JP2002537283A

JP2002537283A - フェニルアラニノール誘導体

Info

Publication number: JP2002537283A
Application number: JP2000599729A
Authority: JP
Inventors: シドゥリ，アキサラオ; ティリー，ジェファソン・ライト
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2002-11-05
Also published as: IL144641A; TR200102395T2; SI1154987T1; BR0008368A; CA2362833A1; AU2548600A; KR100636458B1; US6420600B1; HUP0200343A3; EP1154987A1; ZA200106075B; IL144641A0; CN1213020C; MXPA01008178A; ID30057A; DE60010049T2; DK1154987T3; YU58601A; NO20013946L; AU771938B2

Abstract

(57)【要約】式（１）の化合物〔式中、ＸおよびＹは、明細書中に定義されたとおりである〕、ならびに製薬上許容され得るその塩およびエステルは、ＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−１のin vivoでの結合の効果的な阻害剤であり、そのような結合が炎症を招く炎症性疾患における炎症を処置するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】脈管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパー
遺伝子ファミリーの一員であって、活性化された内皮で発現されるが、休止中の
それでは発現されない。好中球以外の、循環リンパ球、好酸球、好塩基球および
単球を包含する多くの細胞型で発現される、ＶＬＡ−４（α₄β₁）というインテ
グリンは、ＶＣＡＭ−１の主要な受容体である。ＶＣＡＭ−１またはＶＬＡ−４
の抗体は、活性化された内皮へのこれらの単核白血球や黒色腫細胞の接着をin v
itroで阻害することができる。いずれかのタンパク質に対する抗体は、いくつか
の動物の炎症モデルで、白血球の浸潤を阻害し、組織損傷を防ぐのに効果的であ
った。抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体は、アジュバントで誘導された関節炎に
おけるＴ細胞の移動を遮断し、喘息モデルでの好酸球蓄積および気管支収縮を防
ぎ、実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）における麻痺を軽減し、単球およびリンパ
球の浸潤を阻害することが示されている。抗ＶＣＡＭ−１モノクローナル抗体は
、心臓同種移植片の生存時間を延長することが示されている。最近の研究では、
抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体は、非肥満性糖尿病マウスにおけるインスリン
炎および糖尿病を防ぎ、コットントップタマリンの大腸炎モデルで炎症を有意に
軽減できることが立証されている。

【０００２】したがって、α₄を有するインテグリン、たとえばＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１
との間の相互作用を阻害する化合物は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化
症（ＭＳ）、肺の炎症（たとえば喘息）、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のよう
な慢性的炎症性疾患に起因する炎症の処置のための処置剤として有用である。

【０００３】一実施態様では、本発明は、式（１）：

【０００４】

【化２１】

【０００５】〔式中、Ｘは、式（Ｘ−１）：

【０００６】

【化２２】

【０００７】で示される基であって、Ｒ₁₅は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルキルア
ミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低
級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、アルキルス
ルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスル
フィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシであり；

【０００８】Ｒ₁₆は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
ロ低級アルキルもしくは低級アルキルチオであるか；あるいは

【０００９】Ｘは、式（Ｘ−２）：

【００１０】

【化２３】

【００１１】で示される基であって、 Hetは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有する
五もしくは六員ヘテロ芳香環であるか、または

【００１２】 Hetは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有
する九もしくは十員の二環式ヘテロ芳香環であり；

【００１３】Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、上記Ｘ−１におけるとおりであり；

【００１４】Ｒ₃₀は、水素もしくは低級アルキルであり；ｐは、０〜１の整数であるか；あるいは

【００１５】Ｘは、式（Ｘ−３）：

【００１６】

【化２４】

【００１７】で示される基であって、

【００１８】Ｒ₁₈は、アリール、ヘテロアリールであり、

【００１９】Ｒ₁₉は、置換もしくは非置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、

【００２０】Ｒ₂₀は、置換もしくは非置換低級アルカノイルもしくはアロイルであり；

【００２１】Ｙは、式（Ｙ−１）：

【００２２】

【化２５】

【００２３】で示される基であって、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ
、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハ
ロゲンもしくはペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₂₂およびＲ₂₃の少なくとも
一方は、水素以外であり、

【００２４】Ｒ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、
低級アルキルスルホニルもしくはハロゲンであるか；または

【００２５】Ｙは、アミドカルボニルに炭素原子を介して結合された、五もしくは六員ヘテ
ロ芳香環である基Ｙ−２であって、該環は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ば
れる１、２または３個のヘテロ原子を有し、該環の１または２個の原子は、独立
に、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキル
もしくはアリールで置換されており、該置換された原子の少なくとも１個は、ア
ミドカルボニルに結合した炭素原子に隣接するか；または

【００２６】Ｙは、式（Ｙ−３）：

【００２７】

【化２６】

【００２８】で示される三ないし七員環の基Ｙ−３であって、Ｒ₂₅は、低級アルキル、非置換もしくはフッ素置換低級アルケニル、または式
Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−で示される基であって、

【００２９】Ｒ₂₆は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカ
ノイル、ニトロであるか、または

【００３０】Ｒ₂₆は、式−ＮＲ₂₈Ｒ₂₉で示される基であって、Ｒ₂₈は、Ｈもしくは低級アル
キルであり、Ｒ₂₉は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルカノイル、アロイル、ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルス
ルホニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルであるか
、または

【００３１】Ｒ₂₈およびＲ₂₉は、一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる一つのヘテロ
原子を場合により有する、四、五もしくは六員の飽和炭素環を形成し、環内の炭
素原子は、非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されて
おり；

【００３２】Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−、−
（ＣＨ₂）_f−もしくは結合であって、

【００３３】Ｒ₂₇は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイルもしくは
低級アルコキシカルボニルであり、

【００３４】ｅは、０〜４の整数であり；ｆは、１〜３の整数であり；点線の結合は、場合
により、水素化されていることができる〕で示されるアルコールを含む。

【００３５】これらの化合物は、炎症性疾患を処置する際に抗炎症剤として有用である。こ
れらの式（１）のアルコールは、それらが誘導された対応する酸およびエステル
より効果的な、ＶＣＡＭ−ＶＬＡ−４相互作用の阻害剤であり、かつin vivoで
の抗炎症剤である。それらは、それらが誘導された対応するこれらの酸およびエ
ステルより生体内利用可能性に富む。本発明の化合物は、それらが誘導された酸
またはエステルより容易に経口吸収される。

【００３６】式（１）のアルコール化合物は、式（２）：

【００３７】

【化２７】

【００３８】〔式中、ＸおよびＹは、上記のとおりであり、Ｚは、低級アルキルまたは水素で
ある〕で示される、対応する酸およびエステルから誘導される。

【００３９】式（２）の化合物の製造は、WO99/10313およびWO99/10312に記載されている。
ＹがＹ−１およびＹ−２である式（２）の化合物は、WO99/10312にそれらの製造
法とともに開示されている。式（２）のＹがＹ−３である化合物、およびそれら
の製造法は、WO99/10313に開示されている。式（１）のこれらのアルコール、お
よび式（２）のエステルは、ＶＣＡＭ−１とのＶＬＡ−４の結合に起因する炎症
が関与する炎症疾患、たとえば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、肺関節炎、喘
息および炎症性腸疾患の処置に有用である。式（１）のアルコールは、対応する
カルボン酸より容易に吸収され、より生体内利用可能性に富む。

【００４０】本明細書に用いられる限りで、単独でか、または組み合わせての用語「低級ア
ルキル」は、最多６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル
、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。低
級アルキル基は、シクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロ
キシル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび置換アミノか
ら独立に選ばれる、一つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。置換低級ア
ルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチルおよ
び２−ニトロプロピルを包含する。

【００４１】用語「シクロアルキル」は、非置換であるか、または置換された三ないし七員
炭素環を意味する。本発明に従って有用な置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、
シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級ア
ルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、
ヘテロアリールおよび置換アミノである。

【００４２】用語「低級アルコキシ」は、最多６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどを意味する。

【００４３】用語「低級アルキルチオ」は、２価の硫黄原子を介して結合された低級アルキ
ル基、たとえばメチルメルカプトまたはイソプロピルメルカプト基を意味する。

【００４４】用語「アリール」は、非置換であるか、または慣用の置換基で置換された、単
環もしくは二環式芳香族基、たとえばフェニルまたはナフチルを意味する。好適
な置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロ
キシル、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロアルキル
、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニルおよび低級ア
ルカノイルアミノである。本発明に従って用いてよいアリール基の例は、ｐ−ト
リル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、
２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、１−ナフチルな
どである。

【００４５】用語「アリールアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子が、本明細書に
定義されたとおりのアリールもしくはヘテロアリール基で置き換えられた、上記
に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。慣用のいかなるアリールアル
キル、たとえばベンジルなども、本発明に従って用いてよい。

【００４６】用語「ヘテロアリール」は、独立にＮ、ＳまたはＯである１、２、３もしくは
４個のヘテロ原子を有する、非置換であるか、または置換された五もしくは六員
の単環式ヘテロ芳香環、あるいは九もしくは十員の二環式ヘテロ芳香環を意味す
る。ヘテロアリール環の例は、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、イ
ミダゾール、チオフェン、イソキノリン、キナゾリンなどである。「アリール」
について上記に定義されたとおりの置換基は、ヘテロアリールの定義に包含され
る。

【００４７】用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合された低級
アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エトキシカルボニル
などである。

【００４８】用語「低級アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して結合された低級
アルキルカルボニルオキシ基、たとえばアセトキシ基を意味する。

【００４９】用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して結合された低級アルキル
基を意味し、アセチル、プロピオニルなどのような前記の定義群の意味を包含す
る。

【００５０】用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して結合された低級
アルキルカルボニル基、たとえばアセチルアミノを意味する。

【００５１】用語「アロイル」は、カルボニル基を介して結合された、単環または二環式ア
リールもしくはヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、
３−シアノベンゾイル、２−ナフチルなどである。

【００５２】式（１）の化合物の特定の実施態様では、Ｙ−１における置換基は、Ｒ₂₂およ
びＲ₂₃が、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ₂₄が、
水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり、特にＲ₂₂およびＲ ₂₃ が、好ましくは低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ₂₄が、好ましくは水素
であるものが好適である。

【００５３】Ｒ₂₃が低級アルキルまたはハロゲンであるときの基Ｙ−１のうち、Ｙ−１は、
好ましくは下式で示される：

【００５４】

【化２８】

【００５５】Ｙが基Ｙ−２であるときは、「Het」は、好ましくは、１、２または３個のヘ
テロ原子を有する六員の単環式ヘテロ芳香環であり、特にヘテロ原子がＮである
場合、より特定的には、Ｙ−２が下式で示される場合である：

【００５６】

【化２９】

【００５７】Ｙが基Ｙ−３であるときは、Ｑは、好ましくは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ ₂ ）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−または−（ＣＨ₂）_f−、より好ましくは−
（ＣＨ₂）_f−であり；より特定的には、Ｙ−３は、四ないし六員環、好ましくは
シクロアルキル環であり、Ｒ₂₅は、式Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−であって、ｅは、０〜
４、好ましくは２〜４であり、Ｒ₂₆は、アジド、シアノ、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホ
ニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル、ニトロ、低
級アルキルチオ、フェニル、またはアルコキシもしくはハロゲンで置換されたフ
ェニル、好ましくはアジド、シアノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキル
スルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキルチオであ
るか、あるいはＲ₂₆は、ＮＨＲ₂₉であって、Ｒ₂₉が低級アルカノイル、好ましく
はアセチル、または低級アルキルアミノカルボニルであり；Ｑは、−（ＣＨ₂）_f −であり、ｆは、１〜３の整数であり；点線の結合は、水素化されており；より
特定的には、Ｙ−３は、下式：

【００５８】

【化３０】

【００５９】で示される五もしくは六員シクロアルキル環であって、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−で
あり、ｆは、２および３であり；Ｒ₂₅は、式Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−であって、ｅは
、０〜４、好ましくは２〜４の整数であり、Ｒ₂₆は、低級アルキル、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、
点線の結合は、水素化されており；最も特定的には、Ｙ−３は、下表の基である
：

【００６０】

【表１】

【００６１】ＸがＸ−１であるときは、Ｒ₁₅は、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、低級アル
キルスルホニル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級ア
ルキル、低級アルキルチオ、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスル
ホニル低級アルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイルまたはアロ
イルであり、Ｒ₁₆は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ペルフ
ルオロ低級アルキルまたは低級アルキルチオである。

【００６２】Ｘ−１内で、Ｒ₁₅は、好ましくは、低級アルキル、ニトロ、ハロゲン（特にク
ロロまたはフルオロ）、ペルフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ₁₆は、水素
、低級アルキル、ニトロ、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、ペルフルオ
ロメチルまたはシアノである。

【００６３】特に、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立に、クロロまたはフルオロである。

【００６４】特に好適な基Ｘ−１は、下式のものである：

【００６５】

【化３１】

【００６６】Ｘ−２内では、Hetは、好ましくは、１、２もしくは３個の窒素、または１個
の窒素および１個の硫黄、または１個の窒素および１個の酸素を有する五もしく
は六員の単環式ヘテロ芳香環である。Hetが二環式ヘテロ芳香環であるときは、
好ましくは、１〜３個の窒素をヘテロ原子として含む。ＸがＸ−２であるときは
、Ｒ₁₅は、好ましくは、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アル
カノイルまたはアリール（特に非置換フェニル）であり；Ｒ₁₆は、好ましくは、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルで
あり；Ｒ₃₀は、存在するときは、好ましくは水素または低級アルキルである。

【００６７】特に好適な基Ｘ−２は、下式のものである：

【００６８】

【化３２】

【００６９】基Ｘ−３内では、Ｒ₁₈は、好ましくはフェニルである。Ｒ₁₉は、好ましくは、
非置換であるか、またはピリジルもしくはフェニルで置換された低級アルキルで
ある。Ｒ₂₀は、好ましくは低級アルカノイルである。

【００７０】Ｘ−３のさらに一つの実施態様では、Ｒ₁₈は、非置換であるか、またはハロゲ
ンもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり；Ｒ₁₉は、非置換である
か、または低級アルコキシ、ピリジル低級アルキルもしくは低級アルキルで置換
されたフェニル低級アルキルであり；Ｒ₂₀は、置換、または非置換低級アルカノ
イルである。

【００７１】特に好適な基Ｘ−３は、下式のものである：

【００７２】

【化３３】

【００７３】Ｙは、好ましくは基Ｙ−１であり、そのため、本発明は、下式：

【００７４】

【化３４】

【００７５】〔式中、Ｘ、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、上記のとおりである〕で示される化合物を含む。

【００７６】基Ｙ−１においては、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、好ましくは、低級アルキルまたはハ
ロゲンであり、Ｒ₂₄は、好ましくは水素である。

【００７７】より好適な基Ｘは、Ｘ−１である。

【００７８】ＸがＸ−１であるときは、Ｒ₁₅は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニ
ル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級
アルキルチオ、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級ア
ルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイルまたはアロイルであり；Ｒ₁₆は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級
アルキルまたは低級アルキルチオである。

【００７９】最も好ましいのは、下式で示される構造である：

【００８０】

【化３５】

【００８１】本発明の化合物は、立体異性体およびジアステレオ異性体として存在すること
ができ、そのすべてが、本発明の範囲内に包含される。

【００８２】下記の実施態様は、式（１）の化合物、または本発明の特定の実施態様を記載
している。

【００８３】１．１．一実施態様では、Ｘは、式（Ｘ−１）：

【００８４】

【化３６】

【００８５】の基であり、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、上記に定義されたとおりであり、特にＲ₁₅は、
低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、ペルフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ ₁₆ は、水素、低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、ペルフルオロメチルまたはシア
ノであり、より特定的には、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立に、クロロまたはフルオロ
である。

【００８６】特に、Ｘ−１は、下式の群から選ばれる：

【００８７】

【化３７】

【００８８】１．２．式（１）の化合物のさらに一つの実施態様では、Ｘは、式（Ｘ−２）：

【００８９】

【化３８】

【００９０】の基であって、ｐ、ならびにＲ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₃₀は、上記に定義されたとおり
であり、特に、Hetは、１、２もしくは３個の窒素、または１個の窒素および１
個の硫黄、または１個の窒素および１個の酸素を有する五もしくは六員の単環式
ヘテロ芳香環であるか、あるいはHetは、１〜３個の窒素を有する二環式ヘテロ
芳香環であり；より特定的には、Hetは、１もしくは２個の窒素を有する六員の
単環式ヘテロ芳香環であるか、または１個の窒素を有する十員の二環式ヘテロ芳
香環であり、Ｒ₁₅は、低級アルキルまたはペルフルオロアルキルであり、Ｒ₁₆は
、水素、低級アルキルまたはペルフルオロアルキルであり、Ｒ₃₀は存在しない。

【００９１】Ｘ−２内では、Ｒ₁₅は、好ましくは、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル
チオ、低級アルカノイルまたはアリール（好ましくは非置換フェニル）であり、
特にＲ₁₅は、非置換フェニルである。Ｘ−２内では、Ｒ₁₆は、好ましくは、水素
、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルであり
；Ｒ₃₀は、水素または低級アルキルである。

【００９２】特に、Ｘ−２は、下式の群から選ばれる：

【００９３】

【化３９】

【００９４】１．３．式（１）の化合物のもう一つの実施態様では、Ｘは、式（Ｘ−３）：

【００９５】

【化４０】

【００９６】の基であって、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉およびＲ₂₀は、上記に定義されたとおりであり、特に
Ｒ₁₈は、フェニルであり、特にＲ₁₉は、非置換であるか、またはピリジルもしく
はフェニルで置換された低級アルキルであり、特にＲ₂₀は、置換または非置換低
級アルカノイルである。

【００９７】Ｘ−３の特定の基は、Ｒ₁₈が、フェニルであり、Ｒ₁₉が、非置換であるか、ま
たはピリジルもしくはフェニルで置換された低級アルキルであり、Ｒ₂₀が、低級
アルカノイルであるか、あるいはＲ₁₈が、非置換であるか、またはハロゲンもし
くは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ₁₉が、非置換であるか、ま
たは低級アルコキシ、ピリジル低級アルキルもしくは低級アルキルで置換された
フェニル低級アルキルであり、Ｒ₂₀が、置換または非置換低級アルカノイルであ
る場合；特にＸが下式の群から選ばれるものが好適である：

【００９８】

【化４１】

【００９９】１．４．式（１）の化合物のさらに一つの実施態様では、Ｙは、式（Ｙ−１）：

【０１００】

【化４２】

【０１０１】の基であって、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、上記に定義されたとおりであり、特に
、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり
、Ｒ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンであり；特定的
には、Ｙ−１は、下式の群から選ばれる：

【０１０２】

【化４３】

【０１０３】１．５．式（１）の化合物のさらに一つの実施態様では、Ｙは、式（Ｙ−２）：

【０１０４】

【化４４】

【０１０５】の基であり、ｐ、ならびにHet、Ｒ₃₀およびＲ₃₁は、上記に定義されたとおりで
あって、特に、Hetは、六員ヘテロ芳香環であり、特にヘテロ原子は、Ｎである
。より特定的には、Ｙ−２は、下式の群から選ばれる：

【０１０６】

【化４５】

【０１０７】１．６．式（１）の化合物のさらにもう一つの実施態様では、Ｙは、式（Ｙ−３
）：

【０１０８】

【化４６】

【０１０９】の基であって、Ｒ₂₅およびＱは、上記に定義されたとおりであり、ｅは、０〜４
の整数であり；ｆは、１〜３の数であり；点線の結合は、場合により水素化され
ていることができ、特に、Ｙは、下式の群から選ばれる：

【０１１０】

【化４７】

【０１１１】その上、当初定義されたとおりの式（１）の化合物内では、基Ｘおよび基Ｙは
、基Ｘ−１であることができ、Ｙは、式（Ｙ−１）、（Ｙ−２）もしくは（Ｙ−
３）の基であるか；またはＸは、Ｘ−２であり、Ｙは、式（Ｙ−１）、（Ｙ−２
）もしくは（Ｙ−３）の基であるか：またはＸは、Ｘ−３であり、Ｙは、式（Ｙ
−１）、（Ｙ−２）もしくは（Ｙ−３）の基であって、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３
、Ｙ−１、Ｙ−２およびＹ−３は、上に列挙された個々の実施態様のいずれにも
定義されたとおりであると解される。

【０１１２】より特定的には、ＸおよびＹの下記の組合せが好適である。

【０１１３】一実施態様では、Ｘは、Ｘ−１であり、Ｙは、Ｙ−３であり、より具体的には
、

【０１１４】Ｒ₁₅およびＲ₁₆のうち一方は、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ニトロ、
低級アルキルであり、他方は、水素、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ニ
トロ、低級アルキルであり、Ｙは、下式：

【０１１５】

【化４８】

【０１１６】で示される五または六員シクロアルキル環であって、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−であ
って、ｆは２および３であり；Ｒ₂₅は、Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−であって、ｅは整数
０〜４であり、Ｒ₂₆は、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、点線の結合は、水素化されて
おり；特に好適な化合物は、

【０１１７】４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−トリフルオロメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルチオ）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（３−メチルスルホニル）プロピル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
アルコール、または４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕−Ｌ−フェニルアラニン
アルコールである。

【０１１８】もう一つの好適な組合せでは、Ｘは、下式：

【０１１９】

【化４９】

【０１２０】で示され、Ｒ₁₆は、水素、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アル
キルチオ、ペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₁₅は、低級アルキル、ニトロ、
シアノ、ハロゲン、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルであり
、

【０１２１】Ｙは、式（Ｙ−１）：

【０１２２】

【化５０】

【０１２３】で示される基であって、Ｒ₂₂は、水素、ハロゲン、トリフルオロアルキルもしく
は低級アルキルであり、Ｒ₂₃は、ハロゲン、トリフルオロアルキルもしくは低級
アルキルであり、Ｒ₂₄は、水素であるか、または、

【０１２４】Ｙは、式（Ｙ−３）：

【０１２５】

【化５１】

【０１２６】で示される、四ないし六員シクロアルキル環の基であって、Ｒ₂₅は、Ｒ₂₆−（Ｃ
Ｈ₂）_e−であり、ｅは、２〜４であり、Ｒ₂₆は、アジド、シアノ、ヒドロキシル
、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル、ニ
トロもしくは低級アルキルチオであるか、またはＲ₂₅は、ＮＨＲ₂₉であって、Ｒ ₂₉ は、低級アルカノイルもしくは低級アルキルアミノカルボニルであり；Ｑは、
−（ＣＨ₂）_f−であり、ｆは、１〜３の整数であり；点線の結合は、水素化され
ており；特に、Ｘは、式（Ｘ−１）：

【０１２７】

【化５２】

【０１２８】で示される基であって、Ｒ₁₆は、水素、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₁₅は、低級アルキ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級ア
ルキルであり；Ｙは、式（Ｙ−１）：

【０１２９】

【化５３】

【０１３０】で示される基であって、Ｒ₂₂は、水素、ハロゲンもしくは低級アルキルであり、
Ｒ₂₃は、ハロゲンもしくは低級アルキルであり、Ｒ₂₄は、水素であり、特に、Ｘ
−１において、Ｒ₁₅は、ハロゲンであり、Ｒ₁₆は、水素もしくはハロゲンであり
；Ｒ₂₂は、水素、ハロゲン、エチルもしくはメチルであり、Ｒ₂₃は、ハロゲン、
エチルもしくはメチルである。

【０１３１】本発明の化合物およびその代謝物は、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの
、循環リンパ球、好酸球、好塩基球および単球（「ＶＬＡ−４発現細胞」）上の
ＶＬＡ−４との結合を阻害する。そのような細胞上のＶＬＡ−４とのＶＣＡＭ−
１およびフィブロネクチンの結合は、一定の疾病状態、たとえば慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、炎症性腸疾患に、また特に喘息で生じる肺の炎症の原因であ
る、肺内皮との好酸球の結合に関与することが知られている。したがって、もう
一つの態様では、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性
腸疾患、および特に喘息の処置に有用であろう。

【０１３２】ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンの、循環リンパ球、好酸球、好塩基球お
よび単球上のＶＬＡ−４との結合を阻害できるその能力に基づき、本発明の化合
物およびその代謝物は、そのような結合に付随することが知られている疾患の処
置のための医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、慢性関節リ
ウマチ、多発性硬化症、喘息および炎症性腸疾患である。本発明の化合物は、好
ましくは、肺の炎症、たとえば喘息を伴う疾病の処置に用いられる。喘息の際に
生じる肺の炎症は、肺への好酸球の浸潤に関連し、そこで、好酸球は、何らかの
喘息誘発性の事象または物質によって活性化された内皮に結合する。

【０１３３】さらに、本発明の化合物から代謝によって誘導されるアシルフェニルアラニン
誘導体は、ＬＰＡＭとしても知られ、リンパ球、好酸球およびＴ細胞で発現され
る、細胞性受容体のα₄β₇とのＶＣＡＭ−１およびＭａｄＣＡＭの結合も阻害す
る。喘息のような炎症条件における様々なリガンドとのα₄β₇の相互作用の精確
な役割は、完全には理解されていないが、α₄β₁とα₄β₇との双方の受容体結合
を阻害する本発明の化合物は、喘息の動物モデルでは特に効果的である。α₄β₇ に対するモノクローナル抗体によるそれ以上の研究は、ＭａｄＣＡＭまたはＶＣ
ＡＭとのα₄β₇の結合を阻害する化合物は、炎症性腸疾患の処置に有用であるこ
とを示している。それらは、そのような結合が疾病の損害または症状の原因とし
て関与する、その他の疾病の処置にも有用であろう。

【０１３４】本発明の化合物は、経口、経直腸もしくは非経口的に、たとえば静脈内、筋内
、皮下、髄腔内もしくは経皮的にか；または舌下的にか、あるいは眼科用製剤、
もしくは肺の炎症の場合のエアゾル剤として投与することができる。カプセル剤
、錠剤、経口投与のための懸濁液もしくは液剤、坐薬、注射液、点眼剤、軟膏、
または噴霧液は、投与剤型の例である。

【０１３５】静脈内、筋内、経口または吸入投与は、好適な使用剤型である。本発明の化合
物が有効量として投与される用量は、具体的な活性成分の性質、患者の年齢およ
び要件、ならびに投与の方式に依存する。用量は、慣用のいかなる手段、たとえ
ば用量限定臨床試験によって決定してもよい。したがって、本発明は、さらに、
ＶＬＡ−４発現細胞とのＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンの結合がその症状
または損害における原因的要素である、疾病に罹患している宿主を、ＶＬＡ−４
発現細胞とのＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンの結合を阻害する結果、該症
状または該損害を軽減するのに充分な量の、本発明の化合物を投与することによ
って処置する方法を含む。一般に、１日あたり約０．１〜１００mg/体重kgの用
量が好適であり、１日あたり１〜２５mg/kgの用量が、特に好ましく、１日あた
り１〜１０mg/体重kgの用量が、特別に好ましい。

【０１３６】本発明は、もう一つの態様では、さらに、製薬上有効量の本発明の化合物と、
製薬上許容され得る担体とを含有する医薬組成物を含む。そのような組成物は、
慣用のいかなる手段によっても処方することができる。これに関連して、本発明
は、医薬製剤、特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および喘息
の治療または予防のための医薬製剤であって、本発明のいずれか１種類による化
合物、または製薬上許容され得るその塩もしくはエステルを、適合する製剤担体
材料とともに含有する医薬製剤に関する。錠剤または顆粒は、一連の結合剤、充
填剤、担体または希釈剤を含有することができる。液体組成物は、たとえば、無
菌の水混和性液剤の剤型であることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて
、充填剤または増粘剤を含有することができる。さらに、香味改良用添加物、な
らびに保存料、安定剤、保湿剤および乳化剤として常用される物質はもとより、
浸透圧を変えるための塩類、緩衝液その他の添加物も存在することができる。

【０１３７】前記担体材料および希釈剤は、製薬上許容され得る慣用のいかなる有機または
無機物質、たとえば水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなども含むことができる。

【０１３８】経口単位投与形態、たとえば錠剤およびカプセル剤は、好ましくは、本発明の
化合物２５〜１，０００mgを含有する。

【０１３９】もう一つの態様では、本発明は、式（１）の化合物を製造する方法に関する。
本発明の化合物は、慣用のいかなる手段によって製造してもよい。反応スキーム
１では、Ｚが低級アルキルであり、WO99/10313およびWO99/10312に記載されたと
おりに製造される公知化合物である、式（２）の化合物を、カルボン酸エステル
を選択的に還元できる還元剤で処理する。たとえば、ほぼ室温でのアルコール溶
液中のホウ水素化アルカリ、たとえばホウ水素化ナトリウムによる式（２）の化
合物の処理は、還元を円滑に進行させて、式（１）の化合物をもたらす。

【０１４０】

【化５４】

【０１４１】〔式中、ＸおよびＹは、上記のとおりである〕。

【０１４２】全般的事項融点は、Thomas-Hoover装置で測定し、補正していない。旋光は、Perkin-Elme
rのモデル２４１という偏光計で決定した。¹Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、テトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を内標準として用いて、Varian XL-200およびUnityplus
の４００MHz分光計で記録した。電子衝撃（ＥＩ、７０ev）および高速原子衝撃
（ＦＡＢ）質量スペクトルは、VG AutospecまたはVG 70E-HFという質量分析計で
測定した。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、フラッシュクロマ
トグラフィー用のMallinkrodt SiliCarという２３０〜４００メッシュのシリカ
ゲルであり；カラムは、０〜５psiの窒素ヘッド下で実施して、流れを促進した
。薄層クロマトグラフィーは、E. Merckによって供給されたとおりの、シリカゲ
ル（E. Merck #1.05719）で被覆したガラス薄層プレート上で実施し、ビューボ
ックス中２５４nmのＵＶ光下で、Ｉ₂蒸気に露出させるか、またはエタノール水
溶液中のホスホモリブデン酸（ＰＭＡ）の吹付け、もしくはＣｌ₂に露出させた
後、E. Von Arx, M. Faupel & M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120,224
-228に従って調製した４，４′−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬の
吹付けのいずれかによって視覚化した。

【０１４３】逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、３×３０cmのWaters
Delta Pakの１５μMＣ−１８カラムを４０ml／分の流量で用い、代表的には５
〜９５％アセトニトリルのアセトニトリル：水（それぞれ０．７５％ＴＦＡを含
有）の勾配を３５〜４０分間にわたって用いるWaters Delta Prep 4000、または
４１．４mm×３０cm、８μMのDynamax（商品名）Ｃ−１８カラムを４９ml／分の
流量で、かつ上に示したのと同様のアセトニトリル：水の勾配を用いるRaininＨ
ＰＬＣのいずれかを用いて実施した。

【０１４４】ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエ
ン、ヘキサン、エーテルおよびメタノールは、Fisherの試薬等級であり、注記し
たとき以外は、追加の精製なしに用い、アセトニトリルは、FisherのＨＰＬＣ等
級であり、そのまま用いた。

【０１４５】定義：ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＢＯＰは、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファートであり、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファートであり、ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′− テトラメチルウ
ロニウム＝ヘキサフルオロホスファートであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンであり、ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリル＝アジドであり、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、ＢＯＰ−Ｃｌは、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化
物であり、ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンである。

【０１４６】実施例例１．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（
２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニノールの
合成

【０１４７】

【化５５】

【０１４８】メタノール（５５ml）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル
〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（９．９mmol、５．１４g）の溶液に、過剰量の
ホウ水素化ナトリウム（１９８mmol、７．４９g）を６回に分けて、室温で８時
間にわたって加えた。ホウ水素化ナトリウムを徐々に加えることが、発熱反応、
および発泡を伴う気体の放出を制御するのに決定的に重要である。添加の後、得
られた溶液を室温で２日間攪拌したところ、その時点で、混合物のＴＬＣ分析は
、出発材料の不在を示した。水（２０ml）の緩慢な添加によって、過剰な水素化
物を破壊した。真空下でメタノールを除去し、得られた固体を、水（３０ml）、
飽和塩化アンモニウム（８０ml）および酢酸エチル（１５０ml）の混合物に溶解
した。２層を分離し、水相を、酢酸エチル（７０ml）で抽出した。併せた抽出物
を、ブライン溶液（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
乾燥剤を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、未精製化合物５．３gを得、酢
酸エチルおよびヘキサン（３：１）で溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕
アミノ〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール４．５g（９２％）を白色固体として得た。融点：１９
８〜２００℃、ＨＲＭＳ：実測質量、４９１．０６９９；計算質量、４９１．０
６９６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４９】例２．４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔
１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニンアルコールの合成

【０１５０】

【化５６】

【０１５１】メタノール（４０ml）中の４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル
〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル
〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３．３４mmol、２．０
g）の懸濁液に、過剰量のホウ水素化ナトリウム（１０mmol、３７８mg）を４回
に分けて、３０〜３５℃で６時間にわたって加えた。清澄な溶液を、室温で１５
時間攪拌したところ、その時点で、混合物のＴＬＣ分析は、出発材料の不在を示
した。次いで、さらに多少のホウ水素化ナトリウム（１６．９mmol、６４０mg）
を、６時間にわたって４回に分けて加え、溶液をさらに３日間攪拌した。水（１
０ml）の緩慢な添加によって、過剰な水素化物を破壊した。減圧下でメタノール
を除去し、得られた固体を、水（３０ml）、飽和塩化アンモニウム（８０ml）、
酢酸エチル（１００ml）およびテトラヒドロフラン（５０ml）の混合物に熱条件
下で溶解した。２層を分離し、水相を、酢酸エチル（５０ml）およびテトラヒド
ロフラン（５０ml）で抽出した。併せた抽出物を、ブライン溶液（１００ml）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、濾液を真空
下で濃縮し、未精製残渣を、酢酸エチルで溶離する、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニ
ル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチ
ル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール０．８９g（４７％）を無
定形の白色固体として得た。ＨＲＭＳ：実測質量、５６９．１６４５；計算質量
、５６９．１６４３（Ｍ＋Ｈ）。

【０１５２】例３．例１に記載された全般的手順を用いて、下記の化合物を製造することがで
きた：

【０１５３】４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−トリフルオロ−メチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−
〔〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルチオ）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（３−メチルスルホニル）プロピル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
アルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
メチル−６−エチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール
、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
トリフルオロメチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール
、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
ブロモフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
ブロモフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール。

【０１５４】例４．アトピー性霊長類における急性気道炎症 Turnerら〔Turner et al., 1994〕が記載したプロトコルの修正を用いて、サ
ルにおける気道炎症を決定した。体重が３．６〜５．８kgである、カニクイザル
（cynomolgus monkey）のオスの成体（Macaca fascicularis、Hazelton Labs, D
enver, PA）をこれらの研究に用いた。すべての動物が、ブタカイチュウ（Ascar
is suum）抗原に対する皮膚および気道の陽性の応答を示し、回虫抽出物のエア
ゾルに付したとき、メタコリン（ＭＣｈ）に対する感受性の少なくとも３倍の上
昇を示した。

【０１５５】それぞれの実験の当日に、動物を、１２mg/kgの塩酸ケタミンおよび０．５mg/
kgのキシラジンで麻酔し、カフ付き気管内チューブ（３mm、Mallinckrodt Medic
al, St. Louis, MO）を挿管し、次いで、特別に設計されたプレキシガラスの椅
子（Plas-Labs, Lansing, MI）に直立した姿勢で着座させた。気管内チューブを
、加熱したFleisch呼吸流量計に接続した。空気流は、呼吸流量計に取り付けたV
alidyn示差圧力変換器（ＤＰ４５−２４）を介して測定した。肺内外圧差は、気
管カニューレの側腕と、左乳首下に位置する肋間腔に挿入した１８番ゲージの胸
膜内針との間に接続した第二のValidyn変換器（ＤＰ４５−２４）を介して測定
した。圧力および流量の記録、ならびにＲ_Lの計算は、上記のとおりのModular I
nstrumentsのデータ採取システムを用いて実施した。基線Ｒ_Lは、すべての動物
について、それぞれの実験の当日に測定し、平均値が約０．０４cmＨ₂Ｏ／ml／
秒であった。

【０１５６】プロトコル動物をブタカイチュウ抽出物のエアゾルに６０秒間接触させることによって、
気道炎症を誘導した。エアゾルは、気管内チューブに取り付けた噴霧器（De Vil
biss Model 5000, Healt Care Inc., Somerset, PA）を介して送達した。抽出物
の濃度は、各動物について予め決定し（５００〜５０，０００PNU）、気道抵抗
の少なくとも倍化を引き起こした。抗原投与の２４時間後に、動物を前記のとお
り麻酔し、ステンレス鋼製テーブルの上に置いた。小児科用の気管支鏡を気道内
腔に、ほぼb．IVまたはb．Ｖ（４又は５ generation bronchi）まで挿入し、無
菌ハンクス均衡塩類溶液のアリコート３×２mlで穏やかに洗浄することによって
、気道の炎症を査定した。次いで、回収した洗浄液を、標準的な血液学的手法を
用い、総細胞数および百分率細胞数について分析した。

【０１５７】薬物投与動物には、薬物または担体を、抗原投与の２時間前に経口的に与えた。例１の
化合物は、担体投与対照動物に比して、洗浄液中に存在する炎症細胞の数および
百分率の有意な増加を引き起こした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１１０１Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 ＦＣ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 315/04 315/04 317/06 317/06 319/20 319/20 321/14 321/14 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 233/02 233/02 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ティリー，ジェファソン・ライトアメリカ合衆国、ニュージャージー 07006、ノース・コールドウェル、エバーグリーン・ドライブ 19 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA03 BA05 BB01 CA02 CA57 CB19 DA05 DA13 DB02 DB07 4C086 AA01 AA03 BC19 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA68 ZA96 ZB15 4C206 AA01 AA03 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA59 ZA68 ZA96 ZB11 ZB15 4H006 AA01 AB20 AB25 AB26 AC41 BE23 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM73 BN10 BP10 BU26 BV62 BV72 BV74 TA02 TA04 TB02 TC06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：【化１】〔式中、Ｘは、式（Ｘ−１）：【化２】で示される基であって、Ｒ₁₅は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、低級アルキルア
ミノスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低
級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アルキルチオ低級アルキル、アルキルス
ルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスル
フィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシであり；Ｒ₁₆は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ＯＨ、ペルフルオ
ロ低級アルキルもしくは低級アルキルチオであるか；あるいはＸは、式（Ｘ−２）：【化３】で示される基であって、 Hetは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有する
五もしくは六員ヘテロ芳香環であるか、または Hetは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有
する九もしくは十員の二環式ヘテロ芳香環であり；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、上記Ｘ−１におけるとおりであり；Ｒ₃₀は、水素もしくは低級アルキルであり；ｐは、０〜１の整数であるか；あるいはＸは、式（Ｘ−３）：【化４】で示される基であって、Ｒ₁₈は、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ₁₉は、置換もしくは非置換低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ₂₀は、置換もしくは非置換低級アルカノイルもしくはアロイルであり；Ｙは、式（Ｙ−１）：【化５】で示される基であって、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ
、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハ
ロゲンもしくはペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₂₂およびＲ₂₃の少なくとも
一方は、水素以外であり、Ｒ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、
低級アルキルスルホニルもしくはハロゲンであるか；またはＹは、アミドカルボニルに炭素原子を介して結合された、五もしくは六員ヘテ
ロ芳香環である基Ｙ−２であって、該環は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選ば
れる１、２または３個のヘテロ原子を有し、該環の１または２個の原子は、独立
に、低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロアルキル
もしくはアリールで置換されており、該置換された原子の少なくとも１個は、ア
ミドカルボニルに結合した炭素原子に隣接するか；またはＹは、式（Ｙ−３）：【化６】で示される三ないし七員環の基Ｙ−３であって、Ｒ₂₅は、低級アルキル、非置換もしくはフッ素置換低級アルケニル、または式
Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−で示される基であって、Ｒ₂₆は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカ
ノイル、ニトロであるか、またはＲ₂₆は、式−ＮＲ₂₈Ｒ₂₉で示される基であって
、Ｒ₂₈は、Ｈもしくは低級アルキルであり、Ｒ₂₉は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル
、アロイル、ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルであるか、またはＲ₂₈およびＲ₂₉は、一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる一つのヘテロ
原子を場合により有する、四、五もしくは六員の飽和炭素環を形成し、環内の炭
素原子は、非置換であるか、または低級アルキルもしくはハロゲンで置換されて
おり；Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−、−
（ＣＨ₂）_f−もしくは結合であって、Ｒ₂₇は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイルもしくは
低級アルコキシカルボニルであり、ｅは、０〜４の整数であり、ｆは、１〜３の整数であり、点線の結合は、場合により、水素化されていることができる〕で示される化合物。
【請求項２】Ｘが、式（Ｘ−１）：【化７】の基であり、Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、請求項１におけるとおりである、請求項１記載
の化合物。
【請求項３】Ｒ₁₅が、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル
チオ、アルキルスルフィニル低級アルキル、アルキルスルホニル低級アルキル、
低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイルまたはアロイルであり、Ｒ₁₆が、
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキルま
たは低級アルキルチオである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、独立に、クロロまたはフルオロである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｘが、下式：【化８】の群から選ばれる、請求項３記載の化合物。
【請求項６】Ｘが、式（Ｘ−２）：【化９】の基であり、ｐ、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₃₀が、請求項１におけるとおりである、請
求項１記載の化合物。
【請求項７】 Hetが、１、２もしくは３個の窒素、または１個の窒素およ
び１個の硫黄、または１個の窒素および１個の酸素を有する五もしくは六員の単
環式ヘテロ芳香環である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】 Hetが、１〜３個の窒素を有する二環式ヘテロ芳香環である
、請求項６記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁₅が、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級
アルカノイルまたはアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁₅が、非置換フェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₁₆が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル
、ペルフルオロ低級アルキルであり；Ｒ₃₀が、水素または低級アルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項１２】 Hetが、１もしくは２個の窒素を有する六員の単環式ヘテ
ロ芳香環であるか、または１個の窒素を有する十員の二環式ヘテロ芳香環であり
、Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、独立に、水素、低級アルキルまたはペルフルオロアルキル
であり、Ｒ₃₀が存在しない、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】Ｘ−２が、下式：【化１０】の群から選ばれる、請求項６記載の化合物。
【請求項１４】Ｘが、式（Ｘ−３）：【化１１】の基であり、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉およびＲ₂₀が、請求項１におけるとおりである、請求項
１記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₁₈がフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁₉が、非置換であるか、またはピリジルもしくはフェニ
ルで置換された低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₂₀が、置換または非置換低級アルカノイルである、請求
項１４記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ₁₈が、フェニルであり、Ｒ₁₉が、非置換であるか、また
はピリジルもしくはフェニルで置換された低級アルキルであり、Ｒ₂₀が、低級ア
ルカノイルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁₈が、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級ア
ルコキシで置換されたフェニルであり；Ｒ₁₉が、非置換であるか、または低級ア
ルコキシ、ピリジル低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されたフェニル低
級アルキルであり；Ｒ₂₀が、置換または非置換低級アルカノイルである、請求項
１４記載の化合物。
【請求項２０】Ｘが、下式：【化１２】の群から選ばれる、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】Ｙが、式（Ｙ−１）：【化１３】の基であり、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃およびＲ₂₄が、請求項１におけるとおりである、請求項
１記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ₂₂およびＲ₂₃が、低級アルキル、トリフルオロメチルま
たはハロゲンであり、Ｒ₂₄が、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】Ｙ−１が、下式：【化１４】の群から選ばれる、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】Ｙが、式（Ｙ−２）：【化１５】の基であり、ｐ、ならびにHet、Ｒ₃₀およびＲ₃₁が、請求項１におけるとおりで
ある、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】 Hetが、六員の単環式ヘテロ芳香環である、請求項２４記
載の化合物。
【請求項２６】ヘテロ原子がＮである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】Ｙ−２が、下式：【化１６】の群から選ばれる、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】Ｙが、式（Ｙ−３）：【化１７】の基であり、Ｒ₂₅およびＱが、請求項１におけるとおりであり；ｅが、０〜４の
整数であり；ｆが、１〜３の整数であり；点線の結合が、場合により水素化され
ていることができる、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】Ｙ−３が、四ないし六員環であり、Ｒ₂₅が、Ｒ₂₆−（ＣＨ ₂ ）_e−であって、ｅが０〜４であり、Ｒ₂₆がアジド、シアノ、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルス
ルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル、ニトロ
、低級アルキルチオ、フェニル、またはアルコキシもしくはハロゲンで置換され
たフェニルであるか、あるいはＲ₂₆は、ＮＨＲ₂₉であって、Ｒ₂₉が低級アルカノ
イルまたは低級アルキルアミノカルボニルであり、Ｑが、（ＣＨ₂）_fであって、
ｆが、１〜３の整数であり、点線の結合が水素化されている、請求項２８記載の
化合物。
【請求項３０】Ｙが、下式：【化１８】の群から選ばれる、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミ
ノ〕−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニル
アラニノール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
ブロモフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−トリフルオロメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルスルホニル）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２−メチル−５−ニトロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔
〔１−（（４−メチルチオ）ブチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（（３−メチルスルホニル）プロピル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンアルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
アルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔〔１−
〔（４−メチルスルホニル）ブチル〕シクロペンチル〕−Ｌ−フェニルアラニン
アルコール、４−〔〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
ブロモフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコール、または４−〔〔（２，６−ジメチルフェニル）カルボニル〕アミノ〕−Ｎ−〔（２−
ブロモフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンアルコールよりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】式（１）：【化１９】〔式中、ＸおよびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕の化合物を製造する方法であって、式（２）：【化２０】〔式中、ＸおよびＹは、上記に定義されたとおりであり、Ｚは、低級アルキルで
ある〕で示される化合物を、カルボン酸エステルを選択的に還元できる還元剤で処理す
ることを特徴とする方法。
【請求項３３】医薬として、特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症
性腸疾患および喘息の治療または予防に用いるための、請求項１〜３１のいずれ
か１項に記載の化合物。
【請求項３４】医薬製剤、特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性
腸疾患および喘息の治療または予防のための医薬製剤であって、請求項１〜３１
のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容され得るその塩もしくはエス
テルを、適合する製剤担体材料とともに含む医薬製剤。
【請求項３５】医薬製剤、特に慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性
腸疾患および喘息の治療または予防のための医薬製剤を製造する方法であって、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の１種類もしくはそれ以上の化合物、また
は製薬上許容され得るその塩もしくはエステル、および望みであれば、治療上有
用な１種類またはそれ以上のその他の物質を、適合する製剤担体とともに製剤化
することを含む方法。
【請求項３６】請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、または製
薬上許容され得るその塩もしくはエステルの、疾病の治療または予防、特に慢性
関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および喘息の治療または予防におけ
る使用。
【請求項３７】請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、または製
薬上許容され得るその塩もしくはエステルの、疾病の治療または予防、特に慢性
関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および喘息の治療または予防のため
の、上記のそのような化合物を活性成分として含む医薬の製造のための使用。
【請求項３８】実質的に前記に記載されたとおりである新規化合物、医薬
、方法および使用。