AT374461B

AT374461B - Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT374461B
Application number: AT165180A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA165180A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
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worin R eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest R,-C(=O)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

In veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind unter anderem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenyl-niederalkoxy, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.

Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste R, bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl. Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Ri sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl Ri.

Ausser durch den Rest der Formel RI-C (=0) kann 1, 2-Phenylen zusätzlich, unter anderem durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
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Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylamino-niederalkoxy ist insbesondere 2-und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z. B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxy-propyloxy oder 2, 3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z. B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxy- - propyloxy, bzw. Diniederalkylamino-niederalkoxy, z. B. Dimethylamino-oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
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Brom.

Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1, 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvenyl, Allyl, 2- oder 3-Methylallyl oder 3, 3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl, oder 2-oder 3-Methylthio-oder 2-oder 3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyloder 2- oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, l-oder 2-Me- thylsulfonyl-oder l-oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B.

Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder 2-Phenylsulfinyl-, oder l-oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0, 03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird.

Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratten im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 100 ig/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1, 0 bis etwa 100 ug/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei
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stellt werden. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z. B.

Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z. B.

Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Diniederamino-niederalkoxy aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituier-
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Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wie Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.

Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl,
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tution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R'in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, aufweisendes verestertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R'i insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.

Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinyl-niederalkyl, worin die Niederalkylreste bis
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nylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio-oder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, R2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und Ra Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B.

Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel RI -C (=0) - und die Gruppe Rs, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5-und die 6-Stellung des Benzimidazolringes, einnehmen können, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ra Wasserstoff, R z Äthyl und R" Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (I), worin R" für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia),

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und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolringes einnehmen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (la),
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fürR für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, darstellt, wobei der Rest Rj-C (=0)- die 5-und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolringes einnimmt. Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
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X bedeutet beispielsweise Formyl oder gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegendes Carboxy.

Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) kommen beispielsweise Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z. B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.
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säuretriamid, oder Diisoamylboran in Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z. B. bei etwa 0 bis etwa 100 C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff zu Hydroxymethyl reduziert werden.

Gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegendes Carboxy X kann z. B. durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z. B. als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Boran, z. B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex. Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z. B. von Thioharnstoff.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) werden beispielsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes 1, 2-Phenylendiamin der Formel

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oder ein Säureadditionssalz davon, z. B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel
X-COOH, (IV) worin X in Derivatform, z. B. als Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal, vorliegendes Formyl oder verestertes Carboxy bedeutet, oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, davon, z. B. mit einer Diniederalkoxyessigsäure oder mit Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.

B. von Methanol oder Äthanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 160oC, z. B. auf etwa 110 bis etwa 140 C, und anschliessend die Gruppe X in Freiheit setzt, z. B. hydrolytisch. Die 1, 2-Phenylendi- amine der Formel (III) können beispielsweise durch übliche Reduktion, wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktiviertem Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischem Milieu, z. B. durch Raney-Nickel in Methanol oder Äthanol, katalytisch aktiviertem Wasserstoff, der entsprechenden 1, 2-Nitranilinverbindung der Formel
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reduzieren und den Ester zur Säure reduzieren und diese gewünschtenfalls halogenieren.

Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel (II) zu verwendenden 1, 2-Nitranilinverbindungen der Formel (V) können, sofern sie nicht bekannt sind, z. B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher
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mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R,-CO-Ph (Cl)-NO :. mit Ammoniak oder einem Amin der Formel RsNHz umsetzt.

Ausgangsstoffe der Formel (II), in denen X Formyl bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel
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worin X'acetalisiertes Formyl und Y eine Gruppe -M-Hal oder -M/2, Mein Metallatom der Gruppe II des Periodensystems der Elemente und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Säure

der Formel R,-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, wie dem Chlorid oder vor allem Nitril, davon umsetzt und gegebenenfalls eine primäre gebildete Gruppe der Formel - C {=NH) -R1, z. B. unter milder Säurekatalyse, hydrolisiert.

Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (VI) werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, Hal durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall,
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können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel Malz, z. B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden. Die Überführung von Y, in die genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel (II), worin X für Formyl steht, auch erhalten,
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ter Weise, z. B. durch Hydrolyse in die Formylgruppe X umwandeln kann.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1, 2-Diolen abgeleitete Epoxyd. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids oder-alkoholats, z.

B. von Natriumhydrid oder Natriummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z. B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel (I), in der R Hydroxymethyl ist, dieses
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oder einem Ester, wie Niederalkyl- oder p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z. B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z. B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholats, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in üblicher Weise, z.

B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem
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Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Bei den die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthaltenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
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B.Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée- - Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat

oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B.

Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können.

Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.

An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
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B.- Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons,

welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragant gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, je nach Applikationsform, von etwa 2 bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und 80% d. Th.

Beispiel 1 : 5 g roher 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd werden in 30 ml Äthanol und 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und zu einer unter Stickstoff gerührten, auf 10'gekühlten Suspension von 1 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss nachgerührt. Dann wird mit 10 ml Wasser versetzt, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Man erhält das 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol vom Schmp. 142 .

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden : 2, 06 g 3-Butyryl-4-methyl-6-methylaminoanilin werden in 40 ml 6 n Salzsäure gelöst, mit 2, 6 g Dichloressigsäure versetzt und 5 h am Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Wasser, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dampft ein und erhält rohes 5-Butyryl-2-dichlormethyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol. 2 g derselben werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Natriumäthylatlösung (erhalten durch Auflösen von 0, 5 g Natrium in 50 ml Äthanol) versetzt. Man erhitzt 2 h zum Rückfluss, destilliert den Alkohol ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf und wäscht mit Wasser.
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auf 900 erhitzt, Man dampft ein und kristallisiert aus Petroläther um.

Man erhält den 5-Butyryl- - l, 6-dimethyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd vom Schmp. 117 bis 1180.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen :

5-Butyryl-1-äthyl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 152 bis 1540 5-Acetyl-1-butyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 121 bis 1240 5-Butyryl-1-butyl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 78 bis 810 5 (6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 226 bis 227 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 168 bis 172 5-Butyryl-l-methyl-6-methoxy-benzimidazol-2-methanol, Fp. 179 bis 1840 5-Cyclopropylcarbonyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Fp. 143 bis 1440
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6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Fp.herstellen.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acyl-benzimidazol-2-derivaten der Formel
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worin R eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R, einen alipha-
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der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen zu Hydroxymethyl reduzierbaren Rest bedeutet, und RI'Ph und R2 obige Bedeutungen haben oder einem Salz davon, X zu Hydroxymethyl reduziert, und, wenn erwünscht, in einer Verbindung der Formel (I) die Reste Ri, R : und/oder R in hievon verschiedene Reste Ri, R2 und/oder R umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Hydroxymethyl ist und RI, Ph und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) ausgeht, worin X Formyl bedeutet. <Desc/Clms Page number 10>

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy oder Diniederalkylamino-niederalkoxy aufweisendes verestertes oder veräthertes Hydroxymethyl, oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R :

Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest EMI10.1

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw.

Alkoxyteil aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen bis Atomnummer 35 substituiertes Benzyl- EMI10.2 alkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R :

Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Ri-C (=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI10.3 worin RI Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylamino-niederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Ri Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, EMI10.4 atome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, Ri für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,

Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, mit der Massgabe, dass Ri mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, R' Äthyl und R'Acetoxymethyl bedeutet, herstellt. <Desc/Clms Page number 11>

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI11.1 worin R'Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und, mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5 (6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5 (6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2- - methanol herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1, 6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-metha- nol herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2- - methanol herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol- - 2-methanol herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol herstellt. <Desc/Clms Page number 12>

20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl-benz- imidazol herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5 (6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 5-Cyclopropylcarbonyl-l, 6-dimethyl-benzimidazol-2 -methanol herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l, 6-dimethyl- - benzimidazol herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen das 1,6-Dimethyl-5-önanthyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen 5-Butyryl-l, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.