AT362353B - Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzenInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-benzoesäuren oder 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-alkylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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CnH2n- phthalazin oder 1, 4-Dihydrazino-phthalazin, verabreicht werden können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R, Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, oder Ha- logen phenyl, z. B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkalioder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, n ganze Zahlen von 1 bis 3, in erster Linie 2 oder 3 bedeutet, R, Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali-oder Erdalkalimetall-oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolylderivat der Formel
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worin R,, n und Py die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
Hal Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel R, -X-M, (III) worin
M Wasserstoff oder einen Metall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.
Ein Halogenatom Hal ist z. B. Fluor, Chlor oder Brom, während der Metall-Ligand M in erster Linie ein Alkalimetall, insbesondere Natrium darstellt.
Die obige Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorzugsweise in Gegenwart eines stark-polaren, aprotischen Lösungsmittels, z. H. Hexamethylphosphorsäurediamid und bei erhöhten Temperaturen, z. B. über 100 C, vorzugsweise bei 130 bis 160 C, sowie in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Ein geeignetes Ausgangsprodukt dieser Art ist beispielsweise die von P. W. Feit et al., J. Med.
Chem. 13, 1071 (1970), beschriebene 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-aminobenzoesäure. In analoger Weise lässt sich auch die 3-Sulfamoyl-4-brom-5-amino-benzoesäure herstellen.
Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Metallsalz-bildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z. B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxyd oder-hy- droxyd, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. Natrium-a.-äthyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem sauren
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Reagens, z. B. einer Mineralsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rek- talen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Do- sierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zu- stand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa
20 bis etwa 90% des Wirkstoffes. Dosiseinheitsformen sind z. B. Dragées, Tabletten, Kapseln,
Suppositorien oder Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels kon- ventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.
So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das
Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose,
Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder
Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von
Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-me- thylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn er- wünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne wer- den mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.
B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat
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oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende
Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Sta- bilisatoren enthalten.
Das nachfolgende Beispiel illustriert die oben beschriebene Erfindung ; es soll jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angege- ben.
Beispiel : 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5- [ss- (1-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[ ss - (1-pyrrolyl) -äthyl] -benzoesäure (16 g = 30 mMol) wird in Hexamethyl- phosphortriamid (Hexametapol ; 60 ml) gelöst, bei Raumtemperatur zu einer aus Thiophenol (8, 8 g = 8 ml), Natriumhydroxyd (4, 8 g) und Wasser (10 ml) bereiteten Lösung gegeben und
8 h lang unter Stickstoffschutz unter langsamer Entfernung von Wasser und überschüssigem Thio- phenol auf 130. erhitzt, anschliessend auf Eiswasser gegossen und mit 2 n Salzsäure sauer einge- stellt.
Nach mehrfachem Extrahieren mit Essigester, Waschen der Extraktlösung mit Wasser, Ex- trahieren der Säure mit Bicarbonatlösung, Ansäuern, nochmaligem Aufnehmen in Essigester, Trock- nen und Zusatz von Cyclohexan erhält man ein Rohprodukt, das nach zweimaligem Umkristalli- sieren aus Essigester-Chloroform-Petroläther bei 191 bis 193. schmilzt. Ausbeute : 65% d. Th.
Das Ausgangsprodukt 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[ [ss- (l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure erhält man wie folgt : 3-Sulfamoyl-4-chlor-5- (ss-chlor-ss-cyanäthyl)-benzoesäure (Herstellung aus 3-Sulfamoyl-4-chlor- - 5-amino-benzoesäure, 2, 7 g) wird in Eisessig (10 ml) mit Zinkstaub (1, 5 g) portionenweise versetzt, wobei die Temperatur bis auf maximal 40. steigt, nach 30 min eine weitere Dreiviertelstunde unter Rühren auf 90 bis 100. erwärmt, zuletzt filtriert, mit Eisessig nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand nach Ansäuern mit 2 n Salzsäure mit Essigester aufgenommen und durch Anreiben zur Kristallisation gebracht :
3-Sulfamoyl-4-chlor-5- (ss -cyanäthyl) -ben- zoesäure, Fp. 224 bis 228 . Ausbeute : 74% d. Th.
Das vorstehende Nitril (8, 65 g = 30 mMol) wird in ein auf 5 abgekühltes Gemisch von 100 ml konz. Schwefelsäure und 5 g Eis gegeben, die entstehende klare Lösung 8 h bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 800 g Eis gegossen und der ausfallende Niederschlag abgesaugt.
Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol schmilzt die 3-Sulfamoyl-4-chlor-5- (ss-carbamoyläthyl)- - benzoesäure bei 251 bis 254 (Zers.). Ausbeute : 71% d. Th.
Das vorstehende Amid (1, 5 g = 5 mMol) wird in Methanol (30 ml) suspendiert und auf 0 bis 5 abgekühlt, mit Brom (800 mg = 2, 54 ml = 10 mMol) und danach mit einer aus 690 mg Natrium und 30 ml Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung versetzt und die entstehende Lösung, nach viertelstündigem Stehen im Eisbad, eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt, nach Zugabe von Wasser zunächst mit überschüssigem festem Natriumbisulfit versetzt und nach einiger Zeit vorsichtig mit 2 n Salzsäure angesäuert und, nach teilweisem Eindampfen im Vakuum, mit Essigester extrahiert, die Essigester-Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt, worauf rohe 3-Sulfamoyl-4-chlor-5- (ss -methoxycarbonyl-aminoäthyl)-benzoesäure auskristallisiert; Fp. 200 bis 210 . Ausbeute : 82% d. Th.
Das vorstehende Urethan (22 g = 66 mMol) wird in 100 ml 2 n Natronlauge 2 h lang auf 80 erwärmt, die Lösung angesäuert, mit Essigester extrahiert, die wässerige Phase eingedampft, der Rückstand zweimal in Äthanol aufgenommen und zur Trockne gebracht und das erhaltene rohe 3-Sulfamoyl-4-chlor-5- (ss -aminoäthyl)-benzoesäure-hydrochlorid durch Umkristallisieren aus Äthanol- Äther gereinigt : Fp. 254 bis 256 .
Das vorstehende Hydrochlorid (3, 15 g = 10 mMol) wird in 20 ml Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol) suspendiert, auf 90 bis 100. erhitzt, mit 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran (1, 4 g = 11 mMol) versetzt, nach einstündiger Reaktion abgekühlt, auf Eis (100 g) gegossen, dreimal mit Essigester extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kieselgel entfärbt, filtriert, auf 100 ml eingeengt, mit Aktivkohle behandelt, faserfrei filtriert, auf 20 ml eingeengt und zur Kristallisation gebracht: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[ss -(1-pyrrolyl)-ätyl] -ben- zoesäure, Fp. 224 bis 225 . Ausbeute : 75% d. Th.
In analoger Weise lassen sich ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen, die folgenden Verbindungen erhalten :
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(1-pyrrolyl)-benzoesäure3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ss -(2,5-dimethyl-1-pyrroly)-äthyl] -benzoesäure vom Fp. = > 210 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl- - benzoesäuren bzw. 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-alkylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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worin R, einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluorme- thyl-, Nitro-, substituierten Phenylrest und/oder
X Sauerstoff oder Schwefel,
R2 Wasserstoff, Niederalkyl, oder Oxaniederalkyl oder einen Arylrest,
Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und n 0 bis 4 bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolylderivat der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin R2'n und Py die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben und
Hal Halogen darstellt, mit einer Verbindung der Formel Ri-X-M, (III)
worin
M Wasserstoff oder einen Metall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel (I) oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ein Salz umwandelt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ausgangsverbindung der Formel (III) eingesetzt wird, worin M ein Alkalimetall darstellt.3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (II) und (III) verwendet, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4, RI Phenyl, <Desc/Clms Page number 6> Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (II), worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 für Wasserstoff steht und Ausgangsstoffe der Formel (III), worin R, Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel (II), worin n 2 oder 3 und R2 Wasserstoff, und Ausgangsstoffe der Formel (III), worin R, Phenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, verwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT505879A AT362353B (de) | 1976-12-24 | 1979-07-23 | Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1630976A CH628622A5 (de) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. |
| AT928177A AT362350B (de) | 1976-12-24 | 1977-12-23 | Verfahren zur herstellung neuer in 4-stellung substituierter 3-sulfamoylbenzoesaeuren und ihrer salze |
| AT505879A AT362353B (de) | 1976-12-24 | 1979-07-23 | Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA505879A ATA505879A (de) | 1980-10-15 |
| AT362353B true AT362353B (de) | 1981-05-11 |
Family
ID=27150231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT505879A AT362353B (de) | 1976-12-24 | 1979-07-23 | Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT362353B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT506904A1 (de) * | 2008-05-15 | 2009-12-15 | Blum Gmbh Julius | Möbelantrieb |
-
1979
- 1979-07-23 AT AT505879A patent/AT362353B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA505879A (de) | 1980-10-15 |
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