AT374462B

AT374462B - Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und deren salze

Info

Publication number: AT374462B
Application number: AT165480A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1980-03-27
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA165480A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-deri- vaten der Formel
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tischen oder aromatischen Rest darstellt, R. für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest RC (=0)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der Erfindung enthalten mit"nieder"bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

Im verestertem Carboxy R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind unter anderem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste R, bzw. R sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl. Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R, sowie Niederalkyl R, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl Rl.

Ausser durch den Rest der Formel Rl -C(=O) kann 1, 2-Phenylen zusätzlich, unter anderem durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy oder l-oder 2-Phenyläthoxy.

Hydroxy, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2-und/oder 3-Hydroxyniederalkoxy, z. B. 2-Hydroxyäthoxy, 2-Hydroxypropyloxy oder 2, 3-Dihydroxypropyloxy, sowie 2-oder 3-Niederalkoxyniederalkoxy, z. B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z. B. Dimethylamino-oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvinyl, Allyl, 2-oder 3-Methylallyl oder 3,3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl, oder 2-oder 3-Methylthio-oder 2-oder 3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl-oder Äthylsulfinylmethyl, 1oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinylâthyl, oder 2-oder 3-Methylsulfinyl-oder 2oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl-oder Athylsulfonylmethyl, l-oder 2-Methylsulfonyl-

oder l-oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsulfonylpro- pyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B.

Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Phenylsulfinyl-, oder l-oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Salze sind solche Verbindungen der Formel (1), worin R für Carboxy steht, mit Basen ; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0, 03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immuno-
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beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 100 pg/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.

B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1, 0 bis etwa 100 pg/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis,
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B.bar.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl) substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substi-
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Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für freies Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2, 3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, R Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylniederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Äthylensulfonylmethyl, l-oder 2-Methoxy-, l-oder 2-Äthoxy-, 1- oder 2-Methylthio-, 1- oder 2- - Äthylthio-, 1-oder 2-Methylsulfinyl-, 1-oder 2-Äthylsulfinyl-, l-oder 2-Methylsulfonyl-oder 1- oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Methoxy-, 1-, 2-oder 3-Äthoxy-, 1-, 2- oder
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oder 3-Äthylthio-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfinyl-, 1-, 2- oderfinyl-oder Phenylsulfonylniederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B.

Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, l-oder 2-Phenylthio-, 1oder 2-Phenylsulfinyl- oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl, oder 1-, 2-oder 3-Phenylthio-, 1-, 2oder 3-Phenylsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Phenylsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit

5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthylvinyl, oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen. z. B. Me-
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lenrestes einnimmt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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steht, und worin R\ insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenyl- sulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methyl-
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B.geeigneten. vorzugsweise die 5-und die 6-Stellung des Benzimidazolringes. einnehmen können, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (I), worin R'für Carboxy steht, mit Basen.
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4 Kohlenstoffatomen. z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht, und worin R'Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert. Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoff- atomen, z. B.

Cyclopropyl oder Cyclohexyl. oder Phenyl bedeutet, R insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und R, Wasser-
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deutet, wobei die Reste R'-C (=0)- und R" falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolringes einnehmen, und Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy steht, mit Basen.
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fürR3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methyl, darstellt, wobei der Rest R'-C(=O)- die 5-und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man
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wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Eine oxydativ in die Carboxygruppe R überführbare Gruppe X ist in erster Linie die Formylgruppe, wobei diese auch in situ im Verlauf der Oxydationsreaktion, z. B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxymethyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxymethyl, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Caproyloxy- oder Pivaloyloxymethyl, oder mit einem cyclischen 2-Hydroxyäther, z.

B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, oder einem cyclischen 2-oder 4-Hydroxythioäther, z. B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxytetrahydrothiopyran, verätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal oder Imin. z. B.

Benzylimin, in Freiheit gesetzt werden kann. Ferner kann auch gegebenenfalls substituiertes, z. B. in 5-Stellung Diniederalkoxymethyl, wie Diäthoxymethyl, enthaltendes, 2-Furyl oxydativ in die Carboxylgruppe übergeführt werden. Weitere Gruppen X sind verestertem Carboxy R entsprechende ver- ätherte Hydroxymethylgruppen. In diesen bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest. wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind unter anderem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z. B.

Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, bei Ausgangsstoffen der Formel (II), worin X für die Formylgruppe oder einen oxydativ in diese überführbaren Reste, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxymethylgruppen, oder für gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit einer
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ten verätherten Hydroxymethylgruppen steht, ferner mit einer Mangan-IV-enthaltenden, oxydierenden Verbindung, wie Mangandioxyd, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wässerigen Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.

B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 80'C.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) werden beispielsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin der Formel

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oder ein Säureadditionssalz davon, z. B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel X-COOH (IV) oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, davon, z. B. mit der gegebenenfalls verätherten Glykolsäure, einer Monohalogenessigsäure oder einer Diniederalkoxyessigsäure, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.

B. von Methanol
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wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktivierten Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischen Milieu, z. B. durch Raney- - Nickel in Methanol oder Äthanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-Nitranilinverbindung der Formel
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erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilinzwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, z. B. mit Glykolsäure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z.

B. mit Glykolsäure oder einer Niederalkoxyessigsäure, umsetzen und anschliessend die
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B.- 1, 1, 2-trifluoräthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte 1- (2-Chlor-1, 1, 2- -trifluoräthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe der Formel RI-C (=0)- und gegebenenfalls andere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z. B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel (II), worin X für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z. B.

Diäthoxymethyl steht, die man in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, in die Formylgruppe X umwandeln kann.

Ausgangsstoffe der Formel (II), in denen X eine mit einem cyclischen 2-oder 4-Hydroxyäther oder 2-oder 4-Hydroxythioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel
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worin Y eine Gruppe-M-Hal oder-M/2, M ein Metallatom der Gruppe II des periodischen Systems der Elemente und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Säure der Formel R,-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, wie dem Chlorid oder vor allem Nitril, davon umsetzt und gegebenenfalls eine primär gebildete Gruppe der Formel-C (=NH)-R,, z. B. unter milder Säurekatalyse, hydrolysiert.

Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (VI) werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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B.deralkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z. B. das 2, 3-Epoxypropylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxypropyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxypropyloxygruppierung hydrolysieren.
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Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

Die Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
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dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alko-
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B. Natrium-oderwerden, worin R für verestertes Carboxy steht.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, unter anderem durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Ver- dünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Bei den die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthaltenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 90% des Wirkstoffes. Solche pharmazeutischen Präparate sind z. B. Präparate in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

So

kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dargée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konz. Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassen-
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bilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können.

Präparate mit Puder verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-

Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten,

oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, je nach Applikationsform, von etwa 2 bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und etwa 809ô d. Th.

Beispiel 1 : Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlortoluol und 367, 5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb 1 h mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas ; die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70 steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei 70 gehalten (etwa 45 min). Dann kühlt man auf 50 und giesst auf 2500 g Eis aus.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert ; der organische Extrakt wird zweimal mit 2n Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2n wässerigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert ; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-methylbutyrophenons und des 2-Chlor-4-methylbutyrophenons bei 160 bis 163 /18, 5 mbar.

Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxyd/Chloroform-Gemisches auf - 20 bis -250 gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 min tropfenweise mit 285, 5 g des Gemisches von 4-Chlor-2-methylbutyrophenon und 2-Chlor-4-methylbutyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei -20 bis -250 innerhalb von 30 min mit einem Gemisch von 240 ml konz. Schwefelsäure und 75 ml 100%iger Salpetersäure (d : 1, 52) behandelt und anschliessend während 15 min weitergerührt, wobei man die Temperatur auf-150 ansteigen lässt. Man giesst auf 8000 ml Eiswasser und extrahiert das ausgefallene Öl mit Chloroform.

Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

24, 5 g rohes Chlormethyl-nitrobenzophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon) werden in 300 ml Äthanol gelöst und in einen Autoklaven überführt. Dann wird 50 g Ammoniak aufgepresst und 12 h auf 100 geheizt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml 2n Salzsäure, erhitzt 1 h auf 80 bis 90 , kühlt durch Eiszugabe auf 10 bis 150 und saugt ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und, zum Schluss unter Zugabe von Cyclohexan, eingedampft. Das kristalline 4-Amino-2-methyl-5- - nitrobutyrophenon wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Es schmilzt bei 92 bis 950.

66, 7 g 4-Amino-2-methyl-3-nitrobutyrophenon werden in 900 ml Methanol gelöst, mit 7 g Raney- -Nickel versetzt und bei 20 bis 250 unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 19, 6 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert, mit 100 ml konz. Salzsäure versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Das nunmehr kristalline 4, 5-Diamino-2-methylbutyrophenon-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther gewaschen und getrocknet. Es schmilzt über 160 unter teilweiser Zersetzung.

Ein Gemisch von 44, 6 g rohem 4, 5-Diamino- - 2-methylbutyrophenon und 23 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innen-

temperatur von 1300 erhitzt und während 2 1/2 h bei dieser Temperatur gehalten.

Die braunschwarze Reaktionsmasse wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in etwa 300 ml 3n Salzsäure gelöst ; die braune Flocken enthaltende Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Das klare braune Filtrat wird durch Zugabe einer wässerigen konz. Natriumhydroxydlösung auf PH 9 eingestellt. Man kühlt im Eisbad und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 132 mbar und 500 während 6 h. Das Produkt wird in 100 ml heissem Äthanol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert und das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Das so erhältliche 5-Butyryl- - 6-methylbenzimidazol-2-methanol wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, Fp. 176 bis 178 .

Eine Suspension von 2, 95 g 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-yl-methanol in 180 ml Aceton wird unter Rühren mit 140 ml Wasser verdünnt, wobei Lösung eintritt. Diese wird bei Raumtemperatur auf einmal mit 2, 95 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur während 1 h weitergerührt, wobei die violette Farbe des Oxydationsmittels verschwindet und sich der braunschwarze Schlamm des Mangandioxyds abscheidet. Man zieht unter vermindertem Druck das Aceton ab, filtriert die erhaltene Suspension mit Hilfe eines Diatomeenerdepräparates und wäscht mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf PH 3 bis 3, 5 gestellt ; der entstandene flockige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 350 getrocknet.

Die so erhältliche 5-Butyryl- - 6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure schmilzt je nach Erhitzungsgeschwindigkeit und unter Zersetzen bei 127 bis 137 .

Das Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure kann durch Lyophilisieren einer Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxyd erhalten werden, Smp. 275 .

Beispiel 2 : 241 g rohes Chlormethyl-nitrobutyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 33%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 Tage stehen, dampt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n Salzsäure und erwärmt 1 h auf 80 bis 900.

Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15 ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter verminderten Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 105 bis 107 ab.
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116, 8 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konz. Salzsäure versetzt, auf 3'abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon-hydrochlorid vom Smp. über 180 (Zers.).

Ein Gemisch von 9, 8 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon und 4, 15 g Glykolsäure wird in einem Ölbad von 1300 erhitzt. Nach 150 min wird das Reaktionsprodukt, zusammen mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes von 3 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon und 1, 27 g Glykolsäure, in 300 ml 2n Salzsäure aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird alkalisch gestellt ; man extrahiert das ausgefallene Öl mit drei Portionen Essigsäureäthylester, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der braune, ölige Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das so erhältliche 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-methanol schmilzt bei 141, 5 bis 142,5 C.

Eine Lösung von 1, 23 g 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-methanol in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird unter Rühren mit 1, 2 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, behandelt. Nach anfänglich schwach-exothermer Reaktion beginnt nach 30 min das Mangandioxyd auszufallen. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Isopropanol versetzt, dann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die zurückbleibende wässerige Suspension wird durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Das trübe Filtrat wird zweimal mit Chloroform extrahiert ; der organische Extrakt wird verworfen. Die wässerige Phase wird unter vermindertem Druck von den letzten Spuren des Chloroforms befreit und dann mit einem Aktiv-

kohlepräparat behandelt und filtriert.

Das Filtrat wird mit Essigsäure auf PH 3 bis 4 gestellt, worauf die 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure in Form von feinen Nadeln auszufallen beginnt. Man kühlt, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Diäthyläther nach und trocknet bei Raumtemperatur unter Hochvakuum, Fp. über 1100 (Zers. ). Das Natriumsalz schmilzt bei 275 bis 2800 (aus wässerigem Aceton).

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 346 g Chlorbenzol und 120 g Valerylchlorid wird bei Raumtemperatur innerhalb von 1 h portionenweise mit 147 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei man gleichzeitig auf 700 aufheizt. Man rührt während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur, kühlt dann auf 25 ab und giesst das dunkelrote Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis aus. Man gibt konz.

Salzsäure zu und extrahiert dann mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit 2n Salzsäure gewaschen, durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und nochmals mit 2n Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 2n wässeriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert ; man erhält das 4-Chlorvalerophenon bei 155 bis 156 /18, 5 mbar ; das Produkt kristallisiert und schmilzt bei 28 bis 300.

Unter Kühlen mit einem Eis-Natriumchlorid-Gemisch werden 50 ml konz. Schwefelsäure unter Rühren mit 9, 9 g 4-Chlorvalerophenon versetzt. Unter schwach-exothermer Reaktion löst sich der grösste Teil des Produktes auf und es bildet sich eine gelbe Suspension, die unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von-10 bis-5 C innerhalb von 10 min mit einem Gemisch von 20 ml konz. Schwefelsäure und 10, 4 ml konz. Salpetersäure (d = 1, 52) versetzt wird. Nach 5 min Reaktionszeit wird auf Eis ausgegossen und das wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silicagel filtriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitrovalerophenon als öligen Rückstand nach Eindampfen des Filtrats.

Durch eine Lösung von 18, 1 g 4-Chlor- - 3-nitrovalerophenon in 40 ml Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak durchgeleitet. Es tritt sofort eine Gelbfärbung ein und die Lösung erwärmt sich bis über 400. Nach 105 min (Endtemperatur : 320) wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Ammoniak auf 700 erhitzt, während 2 h bei dieser Temperatur gehalten, dann noch 2 h bei 950 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf etwa 400 ml Wasser ausgegossen, dann mit konz. Salzsäure sauer und nach ein paar Minuten mit konz. wässeriger Ammoniaklösung wieder alkalisch gestellt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert ; die feuchten Kristalle werden in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der kristalline Rückstand wird in heissem Benzol gelöst, mit Silicagel versetzt und filtriert. Das immer noch braune Filtrat wird mit Petroläther verdünnt, in der Hitze nochmals mit Silicagel behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther verdünnt ; das 4-Amino-3-nitrovalerophenon kristallisiert aus und wird abfiltriert, F. 115 bis 1170.

Eine Suspension von 3, 9 g 4-Amino-3-nitrovalerophenon in 35 ml Dioxan und 9 ml Wasser wird zum Rückfluss erhitzt, und die entstandene Lösung innerhalb von 10 min unter Kochen mit 14 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Man kocht während 15 min unter Rückfluss weiter, tropft dann 6n Salzsäure bis PH 3 zu, wobei etwas Schwefeldioxyd entweicht. Man stellt den pH-Wert auf 2 ein, lässt während einigen Minuten reagieren und entfernt dann das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zurückbleibende wässerige Suspension wird in der Kälte alkalisch gestellt und mit 5 Portionen zu je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 3, 4-Diaminovalerophenon wird in Form von braunen Kristallen erhalten, Fp. 106 bis 107 .

Ein Gemisch von 2, 9 g 3, 4-Diaminovalerophenon und 1, 5 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 h bei 1300 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 2n Salzsäure aufgenommen ; man versetzt mit einem Aktivkohlepräparat, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und stellt das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diäthyläther gewa- schen und getrocknet. Das so erhältliche 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-methanol schmilzt bei 134 bis 1360.

Eine Lösung von 1, 15 g 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-methanol in 75 ml Aceton und 55 ml Was-

ser wird mit 1, 15 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, versetzt und während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 min beginnt das Mangandioxyd auszufallen und nach 30 min ist die violette Farbe verschwunden. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft ; das zurückbleibende Gemisch wird durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf PH 4 angesäuert ; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die so erhältliche 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 145 (Zers.).

Beispiel 4 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, können unter anderem folgende Verbindungen hergestellt werden.

5-Acetyl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure
6-Methyl-5-propionylbenzimidazol-2-carbonsäure
6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 1320 (Zers.) 5 (6) -Butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 1500
5-Butyryl-6-methoxybenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 85 (Zers.) und
5-Butyryl-6-chlorbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 900 (Zers.).

Beispiel 5 : Zu einer gerührten Suspension von 367 g Aluminiumtrichlorid in 900 ml m-Chlortoluol werden innerhalb von 120 min 302 g Valeroylchlorid zugetropft, die Reaktionstemperatur soll 450 nicht übersteigen ; erforderlichenfalls wird mit Eiswasser gekühlt. Man lässt einige Stunden nachrühren, giesst auf 4000 g Eis und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 2n Salzsäure, Wasser, 2n Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 80 , eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei bei 1500 und 16 mbar ein etwa 50% 4-Chlor- - 2-methylvalerophenon enthaltendes Isomerengemisch übergeht.

130 ml auf -230 gekühlter Schwefelsäure werden bei -25 bis -200 tropfenweise zunächst mit dem etwa 50% 4-Chlor-2-methylvalerophenon enthaltendem Isomerengemisch und dann mit einem Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7, 5 ml Salpetersäure der Dichte 1, 52 versetzt. Nach etwa 20 min ist die Reaktion beendet. Man giesst auf 600 g Eis, nutscht ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert ein etwa 50% 4-Chlor-2-methyl-5-nitrovalerophenon enthaltendes Isomerengemisch aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen.

In eine auf 95 bis 100 erhitzte Lösung von 38 g des etwa 50% 4-Chlor-2-methyl-5-nitrovalerophenon enthaltenden Isomerengemisches in 240 ml Dimethylsulfoxyd wird etwa 14 h, bis zu intensiver Gelbfärbung Ammoniak eingeleitet. Man lässt abkühlen, giesst auf 2000 g Eis, säuert mit konz.

Salzsäure an, macht mit Natronlauge alkalisch, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 400, suspendiert in siedendem Cyclohexan und nutscht erneut ab. Man erhält das 4-Amino-2-methyl-5- - nitrovalerophenon vom Smp. 108 bis 112 .

41, 5 g 4-Amino-2-methyl-5-nitrovalerophenon, gelöst in 500 ml Methanol, werden mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 11, 6 1 Wasserstoff hydriert. Die das gebildete 5-Methyl-4-valeryl-1, 2-phenylendiamin enthaltende rohe Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 26, 6 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt und vom Katalysator abfiltriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand 90 min auf 1300 erhitzt, nach dem Abkühlen mit 400 ml 2n Salzsäure versetzt, 1 h gerührt, mit einem Filterhilfsmittel versetzt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zunächst mit konz. Natronlauge, dann mit 4n Sodalösung auf PH = 9 gebracht und gekühlt, wobei das 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol ausfällt.

Es wird abgenutscht, mit 200 ml Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 169 bis 171 . Aus dem zum Waschen verwendeten Essigester kann durch Einengen auf etwa 50 ml weiteres Produkt vom Smp. 168 bis 170 gewonnen werden.

Eine Lösung von 9,85 g 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol in einem Gemisch aus 350 ml Aceton und 80 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 9, 5 g Kaliumpermanganat versetzt. Die alsbald einsetzende exotherme Reaktion kann erforderlichenfalls durch Aussenkühlung mit Eiswasser beherrscht werden. Nach 2 h wird über Diatomeenerde filtriert, unter ver-

mindertem Druck das Aceton abgezogen und die Lösung, erforderlichenfalls mit Hilfe eines Filterhilfsmittels, klar filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und der sich abscheidende, feine Niederschlag wird abgenutscht, in 100 ml n-Natronlauge gelöst, auf PH = 7, 5 zurückgestellt und nochmals klar filtriert.

Das Filtrat wird angesäuert, die alsbald ausfallende 6-Methyl-5-va- lerylbenzimidazol-2-carbonsäure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt beginnt bei 1320 unter Zersetzung zu schmelzen.

. Beispiel 6 : Eine Lösung von 18, 3 g 4-Chlorbutyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von-20
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45 min nach. giesst auf 1000 g Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne. Der Eindampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert.

Man erhält das 4-Chlor-3-nitrobutyrophenon vom Smp. 52 bis 540. Auf eine Lösung von 22, 8 g 4-Chlor-3-nitrobutyrophenon in 300 ml Äthanol werden im Autoklaven 50 g Ammoniak aufgepresst.

Es wird 10 h auf 1000 erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n Salzsäure 1 h auf 80 bis 900 erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 150 abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 ) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitrobutyrophenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128 bis 129 . Eine Lösung von 30, 1 g 4-Amino-3-nitrobutyrophenon in 300 ml Methanol wird mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20 bis 350 unter Normaldruck hydriert.

Nach Aufnahme von 9, 87 1 Wasserstoff wird zu dem das 3, 4-Diaminobutyrophenon enthaltendem Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 21, 9 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird 90 min auf 1300 erhitzt, nach dem Abkühlen in 600 ml 2n Salzsäure gelöst, filtriert auf PH = 8 eingestellt und mit insgesamt etwa 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml Essigsäureäthylester aufge- schlämmt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das 5 (6)-Butyrylbenzimidazol- - 2-methanol vom Smp. 141 bis 1430.

Eine Lösung von 6, 5 g 5 (6)-Butyrylbenzimidazol-2-methanol in 300 ml Aceton und 60 ml Wasser wird mit 0, 5 g Kaliumpermanganat versetzt, kurz im Wasserbad abgekühlt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über Diatomeenerde filtriert, das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen, zweimal mit Chloroform extrahiert, über Diatomeenerde, erforderlichenfalls mit einem Filterhilfsmittel, filtriert und mit 2n Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 5 (6)-Butyrylbenzimidazol- - 2-carbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Sie schmilzt bei über 150 .

Beispiel 7 : Eine Lösung von 15, 5 g 4-Chloracetophenon in 100 ml Schwefelsäure von -200 wird innerhalb von 2 min mit einem Gemisch von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, 1 h bei -25 bis -200 gerührt, auf 600 g Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-3-nitroacetophenon vom Smp. 92 bis 950.

39, 9 g 4-Chlor-3-nitroacetophenon werden in 200 ml Äthanol suspendiert, mit 200 ml einer 33% igen wässerigen Methylaminlösung versetzt, bis zur einsetzenden Kristallisation gerührt und dann unter gelegentlichen Umschütteln einige Tage stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, übergiesst mit 200 ml 2n Salzsäure, erwärmt auf 300, lässt abkühlen, stellt alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-Methylamino-3-nitroacetophenon wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 118 bis 1200.

Eine Lösung von 35, 5 g 4-Methylamino-3-nitroacetophenon in 500 ml Methanol wird mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei 30 bis 35 hydriert. Nach Aufnahme von 12, 7 1 Wasserstoff wird das

der Verbindung 3-Amino-4-methylaminoacetophenon enthaltende Reaktionsgemisch unter Stickstoff mit einer Lösung von 27, 3 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 min auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in 300 ml 2n Salzsäure gelöst und, erforderlichenfalls mit Filterhilfsmittel, filtriert. Das Filtrat wird mit konz. Natronlauge und zuletzt mit Sodalösung auf PH = 7 bis 8 gebracht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.

Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserphase wird fünfmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden auf 300 ml eingeengt und das ausgefallene 5-Acetyl-1-methylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 178 bis 1790 abgesaugt. Durch Einengen der Mutterlauge auf 100 ml kann weiteres Produkt vom Smp. 176 bis 1770 gewonnen werden.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, können 4, 1 g 5-Acetyl-l-methylbenzimidazol- - 2-methanol mit 4 g Kaliumpermanganat zu S-Aoetyl-l-methylbenzimidazol-Z-carbonsäure vom Smp. über 1350 oxydiert werden.

Beispiel 8 : In analoger Weise wie in Beispiel 5 und 7 beschrieben erhält man ausgehend von 34, 2 g 4-Chlor-3-nitrobutyrophenon, 100 ml 33%iger wässeriger Methylaminlösung und 20 g Glykolsäure über 4-Methylamino-3-nitrobutyrophenon vom Smp. 71 und 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-metha- nol vom Smp. 153 bis 154 , die 5-Butyryl-1-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 90 (Zers. ).

Beispiel 9 : Zu 685 ml m-Dichlorbenzol werden 293 g Aluminiumtrichlorid hinzugegeben, auf 700 erwärmt und unter Rühren bei 70 bis 900 innerhalb von 30 min 213 g Butyrylchlorid zugetropft. Es wird 2 h bei 80 bis 900 nachgerührt, nach dem Abkühlen auf 3000 g Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit 2n Salzsäure, Wasser, 2n Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und, zuletzt bei 70 im Wasserstrahlvakuum, stark eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Das 2, 4-Dichlorbutyrophenon hat den Fp. = 135 bis 141 bei 16 mbar.

Zu einer auf -230 gekühlten Lösung von 32, 6 g 2, 4-Dichlorbutyrophenon in 130 ml Schwefelsäure wird innerhalb von 10 min bei -25 bis -200 ein Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7, 5 ml rauchender Salpetersäure zugegeben, 15 min bei -25 bis -200 nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2, 4-Dichlor- - 5-nitrobutyrophenon vom Smp. 145 bis 150 kann roh weiter umgesetzt werden, indem 26, 2 g desselben in 50 ml Äthanol gelöst und zu 150 ml einer auf 80 gekühlten 33%igen wässerigen Methylaminlösung zugetropft werden.

Man lässt 2 h bei 5 bis 80 nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 150 ml 2n Salzsäure und erwärmt einige Minuten auf 80 bis 90 . Dann kühlt man mit Eis auf 10 , saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, versetzt mit Cyclohexan, kühlt auf 150 und saugt das 2-Chlor-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon ab. Es schmilzt nach dem Trocknen bei 95 bis 97 .

Eine Lösung von 18, 8 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon in 190 ml Methanol wird mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 20 bis 270 unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5 1 Wasserstoff wird zu dem das 5-Amino-2-chlor-4-methylamino-butyrophenon enthaltendem Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 11, 4 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 1 h auf 1300 erwärmt und nach dem Abkühlen mit Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgekühlt, abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 5-Butyryl-6-chlor-1-methylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 183 bis 185 .

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben werden 2, 7 g 5-Butyryl-6-chlor-1-methylbenz- imidazol-2-methanol mit 2, 5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-6-chlor-1-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90 (Zers.), oxydiert.

Beispiel 10 : 17, 5 g rohes Mononitro-4-chlor-2-methylvalerophenon (etwa 50% ig an 4-Chlor-2- - methyl-5-nitrovalerophenon) werden mit 150 ml einer 33%igen wässerigen Methylaminlösung übergossen und nach 4stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand

wird in 100 ml warmer 2n Salzsäure gelöst, die Lösung mit Sodalösung alkalisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende rohe 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-
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7- Nickel versetzt und bei Normaldruck und 20 bis 350 hydriert. Nach Aufnahme von 4, 2 1 Wasserstoff wird zu dem die Verbindung 2-Methyl-4-methylamino-valerophenon enthaltendem Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 9, 12 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 min auf 1300 erhitzt und nach dem Abkühlen in 100 ml 2n Salzsäure gelöst. Es wird über Diatomeenerde filtriert, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert.

Man erhält 1, 6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 1250.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben werden 4, 7 g 1, 6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol mit 4, 5 g Kaliumpermanganat zur 1, 6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol-2-carbon- säure vom Smp. > 880 (Zers. ) oxydiert.

Beispiel 11 : In analoger Weise wie in den Beispielen 5 und 10 beschrieben kann man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methylbutyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon) über 4-Äthylamino-2-methyl-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 118 bis 121 , 1-Äthyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 152 bis 154 und die 1-Äthyl-5-butyryl-6-methylbenz- imidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 80 (Zers. ) herstellen.

Beispiel 12 : In analoger Weise wie in den Beispielen 5 und 7 beschrieben kann man ausgehend von 4-Chlor-3-nitroacetophenon über 4-n-Butylamino-3-nitroacetophenon vom Smp. 69 bis 710, über 5-Acetyl-1-n-butylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 121 bis 124 die 5-Acetyl-l-n-butylbenz- imidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 75 (Zers. ) herstellen.

Beispiel 13 : In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben, erhält man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methylbutyrophenon (etwa 50%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon)
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oxydiert werden.

Beispiel 14 : 2, 5 g 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure werden in 100 ml O. ln Natronlauge gelöst und mit 14, 5 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der entstandenen Suspension wird innerhalb von 10 min portionsweise 38 g Triäthyloxonium-tetrafluoroborat hinzugegeben. Man lässt 30 min nachrühren, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird an 100 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142 bis 1440.

Beispiel 15 : Ein Gemisch von 2, 5 g 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, 1, 91 g Dimethylformamid-diäthylacetal und 25 ml Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und gelegentlichen Umschütteln 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zieht das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Natriumhydrogencarbonatlösung, wäscht die Neutralphase mit Wasser, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxyd mit Chloroform/Äthanol (9 : 1) und erhält den 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142 bis 1440.

Beispiel 16 : Zu einem Gemisch aus 62, 9 g Diäthylpyrocarbonat, 100 ml Triäthylamin und 500 ml Acetonitril werden unter Rühren innerhalb von 5 min 19, 1 g 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol- - 2-carbonsäure zugegeben. Man lässt zunächst 1 h bei Raumtemperatur, dann 6 h in der Siedehitze nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natrium-
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mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15 bis 25 bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4, 9 1 Was- serstoff hydriert.

Zu dem die Verbindung 2-Methyl-4, 5-diaminobutyrophenon enthaltenden Reaktions- gemisch gibt man unter Stickstoff 20, 8 g Äthoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 h auf 1300. Nach dem Abkühlen löst man in
200 ml 2n Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silicagel. Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit
1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Äthanol (24 : 1) das 2-Äthoxymethyl-5-butyryl- - 6-methylbenzimidazol.

Zu einer auf 100 gekühlten Lösung von 18, 9 g 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol in 380 ml Aceton, 9, 5 ml Pyridin und 5, 7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 h unter Eiskühlung und 40 h bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf PH = 6 gepufferter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmem Essigester auf, lässt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 137 bis 139 ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp.

129 bis 1320 gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. auf 146 bis 147 .

Beispiel 18 : Zu einem Gemisch aus 150 ml Acetonitril, 15 ml Triäthylamin und 18, 5 g Diäthylpyrocarbonat werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 15 min 6, 0 g 5-Butyryl-1, 6- - dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure eingetragen. Man lässt über Nacht stehen, zieht unter vermindertem Druck das Acetonitril ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der zunächst ölig anfallende, alsbald kristallisierende 5-Butyryl-l, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester wird abgesaugt. Er schmilzt, aus Essigsäureäthylacetat/Cyclohexan umkristallisiert, bei 106 bis 108 .

Beispiel 19 : In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, erhält man ausgehend von 10, 1 g 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-carbonsäure und 20 g Diäthylpyrocarbonat den 5-Butyryl- - 1-methylbenzimidazol-2-carbonsäureäthyleter vom Smp. 115 bis 117 .

Beispiel 20 : Aus 0, 23 g Natrium und 25 ml Methanol frisch bereitetes, noch feuchtes Natriummethanolat wird unter Stickstoff in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid suspendiert und mit 2, 45 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon versetzt. Es tritt exotherme Reaktion ein. Man lässt 2 h bei Raumtemperatur nachrühren, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Das 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon schmilzt bei 165 bis 1660.

22 g 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 35 bis 400 unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5, 9 1 Wasserstoff wird zu dem die Verbindung 2-Methoxy-4-methylamino-5-aminobutrophenon enthaltendem Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 12, 9 g Glykolsäure in 20 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert, zur Trockne eingedampft und 1 h auf 1500 erhitzt. Man lässt abkühlen, löst in 100 ml 2n Salzsäure, filtriert, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 2000 ml Methylenchlorid, engt unter vermindertem Druck stark ein, versetzt mit Essigsäureäthylester, zieht das Methylenchlorid vollends ab, kühlt und saugt ab und wäscht mit Essigsäure- äthylester/Petroläther.

Das 5-Butyryl-6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-methanol schmilzt bei 179 bis 184 .

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben werden 2, 5 g 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl- benzimidazol-2-methanol mit 4, 5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-6-methoxy-1-methylbenzimidazol- -2-carbonsäure vom Smp. über 85 (Zers.) oxydiert.

Beispiel 21 : Eine Suspension von 428 g 3-Chlortoluol und 174, 6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid wird innerhalb 1 h mit 124 g Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während 1 h auf 50 und giesst es auf 1000 g Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit 1000 ml Äther extrahiert. Man wäscht die abgetrennte organische Phase zweimal mit je 200 ml 2n Salzsäure, 200 ml 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsul-

fat und engt sie zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält ein Gemisch des 4-Chlor-2-methylcyclopropylcarbonyl-benzols und des isomeren 2-Chlor-4-methylcyclopropyl- carbonylbenzols im Verhältnis von 2 : 1. Kp. 100 bis 1020/6, 6) ( 10-. bar.

123 g eines Isomerengemisches von 4-Chlor-2-methylcyclopropylcarbonyl-benzol und 2-Chlor- - 4-methylcyclopropylcarbonyl-benzol werden unter gutem Rühren tropfenweise zu 538 ml konz. Schwe- felsäure, die auf -20 bis -250 abgekühlt ist, versetzt. Die Lösung wird bei -20 bis -250 innerhalb von 30 min mit einem Gemisch von 31, 3 ml 100% iger Salpetersäure (d : 1, 52) und 101, 2 ml konz.

Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 min weitergerührt, wobei die Temperatur auf - 100 ansteigt. Man giesst die Mischung auf 6000 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Öl mit 2000 ml Äther. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, dann zweimal mit je 300 ml 2n Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein Öl, besteht aus einem Gemisch, das neben etwa 2/3 4-Chlor-2-methyl-5-nitrocyclopropylcarbonyl-benzol ein Isomeres, wahrscheinlich das 2-Chlor-4-methyl-5-nitrocyclopropylcarbonyl-benzol enthält und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

127 g dieses 4-Chlor-2-methyl-5-nitrocyclopropylcarbonyl-benzols neben 2-Chlor-4-methyl-5-ni- trocyclopropylcarbonyl-benzol enthaltenden Isomerengemisches wird mit 600 ml einer 33% gen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Das ölige Ausgangsmaterial löst sich und es tritt eine Gelbfärbung ein. Man lässt 30 min bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2000 ml Methylenchlorid, Eis und Natriumcarbonat versetzt, geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester. Das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrocyclopropylcarbonyl- - benzol schmilzt bei 144 bis 148 .

Eine Lösung von 5-Nitro-2-methyl-4-methylaminocyclopropylcarbonyl-benzol in 280 ml Methanol wird nach Zusatz von 2, 8 g Raney-Nickel 8 h bei 250 und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird in einer Stickstoffatmosphäre vom Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung des instabilen 5-Amino-2-methyl-4-methylaminocyclopropylcarbonyl-benzols sofort weiter umgesetzt.

Eine Lösung von 15, 0 g rohem 5-Amino-2-methyl-4-methylaminocyclopropylcarbonyl-benzol in 200 ml absolutem Methanol wird mit 6, 25 g Glykolsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 15 min bei 350 gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf 1300 erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt die Schmelze ab und löst sie in 300 ml 2n Salzsäure. Die saure Lösung wird mit 2n Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 400 g Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel.

Man fängt jeweils Fraktionen von 700 ml auf.

Das 5-Cyclopropylcarbonyl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-methanol ist in den Fraktionen 3 bis 8 enthalten, die vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Die Verbindung schmilzt, aus Essigsäureäthylester kristallisiert, bei 143 bis 144 .

Eine Lösung von 1, 6 g 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methylbenzimidazol-2-methanol in 93 ml Aceton wird unter Rühren mit 72 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird mit 1, 6 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Die Suspension wird sodann unter vermindertem Druck auf zirka 70 ml eingeengt und durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Dann wird mit 40 ml Wasser nachgewaschen und das wässerige Filtrat mit 2n Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen, in 10 ml kaltem Methanol suspendiert und
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Claims

6-dimPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel EMI18.1 worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist, R, einen aliphatischen cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph einen den Rest enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI18.2 worin X einen zu der Gruppe R oxydierbaren Rest bedeutet, und R1, Ph, R. und R die obigen Bedeutungen haben oder einem Salz davon, X zu der Gruppe R oxydiert und, wenn erwünscht, a) in einer Verbindung der Formel (I) die Reste R,,

R und/oder R in hievon verschiedene Reste Ri, R und/oder R umwandelt und/oder b) ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R gegebenenfalls verestertes Carboxy ist und R,, Ph und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin X Formyl oder veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, und Formyl zu Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl zu verestertem Carboxy oxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Formyl ist, in situ bildet, indem man die entsprechende Hydroxymethylverbindung der Formel EMI18.3 oxydiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) in situ bildet, indem man einen entsprechenden Ester der Formel EMI18.4 worin X, in Derivatform vorliegendes Formyl oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, hydrolysiert und die im letztgenannten Falle primär gebildete Hydroxymethylgruppe oxydiert. <Desc/Clms Page number 19>

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, Ru Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R, -C (=O) - enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,

2-Phenylen steht, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalk- EMI19.1 oxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, herstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R :, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel R,-C(=O)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyloder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl be- EMI19.2 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 worin R'Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Nieder- alkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, R für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff,

Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI20.2 worin R'Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy amidiertes Carboxy bedeutet, R, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatome oder Phenyl darstellt, Ri four Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff,

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (Ia), worin R' Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, R'Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der EMI20.3 stellt.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (Ia), worin R'für Carboxy steht, R\ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest Rl-C(=O)- die 5-und ein Niederalkylrest R, die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt, herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch <Desc/Clms Page number 21> geeignete Wahl der Ausangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2carbonsäure herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-car- bonsäure herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6) -Butyrylbenzimidazol-2-car- bonsäure herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangssstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-chlorbenzimidazol- -2-carbonsäure herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-chlorbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol- - 2-carbonsäure herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methoxybenzimidazol- - 2-carbonsäure herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methoxybenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1, 6-Dimethyl-5-önanthylbenzimid- azol-2-carbonsäure herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1, 6-Dimethyl-3-valerylbenzimidazol- - 2-carbonsäure herstellt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch EMI21.1 imidazol-2-carbonsäure herstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Acetyl-l-n-butylbenzimidazol-2- <Desc/Clms Page number 22> - carbonsäure herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1-n-Butyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol- - 2-carbonsäureäthylester herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol- - Z-carbonsäureäthylester herstellt.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Benzoylbenzimidazol-2-car- bonsäure herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Benzoyl-l-methylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methoxy-1-methylbenz- imidazol-2-carbonsäure herstellt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch EMI22.1 6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-l, 6-dimethylbenzimid- azol-2-carbonsäureisopropylester herstellt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5,7, 9,11, 12,14, 16,18, 20, 22, 24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in Form ihrer Salze herstellt.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 6,8, 10,13, 15, 17, 19, 21,23, 25 und 27 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in Form ihrer Salze herstellt.

44. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze herstellt.

45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze herstellt.