DE60010049T2

DE60010049T2 - Phenylalaninolderivate

Info

Publication number: DE60010049T2
Application number: DE60010049T
Authority: DE
Inventors: Achytharao Sidduri; Wright Jefferson TILLEY
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2020-02-13
Also published as: PT1154987E; HK1043589A1; SI1154987T1; KR20010102260A; HUP0200343A2; US6420600B1; DK1154987T3; TR200102395T2; CA2362833A1; CZ20012984A3; ATE264835T1; NO20013946D0; MXPA01008178A; BR0008368A; ES2218116T3; CN1213020C; HUP0200343A3; ID30057A; KR100636458B1; RU2238265C2

Description

Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), ein Mitglied der Immunoglobulin-(Ig)-Supergen-Familie, wird auf aktiviertem, jedoch nicht ruhendem Endothelium exprimiert. Das Integrin-VLA-4 (α₄β₁), das auf vielen Zelltypen, einschließlich zirkulierenden Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten, jedoch nicht auf Neutrophilen, exprimiert wird, ist der Hauptrezeptor für VCAM-1. Antikörper zu VCAM-1 oder VLA-4 können die Anhaftung von diesen einkernigen Leukozyten sowie Melanomzellen an aktiviertem Endothelium in vitro blockieren. Antikörper zu dem jeweiligen Protein waren beim Inhibieren von Leukozyteninfiltration und Verhindern von Gewebsschädigung bei verschiedenen Entzündungs-Tiermodellen wirksam. Es hat sich erwiesen, dass monoklonale anti-VLA-4-Antikörper T-Zellenemigration bei Adjuvants-induzierter Arthritis blockieren, eosinophile Akkumulation und Bronchokonstriktion bei Modellen von Asthma verhindern und Paralyse vermindern sowie Monozyten und Lymphozyteninfiltration bei experimenteller Autoimmunenzephalitis (EAE) inhibieren. Es wurde gezeigt, dass monoklonale anti-VCAM-1-Antikörper die Überlebenszeit bei Herzverpflanzungen verlängern. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass anti-VLA-4-mAbs Insulitis (anti-VLA-4-mAntikörper) und Diabetes bei diabetischen, nicht-fettsüchtigen Mäusen verhindern können und die Entzündung im Cotton-Top-Tamarin-Modell von Colitis wesentlich dämpfen.
Somit sind Verbindungen, die die Wechselwirkung zwischen α₉-enthaltenden Integrins, wie VLA-4 und VCAM-1, inhibieren, als therapeutische Mittel für die Behandlung von Entzündung, die durch chronische Entzündungserkrankungen, wie rheumatische Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), pulmona re Entzündung (beispielsweise Asthma) und entzündliche Darmkrankheit (IBD), verursacht wird, nützlich.
WO-A-98/53814 offenbart heterocyclische Amidderivate mit Zellanhaftung-inhibierender Wirksamkeit.
WO-A-97/36859 offenbart para-substituierte Phenylpropansäurederivate mit Amidstruktur, die einen Integrinantagonisten darstellt.
In einem Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Alkohole der Formel:
worin X eine Gruppe der Formel X-1
darstellt,
worin:
R₁₅ Halogen, Nitro, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Niederalkylaminosulfonyl, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Hydroxyniederalkyl, Alkoxyniederalkyl, Alkylthioniederalkyl, Alkylsulfinylniederalkyl, Alkylsulfonylniederalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylcarbonyl, Aroyl, Aryl, Aryloxy darstellt;
R₁₆ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, OH, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylthio darstellt; oder X eine Gruppe der Formel X-2
darstellt,
worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, darstellt, oder
Het einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält, darstellt;
R₁₅ und R₁₆ wie vorstehend in X-1 sind, und
R₃₀ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, p eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
oder X eine Gruppe der Formel X-3
darstellt,
worin:
R₁₈ Aryl, Heteroaryl darstellt,
R₁₉ substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl darstellt und
R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbonyl oder Aroyl darstellt;
Y eine Gruppe der Formel Y-1
darstellt,
worin:
R₂₂ und R₂₃ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niedercycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Nitro, Cyano, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylcarbonyl, Halogen oder Perfluorniederalkyl darstellen und mindestens einer von R₂₂ und R₂₃ von Wasserstoff verschieden ist, und
R₂₄ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Nitro, Cyano, Niederalkylsulfonyl oder Halogen darstellt, oder Y eine Gruppe Y-2 darstellt, die einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, der über ein Kohlenstoffatom an das Amidcarbonyl gebunden ist, wobei der Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und ein oder zwei Atome des Rings unabhängig mit Niederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Cyano, Perfluoralkyl oder Aryl substituiert sind und mindestens eines von dem substituierten Atom zu dem Kohlenstoffatom, das an das Amidcarbonyl gebunden ist, benachbart ist;
oder Y die Gruppe Y-3 darstellt, welche einen 3-7-gliedrigen Ring der Formel:
bedeutet,
worin:
R₂₅ Niederalkyl, unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes Niederalkenyl oder eine Gruppe der Formel R₂₆––(CHZ)_e–– darstellt,
R₂₆ Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Perfluorniederalkylcarbonyl, Nitro darstellt, oder
R₂₆ eine Gruppe der Formel -NR₂₈R₂₉ darstellt; R₂₈ H oder Niederalkyl darstellt; R₂₉ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Aroyl, Perfluorniederalkylcarbonylamino, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl darstellt,
oder R₂₈ und R₂₉ zusammengenommen einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, bilden, wobei die Kohlenstoffatome in dem Ring unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder Halogen substituiert sind;
Q -(CH₂)_fO-, –(CH₂)_fS-, –(CH₂)_fN(R₂₇)-, –(CH₂)_f- oder eine Bindung darstellt;
R₂₇ H, Niederalkyl, Aryl, Niederalkylcarbonyl, Aroyl oder Niederalkoxycarbonyl darstellt;
e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; f eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die gepunktete Bindung gegebenenfalls hydriert sein kann,
oder Y-3 ist
Diese Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel beim Behandeln von Entzündungserkrankungen nützlich. Diese Alkohole der Formel 1 sind in vivo wirksamere Inhibitoren der VCAM-VLA-4-Wechselwirkung und entzündungshemmende Mittel als die entsprechenden Säuren und Ester, von denen sie abgeleitet sind. Sie sind bioverfügbarer als diese entsprechenden Säuren und Ester, von denen sie abgeleitet sind. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen leichter oral adsorbiert werden als die Säuren oder Ester, von denen sie abgeleitet sind.
Die Alkoholverbindungen der Formel 1 sind abgeleitet von den entsprechenden Säure und Estern von
worin X und Y wie vorstehend gezeigt sind und Z Niederalkyl oder Wasserstoff darstellt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel 2 wird in WO99/10313 und WO99/10312 beschrieben. Die Verbindungen der Formel 2, worin Y Y-1 und Y-2 darstellt, sowie ihr Herstellungsverfahren werden in WO99/10312 offenbart. Die Verbindungen, wo Y in Formel 2 Y-3 darstellt und deren Herstellungsverfahren werden in WO99/10313 offenbart. Diese Alkohole der Formel 1 und Ester der Formel 2 sind beim Behandeln von Entzündungserkrankungen, die Entzündung, verursacht durch das Binden von VLA-4 an VCAM-1-Bindung, wie rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, pulmonare Arthritis, Asthma und entzündliche Darmkrankheiten, verursacht werden, nützlich. Die Alkohole der Formel 1 werden nicht leicht absorbiert und sind bioverfügbarer als die entsprechenden Carbonsäuren.
Wenn in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl", einzeln oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die ein Maximum von sechs Kohlenstoffatomen enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl. Niederalkylgruppen können mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cycloalkyl, Nitro, Aryloxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl und substituiertem Amino, substituiert sein. Beispiele für substituierte Niederalkylgruppen schließen 2-Hydroxylethyl, 3-Oxobutyl, Cyanomethyl und 2-Nitropropyl ein.
Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen carbacyclischen Ring. Gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Substituenten sind Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkyl, Aroyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Aryl, Heteroaryl und substituiertes Amino.
Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, die ein Maximum von sechs Kohlenstoffatomen enthält, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy.
Der Begriff „Niederalkylthio" bedeutet eine Niederalkylgruppe, gebunden durch ein zweiwertiges Schwefelatom, beispielsweise eine Methylmercapto- oder eine Isopropylmercaptogruppe.
Der Begriff „Aryl" bedeutet eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder mit herkömmlichen Substituentengruppen substi tuiert ist. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkoxy, Halogen, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Perfluoralkyl, Alkylcarbonyl, Aroyl, Aryl, Alkinyl, Niederalkinyl und Niederalkylcarbonylamino. Beispiele für Arylgruppen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden können, sind p-Tolyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, m-Methylthiophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 1-Naphthyl.
Der Begriff „Arylalkyl" bedeutet eine Niederalkylgruppe, wie hierin vorstehend definiert, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, ersetzt ist/sind. Beliebiges herkömmliches Arylalkyl kann gemäß dieser Erfindung verwendet werden, wie Benzyl.
Der Begriff „Heteroaryl" bedeutet einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring oder einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig N, S oder O darstellen. Beispiele für Heteroarylringe sind Pyridin, Benzimidazol, Indol, Imidazol, Thiophen, Isochinolin, Chinazolin. Substituenten, wie vorstehend für „Aryl" definiert, sind in die Definition von Heteroaryl eingeschlossen.
Der Begriff „Niederalkoxycarbonyl" bedeutet eine Niederalkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen sind Ethoxycarbonyl.
Der Begriff „Niederalkylcarbonyloxy" bedeutet Niederalkylcarbonyloxygruppen, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind, beispielsweise eine Acetoxygruppe.
Der Begriff „Niederalkylcarbonyl" bedeutet Niederalkylgruppen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, und umfasst in dem Sinne die vorangehenden Definitionsgruppen, wie Acetyl, Propionyl.
Der Begriff „Niederalkylcarbonylamino" bedeutet Niederalkylcarbonylgruppen, die über ein Stickstoffatom gebunden sind, wie Acetylamino.
Der Begriff „Aroyl" bedeutet eine mono- oder bicyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispiele für Aroylgruppen sind Benzoyl, 3-Cyanobenzoyl, 2-Naphthyl.
In einer besonderen Ausführungsform der Verbindungen der Formel 1 sind Substituenten in Y-1 bevorzugt, worin R₂₂ und R₂₃ Niederalkyl, Trifluormethyl oder Halogen darstellen, und
R₂₉ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen darstellt, insbesondere, worin R₂₂ und R₂₃ vorzugsweise Niederalkyl oder Halogen darstellen und R₂₄ vorzugsweise Wasserstoff darstellt.
Unter den Gruppen Y-1, ist, wenn R₂₃ Niederalkyl oder Halogen darstellt, Y-1 vorzugsweise
Wenn Y eine Gruppe Y-2 darstellt, ist das „Het" vorzugsweise ein 6-gliedriger, monocyclischer, heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, insbesondere, worin das Heteroatom N darstellt; bevorzugter ist Y-2
Wenn Y eine Gruppe Y-3 darstellt, ist Q vorzugsweise -(CH₂)_fO-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇)- oder -(CH₂)_f-, bevorzugter -(CH₂)_f-; bevorzugter ist Y-3 ein vier- bis sechsgliedriger Ring, vorzugsweise ein Cycloalkylring, und R₂₅ ist R₂₆-(CH₂)_e-; e ist 0–4, vorzugsweise 2–4, und R₂₆ ist Azido, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Perfluorniederalkylcarbonyl, Nitro, Niederalkylthio, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Azido, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfinyl, Perfluorniederalkylcarbonyl, Nitro, Niederalkylthio, oder R₂₆ ist NHR₂₉, worin R₂₉ Niederalkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, oder Niederalkylaminocarbonyl darstellt; Q ist (CH₂)_f und f ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und die Punktlinie ist hydriert; bevorzugter ist Y-3 ein fünf- oder sechsgliedriger Cycloalkylring der Formel
wobei Q -(CH₂)_f darstellt und f 2 und 3 ist; R₂₅ R₂₆-(CH₂)_e- darstellt; e eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 2 bis 4, ist, und R₂₆ Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylsulfonyl darstellt und die gepunktete Bindung hydriert ist; ganz besonders bevorzugt ist Y-3
Wenn X X-1 darstellt, ist R₁₅ vorzugsweise Halogen, Nitro, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Alkylsulfinylniederalkyl, Alkylsulfonylniederalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylcarbonyl oder Aroyl und R₁₆ ist Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylthio.
Innerhalb X-1 ist die Gruppe R₁₅ vorzugsweise Niederalkyl, Nitro, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Perfluormethyl oder Cyano, und R₁₆ ist Wasserstoff, Niederal kyl, Nitro, Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Perfluormethyl oder Cyano.
Insbesondere sind R₁₅ und R₁₆ unabhängig Chlor oder Fluor.
Die besonders bevorzugten Gruppen X-1 sind von der Formel:
Innerhalb X-2 ist Het vorzugsweise ein 5- oder 6-gliedriger, monocyclischer, heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome, oder ein Stickstoff- und ein Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält. Wenn Het einen bicyclischen, heteroaromatischen Ring darstellt, enthält es vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatome als die Heteroatome. Wenn X X-2 darstellt, ist R₁₅ vorzugsweise Nitro, Niederalkyl, Sulfonyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkylcarbonyl oder Aryl (insbesondere unsubstituiertes Phenyl); R₁₆ ist vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl; und R₃₀, falls vorliegend, ist vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl.
Die besonders bevorzugten Gruppen X-2 sind von der Formel:
Innerhalb der Gruppe X-3 ist R₁₈ vorzugsweise Phenyl. R₁₉ ist vorzugsweise Niederalkyl, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist. R₂₀ ist vorzugsweise Niederalkylcarbonyl.
In einer weiteren Ausführungsform von X-3 ist R₁₈ Phenyl, das unsubstituiert oder mit Halogen oder Niederalkoxy substituiert ist; R₁₉ ist Phenylniederalkyl, das unsubstituiert oder mit Niederalkoxy, Pyridylniederalkyl oder Niederalkyl substituiert ist; und R₂₀ ist substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbonyl.
Die besonders bevorzugten Gruppen X-3 sind von der Formel:
Y ist vorzugsweise die Gruppe Y-1, wobei die Erfindung eine Verbindung der Formel:
umfasst, worin X, R₂₂, _R23 und R₂₄ wie vorstehend vorliegen.
In der Gruppe Y-1 sind R₂₂ und R₂₃ vorzugsweise Niederalkyl oder Halogen und R₂₄ ist vorzugsweise Wasserstoff.
Die bevorzugtere Gruppe X ist X-1.
Wenn X X-1 darstellt, ist R₁₅ Halogen, Nitro, Niederalkylsulfonyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Alkylsulfinylniederalkyl, Alkylsulfonylniederalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylcarbonyl oder Aroyl, und R₁₆ ist Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl oder Niederalkylthio.
Besonders bevorzugt ist die Struktur der Formel:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Stereoisomere und Diastereomere vorliegen, wobei alle davon innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
Die nachstehenden Ausführungsformen beschreiben besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel 1 oder der vorliegenden Erfindung.
1.1. In einer Ausführungsform ist X eine Gruppe der Formel
und R₁₅ und R₁₆ sind wie vorstehend definiert, insbesondere, worin R₁₅ Niederalkyl, Nitro, Halogen, Perfluormethyl oder Cyano darstellt, und R₁₆ Wasserstoff, Niederalkyl, Nitro, Halogen, Perfluormethyl oder Cyano darstellt; insbesondere, worin R₁₅ und R₁₆ unabhängig Chlor oder Fluor darstellen.
Insbesondere ist X-1 ausgewählt aus der Gruppe von
1.2. In einer weiteren Ausführungsform einer Verbindung der Formel 1 ist X eine Gruppe der Formel X-2
wobei p, und R₁₅ R₁₆ und R₃₀ wie vorstehend definiert sind, insbesondere, worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen, heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält, oder einen Stickstoff und einen Schwefel, oder einen Stickstoff und einen Sauerstoff, darstellt, oder Het ist ein bicyclischer heteroaromatischer Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, insbesondere ist Het ein 6-gliedriger, monocyclischer, heteroaromatischer Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, oder Het ist ein 10-gliedriger, bicyclischer, heteroaromatischer Ring, der ein Stickstoffatom enthält, R₁₅ ist Niederalkyl oder Perfluoralkyl, und R₁₆ ist Wasserstoff, Niederalkyl oder Perfluoralkyl, und R₃₀ liegt nicht vor.
Innerhalb X-2 ist R₁₅ vorzugsweise Nitro, Niederalkyl, Sulfonyl, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Perfluorniederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkylcarbonyl oder Aryl (vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl), insbesondere ist R₁₅ unsubstituiertes Phenyl. Innerhalb X-2 ist R₁₆ vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl; und R₃₀ ist Wasserstoff oder Niederalkyl.
Insbesondere ist X-2 ausgewählt aus der Gruppe von
1.3. In einer weiteren Ausführungsform einer Verbindung der Formel 1 ist X
worin R₁₈, R₁₉ und R₂₀ wie vorstehend definiert sind, insbesondere, worin R₁₈ Phenyl darstellt, und insbesondere, worin R₁₉ Niederalkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist, und insbesondere, worin R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbonyl darstellt.
Bestimmte Gruppen von X-3 sind bevorzugt, worin R₁₈ Phenyl darstellt, R₁₉ Niederalkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist, und R₂₀ Niederalkylcarbonyl darstellt; oder worin R₁₈ Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Halogen oder Niederalkoxy substituiert ist, R₁₉ Phenylniederalkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Niederalkoxy, Pyridylniederalkyl oder Niederalkyl substituiert ist, und R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbonyl darstellt; insbesondere, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe
1.4. In einer weiteren Ausführungsform einer Verbindung der Formel 1
worin R₂₂, R₂₃ und R₂₄ wie vorstehend definiert sind, insbesondere, worin R₂₂ und R₂₃ Niederalkyl, Trifluormethyl oder Halogen darstellen und R₂₄ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen darstellt, insbesondere, worin Y-1 ausgewählt ist aus der Gruppe
1.5. In einer weiteren Ausführungsform einer Verbindung der Formel 1 ist Y Y-2, insbesondere, worin Y einen sechsgliedrigen, monocyclischen, heteroaromatischen Ring darstellt, der über ein Kohlenstoffatom an das Amidcarbonyl gebunden ist, wobei der Ring 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und ein oder zwei Atome des Rings unabhängig mit Niederalkyl, Cycloalkyl, Halogen, Cyano, Perfluoralkyl oder Aryl substituiert sind, und mindestens eines von dem substituierten Atom benachbart zu dem Kohlenstoffatom ist, das an das Amidcarbonyl gebunden ist, insbesondere, worin das Heteroatom N ist, vor allem, worin Y-2 ausgewählt ist aus der Gruppe von
1.6. In einer weiteren Ausführungsform einer Verbindung der Formel 1 ist Y eine Gruppe der Formel Y-3
worin R₂₅ und Q wie vorstehend definiert sind; e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; f eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und die gepunktete Bindung gegebenenfalls hydriert sein kann, insbesondere, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel
Darüber hinaus ist es selbstverständlich, dass innerhalb der Verbindungen der Formel 1, wie am Beginn definiert, die Gruppe X und die Gruppe Y eine Gruppe X-1 sein können und Y eine Gruppe der Formel Y-1, Y-2 oder Y-3 sein kann; oder X X-2 ist und Y eine Gruppe der Formel Y-1, Y-2 oder Y-3 darstellt; oder X X-3 darstellt und Y eine Gruppe der Formel Y-1, Y-2 oder Y-3 darstellt, worin X-1, X-2, X-3, Y-1, Y-2 und Y-3 wie in jeder der vorstehend erwähnten, einzelnen Ausführungsformen definiert sind.
Vor allem sind die nachstehenden Kombinationen von X und Y bevorzugt.
In einer Ausführungsform ist X X-1 und Y ist Y-3, bevorzugter, worin einer von R₁₅ und R₁₆ Halogen, Perfluorniederalkyl, Nitro, Niederalkyl darstellt und der andere Wasser stoff, Halogen, Perfluorniederalkyl, Nitro, Niederalkyl darstellt und Y einen fünf- oder sechsgliedrigen Cycloalkylring der Formel
darstellt, wobei Q-(CH₂)_f darstellt und f 2 und 3 ist; R₂₅ R₂₆-(CH₂)_e- darstellt; e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R₂₆ Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niedersulfonyl darstellt, und die gepunktete Bindung hydriert ist; mit den besonders bevorzugten Verbindungen

4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol,
4-[[(2,6-Dimethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol,
4-[[(2-Trifluormethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol,
4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylthio)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol,
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((3-methylsulfonyl)propyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol,
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol oder
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]-L-phenylalaninalkohol.

In einer weiteren bevorzugten Kombination ist X
R₁₆ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederalkylthio, Perfluorniederalkyl, und R₁₅ ist Nie deralkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl, und Y ist eine Gruppe der Formel Y-1
worin R₂₂ Wasserstoff, Halogen, Trifluoralkyl oder Niederalkyl darstellt und R₂₃ Halogen, Trifluoralkyl oder Niederalkyl darstellt und R₂₄ Wasserstoff darstellt, oder Y ist eine Gruppe der Formel Y-3
die einen vier- bis sechsgliedrigen Cycloalkylring darstellt; R₂₅ ist R₂₆-(CH₂)_e-; e ist 2–4 und R₂₆ ist Azido, Cyano, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl; Perfluorniederalkylcarbonyl, Nitro oder Niederalkylthio, oder R₂₅ ist NHR₂₉, worin R₂₉ Niederalkylcarbonyl oder Niederalkylaminocarbonyl darstellt; Q ist (CH₂)_f und f ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und die gepunktete Bindung ist hydriert; insbesondere ist X eine Gruppe der Formel X-1
R₁₆ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederalkylthio, Perfluorniederalkyl, und R₁₅ ist Niederalkyl, Nitro, Cyano, Halogen, Niederalkylsulfonyl, Perfluorniederalkyl; und Y ist
worin R₂₂ Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl darstellt, und R₂₃ Halogen oder Niederalkyl darstellt, und R₂₄ Wasserstoff darstellt, insbesondere, worin in X-1 R₁₅ Halogen darstellt und R₁₆ Wasserstoff oder Halogen darstellt; R₂₂ Wasserstoff, Halogen, Ethyl oder Methyl darstellt, und R₂₃ Halogen, Ethyl oder Methyl darstellt.
Die Verbindungen und deren Metaboliten der Erfindung inhibieren das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 beim Zirkulieren von Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten („VLA-4-exprimierende Zellen"). Das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 an solche Zellen ist bekanntlich in bestimmte Erkrankungszustände, wie rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmkrankheit, verwickelt, und insbesondere in das Binden von Eosinophilen an pulmonares Endothelium, was die Ursache von pulmonarer Entzündung ist, welche bei Asthma auftritt. Somit würden gemäß einem weiteren Aspekt die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und insbesondere Asthma nützlich sein.
Auf der Basis ihres Inhibierungsvermögens für das Binden von VCAM-1 und Fibronectin an VLA-4 beim Zirkulieren von Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen und Monozyten können die Verbindungen und deren Metaboliten der Erfindung als Arzneimittel für die Behandlung von Störungen, von welchen bekannt ist, dass sie mit solchem Binden verbunden sind, verwendet werden. Beispiele für solche Störungen sind rheumatische Arthritis, Multiple Sklerose, Asthma und entzündliche Darmkrankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet, die pulmonare Entzündung, wie Asthma, beinhalten. Die pulmonare Entzündung, die bei Asthma auftritt, ist mit eosinophiler Infiltration in die Lungen verbunden, wobei die Eosinophilen an Endothelium binden, welches durch ein Asthma-ausgelöstes Ereignis oder Substanz aktiviert wurde.
Weiterhin inhibieren Acylphenylalaninderivate, die metabolisch von den erfindungsgemäßen Verbindungen abgeleitet sind, auch das Binden von VCAM-1 und MadCAM an den zellulären Rezeptor alpha4-beta7, auch bekannt als LPAM, welches auf Lymphozyten, Eosinophilen und T-Zellen exprimiert wird. Obwohl die genaue Rolle von alpha4-beta7-Wechselwirkung mit verschiedenen Liganden bei entzündlichen Zuständen, wie Asthma, nicht vollständig verständlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sowohl alpha4-beta1- als auch alpha4-beta7-Rezeptorbinden inhibieren, in Tiermodellen von Asthma besonders wirksam. Außerdem zeigten Arbeiten mit monoklonalen Antikörpern an alpha4-beta7, dass Verbindungen, die alpha4-beta7-Binden an MadCAM oder VCAM inhibieren, bei der Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit nützlich sind. Sie würden auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen nützlich sein, in die ein solches Binden als Ursache von krankhafter Schädigung oder Symptomen verwickelt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, rektal oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathecal oder transdermal oder sublingual, oder als ophthalmologische Zubereitungen, oder als ein Aerosol im Fall von pulmonarer Entzündung, verabreicht werden. Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung, Suppositorien, Injektionslösungen, Augentropfen, Salben oder Spraylösungen sind Beispiele für Verabreichungsformen.
Intravenöse, intramuskuläre, orale oder Inhalationsverabreichung ist eine bevorzugte Anwendungsform. Die Dosierungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Beschaffenheit des speziellen Wirkbestandteils, dem Alter und den Erfordernissen des Patienten und dem Verabreichungsmodus ab. Dosierungen können durch beliebige herkömmliche Mittel, beispielsweise durch klinische Dosierungsbegrenzungsversuche, bestimmt werden. Somit umfasst die Erfindung weiterhin ein Verfahren zum Behandeln eines Wirts, der an einer Erkrankung leidet, worin VCAM-1 von Fibronectinbinden an VLA-4-exprimierende Zellen ein verursachender Faktor bei Erkrankungssymptomen oder Schädigung ist, durch Verabreichen einer Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend ist, um VCAM-1 oder Fibronectinbinden an VLA-4-exprimierende Zellen zu inhibieren, sodass die Symptome oder die Schädigung vermindert ist. Im Allgemeinen sind Dosierungen von etwa 0,1-100 mg/kg pro Tag bevorzugt, wobei Dosierungen von 1–25 mg/kg Körpergewicht pro Tag besonders bevorzugt sind, und Dosierungen von 1–10 mg/kg Körpergewicht pro Tag ganz besonders bevorzugt sind.
In einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Solche Zusammensetzungen können durch jede herkömmliche Maßnahme formuliert werden. In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und Asthma, die eine Verbindung gemäß einer der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthält. Tabletten oder Granulate können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel, zusätzlich zu dem Wirkbestandteil, enthalten. Weiterhin können Geschmack verbessernde Zusätze sowie Substanzen, die gewöhnlich als konservierende, stabilisierende, Feuchtigkeit zurückhaltende und emulgierende Mittel verwendet werden, sowie auch Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer und andere Additive vorliegen.
Die vorstehend erwähnten Trägermaterialien und Verdünnungsmittel können beliebige herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Substanzen, beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglycole, enthalten.
Orale Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, enthalten vorzugsweise 25 mg bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch beliebige herkömmliche Mittel hergestellt werden. In Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung der Formel 2, worin Z Niederalkyl darstellt, und die eine bekannte Verbindung, hergestellt wie in WO99/10313 und WO99/10312 beschrieben, darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das selektiv einen Carbonsäureester reduzieren kann. Beispielsweise bewirkt Behandlung mit einer Verbindung der Formel 2 mit einem Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, in alkoholischer Lösung bei etwa Raumtemperatur glatt Reduktion unter Gewinnung einer Verbindung der Formel 1. Schema 1
worin X und Y wie vorstehend vorliegen.
Allgemeines: Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas-Hoover-Apparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Optische Drehungen wurden mit einem Perkin-Elmer Modell 241 Polarimeter bestimmt. ¹H-NMR-Spektren wurden mit einem Varian XL-200 und Unityplus 400 MHz Spectrometern, unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS), als innerer Standard aufgezeichnet. Elektronenstoß (EI, 70 ev) und Fast-Atom-Bombardement (FAB)- Massenspektren wurden an VG Autospec oder VG 70E-HF Massenspectrometern genommen. Kieselgel, das für Säulenchromatographie verwendet wurde, war Mallinkrodt SiliCar 230–400 Mesh Kieselgel für Flash-Chromatographie; die Säulen wurden unter einem Kopfdruck von 0–5 psi Stickstoff zur Unterstützung des Stroms laufen lassen. Dünnschicht-Chromatogramme wurden an Glasdünnschichtplatten, beschichtet mit Kieselgel, wie von E. Merck (E. Merck # 1.05719) bezogen, laufen lassen und wurden durch Betrachten unter 254 nm UV-Licht in einer Viewbox, durch Aussetzen einem I₂-Dampf, oder durch Besprühen mit entweder Phosphomolybdänsäure (PMA) in wässrigem Ethanol, oder nach Aussetzen Cl₂, mit einem 4,4'-Tetramethyldiaminodiphenylmethan-Reagenz, hergestellt gemäß E. Von Arx, M. Faupel und M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224–228, sichtbar gemacht.
Umkehr-Phasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie (RP-HPLC) wurde unter Verwendung von entweder einem Waters Delta Prep 4000, unter Anwenden einer 3 × 30 cm, Waters Delta Pak 15 μM C-18-Säule, bei einem Strom von 40 ml/min, unter Anwenden eines Gradienten von Acetonitril:Wasser (jeweils enthaltend 0,75% TFA), typischerweise 5 bis 95% Acetonitril innerhalb 35–40 min, oder Rainin HPLC, unter Anwenden einer 41,4 mm × 30 cm, 8 μM, Dynamax^TM C-18-Säule, bei einem Strom von 49 ml/min, und einem ähnlichen Gradienten von Acetonitril:Wasser, wie vorstehend angeführt, ausgeführt.
Dichlormethan (CH₂Cl₂) , 2-Propanol, DMF, THF, Toluol, Hexan, Ether und Methanol waren von Fisher Reagenzqualität und wurden ohne weitere Reinigung, mit Ausnahme, wo angemerkt, verwendet; Acetonitril war von Fisher HPLC-Qualität und wurde wie es ist verwendet.

THF: ist Tetrahydrofuran,
DMF: ist N,N-Dimethylformamid,
HOBT: ist 1-Hydroxybenzotriazol,
BOP: ist [(Benzotriazol-1-yl)oxy]tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat,
HATU: ist O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat,
HBTU: ist O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat,
DIPEA: ist Diisopropylethylamin,
DMAP: ist 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin,
DPPA: ist Diphenylphosphorylazid,
DBU: ist 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
NaH: ist Natriumhydrid,
Salzlösung: ist gesättigte wässrige Natriumchloridlösung,
DC: ist Dünnschichtchromatographie,
LDA: ist Lithiumdiisopropylamid,
BOP-Cl: ist Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid,
NMP: ist N-Methylpyrrolidinon.

BEISPIELE
Beispiel 1.
Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninol.
Zu einer Lösung von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (9,9 mMol, 5,14 g) in Methanol (55 ml) wurde überschüssiges Natriumborhydrid (198 mMol, 7,49 g) in sechs Portionen innerhalb eines Zeitraums von 8 h bei Raumtemperatur gegeben. Die langsame Zugabe von Natriumborhydrid ist kritisch, um eine exotherme Reaktion und Gasentwicklung unter Schäumen zu bekämpfen. Nach der Zugabe wurde die erhaltene Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches die Abwesenheit von Ausgangsmaterial auswies. Das überschüssige Hydrid wurde durch langsame Zugabe von Wasser (20 ml) zerstört. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff wurde in einem Gemisch von Wasser (30 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (80 ml) und Essigsäureethylester (150 ml) gelöst. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert, unter Gewinnung von 5,3 g Rohverbindung, die durch Kieselgel-Säulenchromatographie, durch Eluieren mit Essigsäureethylester und Hexan (3:1), gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 4,5 g (92%) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol als einen weißen Feststoff: Fp. 198–200°C, HR MS: beobachtete Masse 491,0699, berechnete Masse 491,0696 (M+H).
Beispiel 2.
Synthese von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol.
Zu einer Suspension von 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninmethylester (3,34 mMol, 2,0 g) in Methanol (40 ml) wurde überschüssiges Natriumborhydrid (10 mMol, 378 mg) in vier Portionen während eines Zeitraums von 6 h bei 30-35°C gegeben. Die klare Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dem Zeitpunkt DC-Analyse des Gemisches das Vorliegen von Ausgangsmaterial auswies. Dann wurde etwas weiteres Natriumborhydrid (16,9 mMol, 640 mg) in vier Portionen während eines Zeitraums von 6 h zugegeben und die Lösung wurde weitere 3 Tage gerührt. Das überschüssige Hydrid wurde durch langsame Zugabe von Wasser (10 ml) zerstört. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff wurde in einem Gemisch von Wasser (30 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (80 ml), Essigsäureethylester (100 ml) und Tetra hydrofuran (50 ml) heiß gelöst. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert und der rohe Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, unter Bereitstellung von 0,89 g (47%) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl) cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol als einen amorphen, weißen Feststoff. HR MS: beobachtete Masse 569,1645, berechnete Masse 569,1643 (M+H).
Beispiel 3.
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen, allgemeinen Verfahrens können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden:

4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dimethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2-Trifluormethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylthio)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((3-methylsulfonyl)propyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-methyl-6-ethylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-trifluormethylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-bromphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol
4-[[(2,6-Dimethy-lphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-bromphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol

Beispiel 4.
Akute Luftwegsentzündung in dem atopischen Primaten.
Luftwegsentzündung bei dem Affen wurde unter Verwendung einer Modifizierung des von Turner et al. (Turner et al., 1994) beschriebenen Protokolls bestimmt. Erwachsene männliche Cynomolgusaffen (Macaca fascicularis, Hazelton Labs, Denver, PA), Gewicht zwischen 3,6 – 5,8 kg, wurden in diesen Untersuchungen verwendet. Alle Tiere zeigten positive Haut- und Luftwegsreaktionen auf Ascaris suum-Antigen und wiesen mindestens eine 3-fache Erhöhung der Empfindlichkeit auf Methacholin (MCh) auf, wenn sie einem Aerosol von Ascaris-Extrakt ausgesetzt wurden.
An dem Tag des jeweiligen Versuchs wurden die Tiere mit 12 mg/kg Ketaminhydrochlorid und 0,5 mg/kg Xylazin anästhesiert, intubiert mit einem mit einer Manschette versehenem endotrachealen Rohr (3 mm, Mallinckrodt Medical, St. Louis, MO), dann in einer aufrechten Position in einem speziell aufgebauten Plexiglassessel (Plas-Labs, Lansing, MI), abgesetzt. Das endotracheale Rohr wurde mit einem beheizten Fleisch-Pneumotachographen verbunden. Der Luftstrom wurde über einen Validyn-Differenzdruckwandler (DP 45–24) gemessen, der mit dem Pneumotachographen verbunden war. Transpulmonarer Druck wurde über einen zweiten Validyn-Wandler (DP 45–24), verbunden zwischen einem Seitenarm der trachealen Kanüle und einer intrapleuralen Nadel Kaliber 18, die in den Intercostalraum, angeordnet unter dem linken Hütchen, eingesetzt wurde, gemessen. Die Aufzeichnungen von Druck und Strom und die Berechnung von R_L wurden unter Verwendung des Datenaufnahmesystems von Modular Instruments wie vorstehend beschrieben ausge führt. Die Grundlinie R_L wurde für alle Tiere an dem Versuchstag gemessen und hatte einen Mittelwert von etwa 0,04 cm H₂O/ml/s .
Protokoll
Luftwegsentzündung wurde durch Exponieren des Tiers einem Aerosol von A. Suum Extrakt für 60 s induziert. Das Aerosol wurde über einen Sprüher (De Vilbiss Modell 5000, Health Care Inc., Somerset, PA) abgegeben, der mit dem endotrachealen Rohr verbunden war. Die Konzentration an Extrakt wurde für jedes Tier (500 bis 50 000 PNU) vorbestimmt und verursachte mindestens ein Verdoppeln des Luftwegswiderstands. 24 Stunden nach Antigenreaktion wurden die Tiere wie vorstehend beschrieben anästhesiert und auf einen Edelstahltisch gestellt. Luftwegsentzündung wurde durch Einschieben eines pediatrischen Bronchoskops in das Luftwegslumen, abwärts bis etwa der 4. oder 5. Generation bronchi, und schonendem Waschen mit 3 × 2 ml aliquoten Mengen steriler Hanks ausgeglichener Salzlösung, bewertet. Das gewonnene Waschfluid wurde dann auf Gesamtzellen- und Differenzialzellzählungen, unter Verwendung von hämatologischen Standardtechniken, analysiert.
Arzneimittelbehandlung
Die Tiere empfingen Arzneimittel oder einen Träger, p.o., verabreicht 2 Stunden vor der Antigenreaktion. Die Verbindung von Beispiel 1 verursachte eine wesentliche Senkung der Anzahl und Prozent Entzündungszellen, die in dem Waschfluid, bezogen auf Träger-behandelte Kontrolltiere, vorlagen.

Claims

Verbindung der Formel
worin X eine Gruppe der Formel X-1
darstellt, worin: R₁₅ Halogen, Nitro, C_1–6-Alkylsulfonyl, Cyano, C_1–6-Alkyl , C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkoxycarbonyl , Carboxy, C_1–6-Alkylaminosulfonyl, Perfluor-C_1–6-alkyl, C_1–6-Alkylthio, Hydroxy-C_1–6-alkyl, Alkoxy-C_1–6-alkyl, Alkylthio-C_1–6-alkyl, Alkylsulfinyl-C_1–6-alkyl, Alkylsulfonyl-C_1–6-alkyl, C_1–6-Alkylsulfinyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Aroyl, Aryl, Aryloxy darstellt; R₁₆ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C_1–6-Alkyl, OH, Perfluor-C_1–6-alkyl oder C_1–6-Alkylthio darstellt; oder X eine Gruppe der Formel X-2
darstellt, worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, darstellt, oder Het einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält, darstellt; R₁₅ und R₁₆ wie vorstehend in X-1 sind, und R₃₀ Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl darstellt, p eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; oder X eine Gruppe der Formel X-3
darstellt, worin: R₁₈ Aryl, Heteroaryl darstellt, R₁₉ substituiertes oder unsubstituiertes C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl darstellt und R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes C_1–6-Alkylcarbonyl oder Aroyl darstellt; Y eine Gruppe der Formel Y-1
darstellt, worin: R₂₂ und R₂₃ unabhängig Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, C_3–7-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Nitro, Cyano, C_1–6-Alkylthio, C_1–6-Alkylsulfinyl, C_1–6-Alkylsulfonyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Halogen oder Perfluor-C_1–6-alkyl darstellen und mindestens einer von R₂₂ und R₂₃ von Wasserstoff verschieden ist, und R₂₄ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Aryl, Nitro, Cyano, C_1–6-Alkylsulfonyl oder Halogen darstellt, oder Y eine Gruppe Y-2 darstellt, die einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, der über ein Kohlenstoffatom an das Amidcarbonyl gebunden ist, wobei der Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und ein oder zwei Atome des Rings unabhängig mit C_1–6-Alkyl, Cycloalkyl, Halogen, Cyano, Perfluoralkyl oder Aryl substituiert sind und mindestens eines von dem substituierten Atom zu dem Kohlenstoffatom, das an das Amidcarbonyl gebunden ist, benachbart ist; oder Y die Gruppe Y-3 darstellt, welche einen 3-7-gliedrigen Ring der Formel:
bedeutet, worin: R₂₅ C_1–6-Alkyl, unsubstituiertes oder Fluor-substituiertes C_2– ₆-Alkenyl oder eine Gruppe der Formel R₂₆––(CH_Z)e–– darstellt, R₂₆ Aryl, Heteroaryl, Azido, Cyano, Hydroxy, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, C_1–6-Alkylthio, C_1–6-Alkylsulfonyl, C_1–6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C_1–6-alkylcarbonyl, Nitro darstellt, oder R₂₆ eine Gruppe der Formel -NR₂₈R₂₉ darstellt; R₂₈ H oder C_1–6-Alkyl darstellt; R₂₉ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Aroyl, Perfluor-C_1–6-alkylcarbonylamino, C_1–6-Alkylsulfonyl, C_1–6-Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl darstellt, oder R₂₈ und R₂₉ zusammengenommen einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält, bilden, wobei die Kohlenstoffatome in dem Ring unsubstituiert oder mit C_1–6-Alkyl oder Halogen substituiert sind; Q -(CH₂)_fO-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇)-, -(CH₂)_f- oder eine Bindung darstellt; R₂₇ H, C_1–6-Alkyl, Aryl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Aroyl oder C_1–6-Alkoxycarbonyl darstellt; e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; f eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die gepunktete Bindung gegebenenfalls hydriert sein kann, oder Y-3 ist
Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel
darstellt und R₁₅ und R₁₆ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁₅ Halogen, Nitro, C_1–6-Alkylsulfonyl, Cyano, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Perfluor-C_1–6-alkyl, C_1–6-Alkylthio, Alkylsulfinyl-C_1–6-alkyl, Alkylsulfonyl-C_1–6-alkyl, C_1–6-Alkylsulfinyl, C_1–6-Alkylcarbonyl oder Aroyl darstellt und R₁₆ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C_1–6-Alkyl, Perfluor-C_1–6-alkyl oder C_1–6-Alkylthio darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁₅ und R₁₆ unabhängig Chlor oder Fluor darstellen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel X-2
darstellt, worin p, R₁₅, R₁₆ und R₃₀ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 6, worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin Het einen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R₁₅ Nitro, C_1–6-Alkylsulfonyl, Cyano, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy, Perfluor-C_1–6-alkyl, C_1–6-Alkylthio, C_1–6-Alkylcarbonyl oder Aryl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R₁₅ unsubstituiertes Phenyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R₁₆ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C_1–6-Alkyl, Perfluor-C_1–6-alkyl darstellt; und R₃₀ Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin Het einen 6-gliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, oder einen 10-gliedrigen bicyclischen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoffatom ent hält, darstellt, R₁₅ und R₁₆ unabhängig Wasserstoff, C_1–6-Alkyl oder Perfluoralkyl darstellen und R₃₀ nicht vorliegt.
Verbindung nach Anspruch 6, worin X-2 ausgewählt ist aus der Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1, worin X
darstellt und R₁₈, R₁₉ und R₂₀ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁₈ Phenyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁₉ C_1–6-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes C_1–6-Alkylcarbonyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁₈ Phenyl darstellt, R₁₉ C_1–6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Pyridyl oder Phenyl substituiert ist, darstellt und R₂₀ C_1–6-Alkylcarbonyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁₈ Phenyl, das unsubstituiert oder mit Halogen oder C_1–6-Alkoxy substituiert ist, darstellt; R₁₉ Phenyl-C_1–6-alkyl, das unsubstituiert oder mit C_1–6-Alkoxy, Pyridyl-C_1–6-alkyl oder C_1–6-Alkyl substi tuiert ist, darstellt; und R₂₀ substituiertes oder unsubstituiertes C_1–6-Alkylcarbonyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 14, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y
darstellt und R₂₂, R₂₃ und R₂₄ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 21, worin R₂₂ und R₂₃ C_1–6-Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen darstellen und R₂₄ Wasserstoff, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy oder Halogen darstellt.
Verbindung nach Anspruch 22, worin Y-1 ausgewählt ist aus der Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Y-2 darstellt.
Verbindung nach Anspruch 24, worin Y-2 einen sechsgliedrigen monocyclischen heteroaromatischen Ring darstellt, der über ein Kohlenstoffatom an das Amidcarbonyl gebunden ist, wobei der Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und ein oder zwei Atome des Rings unabhängig mit C_1–6-Alkyl, Cycloalkyl, Halogen, Cyano, Perfluoralkyl oder Aryl substituiert sind und mindestens eines von dem substituierten Atom zu dem Kohlenstoffatom, das an das Amidcarbonyl gebunden ist, benachbart ist.
Verbindung nach Anspruch 25, worin das Heteroatom N ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin Y-2 ausgewählt ist aus der Gruppe
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y eine Gruppe der Formel Y-3
darstellt und R₂₅ und Q wie in Anspruch 1 sind; e eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; f eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und die gepunktete Bindung gegebenenfalls hydriert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 28, worin Y-3 einen vier- bis sechsgliedrigen Ring darstellt, R₂₅ R₂₆-(CH₂)_e- darstellt; e 0 bis 4 ist, R₂₆ Azido, Cyano, Hydroxy, C_1–6-Alkoxy, C_1–6-Alkoxycarbonyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, C_1–6-Alkylsulfonyl, C_1–6-Alkylsulfinyl, Perfluor-C_1–6-alkylcarbonyl, Nitro, C_1–6-Alkylthio, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Alkoxy oder Halogen, darstellt, oder R₂₆ NHR₂₉ darstellt, worin R₂₉ C_1–6-Alkylcarbonyl oder C_1–6-Alkylaminocarbonyl darstellt, Q (CH₂)_f darstellt und f eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und die gepunktete Bindung hydriert ist.
Verbindung nach Anspruch 28, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe der Formel:
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 4-[[(2,6-Dichlor-phenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-chlor-6-methylphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninol, 4-[[(2,6-Dichlor-phenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-bromphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[ (2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2,6-Dimethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2-Trifluor-methylphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylsulfonyl)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((4-methylthio)butyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-((3-methylsulfonyl)propyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(2-methoxyethyl)cyclopentyl]carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)carbonyl]amino]-N-[[1-(4-methylsulfonyl)butyl]cyclopentyl]-L-phenylalaninalkohol, 4-[[(2,6-Dichlor-phenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-bromphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol, oder 4-[[(2,6-Dimethylphenyl)carbonyl]amino]-N-[(2-bromphenyl)carbonyl]-L-phenylalaninalkohol.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2
worin X und Y wie vorstehend definiert sind und Z C_1–6-Alkyl darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, das selektiv Carbonsäureester reduzieren kann.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–31 zur Verwendung als ein Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und Asthma.
Pharmazeutische Zubereitung, insbesondere eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und Asthma, enthaltend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–31 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon, zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Trägermaterial.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, insbesondere einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und Asthma, wobei das Verfahren Bringen von einer oder mehreren Verbindungen nach einem beliebigen der Ansprüche 1–31 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, und falls erwünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen, zusammen mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger, in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–31 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, zur Herstellung eines Arzneimittels, das als einen Wirkstoff eine solche vorstehend erwähnte Verbindung enthält, für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, entzündlicher Darmkrankheit und Asthma.