DD291555A5 - Verfahren zur herstellung von benzooxacycloalkyl-substituierten aminosaeurederivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzooxacycloalkyl-substituierten Aminosaeurederivaten der Formel * worin R1 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, N,N-Diniederalkylcarbamyl oder gegebenenfalls acyliertes Hydroxymethyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und n fuer 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und n fuer 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und n fuer 1 steht oder X fuer eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und n fuer 2 steht, mit der Maszgabe, dasz in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, n fuer 1 steht und R3 Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R1 Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diaethylcarbamyl bedeutet, und ihren Salzen. Diese Verbindungen und Salze koennen als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden und sind in an sich bekannter Weise herstellbar. Formel (I){Benzooxacycloalkyl-substituierte Aminosaeurederivate-Herstellung; Pharmazeutika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Benzooxacycloalkyl-substituiorten Aminosäuroderivaten, die zur Herstellung nootrop wirkender pharmazeutischer Präparate verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Von der US National Library of Medicine ist eine Veröffentlichung bekannt, in der fünf Verbindungen der Formel ,0 CH₂-NH-CH₂-CH₂-C(=0)-N(R₁)-R₂

(R₁ = R₂ = H, CH₃ oder C₂H₆ oder R, = H, R₂ = CH₃ oder C₂H₆) beschrieben werden.

über die Verwendung bzw. die Wirkung dieser fünf Verbindungen sind keine Angaben bekannt, insbesondere liegen auch keine Angaben über eine eventuelle nootropo Aktivität vor.

Ziel der Erfindung

Erfindungsgemäß werden neue Benzooxacycloalkyl-substituierte Aminosäurederivate der Formel I mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung gestellt.

insbesondere weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nootrope Wirksamkeit auf.

Darlegung des Wesens dor Erfindung

Der vorliegenden Erfindurg liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutisch wirksame Verbindungen aufzufinden und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzooxacycloalkyl-substituiHrten Aminosäurederivaten der Formel

^x Λ

² * Ik

worin R| Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-NiederalkyJcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder gegebenenfalls acyliertes Hydroxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Nieder3lkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, die Verwendung der genannten Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung nootroper pharmazeutischer Präparate, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn Ri Carbamyl oder N-Mefiyl-, N-Aethyl-, N,N-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, und ihrer Salze.

Acyl in acyliertem Hydroxymethyl R₁ beispielsweise von einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure abgeleitetes Acyl. Von einer organischen Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise der Rest einer aliphatischen oder monocyclischaromatischen Carbonsäure, wie Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, ferner Pyridoyl. Von einer organischen Sulfonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkansulfonyl.

Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropon, Präparaton, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin Ri Carboxy, Niederelkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder N,N-Din!ederaikylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert Ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, die Verwendung der genannten Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung nootroper pharmazeutischer Präparate, ein Verfahren zur Behandlung cerebraler Insuffizienzerscheinungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der genannten Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon verabreicht, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel i, worin Ri Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniedercarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Yein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, und ihrer Salze.

Die Verbindungen der Formel I können in Form von Stereoisomeren vorliegen. Da die Verbindungen der Formel I mindestens ein chirales Kohlenstoffatom (C-Atom) besitzen (das den Rest R₃ aufweisende C-Atom), können sie z.B. als reine Enantiomere oder

Enantiomerengemisohe, wie Racemate, und, sofern noch mindestens ein weiteres chirales Zentrum vorhanden ibt (z. B. in der Gruppe alk), auch als Diastoreomere, Diastereomerengemische oder Racematgemischo vorliegen.

Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere entsprechende Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B.

Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B Wein- oder Zitronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Bedeutet R, beispielsweise Carboxy^ können entsprechende Verbindungen Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclische Amine, wie Mono-, Di- bzw. Triniedöralkylamine, wie Hydroxyniederalkylamine, z. B. Mono-, Di- bzw.

Trihydroxyniederalkylamine, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-amine oder Polyhydroxyniederalkylamine. Cyclische Amine sind z.B. Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Aethyl- oder t-Butylamin, als Diniederalkylamin beispielsweise Diäthyl- oder Diisopropylamin, als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- oder Triäthylamin in Betracht. Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind z. B. Mono-, Di- bzw. Triäthanolamin, und Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-amino sind z.B. Ν,Ν-Dimethylamino-oder Ν,Ν-Diäthylamino-äthanol, als Pol^hydroxyniederalkylamin kommt z.B. Glucosamin in Frage.

Umfaßt sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbarei Salze verwendet werden können.

Vor- und nachstehend sind unter mit „Nieder" bezeichneten Resten oder Verbindungen, sofern nicht abweichend definiert, insbesondere solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor nllem bis und mit 4, Kohlenstoffatome enthalten.

Niederalkoxy ist z.B. C)-C₄-AIkOXy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy und tert-Butyloxy.

Niederalkyl ist z.B. C₁-C₄-AIkVl, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, I: obutyl, sek-Butvl oder tert-Buiyl und umfaßt ferner C₆-C₇-AIkYl-, d. h. Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niederalkylen alk ist z. B. C,-C₄-Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe in erster Linie durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, und kann z. B. Methylen. Methylen oder 1,3-Propylen, aber auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 1,3-(2-Methyl)-propylen oder 1,2- oder 1,3-Butylen sein, kann aber ferner das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe auch durch 4C-Atome verknüpfen, d.h. 1,4-Butylen darstellen.

Niederalkyliden alk ist z.B. Ci-C₄-Alkyliden und kann z.B. Methylen, Aethyliden, 1,1- oder 2,2-Propyliden oder 1,1- oder 2,2-Butyliden sein.

Niederalkanoyl ist z. B. Cj-Cj-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl.

Niederalkanoyloxy ist z. B. Cj-Cj-Alkanoyloxy, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy oder Pivaloyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Cz-Cs-Alkoxycarbonyl, wie Methoxy-, Aothoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy- oder tert.-Butyloxycarbonyl,

N-Niederalkylcarbamyl ist z.B. N-d-C^-Alkylcarbamyl. wie N-Methyl-, N-Aethyl-, N-(n-Propyl)-, N-Isopropyl-, N-(n-Butyl)-, N-bobutyl- oder N-tert.-Butylcarbamyl.

Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl ist z.B. N,N-Di-C_t-C4-alkylcarbamyl, wobei jeweils die beiden N-Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, wie N,N-Dimethyl-, Ν,Ν-Diäthyl-, Ν,Ν-Diisopropyl- oder N-Butyl-N-methylcarbamyl.

Gegebenenfall % substituiertes Benzoyl ist z. B. Benzoyl, p-Chlorbenzoyl oder p-Nitrobenzoyl.

Niederalkansulfonyl ist z. B. C,-C₄-Alkansulfonyl, wie Methan- oder Aethansulfonyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, und umfaßt ferner Iod.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen beispielsweise wertvolle pharmakologische, insbesondere nootrope, Eigenschaften auf. So bewirken sie z.B. im Two-Compartmont Passive Avoidance-Testmodell nach Mondadori und Classen, Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99,125 (1984) in Dosismengen ab etwa 0,1 mg/kg i. p.

sowie p. o. bei der Maus eine Reduktion der amnesischen Wirkung eines zerebralen Elektroschocks.

Ebenso besitzen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche gedächtnisverbessernde Wirkung, die im Step-down Passive Avoidance-Test nach Mondadori und Waser, Psychopharmacol. 63,297 (1979) ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg i. p. sowie p. o.

an der Maus festzustellen ist.

Entsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze als Pharmazeutika, z.B.

Nootropika, beispielsweise zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von cerebralen Insuffizienzerscheinungen, insbesondere Gedächtnisstörungen, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Nootropika, zur Behandlung von cerebralen Insuffizienzerscheinungen, insbesondere Gedächtnisstö:ungen. Dabei kann auch die gewerbsmäßige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen sein.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw, ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₍ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl, Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkansulfonyloxymethyl,Benzoyloxymethyl oder Pyridoyloxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine Direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze wählt, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niecieralkylcarbamyl, N.N-Diniederalkylcarbamyl, Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkansulfonyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder Pyridoyloxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt,

alk Niederalkylen, welches das Ringsyqtem mit der In Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Yeine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgr.be, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, und ihrer Salze, beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw. ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder eines ihrer pharmazeutisch verwondbaren Salze wählt, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Nieddralkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R| Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw. ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Ri Carboxy, Hydroxymethyl, Cj-Cs-Alkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Ci-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, oder Carbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, ist, alkfür Ct-C^Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, wie Methylen oder Aethylen, steht, der Ring A unsubstituiert oder, insbesondere in 7-Stellung, durch C₁-C₄-AIkOXy, wie Methoxy, substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom da. stellt und η für 2 steht, oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze wählt, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-, Carboxy, Hydroxymethyl, Cj-Cs-Alkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl, Ct-t^Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, oder Carbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl, wie Methyl, ist, alk für C₁-C₄-AIkYlBn, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, wie Methylen oder Aethylen, steht, der Ring A unsubstituiert oder, insbesondere in 7-Stellung, durch C₁-C₄-AIkOXy, wie Methoxy, substituiert ist und entweder X und Y jeweils eir. Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und r für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R| Carbamyl bedeutet, und ihrer Salze, beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw. ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dar Formel I, worin R₁ CHVAIkox/earbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C,-C₄-Alkyl, wie Methyl, ist, alk für C₁-C₄-AIkVlBn, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, wie Methylen oder Aethylen, steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze wählt, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin C₁-C₄-Aikoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkVl, wie Methyl, ist, alk f ü r d-C^Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C-Atome verknüpft, wie Methylen oder Aethylen, steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw. ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R₁C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, R₃ Wasserstoff ist, alk für Methylen oder Aethylen steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze wählt, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ ^-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, R₃ Wasserstoff ist, alk für Methylen oder Aethylen steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, und ihrer Salze,

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere nootropen, Präparaten bzw. ein Behandlungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze wählt, sowie ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, z. B. dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formeln

' (VIII a) und Zr-C;VCH(Z₃J-R₁ (VIIIb),

alk-Zi

worin einer der Reste Z₁ und Z₂ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, der andere Amino und Z₃ Wasserstoff bedeuten oder Zi Amino ist und Z₂ sowie Z₃ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, oder gegebenenfalls Salze dieser Verbindungen untereinander umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel

.AA./'1*1 ₍

L\'l oLk . ^(IXI·

worin X₆ einen in R₁ überführbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon X₆ in R| überführt und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältlichte Verbindung I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, jeweils ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt, jeweils ein verfahrensgemäß erhältliches Enantiomeren- bzw. Diastereomerengemisch in die Enantiomeren bzw. Diastoreomeren aufspaltet und/oder jeweils eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz umwandelt.

Die vor- und nachstehend in den Verfahren beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünngsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -1O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa 20⁰C bis etwa 150°C, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäß, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet. Das vor- und nachstehend aufgeführte Ausgangsmaterial, das für die Herstellung der Verbindung der Formel I und ihrer Salze entwickelt wurde, ist zum Teil bekannt oder kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. analog den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten, hergestellt werden.

Ausgangsmaterial mit basischen Zentren kann z. ß. in Form von Säureadditionssalzen, beispielsweise mit den vorstehend aufgeführten Säuren, vorliegen, während Ausgangsverbindungen mit sauren Gruppen, Salze mit Basen, z.B. der vorstehend genannten Art, bilden können.

Variante a):

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy Z₁ bzw. Z₂ bedeutet insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy,z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, Cycloalkansulfonyloxy, z. B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z. B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsufonyloxy.

Die Umsetzung wird insbesondere in Gegenwart eines Kondensaticnsmittels, wie einer geeigneten Base, durchgeführt. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, diniederalkylamide, -aminoniederalkylamide oder -niederalkylsilylamide, Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -äthylat, Kaliumtert-butylat, -carbonat, Lithiumtriphenylmethylid, Lithium-diisopropyl-amid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethylaminonaphthalin, Di- oderTriäthylamin, Pyridin, Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxid, 1,S-Diaza-bicyclo[4.3.0lnon-5-en (DBN) sowie I.S-Diaza-bicyclojB^.Olundec-G-en (DBU) genannt.

Die Umsetzung von Aminen VIII a (Z₁ = Amino) mit Acrylsäureverbindungen VIII b (Z₂ + Z₃ = Bindung) erfolgt beispielsweise unter Erwärmen, z. B. auf etwa 60-120°C.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln VIII a und VIII b sind bekannt oder lassen sich in Analogie zu den bekannten AusgangsmaterMien herstellen.

Variante b):

Ein in R_t überführbarer Rest X₉ ist beispielsweise von R₍ verschiedenes funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Cyano, anhydridisiertes Carboxy jebenenfalls substituiertes Amidino, gegebenenfalls verestertes oder anhydridisiertes Carboximidoyl, von verestertem oder amidiertem Carboxy R_t verschiedenes verestertes oder amidiertes Carboxy, Triniederalkoxy-oderTrihalogenmethyl.

Anhydridisiertes Carboxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkan- bzw. Benzoesäure oder einem Kohlensäurehalogenid-niederalkylhalbester anhydridisiertes Carboxy. Als Beispiele seien Halogencarbonyl, wie Chlorcarbonyl, Niederalkanoyloxy-carbonyl, wie Acetyloxycarbonyl, oder Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl, wie Aethoxycarbonyloxycarbonyl, genannt.

Substituiertes Amidino ist beispielsweise mit einem aliphatischen Rest, z. B. Niederalkyl, substituiertes Amidino, wie Niederalkylamidino, z. B. Aethylamidino.

Unter vürestertem oder anhydridisiertem Carboximidoyl ist z. B. Alkoxy- bzw. Halogencarboximidoyl, beispielsweise Niederalkoxy-, wie Aethoxy-, bzw. Chlor-carboximidoyl, zu verstehen.

Triniederalkoxy- bzw. Trihalogenmethyl ist z. B. Trimethoxymethyl bzw. Trichlorrnethyl.

Xe kann beispielsweise durch Solvolyse in R₁ überführt werden. Solvolysemittel sind beispielsweise Wasser, dem gewünschten veri/sterten Carboxy Ri entsprechende Niederalkanole, Ammoniak oder der gewünschten amidiorten Carboxygruppe Ri entsprechend'/ Amine. Die Behandlung mit einem entsprechenden Solvolysemittel wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt. Als Säuren kommen beispielsweise anorganische oder organic - Protonsäuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogonwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsaure, wie Sulfonsäuren,

z. B. Niederalkan- Her gegobenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, oder wie Carbonsäuren, z. B. Niederalkancarbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, in Frage, während als Basen beispielsweise die unter Variante a) genannten verwendet werden können, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Bei der Solvolyse wird die Cyanogruppe, anhydridisiertes Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Amidino, gegebenenfalls verestertes oder anhydridisiertes Carboximidoyl, von verestertem oder amidiertem Carboxy Ri verschiedenes verestertes oder amidiertos Carboxy, Triniederalkoxy- oder Trihalogenmethyl zu Carboxy hydrolysiert. Dabei können gegebenenfalls am Ring A befindliche Niederalkanoyloxyreste im Verlauf der Hydrolyse zu Hydroxy hydrolysiert werden.

Cyano, anhydridisiertes Carboxy, von verestertem oder amidiertem Carboxy Ri verschiedenes verestertes oder amidier»es Carboxy werden beispielsweise mit einem geeigneten Niederalkanol zu verestertem Carboxy R] alkoholisiert und Cyano und anhydridisiertes Carboxy beispielsweise mit Ammoniak oder einem dem amidierten Carboxy R_t entsprechenden Amin ammono- bzw. aminolysiert.

Das Ausgangsmateriai der Formal IX kann z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln

(IXa) und Zr-CH₇-CH(Z₃I-X₈ (IXb),

worin Z₂ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und Z₃ Wasserstoff darstellt oder Z₂ und Z₃ gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen, oder gegebenenfalls Salze dieser Verbindungen erhalten werden, wobei beispielsweise in Analogie zur Dieckmann-Reaktion, insbesondere in Gegenwart einer der unter der Variante a) genannten Basen und unter anschließender hydrolytischer Aufarbeitung, gearbeitet wird.

Ausgangsverbindungen der Formel IXa kann man beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitrile erhalten. Verfahrensgemäß oder anderweitig erhältliche Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.

So kann man z. B. veresterte oder amidierte Carboxygruppen Ri in üblicherweise, beispielsweise in Gegenwart eines basischen oder sauren Hydrolysemittels, wie eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, ζ. B. von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure oder Schwefelsäure, zu Carboxy Ri hydrolysieren. Veresterte Carboxygruppen R_t können ferner durch Umesterung, d.h. Behandlung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren oder basischen Solvolysemittels, wie einer Mineralsäure, z. B, von Schwefelsäure, bzw. eines entsprechenden Alkalimetallalkoholates oder eines Alkalimetallhydroxides in andere veresterte Carboxygruppen R) oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in amidiertes Carboxy Ri überführt werden. Freier. Carboxy R, kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. von Schwefelsäure, oder durch Überführung in ein Halogenid und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin, oder durch Überführung in ein Alkalimetalisalz und anschließende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols, wie einem entsprechenden Halogenid, in verestertes Carboxy R, überführt werden. Ebenso kann eine Carboxyverbindung unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem entsprechenden Al'.ohol verestert werden. Freies oder verestertes Carboxy R) kann auch durch Umsetzung mit Ammoniak cder einem mindestens ein Wasserstoff atom aufweisenden Amin und Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. 8. durch Erhitzen oder mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie N.N'Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Überführung in das Halogenid und anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoff atom aufweisenden Amin in amidiertes Carboxy Rt überführt werden.

Ferner kann man gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen verestern, z. B. durch Behandeln mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid bzw. -halogenid in Niedoralkanoyloxy überführen oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, insbesondere Brom- oder Chlorwasserstoffsäureester, eines Niederalkanols in entsprechendes veräthertes Hydroxy überführen. Umgekohrt kann man aus verestertem oder veräthertem Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy oder Niederalkoxy, die Hydroxygruppe(n) solvolytisch freisetzen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Entsprechend kann man weiterhin Hydroxymethyl R_t verestern, z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkancarbonsäureanhydrid bzw. -halogenid in Niederalkanoyloxymethyl Ri überführen. Umgekehrt kann man aus acyliertem Hydroxymethyl, z.B. Niederalkanoyloxymethyl, Ri die Hydroxygruppe solvolytisch freisetzen, vorzugsweise unter sauren Bedingungen.

Weiterhin läßt sich Hydroxymethyl Ri in üblicherweise in Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder N,N-D;niederalkylcarbamyl Ri überführen, wobei z. B. in der Weise verfahren wird, daß zunächst Hydroxymethyl Ri in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Kaliumdichromat, zu Carboxy oxidiert wird und anschließend die Carboxygruppe in üblicher Weise, z. B. durch Behandlung mit einem ensprechenden Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. von Schwefelsäure, oder durch Überführung in ein Halogenid und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin, oder durch Überführung iln ein Alkalimetallsalz und anschließende Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols, wie einem entsprechenden

Halogenid, oder unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem entsprechenden Alkohol in Niederalkoxycarbonyl Rt oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin und Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. dur :h Erhitzen

oder mittels eines Dehydratisierungsmittels, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Überführung in das Halogenid und anschließende Umsetzung mit Ammoniak odor einem mindestens ein Wassorstoffatom aufweisenden Amin in amidiertes Carboxy Ri überführt wird. Ebenso kann man acyliertes Hydroxymethyl Ri in verestertes oder amidiertos Carboxy R, überführen, indem man zunächst die acylierte Hydroxymethylgruppe solvolytisch freisetzt, z. B. wie vorstehend beschrieben, und dann die erhaltene freie Hydroxymethylgruppa, wie vorstehend erläutert, in eine Carboxylgruppe und letztere weiter in eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt. Umgekehrt lassen sich veresterte oder amidierte Carboxygruppen R, in gegebenenfalls a jyliertes Hydroxymethy) R₁ überführen, indem man zunächst die veresterte oder amidierte Carboxygruppe Ri in üblicher Weis j, beispielsweise in Gegenwart eines basischen oder sauren Hydrolysemittels, wie eines Aikalimetallhydroxides oder -carbonates, ζ. B. von Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure oder Schwefelsäure, zu Carboxy hydrolysiert und anschließend die erhaltene Carboxygruppe in üblicherweise, z.B. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise der vorstehend erwähnten Art, iu Hydroxymethyl R₁ reduziert, wobei gewünschtenfalls letzteres, z.B. wie vorstehend beschrieben, anschließend noch in acyliertes Hydroxymethyl R_t überführt werden kann.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z, B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungon können die Verfahrens gemäß erhältlichen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder in Form von Sal>on erhalten werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die neuen verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen einschließlich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere, beispielsweise zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschließen.

Die neuen verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben vorliegen. Dabei sind, in Abhängigkeit von der Molekülsymmetrie,

z. B. je nach Anzahl, absoluter und relativer Konfiguration der Chiralitätszentren, wie asymmetrischen C-Atome, als reine Isomere z.B. reine Enantiomere und/oder reine Diastereomere, wie reine cis/tmns-lsomere oder meso-Verbindungen, erhältlich.

Entsprechend können als Isomerengemische z. B. Enantiomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Enantiomerengemisch, wie Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die Enantiomeren zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlußverbindungen, z. B. unter Verwendung chiraler Kronenäther, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z. B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, v» ie Carbonsäure, z. B. Wein- oder Apfelsäure, oder Sulfonsäure, z. B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Enantiomeren verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Das Verfahren zur Herstellung neuer Ausgangsstoffe, die spezie'l für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurdenn · nd ihre Verwendung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen R), R3, X, Y, η und alk sowie die Substituenten des Ringes A die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, insbesondere als pharmekologische, in erster Linie nootrop wirksame, Wirksubstanzen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Ve: fahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung dei: tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Nootropika, z. B. zur Behandlung von cerebraien Insuffizienzerscheinungen, insbesondere Gedächtnisstörungen, anwenden.

Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten.

Bei den verfahrensgemäß erhältlichen pharmazeutischen Präparaten, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthaltet', handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, fe-ier rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind ϊ. Β. solche

In Dosiseinheitsformen, wio Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppos!torien, ferner Ampullen. Diese warden In an sich bekannter Weise, ζ. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder l.yophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man don Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tablettenod°r DrageVKernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphat, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, forner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragaganth, Methylcellulore und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmhtel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wio Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließ-, Regulier- und Schmiermittel, z, B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragoe-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft resistenten Überzügen versehen, wobeil man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln odor Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft resistenten Überzügen, Lösungen vnn geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcelluslosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenqlykolo oder höhere Alkenole. Ferner können auach Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. Zur parenteraien Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche viskositätser'iöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 20 bis etwa 500mg, insbesondere von etwa 25 bis etwa 250 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Toildosen, zu veranschlagen.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgr&den angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6,2g {35mmol) 3-(2-Aminoäthyl)chroman in 50ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 3,32g (39mmol) Acrylsäuremethylester versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum eingedampft und liefert das N-(2-(Chroman-3-yl)-äthyl)-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin als rötliches Öl, dessen

Hydrochlorid bei 190-192⁰C schmilzt.

Das 3-(2-Aminoäthyl)chroman kann z. B. wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 9,86g (260mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Diäthylather wird inert 40 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 50,0g (260mmol) 3-Methoxycarbonylchroman (US - 4,178,380) in 200ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 9,9 ml Wasser, 9,9 ml Natronlauge (15 %) und 30 ml Wasser zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 36,71 g (86%) öliges 3-Hydroxymethylchroman, das aus Diäthyläther/Pentan kristallisiert und bei 60-61⁰C schmilzt.

Eine Lösung von 36,12g (220mmol) 3-Hydroxymethylchroman in 100ml absolutem Pyridin wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 46,14g (242 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt, wobei die leicht exotherme Reaktion mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperati'" nachgerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 65,84g (94%) 3-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)-chroman vom Smp. 86-87°C.

Eine Lösung von 55,72g (USmmoDS-fp-Tr^iolsulfonyloxymethyDchroman in 300ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 12,53g (192 mmol) Kaliumcyanid versetzt und unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Diäthyläther extrahiert und gründlich mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 26,75g (88,3%) 3-Cyanomethylchroman in Form eines hellgelben Öls, das aus Diäthyläther/Pentan kristallisiert. Die Kristalle schmelzen bei63°C.

Zu einer Suspension von 7,59g (200mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Diäthyläther werden zuerst unter Rühren bei Raumtemperatur 4,44g (33f,3mmol) Aluminiumchlorid in 150ml absolutem Diäthyläther zugetropft. Anschließend werden 17,32g (100 mmol) 3-Cyanomethylchroman, gelöst in 200ml Tetrahydrofuran, innert 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 7,6ml Wasser, 7,6ml Natronlauge (15%) und 22,8ml Wasser zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase mit 2 N-Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereingigten Salzsäuren Extrakte werden kalt mit Natronlauge (30%) alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ". "95g (90%) 3-(2-Aminoäthyl)chroman als farbloses Öl. Das hieraus mit Salzsäure in Diäthyläther hergestellte 3-(2-Aminoäthyl)chroman-hydrochlorid kristallisiert aus Methanol/Diäthyläther und weist einen Smp. von 244-245⁰C auf.

Beispiel 2

In anloger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man durch Umsetzung von 3-Aminomethylchroman mit 1 Äquivalent Acrylsäuremethylester das N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(chroman-3-ylmethyl)-amin bzw. dessen Hydrochlorid herstellen.

Das 3-Amlnomethylchrcman lißt sich z.B. auf folgende Welse herstellen:

Zu einer Suspension von 3,04g (80mmoi) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Diäthyläther werden zuerst unter Rühren bei Raumtemperatur 1,77g (13,32mmol) Aluminiumchlorid in 50 ml abfoiutem Diäthyläther zugetropft. Anschließend werden 6,29g (40mmol) 3-Cyanochroman (R.C.Gupta et al., Ind. J.Chem. 21B, 344 [1982]) in 50ml absolutem Tetrahydrofuran innert 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 3,1 ml Wasser, 3,1 ml Natronlauge (15%) und 9,3 ml Wasser zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit 2 N-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden kalt mit Natronlauge (30%) alkalisch gestellt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man 3,5 g (53,6%) 3-Aminomethylchroman als gelbes Öl. Das hieraus mit Salzsäure in Diäthyläther hergestellte 3-Aminomethylchroman-hydrochlorid wird aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert und schmilzt bei 218-219°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 6,61 g (40mmol) 2-Aminomethyl-benzo-1,4-dioxan (J. Augustin et al., J. Med.Chem. 8, [196D)) in 80ml Methanol wird mit 3,79 g(44mmol) Acrylsäuremethylester versetzt und 16 Stunden bei 5O⁰C gerührt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Man erhält das N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-amin als rötliches Öl, dessen Hydrochlorid bei 153-I55°C schmilzt.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man durch Umsetzung von 2-(2-Aminoäthyl)-benzo-1,4-dioxan (J. Augustin et al., J. Med. Chem. 8,44611965]) mit 1 Äquivalent Acrylsäuremethylester das N-(2-(Benzo-1,4-dioxan-2-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyliithyl)-amin bzw. dessen Hydrochlorid und durch Umsetzung von 2-Aminomethyl-2-methyl-benzo-1,4-dioxan mit 1 Äquivalent Acrylsäuremethylester das N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(2-methyl-benzo-1,4-dioxan-2-ylm'ⁱ*hyl)-amin bzw. dessen Hydrochlorid herstellen.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,99g dOmmol) N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid in 60ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 21 ml (42mmol) 2 N-Natronlauge versetzt. Nach 5 Minuten setzt man dem Reaktionsgemisch 40ml Wcsser zu und rührt das Gemisch sodann für 30 Minuten bei 50-60⁰C. Nach dem Erkalten wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, mit 10 ml Salzsäure (36%) versetzt und im Eisbad abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 2,5g (87%) N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-'.arboxyäthyl)-amin-hydrochlorid (Smp. 186-188⁰C).

Beispiel β

Eine Lösung von 6,2g (35 mmol) 2-(2-Aminoäthyl)chroman in 200ml Methanol wird bei 0-5"C unter Rühren mit 3,01 g (35mmol) Acrylsäuremethylester versetzt. Man rührt 16 Stunden bei 0-5 ⁰C nach und dampft das Gemisch dann im Vakuum ein. Man erhält 8,76g (95,2%) Rohprodukt, das über 250g Kieselgel (0,040-0,063mm) mitÄ'.hylacetat als Laufmittel Chromatographien wird. Mfm erhält auf diese Weise 5,10g (55,4%) N-[2-(Chroman-2-yl)äthyli-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin als gelbes Öl. Das hiaraur mit Salzsäure in Diäthyläther hergestellte N-[2-(Chroman-2-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid kristallisiert aus Met! anol/Diäthyläther und schmilzt bei 152-153⁰C.

2-(2-Amlnoithyl)chroman kann man z.B. folgendermaßen herstellen:

Eine Lösung von 70,34g (0,33rnc!) 2-Carboxychroman in 1400ml Methanol wird mit 14,2ml Schwefelsäure (100%) versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther gelöst und mit Wasser, kalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 72,8g (96%) 2-Methoxycarbonylchroman als hellgelbes Öl.

Zu einer Suspension von 7,2 g (0,19 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400ml absolutem Diäthyläther wird eine Lösung von 36,4g (0,19mol) 2-Methoxycarbonylchroman in 400ml absolutem Tetrahydrofuran innert 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 16stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 7,2 ml Wasser, 7,2 ml Natronlauge (15%) und 21,6 ml Wasser zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum

eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 31 g (99,3%) 2-Hydroxymethylchroman in Form eines farblosen Öls.

Eine Lösung von 31 g (0,189 mol) 2-Hydroxymethylchroman in 110 ml absolutem Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 38,16g (0,2 mol) p-Toluolsufonsäurechlorid versetzt, wobei die leicht exotherme Reaktion mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene Öl wird durch Abdekantieren der wäßrigen Phase abgetrennt, in Diäthyläther gelöst und mit eiskalter 2 N-Salzsäure und Eiswasser gewaschen. Die ätherischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 58,15g (96,6%) 2-(p-Toluolsulfonyloxymethyl!chroman als farbloses Öl. Eine Lösung von 57,31 g (0,18mol) 2-(p-Toluolsulfonyloxymethyl)chroman in 800ml absolutem Dimethylformamid wird mit 10,6g (0,216mol) Natriumcyanid versetzt und unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach 10 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 30,0g (96,2%) Rohprodukt, das über 1000g Kieselgel (0,040-0,063mm) mit Toluol als Laufmittel chromatographiert wird. Auf diese Weise erhält man 18,16g (58,2%) 2-Cyanomelhylchroman als gelbes Öl.

Zu einer Suspension von 3,8g (lOOmmol) Lithiumaluminiumhydrid in 150ml absolutem Diäthyläther werden zuerst unter Rühren bei Raumtemperatur 2,2g (16,5mmol) Aluminiumchlorid in 70ml absolutem Diäthyläther zugetropft. Anschließend werden 8,66g (50mmol) 2-Cyanomethylchroman in 70ml absolutem Tetrahydrofuran innert 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann vorsichtig mit 3,8 ml Wasser, 3,8 ml Natronlauge (15%) und 11,4ml Wasser zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,75g (98,8%) 2-(2-Aminoäthyl)chroman als farbloses öl.

Beispiel 7

33,2g (0,1 mol) 3-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)äthyl]chroman, 14,0g N-fZ-Methoxycarbonyla'thyOamin-hydrochlorid und 39g N-Äthyl-N,N-diisopropyl-amin werden unter Stickstoff in 760ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt, sodann mit 500ml Wasser versetzt und dreimal mit je 150ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Versetzen mit äthanolis>-.her Salzsäure und Abkühlen erhält man das N-I2-(Chroman-3-yl)-äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid vom Smp. 190-192°C.

3-[2-(p-Toluolsuifonyloxy)äthyl]chroman kann man z. B. wie folgt herstellen:

Eine Lösung von 7,8g (45mmol) 3-Cyanomethylchroman in 150ml Äthanol wird mit 50ml 2N-Natronlauge versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure (36%) angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und in. Vakuum eingedampft. Man erhält 8,3g (96%) 3-Carboxymethyl-chroman in Form von farblosen Kristallen, die bei 106-107⁰C schmelzen.

Eine Lösung vn 7,69g (40mmol) 3-Carboxymethylehroman in 150ml Methanol wird mit 1,5ml Schwefelsäure (100%) versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Wasser, Natriumhydrogenkarbonat und nochmals Wasser kalt gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 8,08g (98%) 3-Methoxycarbonylmethyl-chroman als hellgelbes Öl.

Zu einer Suspension von 1,33g (35mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50ml absolutem Diäthyläther wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,22g (35mmol) 3-Methoxycarbonylmethylchroman in 50ml absolutem Tetrahydrofuran inert 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und vorsichtig mit 1,33ml Wasser, 1,33ml Natronlauge (15%) und 4,0ml Wasser zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 6,23g (100%) 3-(2-Hydroxyäthyl)chroman als gelbes Öl.

Eine Lösung von 5,35g (30mmol) 3-(2-Hydroxyäthyl)chroman in 30ml absolutem Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 6,29g (33mmol) p-Toluolsufonsäurechlorid versetzt, wobei die leicht exotherme Reaktion mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten wird. Nach 3 Stunden Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf ücwasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle we. Jen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,9g (59,2%) 3-[2-(p-Toluolsulfonyloxy)äthyl]chroman, das bei 91-93°C schmilzt.

Beispiel 8

Eine Lösung von 11,5g (0,05mmol) N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-cyanoäthyl)-amin in 100ml Methanol wird mit 6ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erhalten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol/Aceton kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton erhält man das N-|2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-aminhydrochlorid vom Smp. 190-192° (Ausbeute: 82%).

Das N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-cyanoäthyl)-amin kann man z. B. folgendermaßen herstellen:

17,7g (0,1 mol) 3-(2-Am"noäthyl)chroman werden in 100ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10,5g (0,1 moDTriäthylamin und 5,84g (0,11 mol) Acrylnitril versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und engt das Reaktionsgemisch dann im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit Eiswasser neutral gewaschen. Die ätherir,oi^ ^phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl)-N-(2-cyanoäthyD-amin in Form eines hellgelben Öles.

Beispiel 9

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben kann man auch das N-[2-(Chroman-4-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyO-amin und dessen Hydrochloric! erhalten.

Beispiel 10

Tabletten, enthaltend 25mg Wirkstoff, z. B. N-[2-(Chroman-3-yl)äthyll-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid, können folgendermaßen hergestellt werden:

Bestandteile (für 1000 Tabletten):	25,0 g
' Wirkstoff	100,7 g
Lactose	7,5 g
Weizenstärke	5,0 g
PolyäthylenglykoieoOO	5,0 g
Talkum	1,8g
Magnesiumstearat

entmineralisiertes Wasser q.s.

Herstellung: Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6mm Maschenweite getrieben. Dann werden der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung >Hes Polyäthylenglykols in 100 ml Wasser hlnzugc geben. Der erhaltene Stärkeleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nach bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Masci.enweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel 11

Tabletten, enthaltend 50mg des Wirkstoffs, z. B. N-|2-(Chroman-3-yl)äthyll-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid, werden wie folgt hergestellt:

Zussmmensetzung (für 10000 Tabletten):	500,00 g
Wirkstoff	140,80 g
Lactose	274,70 g
Kartoffelstärke	10,00 g
Stearinsäure	50,00 g
Talk	2,50 g
Magnesiumstearat	32,00 g
Kolloidales Siliciumdioxid	q.s.
Aethanol

Ein Gemisch des Wirkstoffs, der Lactose und 194,70g Kartoffelstärke wird mit einer äthanolischen Lösung der Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach üem Trocknen mischt man die restliche Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu Tabletten von je 0,1 g Gewicht, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. In analogerWeise können 100mg Wirkstoff eingearbeitet werden.

Beispiel 12

Kapseln, enthaltend 0,025g des Wirkstoffs, z. B. N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin-hydrochlorid, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):

Wirkstoff 25,00 g

Lactose 249,00 g

Gelatine 2,00 g

Maisstärke 10,00 g

Talk 15,00 g

Wasser q.s.

Man mischt den Wirkstoff mit der Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine und granuliert sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 bis 1,5mm. Das Granulat mischt man mit der getrockneten Maisstärke und dem Talk und füllt Portionen von 300mg in Hartgelatinekapseln (Größe 1) ab.

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispielen 10 bis 12 beschrieben können auch pharmazeutische Präparate, als Wirkstoff enthaltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, beispielsweise gemäß den Beispielen 1 bis 9, hergestellt werden.

Claims (33)

1. Verfahren zur Herstellung von Benzooxacycloalkyl-substituierten Aminosäurederivaten der Formel

Ik-N-CH₀CH₀-R₁
ι c. 2 1

worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, N,N-Diniederalkylcarbamyl oder gegebenenfalls acyliertes Hydroxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein-oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formeln

(VIIIb)

worin einer der Reste Z₁ und Z₂ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, der andere Amino und Z₃ Wasserstoff bedeutet oder Z₁ Amino ist und Z₂ sowie Z₃ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, oder gegebenenfalls Salze dieser Verbindungen untereinander umsetzt oder b) in einer Verbindung der Formel

'^,/'^Y^ ²VXaIk-N-CH₂CH₂-X₆

worin Xe einen in R₁ überführbaren Rest bedeutet, oder einem Salz davon Χβ in R₁ überführt und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäß oder auf andere Weise erhältliche Verbindung I in eine andere Verbindung der Form'¹' I überführt, jeweils ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt, jeweils din verfahrensgemäß erhältliches Enantiomeren- bzw. Diastereomerengemisch in die Enantiomeren bzw. Diastereomeren aufspaltet und/oder jeweils eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung I in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung I oder in ein anderes Salz umwandelt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oderTrifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1

steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn Ri Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder N₁N-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder eines Salzes davon.

3. Verfahren ι emäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, N,N-Diniederalkylcarbamyl, Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkansulfonyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder Pyridoyloxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atomen verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßg?be, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jewe.is Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder eines Salzes davon.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin Ri Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Pingsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstell' ' ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn Ri Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder eines Salzes davon.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R₁ Carboxy, Hydroxymethyl, C^CB-Alkanoyloxymethyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oderCarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl ist, alkfürC^d-Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gn:ppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, steht, der Ring A unsubstituiert oder, insbesondere in 7-Stellung, durch C₁-C₄-AIkOXy substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl bedeutet, oder e^?nes Salzes davon.

6. Verfahren gemäß Ans,ji u^h 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R₁ Cr-Gj-Alkoxycarbonyl bedeutet, R₃ Wasserstoff und C₁-C₄-AIkYl ist, alk für C^C-Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder eines Salzes davon.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R₁ d-C^AIkoxycarbonyl bedeutet, R₃ Wasserstoff ist, alk für Methylen oder Aethylen steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder eines Salzes davon.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-(Chroman-3-yl)äthyl)-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Mothoxycarbonyläthyl)-N-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-amin oder ein Salz davon herstellt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(chroman-3-ylmethyl)-amin oder ein Salz davon herstellt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-(Benzo-1,4-dioxan-2-yl)äthyl)-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(2-methyl-benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-fimin oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-(Chroman-3-yl)äthyl)-N-(2-carboxyäthyO-amin oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-(Chroman-2-yl)äthyl)-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Saiz davon herstellt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-(Chroman-4-yl)äthyl)-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon herstellt.

16. Eine Verbindung der Formel

alk-N-CH₂CH₂-Ri

worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder gegebenenfalls acyliertes Hydroxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder ein Salz davon.

17. EinsVerbindung gemäß Anspruch 16 der Formel I, worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Niaderalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl lind/oderTrif luormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder ein Salz davon.

18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16 der Formel I, worin R₁ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl, Hydroxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Niederalkansulfonyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder Pyridoyloxymethyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit3C-Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist und entwederX und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder Ν,Ν-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder ein Salz davon.

-4- 291 5B5

19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16 der Formel I, worin Ri Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, alk Niederalkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3C^:Atome verknüpft, oder Niederalkyliden darstellt, der Ring A unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder mehrfach durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Niederalkyl und/oder Trifluormethyl substituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R3 Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn Ri Carbamyl oder N-Methyl-, N-Aethyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamyl bedeutet, oder ein Salz davon.

20. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16 der Formel I, worin R₁ Carboxy, Hydroxymethyl, C₂-C₅-Alkanoyloxymethyl, Ci-C^AIkoxycarbonyl oder Carbamyl bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, alk für C,-C₄-Alkylen, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, steht, der Ring A unsubstituiert oder, insbesondere in 7-Stellung, durch C₁-C₄-AIkOXy substituiert ist und entweder X und Y jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten und η für 1 steht oder X eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht oder X ein Sauerstoffatom darstellt, Y eine Methylengruppe bedeutet und η für 1 steht oder X für eine direkte Bindung steht, Y ein Sauerstoffatom darstellt und η für 2 steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, worin der Ring A unsubstituiert ist, X und Y jeweils Sauerstoff darstellen, η für 1 steht und R₃ Wasserstoff bedeutet, alk von Methylen verschieden ist, wenn R₁ Carbamyl bedeutet, oder ein Salz davon.

21. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16 der Formel !,worin R₁ C₁-C₄-Al koxycarbony I bedeutet, R₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl ist, alk für C₁-C₄-AIkYlOn, welches das Ringsystem mit der in Formel I eingezeichneten NH-Gruppe durch bis und mit 3 C-Atome verknüpft, steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder ein Salz davon.

22. Eine Verbindung gemäß Anspruch 13 der Formel I, worin R₁ C₁-C₄-AIkOXyCaTbOnYl bedeutet, R₃ Wasserstoff ist, alk für Methylen oder Aethylen steht, der Ring A unsubstituiert ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, Y ein Sauerstoffatom bedeutet und η für 1 steht, oder ein Salz davon.

23. N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon.

24. N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-amin oder ein Salz davon.

25. N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(chroman-3-ylmethyl)-amin oder ein Salz davon.

26. N-[2-(Benzo-1,4-dioxan-2-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon.

27. N-(2-Methoxycarbonyläthyl)-N-(2-methyl-benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-amin oder ein Salz davon.

28. N-[2-(Chroman-3-yl)äthyl]-N-(2-carboxyäthyl)-amin oder ein Salz davon.

29. N^-jChroman^-yOäthylj-N-^-methoxycarbonyläthyO-amin oder ein Salz davon.

30. N-[2-(Chroman-4-yl)äthyl]-N-(2-methoxycarbonyläthyl)-amin oder ein Salz davon.

31. Ein pharmazeutisches Präparat, als Wirkstoff enthaltend eine Verbindung gemMii einem der Ansprüche 16 bis 30 der Formel I oder eine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 erhältliche Verbindung der Formel I oder jeweils ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, gegebenenfalls neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

32. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.

33. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 30 der Formel I oder einer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 erhältlichen Verbindung der Formel I oder jeweils eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, z. B. eines Nootropikums.