, o ciano, y R_{16} es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, halógeno, perfluorometilo o ciano; más particularmente en donde R_{15} y R_{16} son independientemente cloro o flúor.
Especialmente, X-1 se selecciona a partir del grupo de:
18
1.2. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, X es un grupo de la fórmula X-2.
19
p, y R_{15}, R_{16} y R_{30} son como se definen anteriormente, especialmente en donde Het es un anillo heteroaromático monocíclico de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxígeno, o Het es un anillo heteroaromático bicíclico que contiene de 1 a 3 nitrógenos, más particularmente, Het es un anillo heteroaromático monocíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos o Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 10miembros que contiene un nitrógeno, R_{15} es alquilo inferior, o perfluoroalquilo, y R_{16} es hidrógeno, alquilo inferior, o perfluoroalquilo, y R_{30} está ausente.
Dentro de X-2, R_{15} es preferiblemente nitro, alquilsulfonilo inferior, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilcarbonilo inferior, o arilo (preferiblemente fenilo no sustituido), especialmente R_{15} es fenilo no sustituido. Dentro de X-2, R_{16} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior; y R_{30} es hidrógeno o alquilo inferior.
Especialmente, X-2 se selecciona a partir del grupo de
20
1.3. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, X es
21
en donde R_{18}, R_{19} y R_{20} son como se definen anteriormente, particularmente en donde R_{18} es fenilo, y particularmente en donde R_{19} es alquilo inferior que es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo, y particularmente en donde R_{20} es alquilcarbonilo inferior sustituido o no sustituido.
Los grupos particulares de X-3 son preferidos en donde R_{18} es fenilo, R_{19} es alquilo inferior que es sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo, y R_{20} es alcanoilo inferior; o en donde R_{18} es fenilo que es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo inferior, R_{19} es fenilalquilo inferior que es sustituido o no sustituido por alcoxilo inferior, piridilalquilo inferior, o alquilo inferior, y R_{20} es alcanoilo inferior sustituido o no sustituido; especialmente en donde X se selecciona a partir del grupo de
22
220
1.4. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1,
23
en donde R_{22}, R_{23} y R_{24} son como se definen anteriormente, especialmente en donde R_{22} y R_{23} son alquilo inferior, trifluorometilo o halógeno y R_{24} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno, particularmente en donde Y-1 es seleccionado a partir del grupo de
24 
\vskip1.000000\baselineskip
1.5. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, Y es Y-2, especialmente donde Y es un anillo heteroaromático monocíclico de seis miembros enlazados vía un átomo de carbono a la amida carbonilo donde dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo constituido por N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están independientemente sustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo, o arilo y por lo menos uno de dicho átomo sustituido está adyacente al átomo de carbono enlazado al amida carbonilo, particularmente donde el heteroátomo es N, más particular-mente donde Y-2 se elige del grupo de
25
1.6. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula 1, Y es un grupo de la fórmula Y-3
26
en donde R_{25} y Q son como se definen anteriormente; e es un número entero de 0 a 4; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por la línea de trazos puede hidrogenarse opcionalmente, especialmente en donde Y se selecciona a partir del grupo de la fórmula:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se entiende que dentro de los compuestos de la fórmula 1, como se definen al comienzo del grupo X y del grupo Y puede haber un grupo X-1 e Y es un grupo de la fórmula Y-1, Y-2 o Y-3; o X es X-2 e Y es un grupo de la fórmula Y-1, Y-2 o Y-3; o X es X-3 e Y es un grupo de la fórmula Y-1, Y-2 o Y-3; en donde X-1, X-2, X-3, Y-1, Y-2 y Y-3 son como se definen en cualquiera de las modalidades individuales mencionadas con anterioridad.
Más particularmente, las siguientes combinaciones de X e Y se prefieren.
En una modalidad, X es X-1 e Y es Y-3, más particularmente en donde uno de R_{15} y R_{16} es halo, perfluoroalquilo inferior, nitro, alquilo inferior y el otro es hidrógeno, halo, perfluoroalquilo inferior, nitro, alquilo inferior e Y es un anillo cicloalquilo de cinco o seis miembros de la fórmula:
28
siendo Q -(CH_{2})f y f es 2 y 3; R_{25} es R_{26} -(CH_{2})e; e es un número entero de 0 a 4, y R_{26} es alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, o sulfonilo inferior y el enlace representado por a línea de trazos está hidrogenado; con los compuestos particularmente preferidos de:
Alcohol de 4-[[2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenil-
alanina,
Alcohol de 4-[[2,6-dimetilfenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenil-alanina,
Alcohol de 4-[[2-trifluorometilfenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenil-
alanina,
Alcohol de 4-[[2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metiltio)-butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenil-alanina,
Alcohol de 4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((3-metilsulfonil)-propil)ciclopentil]carbonil]-L-fenil-alanina,
Alcohol de 4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina, o
Alcohol de 4-[[2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil]ciclopentil]-L-fenilalanina,
En otra combinación preferida, X es
29
R_{16} es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquiltio inferior, perfluoroalquilo inferior y R_{15} es alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquilsulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior, y
Y es un grupo de la fórmula Y-1
30
en donde R_{22} es hidrógeno, halógeno, trifluoroalquilo, o alquilo inferior y R_{23} es halógeno, trifluoroalquilo, o alquilo inferior, y R_{24} es hidrógeno o
Y es un grupo de la fórmula Y-3
31
el cual es un anillo cicloalquilo de cuatro a seis miembros, R_{25} es R_{26} -(CH_{2})e-; es 2-4 y R_{26} es azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, perfluoroalquilcarbonilo inferior, nitro o alquiltio inferior o R_{25} es NHR_{29} en donde R_{29} es alcanoilo inferior, o alquilaminocarbonilo inferior; Q es (CH_{2})f y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace representado por la línea de trazos está hidrogenado; particularmente X es un grupo de la fórmula X-1
32
R_{16} es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquiltio inferior; perfluoroalquilo inferior y R_{15} es alquilo inferior, nitro, ciano, halógeno, alquilsulfonilo inferior, perfluoroalquilo inferior; e y es
33
en donde R_{22} es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior y R_{23} es halógeno o alquilo inferior, y R_{24} es hidrógeno, particularmente en donde X-1, R_{15} es halógeno y R_{16} es hidrógeno o halógeno; R_{22} es hidrógeno, halógeno, etilo, o metilo y R_{23} es halógeno, etilo o metilo.
Los compuestos y sus metabolitos de la invención inhiben la aglutinación de VCAM-1 y fibronectina hacia VLA-4 en los linfocitos, eosinófilos, basofilos, y monocitos circulantes ("células que expresan VLA-4"). La unión de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 en estas células se conoce por estar implicado en ciertos estados de enfermedad, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y particularmente en la unión de eosinófilos en el endotelio pulmonar la cual es la causa de la inflamación pulmonar que ocurre en el asma. Por lo tanto, en otro aspecto los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y particularmente el asma.
En base a su capacidad de inhibir la unión de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 en VLA-4 en linfocitos, eosinófilos, basofilos y monocitos circulantes, los compuestos y sus metabolitos de la invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de los desórdenes que se conocen por estar asociadas con dicha unión. Ejemplos de dichos desórdenes son la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma. Los compuestos de la invención son usados preferiblemente en el tratamiento de enfermedades que involucran la inflamación pulmonar, tales como el asma. La inflamación pulmonar que ocurre en el asma se relaciona a la infiltración de eosinófilos en los pulmones en donde los eosinófilos se unen al endotelio que se ha activado por algún evento o sustancia desencadenante de asma.
Además, los derivados de acilfenilalanina que se derivan metabólicamente de los compuestos de la invención también inhiben la unión de VCAM-1 y MadCAM hacia el receptor celular alfa4-beta7, también conocido como LPAM, que se expresa en los linfocitos, eosinófilos y células T. Mientras que el papel preciso de la interacción de alfa4-beta7 con varios ligandos en las condiciones inflamatorias tales como el asma no está completamente entendida, los compuestos de la invención que inhiben tanto la unión de los sectores alfa4-beta1 y alfa4-beta7 son particularmente efectivos en los modelos experimentales en animales para asma. Además, el trabajo con los anticuerpos monoclonales para alfa4-beta7 indican que los compuestos que inhiben la unión de alfa4-beta7 hacia MadCAM o VCAM son útiles para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. También son útiles en el tratamiento de otras enfermedades en donde esta unión está implicada como una causa de daño o síntomas de enfermedad.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente, rectalmente o parenteralmente, por ejemplo, de manera intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmicamente; o sublingualmente, a manera de preparaciones oftalmológicas, tales como el aerosol en el caso de inflamación pulmonar. Las cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones para la administración oral, supositorios, soluciones inyectables, gotas para los ojos, pomadas o soluciones en aerosol son ejemplos de formas de administración.
La administración intravenosa, intramuscular, oral o mediante inhalación son formas preferidas de uso. Las dosis en las cuales los compuestos de la invención son administrados en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y las exigencias del paciente y el modo de administración. Las dosis pueden determinarse mediante cualquier medio convencional, por ejemplo, mediante ensayos clínicos de límite de dosis. Por lo tanto, la invención además comprende un método para tratar a un huésped que sufre una enfermedad en la cual VCAM-1 de fibronectina que se une a células que expresan para VLA-4 es un factor causante en los síntomas de enfermedad o daño al administrar una cantidad de un compuesto de la invención de manera suficiente para inhibir la unión de VDAM-1 o fibronectina a células que expresan VLA-4 para que estos síntomas o el daño sean reducidos. En general, las dosis de aproximadamente 0,1-100 mg/kg de peso corporal por día son preferidas, siendo las dosis de
1-25 mg/kg por día particularmente preferidas, y las dosis de 1-10 mg/kg de peso corporal por día son especialmente preferidas.
En otro aspecto, la invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser formuladas mediante cualquier método convencional. En esta conexión, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas, especialmente a preparaciones farmacéuticas para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma que contiene un compuesto de conformidad con cualquier de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este junto con un material portador farmacéuticamente compatible. Las tabletas o gránulos pueden contener una serie de agentes ligantes, agentes de relleno, portadores o diluyentes. Las composiciones líquidas pueden ser, por ejemplo, en forma de una solución miscible en agua estéril.
Las cápsulas pueden contener un relleno o espesante en adición al ingrediente activo. Además pueden estar también presentes aditivos para mejorar el sabor así como sustancias usualmente utilizadas como conservantes, estabilizantes, agentes de retención de humedad y emulgentes, así como sales para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos.
Los materiales portadores y diluyentes previamente mencionados pueden comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica convencional y farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles.
Las formas orales de dosificación unitaria, tales como tabletas y cápsulas, preferentemente contienen desde 25 mg hasta 1.000 mg del compuesto de la invención.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier método convencional. En el Esquema de Reacción 1, un compuesto de la fórmula 2 en el cual Z es alquilo inferior, y que es un compuesto conocido que se prepara como se describe en los documentos WO 99/10313 y WO 99/10312 se somete a tratamiento con un agente reductor capaz de reducir selectivamente un éster carboxílico. Para el tratamiento del ejemplo con un compuesto de la fórmula 2 con un borohidruro alcalino, tal como borohidruro sódico, en una solución de alcohol en aproximadamente a temperatura ambiente efectúa suavemente la reducción para dar un compuesto de la fórmula 1.
Esquema de reacción 1
34
en donde X e Y son como se define anteriormente.
Las temperaturas generales de fusión se toman en un aparato Thomas-Hoover y se encuentran sin corregir. Las rotaciones ópticas se determinan en un polarímetro Perkin-Elmer modelo 241. El especto ^{1}H-NMR se registra con los espectrómetros Varian XL-200 y Unityplus 400 MHz, utilizando tetrametilsilano (TMS) a manera de la comparación interna. El espectro de masas de impacto por electrones (EI, 70 ev) y el bombardeo rápido de átomos (FAB) se registra en los espectrómetros de masas VG Autospec o VG 70E-HF. El gel de sílice se utiliza para la cromatografía en columna y es de gel de sílice Mallinkrodt SiliCar 230-400 de abertura de malla para la cromatografía rápida; las columnas se activan bajo una cabeza de nitrógeno a 0-5 psi para asistir el flujo. Los cromatogramas de capa fina se llevan a cabo en placas con capas delgadas de vidrio recubiertas con gel de sílice como se abastecen por E. Merck (E. Merck = 1.05719) y se visualizan al observarlas bajo luz ultravioleta a 245 nm en una caja de observación, mediante exposición a vapor de I_{2}, o al esterilizarse ya sea con ácido fosfomolíbdico (PMA) en etanol acuoso, o después de una exposición a Cl_{2}, con un reactivo de 4,4'-tetrametildiaminodifenilmetano que se prepara según E. Von Arx, M. Faupel y M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.
La cromatografía de fase inversa con líquido de alta presión (RP-HPLC) se lleva a cabo al utilizar ya sea un Waters Delta Prep 4000 empleando una columna de 3 x 30 cm, Waters Delta Pak 15 \mum C-18 a una velocidad de flujo de 40 mL/min empleando un gradiente de acetonitrilo: agua (cada uno contiene 0,75% TFA) típicamente desde 5 a 95% de acetonitrilo durante un período de tiempo de 35-40 minutos o un Rainin HPLC empleando una columna de 41,4 mm x 30 cm, 8 \muM, Dynamax^{TM} C-18 a una velocidad de flujo de 40 mL/min y un gradiente similar de acetonitrilo: agua como se indica anteriormente.
El diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter, y metanol, son reactivos Fisher de calidad y se utilizan sin purificación adicional excepto como se indica, el acetonitrilo es calidad Fisher hplc y se utiliza como tal.
Definiciones
THF es tetrahidrofurano,
DMF es N,N-dimetilformamida,
HOBT es 1-hidroxibenzotriazol,
BOP es hexafluorofosfato de [benzotriazol-1-il)oxi]tris-(dimetilamino)fosfonio,
HATU es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
DIPEA es diisopropiletilamina,
DMAP es 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
DPPA es azida de difenilfosforilo,
DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
NaH es hidruro sódico,
La salmuera es una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
TLC es una cromatografía de capa fina,
LDA es diisopropilamida de litio,
BOP-Cl es cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico,
NMP es N-metilpirrolidona.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalaninol
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A una solución de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina (9,9 mmol, 5,14 g) en metanol (55 mL) se agrega un exceso de borohidruro sódico (198 mmol, 7,49 g) en seis porciones durante un período de 8 h a temperatura ambiente. La adición lenta del borohidruro sódico es crucial para controlar la reacción exotérmica y la evolución del gas con formación de espuma. Después de la adición, la solución resultante se agita durante 2 días a temperatura ambiente, en cuyo momento el análisis TLC de la mezcla indica la ausencia de materia prima. El exceso de hidruro se destruye mediante una lenta adición de agua (20 mL). El metanol se retira bajo un vacío y el sólido resultante se disuelve en una mezcla de agua (30 mL), cloruro de amonio saturado (80 mL) y acetato etílico (150 mL). Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (70 mL). Los extractos combinados se lavan con solución de salmuera (100 mL) y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente deshidratante, el producto filtrado se concentra bajo un vacío para dar 5,3 g del compuesto crudo que se purifica en una cromatografía de columna de gel de sílice, se eluye con acetato de etilo y hexano (3:1) para producir 4,5 g (92%) de alcohol de 4-[[(2,6-dicloro-fenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)carbonil]-L-fenilalanina a manera de un sólido color blanco: mp 198-200ºC. HR MS: Masa observada, 491.0699. Masa calculada, 491.0696 (M+H).
Ejemplo 2 Síntesis del alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina
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A una suspensión de éster metílico de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil) ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina (3,34 mmol, 2,0 g) en metanol (40 mL) se agrega un exceso de borohidruro sódico (10 mmol, 378 mg) en cuatro porciones durante un período de tiempo de 6 h a 30-35ºC. La solución clara se agita durante 15 h a temperatura ambiente en cuyo momento el análisis TLC de la mezcla indica la presencia de materia prima. Entonces, se agrega un poco más de borohidruro sódico (16,9 mmol, 640 mg) en cuatro porciones durante un período de tiempo de 6 h y la solución se agita durante 3 días más. El exceso de hidruro se destruye mediante una lenta adición de agua (10 mL). El metanol se retira bajo un vacío y el sólido resultante se disuelve en la mezcla de agua (30 mL), cloruro de amonio saturado (80 mL), acetato de etilo (100 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) en condiciones calientes. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mL) y tetrahidrofurano (50 mL). Los extractos combinados se lavan con una solución de salmuera (100 mL) y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración del agente deshidratante, el producto filtrado se concentra bajo un vacío y el residuo crudo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo para producir 0,89 g (47%) de alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina a manera de un sólido amorfo color blanco. HR MS: Masa observada: 569.1645. Masa calculada, 569.1643 (M+H).
Ejemplo 3
Utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 1, pueden prepararse los siguientes compuestos:
Alcohol de 4-[[(2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-dimetilfenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2-trifluorometilfenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metilsulfonil)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[(1-((4-metiltio)butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-(3-metilsulfonil)propil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-(2-metoxietil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-metil-6-etilfenil)carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-trifluorometilfenil)carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromofenil)carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-dimetilfenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromofenil)carbonil]-L-fenilalanina.
Ejemplo 4 Inflamación aguda de las vías respiratorias en un primate atópico
Se determinó la inflamación de las vías respiratorias en el chimpancé utilizando una modificación del protocolo descrito por Turner et al. (Turner et al., 1994). Se utilizó en estos estudios el chimpancé cynomolgus adultos macho (Macaca fascicularis, Hezelton Labs, Denver, PA) con peso entre 3,6-5,8 kg. Todos los animales exhibieron respuestas positivas de la piel y de las vías respiratorias al antígeno de Ascaris suum y tuvieron por lo menos un incremento de tres veces en la sensibilidad a la metacolina (MCh) cuando se sometieron a un aerosol de extracto de ascaris.
En el día de cada experimento los animales se anestesiaron con hidrocloruro de ketamina, 12 mg/kg, y xilazina, 0,5 mg/kg, se entubaron con un tubo endotraqueal biselado (3 mm, Mallinckrodt Medical, St. Louis, MO), luego se sentaron en posición erguida en una silla de Plexiglás especialmente diseñada (Plas-Labs, Lansing, MI). El tubo endotraqueal se conectó a un neumotacógrafo calentado Fleisch. El flujo de aire se cuantificó por medio de un transductor de presión diferencial Validyn (DP 45-24) que se conectó al neumotacógrafo. La presión transpulmonar se cuantificó por medio de un segundo transductor Validyn (DP 45-24) conectado entre un brazo lateral de la cánula traqueal y una aguja intrapleural calibre 18 insertada en el espacio intercostal localizado por debajo del pezón izquierdo. Los registros de la presión y el flujo y el cálculo de R_{L} se realizaron utilizando el sistema de adquisición de datos de Modular Instruments como se ha descrito anteriormente. El registro de base de R_{L} se cuantificó para todos los animales en el día de cada experimento y tuvieron un valor promedio de aproximadamente 0,04 cm H_{2}O/ml/segundo.
Protocolo
La inflamación de las vías respiratorias se indujeron exponiendo al animal a un aerosol de extracto de A. suum durante 60 segundos. El aerosol se administró por medio de un nebulizador (De Vilviss Modelo 5000, Healt Care Inc., Somerset, PA) que se une al tubo endotraqueal. La concentración del extracto se predeterminó para cada animal (500 a 50,000 PNU) y causó por lo menos el doble de la resistencia de las vías respiratorias. A las 24 horas después del desafío con el antígeno, los animales se anestesiaron como se ha descrito previamente y se colocaron en una tabla de acero inoxidable. La inflamación de las vías respiratorias se evaluó al insertar un broncoscopio pediátrico en el lumen de las vías respiratorias hasta abajo en aproximadamente los bronquios de 4ª ó 5ª generación y realizando lavados suaves con partes alícuotas de 3 x 2 ml de una solución estéril salina equilibrada de Hanks. El fluido recuperado de los lavados luego se analizó para los conteos totales de células y conteos diferenciales de células utilizando técnicas convencionales hematológicas.
Tratamiento con fármacos
Los animales recibieron un fármaco o un vehículo, p.o., que se administró 2 horas antes del desafío con el antígeno. El compuesto del ejemplo 1 causó una disminución significativa en el número y porcentaje de células inflamatorias presentes en el fluido de lavado en relación a los animales testigo sometidos a tratamiento con el vehículo.

Claims (36)

1. Un compuesto de la fórmula:
37
en donde X es un grupo de la fórmula X-1
38
en donde:
R_{15} es halógeno, nitro, sulfonilalquilo C_{1-6}, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxilo, alquil-aminosulfonilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquiltiol C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxialquilo C_{1-6}, alquiltiolalquilo C_{1-6}, alquilsulfinilalquilo C_{1-6}, alquilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, aroilo, arilo, ariloxilo;
R_{16} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, OH, perfluoroalquilo C_{1-6}, o alquiltio C_{1-6};
o X es un grupo de la fórmula X-2
39
en donde Het es un anillo heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S,
Het es un anillo heteroaromático bicíclico de 9- ó 10- miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre O, S y N;
R_{15} y R_{16} son como en X-1 anterior, y
R_{30} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, p es un número entero de 0 a 1;
o X es un grupo que es de la fórmula X-3
40
en donde:
R_{18} es arilo, heteroarilo,
R_{19} es alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
R_{20} es alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido o no sustituido o aroilo;
Y es un grupo de la fórmula Y-1
41
en donde:
R_{22} y R_{23} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, cicloalquilo inferior, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio C_{1-6}, sulfinilalquilo C_{1-6}, sulfonilalquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, halógeno, o perfluoroalquilo C_{1-6} y por lo menos uno de R_{22} y R_{23} es distinto de hidrógeno, y
R_{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, arilo, nitro, ciano, sulfonilalquilo C_{1-6}, o halógeno;
o Y es un grupo Y-2 que es un anillo heteroatómico de cinco o seis miembros unidos por medio de un átomo de carbono hacia la carbonilalmida en donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de N, O y S y uno o dos átomos del anillo son independientemente sustituidos por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo y por lo menos un átomo sustituido es adyacente al átomo de carbono que se une a la carbonilamida;
o Y es un grupo Y-3 que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
42
en donde:
R_{25} es alquilo C_{1-6}, no sustituido o alquenilo C_{2-6} sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula R_{26}-(CH_{2})_{6}-, R_{26} es arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, sulfonilalquilo C_{1-6}, sulfinialquilo C_{1-6}, perfluoroalquilcarbonilo C_{1-6}, nitro, o
R_{26} es un grupo de la fórmula NR_{28}R_{29}; R_{28} es H o alquilo C_{1-6};
R_{29} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, aroilo, perfluoroalquilcarbonilamino C_{1-6}, sulfonilalquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}, arilaminocarbonilo,
o R_{28} y R_{29} se toman juntos para formar un anillo carbocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo elegido entre O, S y N; los átomos de carbono en el anillo son sustituidos o no sustituidos por alquilo C_{1-6} o halógeno;
Q es -(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{f}(R_{27})-, -(CH_{2})_{f}- o un enlace;
R_{27} es H, alquilo C_{1-6}, arilo, alquilcarbonilo C_{1-6}, aroilo o alcoxicarbonilo C_{1-6};
E es un número entero de 0 a 4; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace de trazos puede estar opcionalmente hidrogenado,
o Y-3 es
43
2. Un componente de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo de la fórmula
44
y R_{15} y R_{16} son como en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 2, caracterizado porque R_{15} es halógeno, nitro, sulfonilalquilo C_{1-6}, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, sulfinilalquilo C_{1-6}, alquilsulfonilalquilo C_{1-6}, sulfinilalquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o aroilo y R_{16} es hidrógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6} o alquiltio C_{1-6}.
4. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque R_{15} y R_{16} son independientemente cloro o flúor.
5. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque X se elige del grupo que consiste de
45
6. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo de la fórmula X-2
46
en donde p, R_{15}, R_{16} y R_{30} son como en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque Het es un anillo monocíclico heteroaromático de 5- ó 6- miembros que contiene 1, 2 ó 3 nitrógenos, o un nitrógeno y un azufre, o un nitrógeno y un oxígeno.
8. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Het es un anillo bicíclico heteroaromático que contiene de 1 a 3 nitrógenos.
9. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque R_{15} es nitro, sulfonilalquilo inferior, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o arilo.
10. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 9, caracterizado porque R_{15} es un fenilo no sustituido.
11. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque R_{16} es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, y R_{30} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
12. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque Het es un anillo monocíclico heteroaromático que contiene 1 ó 2 nitrógenos o un anillo bicíclico heteroaromático que contiene un nitrógeno, R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo, y R_{30} está ausente.
13. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque X-2 se elige del grupo que consiste de
47
14. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque X es
48
y R_{18}, R_{19} y R_{20} son como en la reivindicación 1.
15. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R_{18} es fenilo.
16. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R_{19} es alquilo C_{1-6} que puede ser sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo.
17. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R_{20} es alcanoilo C_{1-6} sustituido o no sustituido.
18. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R_{18} es fenilo, R_{19} es alquilo C_{1-6} que puede ser sustituido o no sustituido por piridilo o fenilo y R_{20} es alquilcarbonilo C_{1-6}.
19. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque R_{18} es fenilo que es sustituido o no sustituido por halógeno o alcoxilo C_{1-6}, R_{19} es fenilalquilo C_{1-6} que es sustituido o no sustituido por alcoxilo C_{1-6}, piridilalquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6}; y R_{20} es alquilcarbonilo C_{1-6} sustituido o no sustituido.
20. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 14, caracterizado porque X se elige del grupo que consiste de
49
490
21. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Y es
50
y R_{22}, R_{23} y R_{24} son como en la reivindicación 1.
22. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 21, caracterizado porque R_{22} y R_{23} son alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o halógeno y R_{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} o halógeno.
23. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 23, caracterizado porque Y-1 se elige del grupo que consiste de
51
24. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Y es Y2.
25. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 24, caracterizado porque Y2 es un anillo monocíclico heteroaromático de 6 miembros enlazado por un átomo de carbono al amida carbonilo donde dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo constituido por N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo están independientemente sustituidos por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo, o arilo y por lo menos uno de dichos átomos sustituido está adyacente al átomo de carbono enlazado al amida carbonilo.
26. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 25, caracterizado porque el heteroátomo es N.
27. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 26, caracterizado porque Y-2 se elige del grupo que consiste de
52
28. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un grupo de la fórmula Y-3
53
y R_{25} y Q son como en la reivindicación 1; e es un número entero de 0 a 4; f es un número entero de 1 a 3; y el enlace de trazos puede estar opcionalmente hidrogenado.
29. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 28, caracterizado porque Y-3 es un anillo de cuatro a seis miembros, R_{25} es R_{26}-(CH_{2})_{e}; e es de 0 a 4 y R_{26} es azido, ciano, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, sulfonialquilo C_{1-6}, sulfinilalquilo C_{1-6}, perfluoroalquilcarbonilo C_{1-6}, nitro, alquiltio C_{1-6}, fenilo o fenilo sustituido por alcoxilo o halógeno o R_{26} es NHR_{29} en donde R_{29} es alquilcarbonilo C_{1-6} o carbonilalquilamino C_{1-6}; Q es (CH_{2})_{f} y f es un número entero de 1 a 3; y el enlace de trazos está hidrogenado.
30. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 28, caracterizado porque Y se elige del grupo de la fórmula:
54
540 
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de
4-[[(2,6-dicloro-fenil)carbonil]amino]-N-[(2-cloro-6-metilfenil)-carbonil]-L-fenilalaninol,
Alcohol de 4-[[(2,6-dicloro-fenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromofenil)carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)butil)-ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-dimetilfenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil)-ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2-trifluoro-metilfenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metilsulfonil)-butil)ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2-metil-5-nitrofenil)carbonil]amino]-N-[[1-((4-metiltio)butil)-ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-(3-metilsulfonil)propil)-ciclopentil]carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-(2-metoxietil)-ciclopentil]-carbonil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino]-N-[[1-[(4-metilsulfonil)-butil]ciclopentil]-L-fenilalanina,
Alcohol de 4-[[(2,6-dicloro-fenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromofenil)carbonil]-L-fenilalanina, o
Alcohol de 4-[[(2,6-dimetilfenil)carbonil]amino]-N-[(2-bromofenil)carbonil]-L-fenilalanina,
32. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 1
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X e Y son como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque se trata el compuesto de la fórmula 2
56
en donde X e Y son como se definen anteriormente y Z es alquilo C_{1-6}, se trata con un agente reductor capaz de reducir de forma selectiva un éster carboxílico.
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, para utilizarse a manera de un medicamento, en el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos y asma.
34. Una preparación farmacéutica, especialmente una preparación farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos, y asma, que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de este junto con un material portador farmacéuticamente compatible.
35. Un proceso para la producción de una preparación farmacéutica, especialmente una preparación farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos, y asma, cuyo proceso comprende dar forma de administración galénica a uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de esta y, si se desea una o más sustancias terapéuticamente valiosas conjuntamente un portador farmacéuticamente compatible.
36. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 31, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, para la fabricación de un medicamento que contiene como sustancia activa el compuesto anteriormente mencionado para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente para el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria de los intestinos y asma.
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