RU2238265C2 - Фенилаланиноловые производные - Google Patents
Фенилаланиноловые производные Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238265C2 RU2238265C2 RU2001124601A RU2001124601A RU2238265C2 RU 2238265 C2 RU2238265 C2 RU 2238265C2 RU 2001124601 A RU2001124601 A RU 2001124601A RU 2001124601 A RU2001124601 A RU 2001124601A RU 2238265 C2 RU2238265 C2 RU 2238265C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ness
- carbonyl
- group
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 (lower)-alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 27
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WUAFZBANWSFBSP-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]-2-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1(CCOC)CCCC1 WUAFZBANWSFBSP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- JTVWJXUGGJTGDA-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[(2-chloro-6-methylbenzoyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JTVWJXUGGJTGDA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 0 *C[C@](Cc1ccc(*)cc1)NC(*)=O Chemical compound *C[C@](Cc1ccc(*)cc1)NC(*)=O 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKAXXPPLBESAO-XLEXHMCLSA-N 2-chloro-N-[(2S)-1-[4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]phenyl]-1-hydroxypropan-2-yl]-6-methylbenzamide Chemical compound N([C@@H](C)C(O)C=1C=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=CC=1)C(=O)C1=C(C)C=CC=C1Cl GGKAXXPPLBESAO-XLEXHMCLSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- KFYKDCVNRDXILZ-UHFFFAOYSA-N CNC(c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O Chemical compound CNC(c(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O KFYKDCVNRDXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYHWCAUCMCVPJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C)c1C(NC)=O Chemical compound Cc1cccc(C)c1C(NC)=O FAYHWCAUCMCVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJBMIAPIRMZRJ-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)c(C(NC)=O)c(C(F)(F)F)c1 Chemical compound Cc1nc(C)c(C(NC)=O)c(C(F)(F)F)c1 JKJBMIAPIRMZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N isosuberenol Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(CC(O)C(C)=C)=C2 RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии, в частности к производным фенилаланинола формулы (I)
где Х обозначает группу формулы Х-1, а Y обозначает группу формулы Y-1
в которых R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил; R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, R24 обозначает водород; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы
где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-; R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил; Q обозначает группу -(СН2)f-; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3. Также описана фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая соединения, описанные выше. 2 н. и 10 з. п. ф-лы.
Description
wФактор адгезии 1 клеток сосудов (VCAM-1), являющийся представителем семейства супергенов иммуноглобулина (Ig), экспрессируется на активированном, но не экспрессируется на покоящемся эндотелии. Интегрин VLA-4 (α 4β 1), который экспрессируется на поверхности многих типов клеток, включая находящиеся в кровотоке лимфоциты, эозинофилы, базофилы и моноциты, но не экспрессируется на нейтрофилах, является основным рецептором VCAM-1. Антитела к VCAM-1 или VLA-4 могут in vitro блокировать адгезию этих мононуклеарных лейкоцитов, а также клеток меланомы, с активированным эндотелием. На нескольких созданных с использованием животных моделях воспаления было установлено, что антитела к любому протеину обладают эффективностью в отношении ингибирования инфильтрации лейкоцитов и предупреждения повреждения ткани. Было установлено, что моноклональные антитела (МАт) к VLA-4 блокируют Т-клеточную эмиграцию при индуцированном адъювантом артрите, препятствуют накоплению эозинофилов и бронхостенозу при моделировании астмы и уменьшают паралич и ингибируют инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов при экспериментальном аутоиммунном энцефалите (ЭАЭ). Было установлено, что моноклональные антитела к VCAM-1 пролонгируют время выживания сердечных аллотрансплантатов. В современных исследованиях продемонстрировано, что МАт к VLA-4 могут предупреждать инсульт и диабет у мышей-диабетиков, не страдающих ожирением, и существенно уменьшать воспаление при моделировании колита с использованием тамарина, внесенного с помощью ватного тампона.
Таким образом, соединения, ингибирующие взаимодействие между содержащими α 4 интегринами, такими как VLA-4, и VCAM-1, могут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), астма и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).
Одним из объектов настоящего изобретения являются спирты формулы
где Х обозначает группу формулы Х-1
где R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, пиано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, (низш.)алкиламино-сульфонил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, гидрокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, алкилтио(низш.)алкил, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил, ароил, арил, арилокси;
R16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, ОН, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио;
или Х обозначает группу формулы Х-2
где Het обозначает 5- или 6-членное гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или
Het обозначает 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и N;
R15 и R16 имеют значения, указанные выше для Х-1, и
R30 обозначает водород или (низш.)алкил,
p обозначает целое число от 0 до 1;
или Х обозначает группу формулы Х-3
где R18 обозначает арил, гетероарил,
R19 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и
R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил или ароил;
Y обозначает группу формулы Y-1
где R22 и R23 независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)циклоалкил, арил, арилалкил, нитро, циано, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, и
R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил, нитро, циано, (низш.)алкилсульфонил или галоген,
или Y обозначает группу Y-2, где 5-или 6-членное гетероароматическое кольцо связано через атом углерода с карбониламидом, причем это кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из ряда, включающего N, О или S, и 1 или 2 атома этого кольца независимо друг от друга замещены (низш.)алкилом, циклоалкилом, галогеном, цианогруппой, перфторалкилом или арилом и по меньшей мере один из замещенных атомов является соседним по отношению к атому углерода, связанному с карбониламидом; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы
где R25 обозначает (низш.)алкил, незамещенный или замещенный фтором (низш.)алкенил, или группу формулы R26 - (CH2)e-,
R26 обозначает арил, гетероарил, азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор (низш.)алканоил, нитро или
R26 обозначает группу формулы -NR28R29; где R28 обозначает Н или (низш.)алкил; R29 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, ароил, перфтор(низш.)алканоиламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, или
R28 и R29 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно включающее 1 гетероатом, выбранный из О, S и N; причем атомы углерода в кольце могут быть незамещены или замещены (низш.)алкилом или галогеном;
Q обозначает -(СН2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)N(R27), -(CH2)f- или связь;
R27 обозначает h, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил;
е обозначает целое число от 0 до 4;
f обозначает целое число от 1 до 3;
и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована.
Эти соединения могут применяться в качестве противовоспалительных агентов при лечении воспалительных заболеваний. Указанные спирты формулы I являются более эффективными ингибиторами связи VCAM-VLA-4 и противовоспалительными агентами in vivo, чем соответствующие кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы. Они обладают большей биологической доступностью, чем указанные соответствующие кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы. Было установлено, что соединения по изобретению более легко адсорбируются при пероральном пути введения, чем кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы.
Спирты формулы 1 получают из соответствующих кислот и сложных эфиров
где Х и Y имеют указанные выше значения и Z обозначает (низш.)алкил или водород.
Получение соединений формулы 2 описано в WO 99/10313 и WO 99/10312. Соединения формулы 2, в которых Y обозначает Y-1 и Y-2, а также способ их получения описаны в WO 99/10312. Соединения формулы 2, в которых Y обозначает Y-3, а также способ их получения описаны в WO 99/10313. Эти спирты формулы 1 и сложные эфиры формулы 2 могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, включая воспаление, вызываемое связыванием VLA-4 с VCAM, такое как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, легочный артрит, астма и воспалительное заболевание кишечника. Спирты формулы I трудно абсорбируются и обладают большей биологической доступностью, чем соответствующая карбоновая кислота.
В контексте настоящего описания понятие "(низш.)алкил", индивидуально или в сочетании, обозначает алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую максимум 6 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. (Низш.)алкильные группы могут быть незамещены или могут быть замещены одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего циклоалкил, нитро, арилокси, арил, гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил и замещенную аминогруппу. Примеры замещенных (низш.)алкильных групп включают 2-гидроксиэтил, 3-оксобутил, цианметил и 2-нитропропил.
Понятие "циклоалкил" обозначает незамещенное или замещенное 3-7-членное карбациклическое кольцо. Заместителями, пригодными согласно настоящему изобретению, являются гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкил, ароил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, арил, гетероарил и замещенная аминогруппа.
Понятие "(низш.)алкокси" обозначает алкоксигруппу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую максимум 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.
Понятие "(низш.)алкилтио" обозначает (низш.)алкильную группу, связанную с двухвалентным атомом серы, например метилмеркапто- или изопропилмеркаптогруппу.
Понятие "арил" обозначает моно- или бициклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил, которая является незамещенной или может быть замещена обычными заместителями. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси (низш.)алкил, гидрокси, гидроксиалкокси, галоген, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, циано, нитро, перфторалкил, алканоил, ароил, арил, алкинил, (низш.)алкинил и (низш.)алканоиламино. Примерами арильных групп, которые могут использоваться согласно изобретению, являются фенил, пара-толил, пара-метоксифенил, пара-хлорфенил, мета-метилтиофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,6-дихлорфенил, 1-нафтил и т.п.
Понятие "арилалкил" обозначает (низш.)алкильную группу, как она определена выше, в которой один или несколько атомов водорода замещен(ы) арильной или гетероарильной группой, как они определены выше. Согласно данному изобретению может быть использован любой пригодный арилалкил, такой как бензил и т.п.
Понятие "гетероарил" обозначает незамещенное или замещенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо друг от друга могут представлять собой N, S или О. Примерами гетероарильных колец являются пиридин, бензимидазол, индол, имидазол, тиофен, изохинолин, хинзолин и т.п. Заместители гетероарила включают заместители, указанные выше для "арила".
Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает (низш.)алкоксигруппу, связанную с карбонильной группой. Примерами алкоксикарбонильных групп являются этоксикарбонил и т.п.
Понятие "(низш.)алкилкарбонилокси" обозначает (низш.)алкилкарбонил-оксигруппы, связанные с атомом кислорода, например ацетоксигруппу.
Понятие "(низш.)алканоил" обозначает (низш.)алкильные группы, связанные с карбонильной группой, и включает в контексте вышеуказанных определений такие группы, как ацетил, пропионил и т.п.
Понятие "(низш.)алкилкарбониламино" обозначает (низш.)алкилкарбонильные группы, связанные с атомом азота, такие как ацетиламиногруппа.
Понятие "ароил" обозначает моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, связанную с карбонильной группой. Примерами ароильных групп являются бензоил, 3-цианбензоил, 2-нафтил и т.п.
Согласно одному из вариантов осуществления соединений формулы 1 предпочтительными заместителями в Y-1 являются следующие: R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген, в частности предпочтительно, когда R22 и R23 обозначают (низш.)алкил или галоген и R24 предпочтительно обозначает водород.
В группах Y-1, когда R23 обозначает (низш.)алкил или галоген, то Y-1 предпочтительно обозначает
Когда Y обозначает группу Y-2, то "Het" предпочтительно обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, предпочтительно гетероатом представляет собой N; более предпочтительно Y-2 обозначает
Когда Y обозначает группу Y-3, то Q предпочтительно обозначает -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(СН2)fN(R27) или -(СН2)f-, более предпочтительно -(CH2)f-; более предпочтительно Y-3 обозначает 4-6-членное кольцо, предпочтительно циклоалкильное кольцо, и R25 обозначает R26 -(CH2)e-; e обозначает 0-4, предпочтительно 2-4, и R26 обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсуль-фонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, (низш.)алкилтио, фенил или фенил, замещенный алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, (низш.)алкилтио, или R26 обозначает группу формулы -NHR29; где R29 обозначает (низш.)алканоил, предпочтительно ацетил, или (низш.)алкиламинокарбонил; Q обозначает (СН2)f и f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; более предпочтительно Y-3 обозначает 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо формулы
где Q обозначает -(CH2)f и f обозначает 2 или 3; R25 обозначает -R26(СН2)e-, e обозначает целое число от 0 до 4; предпочтительно от 2 до 4, и R26 обозначает (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио или (низш.)алкил-сульфонил, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; наиболее предпочтительно Y-3 обозначает
Когда X обозначает Х-1, то R15 предпочтительно обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил или ароил и R16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио.
В группе Х-1 R15 предпочтительно обозначает (низш.)алкил, нитро, галоген (особенно хлор или фтор), перфторметил или циано и R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген (особенно хлор или фтор), перфторметил или циано.
Особенно предпочтительно R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.
Особенно предпочтительными группами Х-1 являются группы формулы
В группе Х-2 Het предпочтительно обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода. Когда Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, то оно предпочтительно содержит в качестве гетероатомов 1-3 атома азота. Когда Х обозначает Х-2, то R15 предпочтительно обозначает нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (предпочтительно незамещенный фенил); R16 предпочтительно обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; и R30, если присутствует, предпочтительно обозначает галоген или (низш.)алкил.
Особенно предпочтительными группами Х-2 являются группы формулы
В группе Х-3 R19 предпочтительно обозначает фенил. R19 предпочтительно обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом. R20 предпочтительно обозначает (низш.)алканоил.
В еще одном варианте осуществления Х-3, R18 обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой; R19 обозначает фенил(низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом; и R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил.
Особенно предпочтительными группами Х-3 являются группы формулы
Y предпочтительно обозначает группу Y-1, т.е. изобретение включает соединение формулы
где X, R22, R23 и R24 имеют указанные выше значения.
В группе Y-1 R22 и R23 предпочтительно обозначают (низш.)алкил или галоген и R24 предпочтительно обозначает водород.
Более предпочтительной группой Х является группа Х-1.
Когда Х обозначает Х-1, то R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил или ароил и R16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио.
Наиболее предпочтительными являются структуры формулы
Соединения по изобретению могут существовать в форме стереоизомеров и диастереоизомеров, при этом все они подпадают под объем настоящего изобретения.
В приведенных ниже вариантах осуществления представлены конкретные варианты соединений формулы 1 или соединений по изобретению.
1.1. Согласно одному из вариантов осуществления Х обозначает группу формулы
и R15 и R16 имеют указанные выше значения, в частности предпочтительно R15 обозначает (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано и R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано; особенно предпочтительно R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.
Особенно предпочтительно Х-1 выбирают из группы
1.2. Другим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Х обозначает группу формулы Х-2
р и R15, R16, и R30 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно Het обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода, или Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, наиболее предпочтительно Het обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или Het обозначает 10-членное бициклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота, R15 обозначает (низш.)алкил или перфторалкил и R16 обозначает водород, (низш.)алкил или перфторалкил и R30 отсутствует.
В группе Х-2 R15 предпочтительно обозначает нитро, (низш.)алкилсульфо-нил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (предпочтительно незамещенный фенил), особенно предпочтительно R15 обозначает незамещенный фенил. В группе Х-2 R16 предпочтительно обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил и R30 обозначает водород или (низш.)алкил.
Особенно предпочтительно Х-2 выбирают из группы
1.3. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Х обозначает
где R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R18 обозначает фенил и особенно предпочтительно R19 обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и особенно предпочтительно R20 обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алканоил.
Особенно предпочтительной является группа X-3, в которой R18 обозначает фенил, R19 обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и R20 обозначает (низш.)алканоил; или в которой R18 обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой, R19 обозначает фенил(низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом, и R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил; особенно предпочтительно, когда Х выбирают из группы
1.4. Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I
где R22, R23 и R24 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген, особенно предпочтительно Y-1 выбирают из группы
1.5. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Y обозначает
где р и Het, R30 и R31 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно Het обозначает 6-членное гетероароматическое кольцо, особенно предпочтительно в котором гетероатом представляет собой N, еще более предпочтительно Y-2 выбирают из группы
1.6. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Y обозначает группу формулы Y-3
где R25 и Q имеют указанные выше значения; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована, особенно предпочтительно Y выбирают из группы формул
Кроме того, ясно, что в соединениях формулы 1, как это было указано ранее, группа Х может обозначать группу Х-1 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3; или Х может обозначать Х-2 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3; или Х может обозначать Х-3 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3, где Х-1, Х-2, Х-3, Y-1, Y-2 и Y-3 имеют значения, указанные в любом из перечисленных выше вариантов осуществления.
Более конкретно предпочтительными являются следующие комбинации Х и Y.
Согласно одному из вариантов осуществления Х обозначает Х-1 и Y обозначает Y-3, более предпочтительно один из R15 и R16 обозначает галоген, перфтор(низш.)алкил, нитро, (низш.)алкил, а другой обозначает водород, галоген, перфтор(низш.)алкил, нитро, (низш.)алкил, и Y обозначает 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо формулы
где Q обозначает -(CH2)f и f обозначает 2 и 3; R25 обозначает R26-(CH2)e,-; e обозначает целое число от 0 до 4, и R26 обозначает (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио или (низш.)алкилсульфонил и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; причем особенно предпочтительными являются соединения
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфо-нил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил] карбонил]-L-фенилаланиновый спирт или
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-[(4-метилсульфонил) бутил]циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.
В другой предпочтительной комбинации Х обозначает
R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R15 обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил и
Y обозначает группу формулы Y-1
где R22 обозначает водород, галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R23 обозначает галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R24 обозначает водород или
Y обозначает группу формулы Y-3
которая представляет собой 4-6-членное циклоалкильное кольцо, R25 обозначает R26-(CH2)е-; e обозначает 2-4 и R26 обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро или (низш.)алкилтио или R25 обозначает NHR29, где R29 обозначает (низш.)алканоил или (низш.)алкиламинокарбонил; Q обозначает -(CH2)f и f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; особенно предпочтительно Х обозначает группу формулы Х-1
R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R15 обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил и Y обозначает
где R22 обозначает водород, галоген или (низш.)алкил и R23 обозначает галоген или (низш.)алкил, R24 обозначает водород, особенно предпочтительно в группе Х-1 R15 обозначает водород и R16 обозначает водород или галоген; R22 обозначает водород, галоген, этил или метил и R23 обозначает галоген, этил или метил.
Соединения по изобретению и их метаболиты ингибируют связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на поверхности находящихся в кровотоке, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов и моноцитов ("экспрессирующие VLA-4 клетки"). Известно, что связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на таких клетках обусловливает определенные болезненные состояния, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и, в частности, приводит к связыванию эозинофилов с эндотелием легких, что вызывает легочное воспаление, происходящее при астме. Таким образом, согласно еще одному объекту изобретения соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и особенно астмы.
Поскольку соединения по изобретению обладают способностью ингибировать связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на находящихся в кровотоке лимфоцитах, эозинофилах, базофилах и моноцитах, то соединения по изобретению и их метаболиты могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения болезней, в отношении которых известно, что они опосредуются таким связыванием. Примерами таких болезней являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма и воспалительное заболевание кишечника. Соединения по изобретению предпочтительно используют для лечения болезней, которые сопровождаются легочным воспалением, таких как астма. Легочное воспаление, возникающее при астме, связано с инфильтрацией эозинофилов в легкие, при этом эозинофилы связываются с эндотелием, который был активирован определенными вызывающими астму условиями или веществом.
Кроме того, ацилфенилаланиновые производные, получаемые в результате метаболических процессов из соединений по изобретению, также ингибируют связывание VCAM-1 и MAdCAM с клеточным рецептором α 4-β 7 (также известным как LPAM), который экспрессируется на поверхности лимфоцитов, эозинофилов и Т-клеток. Хотя точная роль взаимодействия α 4-β 7 с различными лигандами при воспалительных состояниях, таких как астма, не полностью выявлена, соединения по изобретению, которые ингибируют связывание как α 4-β 7-, так и α 4-β 7- рецепторов, оказываются особенно эффективными в отношении астмы при ее моделировании на животных. Кроме того, исследования, проведенные с моноклональными антителами к α 4-β 7, позволили установить, что соединения, которые ингибируют связывание α 4-β 7 с MAdCAM или VCAM, могут применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника. Они также могут применяться для лечения других болезней, при которых такое связывание является причиной болезненного нарушения или симптомов болезни.
Соединения по изобретению могут вводиться перорально, ректально или парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально; или подъязычно, или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозоля для лечения легочного воспаления. Примерами форм, предназначенных для введения, являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для перорального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или распыляемые растворы.
Предпочтительными формами введения являются внутривенное, внутримышечное, пероральное введение или введение путем ингаляции. Дозы, в которых следует вводить соединения по изобретению для обеспечения их эффективных количеств, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и индивидуальных особенностей пациента и от пути введения. Дозы могут быть определены любыми общепринятыми способами, например с помощью клинических испытаний по определению предельной дозы. Таким образом, под объем изобретения подпадает способ лечения хозяина, страдающего от болезни, при которой связывание VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, является фактором, обусловливающим появление симптомов болезни или нарушений, связанных с болезнью, путем введения количества соединения по изобретению, достаточного для ингибирования связывания VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, в такой степени, чтобы уменьшились эти симптомы или эти нарушения. В целом предпочтительными являются дозы, составляющие приблизительно 0,1-100 мг/кг веса тела в день, при этом дозы, составляющие 1-25 мг/кг веса тела в день, являются особенно предпочтительными, а дозы, составляющие 1-10 мг/кг веса тела в день, являются наиболее предпочтительными.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, которые содержат фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть приготовлены любыми общепринятыми методами. В этой связи настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, прежде всего к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и астмы, которая содержит любое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем. Таблетки или гранулы могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие композиции могут находиться, например, в форме стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы в дополнение к действующему веществу могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать добавки, улучшающие вкус, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, удерживающих влагу агентов и эмульгаторов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.
Указанные выше носители и разбавители могут представлять собой любые общепринятые фармацевтически приемлемые органические или неорганические вещества, например воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п.
Стандартные дозируемые формы, предназначенные для перорального введения, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от 25 мг до 1000 мг соединения по изобретению.
Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы 1. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми общепринятыми методами. Согласно реакционной схеме 1 соединение формулы 2, в котором Z обозначает (низш.)алкил и которое представляет собой известное соединение, полученное согласно методу, описанному в WO 99/10313 и WO 99/10312, обрабатывают восстановителем, который обладает способностью избирательно восстанавливать эфиры карбоновых кислот. Например, обработка соединения формулы 2 борогидридом щелочного металла, таким как борогидрид натрия, в спиртовом растворе примерно при комнатной температуре легко позволяет осуществить восстановление с получением соединения формулы 1.
Схема 1
где X и Y имеют указанные выше значения.
Общие примечания
Температуры плавления определяли с помощью прибора Thomas-Hoover, и они являются нескорректированными. Оптические вращения определяли с помощью поляриметра, модель 241 фирмы Perkin-Elmer. 1Н-ЯМР-спектры регистрировали с помощью спектрометров типа Varian XL-200 и Unityplus 400 МГц с использованием тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры с использованием электронного удара (ЭУ, 70 эВ) и бомбардировки ускоренными атомами (БУА) получали с помощью масс-спектрометров типа VG Autospec или VG 70E-HF. Используемый для хроматографии на колонках силикагель представлял собой силикагель для экспресс-хроматографии типа Mallinkrodt SiliCar с размером частиц 230-400 меш; погоны на колонках проводили при избыточном давлении азота 0-5 фунтов/кв. дюйм для улучшения потока. Тонкослойные хроматограммы получали на стеклянных пластинах для тонкослойной хроматографии, покрытих силикагелем, поставляемым Е.Merck (E.Merck №1.05719), и визуализировали в УФ-свете с длиной волны 254 нм в камере для визуализации путем выдерживания в атмосфере паров I2 или путем опрыскивания либо фосфомолибденовой кислотой (ФМК) в водном растворе этанола, либо 4,4'-тетраметилдиаминдифенилметановым реагентом после обработки Сl2 согласно методу, описанному Е. Von Arx, M. Faupel и М. Brugger в J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.
Жидкостную хроматографию высокого давления с обращенной фазой (ОФ-ЖХВД) осуществляли либо с помощью хроматографа типа Waters Delta Prep 4000, снабженного С-18-колонкой 3× 30 см с сорбентом типа Waters Delta Pak, 15 мкМ, при скорости потока 40 мл/мин с использованием градиента ацетонитрил:вода (каждый компонент содержал 0,75% ТФК), как правило, с повышением концентрации ацетонитрила с 5 до 95% в течение 35-40 мин, либо с помощью хроматографа типа Rainin HPLC, снабженного С-18-колонкой 41,4× 300 мм с сорбентом типа Dynamax™ , 8 мкМ, при скорости потока 49 мл/мин с использованием такого же градиента ацетонитрил:вода, что и указанный выше.
Дихлорметан (СН2Сl2), 2-пропанол, ДМФ, ТГФ, толуол, гексан, диэтиловый эфир и метанол имели чистоту, соответствующую необходимой для реактивов чистоте по Фишеру, и их, если не указано иное, использовали без дополнительной очистки, ацетонитрил имел чистоту, соответствующую чистоте по Фишеру, необходимой ЖХВД, и применялся без дополнительной очистки.
Обозначения:
ТГФ обозначает тетрагидрофуран,
ДМФ обозначает N,N-диметилформамид,
ГОБТ обозначает 1-гидроксибензотриазол,
БОФ обозначает гексафторфосфат [(бензотриазол-1-ил)окси]трис-(диметиламино)фосфония,
ГАТУ обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
ГБТУ обозначает гексафторфосфат O-бeнзотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония,
ДИПЭА обозначает диизопропилэтиламин,
ДМАП обозначает 4-(N,N-диметиламино)пиридин,
ДФФА обозначает азид дифенилфосфорила,
ДБУ обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,
NaH обозначает гидрид натрия,
соляной раствор обозначает насыщенный водный раствор хлорида натрия,
ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию,
ЛДА обозначает диизопропиламид лития,
БОФ-Сl обозначает бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид,
NMП обозначает N-метилпирролидинон.
Примеры
Пример 1. Синтез 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинола
К раствору метилового эфира 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланина (9,9 ммоля, 5,14 г) в метаноле (55 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 8 ч избыток борогидрида натрия (198 ммолей, 7,49 г) в виде 6 порций. Медленное добавление борогидрида натрия имеет решающее значение для контроля экзотермической реакции и выделения газа с образованием пены. После завершения добавления образовавшийся раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, в этот момент времени ТСХ-анализ смеси показал отсутствие исходного продукта. Избыток гидрида разлагали медленным добавлением воды (20 мл). Метанол удаляли под вакуумом и образовавшееся твердое вещество растворяли в смеси, содержащей воду (30 мл), насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл) и этилацетат (150 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 5,3 г неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном (3:1), получая 4,5 г (92%) 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинового спирта в виде твердого вещества белого цвета: tпл 198-200° С. HR-MC: обнаруженная масса 491,0699. Рассчитанная масса 491,0696 (М+Н).
Пример 2. Синтез 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланинового спирта
К суспензии метилового эфира 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил] амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланина (3,34 ммоля, 2,0 г) в метаноле (40 мл) добавляли при 30-35° С в течение 6 ч избыток борогидрида натрия (10 ммолей, 378 мг) в виде 4 порций. Прозрачный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, в этот момент времени ТСХ-анализ смеси показал присутствие исходного продукта. После этого добавляли еще определенное количество борогидрида натрия (16,9 ммоля, 640 мг) в виде 4 порций в течение 6 ч и раствор перемешивали в течение еще 3 дней. Избыток гидрида разлагали медленным добавлением воды (10 мл). Метанол удаляли под вакуумом и образовавшееся твердое вещество растворяли при подогреве в смеси, содержащей воду (30 мл), насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл), этилацетат (100 мл) и тетрагидрофуран (50 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая 0,89 г (47%) 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланинового спирта в виде аморфного твердого вещества белого цвета. HR-MC: обнаруженная масса 569,1645. Рассчитанная масса 569,1643 (М+Н).
Пример 3. Используя процесс, описанный в примере 1, могут быть получены следующие соединения:
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил) бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-метил-6-этилфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-трифторметилфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.
Пример 4. Острое воспаление дыхательных путей у атопических приматов.
Воспаление дыхательных путей у обезьяны определяли, используя модификацию протокола, описанного у Turner с соавторами (Turner и др., 1994). Для этих исследований использовали взрослых самцов обезьян-cynomolgus (Масаса fascicularis (яванский макак) Hazelton Labs, Денвер, штат Пенсильвания) весом 3,6-5,8 кг. Все животные давали положительную кожную реакцию и реакцию дыхательных путей на антиген Ascaris suum и у них обнаружено по меньшей мере 3-кратное повышение чувствительности к метахолину (MCh) в ответ на аэрозольную обработку экстрактами аскарид.
В день проведения каждого эксперимента животных подвергали анестезии гидрохлоридом кетамина (12 мг/кг) и ксилазина (0,5 мг/кг), интубировали с помощью интубационной трубки с надувной манжеткой (3 мм, Mallinckrodt Medical, Сент-Луис, штат Миссури), затем помещали в вертикальном положении на специально сконструированный плексигласовый стул (Plas-Labs, Лансинг, штат Мичиган). Интубационную трубку соединяли с нагретым пневмотахографом типа Fleisch. Скорость потока воздуха оценивали с помощью дифференциального датчика давления типа Validyn (DP 45-24), который присоединяли к пневмотахографу. Транслегочное давление оценивали с помощью второго датчика Validyn (DP 45-24), который помещали между боковым плечом трахеометрической канголи и внутритрахеальной иглой 18 размера, введенной во внутриреберное пространство, расположенное ниже левого соска. Регистрацию давления и параметров потока и расчет RL осуществляли с помощью системы сбора и обработки данных Modular Instruments, как описано выше. Базовый уровень RL оценивали для всех животных в день каждого эксперимента, и его среднее значение составляло примерно 0,04 см Н2О/мл/с.
Протокол
Воспаление дыхательных путей индуцировали аэрозольной обработкой животного экстрактом аскарид A. suum в течение 60 с. Аэрозоль вводили с помощью распылителя (De Vilbiss, модель 5000, Healt Inc., Сомерсет, штат Пенсильвания), который присоединяли к интубационной трубке. Для каждого животного предварительно определяли концентрацию экстракта (от 500 до 50000 единиц белкового азота (PNU)), которая должна вызывать по меньшей мере двукратное повышение устойчивости дыхательных путей. Через 24 ч после контрольного заражения антигеном животных подвергали анестезии, как описано выше, и помещали на стол из нержавеющей стали. Воспаление дыхательных. путей оценивали путем введения педиатрического бронхоскопа в полость дыхательных путей на глубину примерно до 4 или 5 уровня бронхов и осторожно промывали аликвотами по 3× 2 мл стерильного сбалансированного солевого раствора Хэнкса. Полученную лаважную жидкость затем анализировали в отношении общего количества клеток и количества дифференцированных клеток с помощью стандартных гематологических процедур.
Обработка лекарственным средством
Животным вводили лекарственное средство или носитель перорально за 2 ч до контрольного заражения антигеном. Соединение из примера 1 вызывало значительное снижение количества и процента воспалительных клеток, присутствующих в лаважной жидкости, по сравнению с контрольными животными, обработанными носителем.
Типичные примеры фармацевтических композиций
Методика приготовления:
1. Смешивают вещества под номерами 1, 2, 3 в подходящем смесителе в течение 15 минут.
2. Гранулируют порошкообразную смесь со стадии 1 с раствором 20% PVP К 30.
3. Сушат гранулят со стадии 2 при 50° С.
4. Пропускают гранулят со стадии 3 через подходящее размалывающее оборудование.
5. Добавляют вещество 5 к размолотому грануляту со стадии 4 и перемешивают в течение 3-х минут.
6. Прессуют гранулят со стадии 5 на подходящем прессе.
Состав для аэрозольного введения
В зависимости от активности соединения
Методика:
1. Растворяют лекарственную субстанцию в буфере.
2. Фильтруют раствор через фильтр 0,22 мк.
Размеры частиц после распыления вышеприведенного раствора находятся в пределах от 1 до 6 микрон (измерено с использованием измерителя частиц Malvern Mastersizer X).
Claims (12)
1. Производные фенилаланинола формулы
где Х обозначает группу формулы Х-1
где R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил;
Y обозначает группу формулы Y-1
где R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород;
R24 обозначает водород;
или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы
где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-;
R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил;
Q обозначает группу -(СН2)f-;
е обозначает целое число от 0 до 4;
f обозначает целое число от 1 до 3.
2. Соединение по п.1, в котором R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.
3. Соединение по п.1, в котором Х выбирают из группы
4. Соединение по п.1, в котором Y обозначает
и R22, R23 и R24 имеют значения, указанные в п.1.
5. Соединение по п.4, в котором R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород.
6. Соединение по п.5, в котором Y-1 выбирают из группы
7. Соединение по п.1, в котором Y обозначает группу формулы Y-3
и R25 и Q имеют значения, указанные в п.1; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3.
8. Соединение по п.7, в котором Y-3 обозначает 4-6-членное кольцо, R25 обозначает R26-(CH2)e-; е = 0-4 и R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилтио; Q обозначает группу (CH2)f и f обозначает целое число от 1 до 3.
9. Соединение по п.8, в котором Y выбирают из группы формул
10. Соединение по п.1, выбранное из группы
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинол,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-[(4-метилсульфонил)бутил]циклопентил]-L-фенилаланиновый спирт,
4-[1(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт или
4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.
11. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и его фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12049899P | 1999-02-18 | 1999-02-18 | |
| US60/120,498 | 1999-02-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001124601A RU2001124601A (ru) | 2003-07-20 |
| RU2238265C2 true RU2238265C2 (ru) | 2004-10-20 |
Family
ID=22390691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001124601A RU2238265C2 (ru) | 1999-02-18 | 2000-02-12 | Фенилаланиноловые производные |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420600B1 (ru) |
| EP (1) | EP1154987B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002537283A (ru) |
| KR (1) | KR100636458B1 (ru) |
| CN (1) | CN1213020C (ru) |
| AT (1) | ATE264835T1 (ru) |
| AU (1) | AU771938B2 (ru) |
| BR (1) | BR0008368A (ru) |
| CA (1) | CA2362833C (ru) |
| CZ (1) | CZ20012984A3 (ru) |
| DE (1) | DE60010049T2 (ru) |
| DK (1) | DK1154987T3 (ru) |
| ES (1) | ES2218116T3 (ru) |
| HK (1) | HK1043589A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20010594B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0200343A3 (ru) |
| ID (1) | ID30057A (ru) |
| IL (2) | IL144641A0 (ru) |
| MA (1) | MA26772A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA01008178A (ru) |
| NO (1) | NO20013946D0 (ru) |
| PL (1) | PL349463A1 (ru) |
| PT (1) | PT1154987E (ru) |
| RU (1) | RU2238265C2 (ru) |
| SI (1) | SI1154987T1 (ru) |
| TR (1) | TR200102395T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000048988A1 (ru) |
| YU (1) | YU58601A (ru) |
| ZA (1) | ZA200106075B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939855B2 (en) * | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
| PL354063A1 (en) * | 1999-08-13 | 2003-12-15 | Biogen, Inc.Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| US6388084B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines |
| US6380387B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
| AU2004240940A1 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Genentech, Inc. | Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins |
| WO2006081986A1 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Bambuterol and integrin inhibitor combination |
| WO2006094640A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
| IL172896A0 (en) * | 2005-12-29 | 2006-06-11 | Yeda Res & Dev | Cxcr4 inhibition |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE584914A (ru) | 1958-11-24 | |||
| US3527793A (en) | 1967-08-18 | 1970-09-08 | Bristol Myers Co | Phenylglycine derivatives |
| IT1190378B (it) | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US5039805A (en) | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5463116A (en) | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
| ATE210663T1 (de) | 1994-06-20 | 2001-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US6306840B1 (en) | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| US5804595A (en) | 1995-12-05 | 1998-09-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor agonists |
| JP2000515493A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-11-21 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | パラ―置換フェニレン誘導体 |
| JP2000506538A (ja) | 1996-03-29 | 2000-05-30 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | メタ―置換フェニレン誘導体 |
| ID19155A (id) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
| JP2002512625A (ja) * | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
| CA2300121A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
| NZ502813A (en) * | 1997-08-22 | 2002-10-25 | F | N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1 |
| US6555562B1 (en) | 1998-02-26 | 2003-04-29 | Celltech R&D Limited | Phenylalanine derivatives |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-02-12 ID IDW00200101769A patent/ID30057A/id unknown
- 2000-02-12 MX MXPA01008178A patent/MXPA01008178A/es active IP Right Grant
- 2000-02-12 CA CA002362833A patent/CA2362833C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 JP JP2000599729A patent/JP2002537283A/ja active Pending
- 2000-02-12 BR BR0008368-2A patent/BR0008368A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-12 RU RU2001124601A patent/RU2238265C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 PT PT00903692T patent/PT1154987E/pt unknown
- 2000-02-12 ES ES00903692T patent/ES2218116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 CN CNB008038694A patent/CN1213020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 PL PL00349463A patent/PL349463A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-12 KR KR1020017010537A patent/KR100636458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 DE DE60010049T patent/DE60010049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001168 patent/WO2000048988A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-12 IL IL14464100A patent/IL144641A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-12 SI SI200030405T patent/SI1154987T1/xx unknown
- 2000-02-12 CZ CZ20012984A patent/CZ20012984A3/cs unknown
- 2000-02-12 TR TR2001/02395T patent/TR200102395T2/xx unknown
- 2000-02-12 AT AT00903692T patent/ATE264835T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 AU AU25486/00A patent/AU771938B2/en not_active Ceased
- 2000-02-12 HU HU0200343A patent/HUP0200343A3/hu unknown
- 2000-02-12 YU YU58601A patent/YU58601A/sh unknown
- 2000-02-12 DK DK00903692T patent/DK1154987T3/da active
- 2000-02-12 EP EP00903692A patent/EP1154987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-17 US US09/506,062 patent/US6420600B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-24 ZA ZA200106075A patent/ZA200106075B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144641A patent/IL144641A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 HR HR20010594A patent/HRP20010594B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 NO NO20013946A patent/NO20013946D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-17 MA MA26298A patent/MA26772A1/fr unknown
-
2002
- 2002-07-22 HK HK02105393A patent/HK1043589A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245874C2 (ru) | Производные тиоамида и фармацевтическая композиция | |
| US11505535B2 (en) | Treprostinil derivative compounds and methods of using same | |
| JPH07504194A (ja) | インターロイキン−１β変換酵素阻害剤としてのペプチジル誘導体 | |
| MXPA02005564A (es) | 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas. | |
| RU2238265C2 (ru) | Фенилаланиноловые производные | |
| TW201305116A (zh) | 用於治療皮膚疾病及病況之［３－（１－（１ｈ－咪唑－４－基）乙基）－２－甲基苯基］甲醇之酯類前藥 | |
| EP3828160A1 (en) | Treprostinil derivative compounds and methods of using same | |
| CN104603096A (zh) | 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法 | |
| US11028096B2 (en) | Tricyclic P2-ligand containing potent HIV-protease inhibitors against HIV/AIDS | |
| CN112898381B (zh) | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG,其制备,抗炎及抗栓活性和应用 | |
| PL190637B1 (pl) | Terapeutycznie aktywne estry i tioestry, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie estrów i tioestrów | |
| JP2023549962A (ja) | Ｐｕ．１阻害剤としての化合物 | |
| EP4423099A1 (en) | Novel anti-depressant and neuroplastic agents and therapeutic uses thereof | |
| JPH024767A (ja) | 薬理作用を有するペプチド類 | |
| JPH09188631A (ja) | Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬 | |
| MXPA01008376A (en) | Thioamide derivatives | |
| JPH08104698A (ja) | トリコポリン誘導体 | |
| JPH10101677A (ja) | 血小板凝集阻害作用を有するカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090213 |