KR100636458B1

KR100636458B1 - 페닐알라닌올 유도체

Info

Publication number: KR100636458B1
Application number: KR1020017010537A
Authority: KR
Inventors: 시두리아키타라오; 틸레이제퍼슨라이트
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2006-10-18
Also published as: US6420600B1; CZ20012984A3; DE60010049T2; HRP20010594A2; CN1340043A; SI1154987T1; MA26772A1; DK1154987T3; EP1154987A1; HK1043589A1; WO2000048988A1; CN1213020C; HUP0200343A2; ATE264835T1; JP2002537283A; PT1154987E; HRP20010594B1; MXPA01008178A; EP1154987B1; KR20010102260A

Abstract

본 발명은 VLA-4에 대한 VCAM-1의 생체내 결합의 효과적인 저해제이고, 이러한 결합이 작용하여 염증을 유발시키는 염증 질환을 치료하는데 유용한, X 및 Y가 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르를 개시하고 있다:

화학식 1

Description

페닐알라닌올 유도체{PHENYLALANINOL DERIVATIVES}

면역글로불린(Ig) 슈퍼유전자 부류의 일원인 혈관 세포 결합 분자-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)은 활성 내피에서 발현되지만 증식하고 있지 않은 내피에서는 발현되지 않는다. 다수의 세포 유형(예: 순환 림프구, 호산성 세포, 호염기성 세포 및 단핵구 세포를 포함하지만 호중성 세포를 포함하지는 않음)상에서 발현되는 인테그린(integrin) VLA-4(α₄β₁)는 VCAM-1의 주요 수용체이다. VCAM-1 또는 VLA-4에 대한 항체는 시험관내에서 활성 내피에 대한 이들 단핵 백혈구 및 흑색종 세포의 결합을 차단할 수 있다. 두가지 단백질에 대한 항체는 백혈구의 침윤을 저해하고 몇몇 동물 모델의 염증에서 조직의 손상을 방지하는데 효과적이었다. 항-VLA-4 단일클론성 항체는 애주번트-유발 관절염(adjuvant-induced arthritis)에서 T-세포 유주(emigration)를 차단하고, 천식 모델에서 호산구 축적 및 기관지수축을 막고, 중풍을 경감시키고, 실험적 자가면역 뇌염(experimental autoimmune encephalitis, EAE)에서 단핵세포와 림프구의 침윤을 저해시키는 것으로 제시되어 왔다. 항-VCAM-1 단일클론성의 항체는 심장 동종이식의 생존 시간을 연장시키는 것으로 제시되어 왔다. 최근 연구에서는, 항 VLA-4 mAbs가 비-비만성 당뇨병을 앓는 쥐에서 췌도염 및 당뇨병을 예방할 수 있고, 대장염을 앓는 코튼 탑 타마린(cotton-top tamarin) 모델에서 염증을 상당히 경감시키는 것으로 입증되어 있다.

따라서, α₄-함유 인테그린(예: VLA-4)과 VCAM-1의 상호작용을 저해시키는 화합물은 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염(RA), 다중 경화증(MS), 폐 염증(예: 천식) 및 염증성 장 질환(IBD)의 치료를 위한 치료제로서 유용하다.

한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 알콜을 포함한다:

상기 식에서,

X는 하기 화학식 X-1의 그룹, 하기 화학식 X-2의 그룹, 또는 하기 화학식 X-3의 그룹이고,

Y는 하기 화학식 Y-1의 그룹; 아미드 카보닐에 탄소 원자를 통해 결합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리로서, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 저급 알킬, 사 이클로알킬, 할로겐, 시아노, 퍼플루오로알킬, 또는 아릴에 의해 치환되고, 상기 치환된 원자중 하나 이상이 아미드 카보닐에 결합된 탄소 원자에 인접한 것인 Y-2 그룹; 또는 3 내지 7원 고리인 하기 화학식 Y-3의 그룹이다:

[상기 식에서,

R₁₅는 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 저급 알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 알킬티오 저급 알킬, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일, 아로일, 아릴 또는 아릴옥시이고,

R₁₆은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, OH, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬티오이다]

[상기 식에서,

Het는 N, O 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이거나, O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고;

R₁₅ 및 R₁₆은 상기 화학식 X-1에서 정의된 바와 같고;

R₃₀은 수소 또는 저급 알킬이고;

p는 0 또는 1의 정수이다]

[상기 식에서,

R₁₈은 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R₁₉는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬이고,

R₂₀은 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 아로일이다]

[상기 식에서,

R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, R₂₂ 및 R₂₃중 하나 이상은 수소 이외의 것이고,

R₂₄는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 니트로, 시아노, 저급 알킬설포닐 또는 할로겐이다]

[상기 식에서,

R₂₅는 저급 알킬, 비치환되거나 불소-치환된 저급 알케닐, 또는 식 R₂₆-(CH₂) _e-의 그룹이되, 여기서 R₂₆이 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알 킬 설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로, 또는 식 -NR₂₈R₂₉의 그룹(여기서, R ₂₈은 H 또는 저급 알킬이고; R₂₉는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 아로일, 퍼플루오로 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐이거나; R₂₈ 및 R₂₉가 함께 O, S 및 N중에서 선택된 하나의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성하되, 상기 고리내의 탄소원자가 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된다)이고, e는 0 내지 4의 정수이고;

Q는 -(CH₂)_fO-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇)-, -(CH₂)_f- 또는 결합이되, 여기서 R₂₇이 H, 저급 알킬, 아릴, 저급 알카노일, 아로일 또는 저급 알콕시카보닐이고, f는 1 내지 3의 정수이고;

점선 결합은 선택적으로 수소화될 수 있다]

이들 화합물은 염증 질환을 치료하는데 항염증제로서 유용하다. 이러한 화학식 1의 알콜은 생체내에서 그의 유도 물질인 상응하는 산과 에스테르에 비해 더욱 효과적인 VCAM-VLA-4 상호작용의 저해제 및 항염증제이다. 이들은 그의 유도 물질인 상응하는 산과 에스테르에 비해 더욱 생체이용성이 높다. 본 발명의 화합물은 그의 유도 물질인 상응하는 산과 에스테르에 비해 더욱 용이하게 경구로 흡수되는 것으로 밝혀져 있다.

화학식 1의 알콜 화합물은 하기 화학식 2의 상응하는 산과 에스테르로부터 유도된다:

상기 식에서,

X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, Z는 저급 알킬 또는 수소이다.

화학식 2의 화합물의 제조방법은 WO 99/10313 호 및 WO 99/10312 호에 기술되어 있다. Y가 화학식 Y-1 및 Y-2인 화학식 2의 화합물은 그의 제조방법과 함께 WO 99/10312 호에 개시되어 있다. Y가 화학식 Y-3인 화학식 2의 화합물 및 그의 제조방법은 WO 99/10313 호에 개시되어 있다. 이들 화학식 1의 알콜과 화학식 2의 에스테르는 VLA-4와 VCAM-1의 결합에 의해 유발되는 염증과 관련되는 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 폐 관절염(pulmonary arthritis), 천식 및 염증성 장 질환의 치료에 유용하다. 화학식 1의 알콜은 상응하는 카복실산보다 쉽게 흡수되어 더욱 생체이용성이 높다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는, 단독 또는 조합하여, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. 저급 알킬 그룹은 사이클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬설포닐 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 치환된 저급 알킬 그룹의 예로는 2-하이드록시에틸, 3-옥소부틸, 시아노메틸 및 2-니트로프로필이 있다.

"사이클로알킬"이라는 용어는, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 고리를 의미한다. 본 발명에 따라 유용한 치환기로는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노가 있다.

"저급 알콕시"라는 용어는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹으로서, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등이 있다.

"저급 알킬티오"라는 용어는, 2가 황 원자를 통해 결합된 저급 알킬 그룹을 의미하며, 그 예로는 메틸 머캅토 또는 이소프로필 머캅토 그룹이 있다.

"아릴"이라는 용어는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 그 예로는 페닐 또는 나프틸이 있으며, 이는 비치환되거나 종래의 치환기에 의해 치환된다. 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알키닐, 저급 알키닐 및 저급 알카노일아미노가 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아릴 그룹의 예로는 p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 1-나프틸 등이 있다.

"아릴알킬"이라는 용어는 앞서 정의된 바와 같이 1개 이상의 수소 원자가 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹을 의미한다. 임의의 통상적인 아릴알킬은 본 발명에 따라 사용될 수도 있으며, 그 예로는 벤질 등이 있다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 독립적으로 N, S 또는 O인 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리의 예로는 피리딘, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 등이 있다. "아릴"에 대해 앞서 정의된 바와 같은 치환기는 헤테로아릴의 정의에 포함된다.

"저급 알콕시카보닐"이라는 용어는 카보닐 그룹을 통해 결합된 저급 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 에톡시카보닐 등이 있다.

"저급 알킬카보닐옥시"라는 용어는 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬카보닐옥시기를 의미하며, 그 예로는 아세톡시 그룹이 있다.

"저급 알카노일"이라는 용어는 카보닐 그룹을 통해 결합된 저급 알킬 그룹을 의미하고, 전술된 정의의 그룹의 의미에서 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다.

"저급 알킬카보닐아미노"라는 용어는 질소 원자를 통해서 결합된 저급 알킬카보닐 그룹을 의미하며, 그 예로는 아세틸아미노가 있다.

"아로일"이라는 용어는 카보닐 그룹을 통해 결합된 모노- 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 아로일 그룹의 예로는 벤조일, 3-시아노 벤조일, 2-나프틸 등이 있다.

화학식 1의 화합물의 특정 양태에서, 화학식 Y-1에서 치환기 R₂₂ 및 R₂₃이 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R₂₄가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, 특히 R₂₂ 및 R₂₃이 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐이고, R₂₄가 바람직하게는 수소인 것이 바람직하다.

화학식 Y-1 그룹중에서, R₂₃이 저급 알킬 또는 할로겐일때 화학식 Y-1은

인 것이 바람직하다.

Y가 화학식 Y-2 그룹인 경우, "Het"는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자(특히, 헤테로원자는 N이다)를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 더욱 특히는 화학식 Y-2는

이다.

Y가 화학식 Y-3의 그룹인 경우,

Q는 -(CH₂)_fO-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R ₂₇)- 또는 -(CH₂)_f-, 더욱 바람직하게는 -(CH₂)_f-이고, 더욱 특히 화학식 Y-3는 4 내지 6원 고리, 바람직하게는 사이클로알킬 고리이고, R₂₅은 R₂₆-(CH₂)_e-이되, 여기서 e는 0 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4이고, R₂₆은 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬 설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬티오, 페닐, 또는 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐, 바람직하게는 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬 설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 저급 알킬티오; 또는 NHR₂₉(여기서, R₂₉은 저급 알카노일, 바람직하게는 아세틸이다) 또는 저급 알킬아미노 카보닐이고,

Q는 (CH₂)f(여기서, f는 1 내지 3의 정수이다)이고, 점선 결합은 수소화된다.

더욱 특히 하기 화학식 Y-3은 5 또는 6원 사이클로알킬 고리이다:

화학식 Y-3

상기 식에서,

Q는 (CH₂)f(여기서, f는 2 또는 3이다)이고, R₂₅은 R₂₆-(CH₂) _e-(여기서 e는 0 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4이다)이고, R₂₆은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 티오 또는 저급 알킬설포닐, 점선 결합은 수소화된다.

가장 특히 화학식 Y-3은 하기와 같다:

X가 화학식 X-1인 경우, R₁₅는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 알킬, 저급 알킬티오, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일 또는 아로일이고, R₁₆은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬티오이다.

화학식 X-1에서, 그룹 R₁₅는 바람직하게는 저급 알킬, 니트로, 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로), 퍼플루오로메틸 또는 시아노이고, R₁₆은 수소, 저급 알킬, 니트로, 할로겐(특히 클로로 또는 플루오로), 퍼플루오로메틸 또는 시아노이다.

특히, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.

특히 바람직한 화학식 X-1 그룹은 하기 식들이다:

화학식 X-2에서, Het는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소, 또는 질소와 황, 또는 질소와 산소를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. Het가 비사이클릭 헤테로방향족 고리인 경우, 헤테로원자로서 1 내지 3개의 질소를 함유하는 것이 바람직하다. X가 화학식 X-2인 경우, R₁₅은 바람직하게는 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 아릴(특히 비치환된 페닐)이고, R₁₆은 바람직하게는 수소, 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬이고, R₃₀은 존재하는 경우 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.

특히 바람직한 화학식 X-2 그룹은 하기 식들이다:

화학식 X-3에서, R₁₈은 바람직하게는 페닐이다. R₁₉는 바람직하게는 저급 알킬이며, 이는 피리딜 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된다. R₂₀은 바람직하게는 저급 알카노일이다.

화학식 X-3의 추가 양태에서, R₁₈은 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고, R₁₉은 저급 알콕시, 피리딜 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 저급 알킬이고, R₂₀은 치환되거나 비치환된 저급 알카노일이다.

특히 바람직한 화학식 X-3 그룹은 하기 식들이다:

Y는 바람직하게는 화학식 Y-1 그룹이며, 이로 인해 본 발명은 하기 식의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

X, R₂₂, R₂₃ 및 R₂₄는 상기와 같다.

화학식 Y-1 그룹에서, R₂₂ 및 R₂₃은 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐이고, R₂₄는 바람직하게는 수소이다.

더욱 바람직한 X 그룹은 화학식 X-1이다.

X가 화학식 X-1인 경우, R₁₅는 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일 또는 아로일이고, R₁₆은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 저급 알킬티오이다.

가장 바람직하게는 하기 화학식의 구조이다:

본 발명의 화합물은 입체이성체 및 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주내에 속한다.

하기 양태들은 화학식 1의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 특정 양태를 기술하고 있다.

(1.1) 한 양태에서, X는 하기 화학식 X-1 그룹이다:

화학식 X-1

상기 식에서,

R₁₅ 및 R₁₆은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R₁₅는 저급 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로메틸 또는 시아노이고, R₁₆은 수소, 저급 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로메틸 또는 시아노, 더욱 특히는 R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.

특히, 화학식 X-1은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(1.2) 화학식 1의 화합물의 추가 양태에서, X는 하기 화학식 X-2 그룹이다:

화학식 X-2

상기 식에서,

p, R₁₅, R₁₆ 및 R₃₀은 상기 정의된 바와 같고, 특히 Het는 1 내지 3개의 질소, 또는 질소와 황, 또는 질소와 산소를 함유하는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 1 내지 3개의 질소를 함유하는 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고, 더욱 특히는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 6원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 하나의 질소를 함유하는 10원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고, R₁₅는 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고, R₁₆은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고, R₃₀은 존재하지 않는다.

화학식 X-2에서, R₁₅는 바람직하게는 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 아릴(바람직하게는 비치환된 페닐)이고, 특히 R₁₅는 비치환된 페닐이다. 화학식 X-2에서, R₁₆은 바람직하게는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬이고, R₃₀은 수소 또는 저급 알킬이다.

특히, 화학식 X-2는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(1.3) 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, X는 하기 화학식 X-3이다:

화학식 X-3

상기 식에서,

R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R₁₈은 페닐이고, 특히 R₁₉는 피리딜 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고, 특히 R₂₀은 치환되거나 비치 환된 저급 알카노일이다.

R₁₈이 페닐이고, R₁₉가 피리딜 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고, R₂₀이 저급 알카노일이거나, 또는 R₁₈이 할로겐 또는 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고, R₁₉가 저급 알콕시, 피리딜 저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 저급 알킬이고, R₂₀이 치환되거나 비치환된 저급 알카노일인 화학식 X-3 그룹이 특히 바람직하다.

특히 X는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(1.4) 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, Y는 하기 화학식 Y-1이다:

화학식 Y-1

상기 식에서,

R₂₂, R₂₃ 및 R₂₄는 상기 정의된 바와 같고, 특히 R₂₂ 및 R₂₃은 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R₂₄는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, 특히 화학식 Y-1은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(1.5) 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, Y는 하기 화학식 Y-2이다:

상기 식에서,

p, Het, R₃₀ 및 R₃₁은 상기 정의된 바와 같되, 특히 Het는 6원 헤테로방향족 고리이고, 특히 헤테로원자는 N이고, 더욱 특히 화학식 Y-2는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

(1.6) 화학식 1의 화합물의 또다른 양태에서, Y는 하기 화학식 Y-3이다:

화학식 Y-3

상기 식에서,

R₂₅ 및 Q는 상기 정의된 바와 같되, e는 0 내지 4의 정수이고, f는 1 내지 3의 정수이고, 점선 결합은 선택적으로 수소화된다.

특히 Y는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

더구나, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에서, 그룹 X는 그룹 X-1일 수 있고, 그룹 Y는 화학식 Y-1, 화학식 Y-2 또는 화학식 Y-3의 그룹이거나, X는 X-2이고 Y는 화학식 Y-1, 화학식 Y-2 또는 화학식 Y-3의 그룹이되, 여기서 X-1, X-2, X-3, Y-1, Y-2 및 Y-3은 전술된 임의의 개별 양태에서 정의된 바와 같다.

더욱 특히는 하기 X와 Y의 조합이 바람직하다.

X가 화학식 X-1이고 Y가 화학식 Y-3인 양태에서, 더욱 특히는 R₁₅ 및 R₁₆중 하나는 할로, 퍼플루오로 저급 알킬, 니트로 또는 저급 알킬이고, 나머지 하나는 수소, 할로, 퍼플루오로 저급 알킬, 니트로 또는 저급 알킬이고, Y는 하기 화학식 Y-3의 5 또는 6원 사이클로알킬 고리이다:

화학식 Y-3

상기 식에서,

Q는 -(CH₂)_f(여기서, f는 2 또는 3이다)이고,

R₂₅는 R₂₆-(CH₂)_e-(여기서, e는 0 내지 4의 정수이고, R₂₆은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 티오 또는 저급 설포닐이다)이고,

점선 결합은 수소화된다.

특히 바람직한 화합물은 아래와 같다:

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-트리플루오로메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸티오)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((3-메틸설포닐)-프로필)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜, 또는

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)-부틸]사이클로펜틸]-L-페닐알라닌 알콜.

다른 바람직한 양태에서, X는 하기 화학식 X-1이고, Y는 하기 화학식 Y-1의 그룹, 또는 4 내지 6원 사이클로알킬 고리의 하기 화학식 Y-3의 그룹이다:

화학식 X-1

[상기 식에서,

R₁₆은 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오 또는 퍼플루오로 저급 알킬이고, R₁₅는 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다]

화학식 Y-1

[상기 식에서,

R₂₂는 수소, 할로겐, 트리플루오로알킬 또는 저급 알킬이고, R₂₃은 할로겐, 트리플루오로알킬 또는 저급 알킬이고, R₂₄는 수소이다]

화학식 Y-3

[상기 식에서,

R₂₅는 R₂₆-(CH₂)_e-(여기서, e는 2 내지 4이고, R₂₆은 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬 설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 저급 알킬티오이다) 또는 NHR₂₉(여기서, R₂₉는 저급 알카노일 또는 저급 알킬아미노 카보닐이다)이고,

Q는 -(CH₂)_f(여기서, f는 1 내지 3의 정수이다)이고,

점선 결합은 수소화된다].

특히 바람직한 양태에서, X는 하기 화학식 X-1의 군이고, Y는 하기 화학식 Y-1의 군이다:

화학식 X-1

[상기 식에서,

화학식 Y-1

[상기 식에서,

R₂₂는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R₂₃은 할로겐 또는 저급 알킬이고, R₂₄는 수소이다].

특히, 화학식 X-1에서, R₁₅는 할로겐이고, R₁₆은 수소 또는 할로겐이고, R₂₂는 수소, 할로겐, 에틸 또는 메틸이고, R₂₃은 할로겐, 에틸 또는 메틸이다.

본 발명의 화합물은 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포("VLA-4 발현 세포") 상에서 VLA-4에 대한 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합을 저해한다. 상기 세포상에서의 VLA-4로의 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합은 특정 질환 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 염증성 장 질환, 및 특히 천식을 유발하는 폐의 염증의 원인이 되는 폐의 내피에 대한 호산구의 결합과 관련되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 염증성 장 질환, 및 특히 천식 치료에 유용할 것이다.

다른 양태에서, 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵 세포에서 VLA-4에 대한 VCAM-1 및 피브로넥틴의 결합에 대한 이들의 저해능을 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 이러한 결합과 관련되는 것으로 공지된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 천식 및 염증성 장 질환을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 폐의 염증, 예를 들어 천식을 포함하는 질환의 치료에서 사용된다. 천식 도중에 발생되는 폐의 염증은 폐로 호산구가 침윤하는 것과 관련되며, 이때 호산구는 일부 관절염 유발 기질에 의해 활성되는 내피에 결합된다.

추가로, 본 발명의 화합물로부터 대사적으로 유도된 아실페닐아닐린 유도체는 또한 림프구, 호산구 및 T-세포에서 발현하는, LPAM으로도 또한 공지되어 있는, 세포 수용체 α4-β7에 대한 VCAM-1 및 MadCAM의 결합을 저해한다. 염증 상태(예: 천식)에서의 다양한 리간드와의 α4-β7의 상호작용의 주요 역할은 완전히 알려지지 않지만, α4-β1 및 α4-β7 수용체의 결합을 저해하는 본 발명의 화합물이 천식을 앓는 동물 모델의 천식에 대해 특히 효과적이다. 추가로, α4-β7의 단일클론성의 항체에 대한 연구는 MadCAM 또는 VCAM에 대한 α4-β7의 결합을 저해하는 화합물이 염증성 장 질환의 치료에도 유용하다는 것을 나타낸다. 또한, 이들은 이와 같은 결합이 질환 손상 또는 증상의 원인으로서 관련되는 다른 질환의 치료에도 유용하다.

본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 경피 또는 설하로 투여되거나, 안과 제제로 투여되거나 또는 폐의 염증의 치료를 위한 분무제로 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐, 정제, 현탁액 또는 용액, 좌약, 주사액, 안약, 연고 또는 살포용 용액이 투여 형태의 예이다.

정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 사용 형태이다. 본 발명의 화합물이 효과적인 양으로 투여되는 경우의 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령과 필요조건, 및 투여 방식에 좌우된다. 투여량은, 임의의 종래의 방법, 예를 들어 투여량-한정 임상 시험에 의해 측정할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 VLA-4 발현 세포에 대한 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합을 저해하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 투여하여 상기 증상 또는 손상을 감소시킴으로써, VLA-4 발현 세포에 대한 VCAM-1 또는 피브로넥틴 결합이 질환 증상 또는 손상의 유발 원인이 되는 질환으로 고생하는 숙주를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 일반적으로, 1일당 약 0.1 내지 100 ㎎/체중(㎏)의 투여량이 바람직하고, 1 내지 25 ㎎/체 중(㎏)의 투여량이 특히 바람직하고, 1 내지 10 ㎎/체중(㎏)의 투여량이 특히 바람직하다.

다른 양태에서, 본 발명은 추가로 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 종래의 방법으로 제형화할 수도 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 약학 제제, 특히 본 발명에 따른 임의의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 혼화성 약학적 담체 물질을 함유하는, 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 염증성 장 질환 및 천식을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 예컨대 멸균의 수-혼화성 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분에 추가로 충전제 또는 점착제를 함유할 수 있다. 추가로, 풍미제 뿐만 아니라 방부제, 안정화제, 습윤-보유제 및 유화제와 같은 물질이 사용될 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키키 위한 염, 완충액 및 그밖의 첨가제가 사용될 수도 있다.

전술된 담체 물질 및 희석제는 임의의 종래의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.

정제 및 캡슐과 같은 경구 단위 투여 형태는 바람직하게는 본 발명의 화합물 25 내지 1000 ㎎을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 임의의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1에서, Z가 저급 알킬이며 WO 99/10313 호 및 WO 99/10312 호에서 기술된 바와 같이 제조된 공지된 화합물인 화학식의 화합물은 카복실릭 에스테르를 선택적 환원시킬 수 있는 환원제로 처리된다. 예를 들면, 알칼리 보로하이드라이드(예: 붕수소화나트륨)를 갖는 화학식 2의 화합물을 거의 실온에서 알콜 용액중에서 서서히 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다:

개론

토마스-후버(Thomas-Hoover) 장치로 융점을 측정하였으며, 교정하지 않는다. 광학 회전을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 241 편광계로 측정하였다. ¹H-NMR 스펙트럼을 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 바리안(Varian) XL-200 및 유니티플러스(Unityplus) 400 MHz 분광계로 기록하였다. 전자 충격(EI, 70ev) 및 초고속 원자 충돌(fast atom bombardment, FAB) 질량 스펙트럼을 VG 오토스펙(VG Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계상에서 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 실리카 겔은 성질 크로마토그래피를 위한 말린크로트 실리카(Mallinkrodt SiliCar) 230-400 메시 실리카 겔이었고; 칼럼은 질소 0 내지 5 psi 헤드하에 수행되어 유동을 보조하였다. 박층 크로마토그래피를 보정되지 않은 유리 박층에서 수행하였다. 광학 회전을 메르크(E.Merck)에 의해 공급되는 실리카 겔(E.Merck #1.05719)로 피복된 퍼킨-엘머 모델 층판에 의해 결정하고, 뷰 박스(view box)에서 254 nm UV광하에 관찰하여 I₂ 증기에 노출시키거나, 또는 수성 에탄올중에 포스포몰리브덴산(PMA)으로 분사하거나, 또는 Cl₂에 노출 후, 문헌 [E.Von Arx, M.Faupel and M. Brugger, J.Chromatography, 1976, 120, 224-228]에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸디아미노디페닐메탄 시약에 의해 가시화하였다.

역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 3 × 30 ㎝ 워터스 델타 파크(Waters Delta Pak) 15 μM C-18 칼럼을 사용하고 40 ㎖/분의 유속으로 일반적으로 5 내지 95 % 아세토니트릴의 아세트니트릴:물(각각 0.75 %의 TFA를 함유함)의 구배를 35 내지 40 분 이상 동안 사용하는 워터스 델타 프렙(Waters Delta Prep) 4000을 사용하여 수행하거나, 49 ㎖/분의 유속으로 41.4 mm × 300 mm, 8 μM 다이나믹스(Dynamix, 등록상표) C-18 칼럼을 사용하고 상기 지시한 바와 같이 아세트니트릴:물의 유사한 구배를 사용하는 라이닌(Rainin) HPLC를 사용하여 수행한다.

디클로로메탄(CH₂Cl₂), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥산, 에테르, 및 메탄올은 피셔(Fisher) 시약 등급이었고 주지된 것을 제외하고는 추가의 정제 없이 사용하였고, 아세토니트릴은 피셔 HPLC 등급이었고, 그대로 사용하였다.

정의

THF는 테트라하이드로푸란이고,

DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고,

HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이고,

BOP는 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고,

HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고,

HBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고,

DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고,

DMAP는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이고,

DPPA는 디페닐포스포릴 아지드이고,

DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔이고,

NaH는 수소화나트륨이고,

염수는 포화된 염화나트륨 수용액이고,

TLC는 박층 크로마토그래피이고,

LDA는 리튬 디이소프로필아민이고,

BOP-Cl는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드이고,

NMP는 N-메틸 피롤리디논이다.

실시예 1

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌올의 합성

메탄올(55 mL)중의 4-[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(9.9 밀리몰, 5.14 g)의 용액에 실온에서 8 시간 동안 6 부분으로 과량의 붕수소화나트륨(198 밀리몰, 7.49 g)을 첨가하였다. 붕수소화나트륨을 서서히 첨가하는 것은 발열 반응 및 발포형성이 동반하는 기체 형성을 제어하는데 중요하다. 첨가한 후, 생성된 용액을 실온에서 2 일 동안 교반하며, 이 때 상기 혼합물의 TLC 분석에서는 출발 물질이 없는 것으로 나타났다. 과량의 수소화물을 물(20 mL)을 서서히 첨가하여 제거하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 생성된 고형물을 물(30 mL), 포화 염화암모늄(80 mL) 및 에틸 아세테이트(150 mL)의 혼합물중에 용해시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 여액을 진공하에서 건조시켜 조질의 화합물 5.3 g을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트:헥산(3:1)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 198 내지 200 ℃의 백색 고형물로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜 4.5 g(92 %)을 수득하였다. HR MS: 질량 측정값 491.0699. 질량 계산값 491.0696 (M+H).

실시예 2

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜의 합성

메탄올(40 mL)중의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.34 밀리몰, 2.0 g)의 용액에 30 내지 35 ℃에서 6 시간 동안 4 부분으로 과량의 붕수소화나트륨(10 밀리몰, 378 mg)을 첨가하였다. 맑은 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하며, 이 때 상기 혼합물의 TLC 분석에서는 출발 물질이 있는 것으로 나타났다. 이어, 조금 많은 붕수소화나트륨(16.9 밀리몰, 640 mg)을 6 시간 동안 4 부분으로 첨가하고, 용액을 3 일 더 교반하였다. 과량의 수소화물을 물(10 mL)을 서서히 첨가하여 제 거하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 생성된 고형물을 물(30 mL), 포화 염화암모늄(80 mL), 에틸 아세테이트(150 mL) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)의 혼합물중에 용해시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 여액을 진공하에서 농축시키고, 조질의 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무정형 백색 고형물로서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜 0.89 g(47 %)을 수득하였다. HR MS: 질량 측정값 569.1645. 질량 계산값 569.1643 (M+H).

실시예 3

실시예 1에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-트리플루오로메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸티오)부틸)사이클로펜틸] 카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((3-메틸설포닐)프로필)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-메틸-6-에틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-트리플루오로메틸페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜, 및

4-[[(2,6-디메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜.

실시예 4

아토피성 질환을 앓는 영장류에서의 급성 기도 염증

원숭이의 기도 염증을 터너(Turner) 등의 문헌 "Turner et al., 1994"에 의해 기술된 프로토콜의 변형된 방법을 사용하여 측정하였다. 이들 연구에는 3.6 내지 5.8 kg의 체중을 갖는 수컷 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이[Macaca fascicularis, 펜실베니아 데버 소재의 하젤톤 랩스(Hazelton Labs)]를 이용하였다. 모든 동물은 아스카리스 숨(Ascaris suum) 항원에 대해 양성의 피부와 기도 반응을 나타내고, 아스카리스 추출물의 에어로졸을 가한 경우 메타콜린(MCh)에 대한 민감성에서 3배 이상의 증가를 가졌다.

각각의 실험 동안, 동물을 메타민 하이드로클로라이드 12 ㎎/㎏ 및 크실라진 0.5 ㎎/㎏으로 마취시키고, 커핑된(cuffed) 기관내관(3 ㎜, 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로드트 메디칼(Mallinckrodt Medical))을 사용하여 삽관시킨 후, 특별히 디자인된 플렉시글라스 체어(Plexiglass chair)(미시간주 랜싱 소재의 플라스-랩스(Plas-Labs))에서 직립 위치로 위치시켰다. 기관내관은 가열된 플레이쉬(Fleisch) 호흡기류계(pneumotachograph, 呼吸氣流計)에 연결하였다. 상기 호흡기류계에 결합된 발리딘(Validyne) 차동 압력 변환기(DP 45-24)를 통해 기류를 측정하였다. 좌측 젖꼭지 아래에 위치하는 늑간 공간내에 삽입된 18-게이지 늑막간 침과 기관 캐뉼라의 측지 사이를 연결하는 제 2 발리딘 변환기(DP 45-24)를 통해 경폐압(transpulmonary pressure)을 측정하였다. 전술된 바와 같이 모듈라 인스트루먼츠 데이터 입수 시스템을 사용하여, 압력과 유동의 기록치, 및 R_L의 계산치를 작성하였다. 각각의 실험 기간 동안 모든 동물에 대한 기준선(R_L)을 측정하였으며, 그 평균값은 약 0.04 ㎝H₂O/㎖/초이었다.

프로토콜

동물을 60 초 동안 아스카리스 숨(Ascaris suum) 에어로졸에 노출시켜 기도 염증을 유발시켰다. 상기 에어로졸은 기관내관에 결합된 연무기(nebulizer)(데 빌비스 모델 5000(De Vilbiss Model 5000), 펜실베니아주 소머세트 소재의 헬트 케어 인코포레이티드(Healt Care Inc.))를 통해 전달하였다. 추출물의 농도는 각각의 동물에 대해 미리 측정하였으며(500 내지 50,000 PNU), 이는 적어도 기도의 민감성을 배가시키는 원인이 되었다. 항원 접종 24 시간 후, 앞서 전술된 바와 같이 동물을 마취시키고 스테인레스 스틸 테이블 위에 위치시켰다. 거의 제 4 또는 제 5 세대의 기관지 아래의 기도 루멘(lumen)내로 삽입시키고 멸균의 행크스 밸런스드 솔트 솔루션(Hanks Balanced Salt Solution)의 3 × 2 ㎖의 분취물로 서서히 세척함으로써 소아과용 기관지경을 검정하였다. 이어, 모든 세포 및 상이한 세포 갯수에 대해 회수된 세척용 유체를 표준 혈액학적 방법을 사용하여 분석하였다.

약제 처리

동물을 항원 접종하기 2 시간 전에 약제 또는 비히클을 구강으로 투여하였다. 실시예 1의 화합물은 비히클 처리된 대조군 동물에 비해 세척용 유체내에 존재하는 염증 세포의 갯수 및 백분율에서의 상당한 감소를 유발시켰다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물:

화학식 1

상기 식에서,

X는 하기 화학식 X-1의 그룹이고;

Y는 하기 화학식 Y-1의 그룹 또는 하기 화학식 Y-3의 그룹이다:

화학식 X-1

[상기 식에서,

R₁₅는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 퍼플루오로 C₁-C₆ 알킬이고;

R₁₆은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C₁-C₆ 알킬이다]

화학식 Y-1

[상기 식에서,

R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로겐 또는 퍼플루오로 C₁-C₆ 알킬이되, R₂₂ 및 R₂₃중 하나 이상은 수소 이외의 것이고;

R₂₄는 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 할로겐이다]

화학식 Y-3

[상기 식에서,

R₂₅는 식 R₂₆-(CH₂)_e-의 그룹이되, 여기서 R₂₆은 C₁-C₆ 알콕시, C₁-C₆ 알킬티오 또는 C₁-C₆ 알킬설포닐이고, e는 0 내지 4의 정수이고;

Q는 결합이고;

점선 결합은 비수소화되거나 수소화된다].
삭제
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제 1 항에 있어서,

R₁₅ 및 R₁₆이 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

Y가 하기 화학식 Y-1의 그룹인 화합물:

화학식 Y-1

상기 식에서,

R₂₂, R₂₃ 및 R₂₄는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 21 항에 있어서,

R₂₂ 및 R₂₃이 C₁-C₆ 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
제 22 항에 있어서,

화학식 Y-1이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

Y가 하기 화학식 Y-3의 그룹인 화합물:

화학식 Y-3

상기 식에서,

R₂₅, Q, e 및 점선 결합은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
제 28 항에 있어서,

점선 결합이 수소화된 화합물.
제 28 항에 있어서,

Y가

,
,
,
,
,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

4-[[(2,6-디클로로-페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)-카보닐]-L-페닐알라닌올,

4-[[(2,6-디클로로-페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-트리플루오로메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸설포닐)-부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2-메틸-5-니트로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((4-메틸티오)부틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-((3-메틸설포닐)-프로필)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)-부틸]사이클로펜틸]-L-페닐알라닌 알콜,

4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜, 및

4-[[(2,6-디메틸페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)카보닐]-L-페닐알라닌 알콜.
하기 화학식 2의 화합물을 환원제로서 알칼리 보로하이드라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:

화학식 1

[상기 식에서,

X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

화학식 2

[상기 식에서,

X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

Z는 C₁-C₆ 알킬이다].
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