CH640526A5

CH640526A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.

Info

Publication number: CH640526A5
Application number: CH156883A
Authority: CH
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1983-03-22
Publication date: 1984-01-13
Also published as: SE7709733L; ATA586280A; DK385677A; LU75688A1; ES471746A1; GR71904B; FR2364913B1; AT372955B; AR218878A1; AT371459B; CH642650A5; ES471743A1; HK13083A; JPS5340774A; SU784771A3; SE437026B; CH635092A5; ATA151981A; IL52857A0; AR231539A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

O Ra X

II I /

R_C-N-Ph (I),

O

worin R verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5-gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z.B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cycloaliphatischer Alkohol, z.B. ein 5- bis 8-gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopro-poxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniedralkoxy-, vor allem a- und ß-Phe-s nylniederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z.B. Benzyloxy- und a-sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8-gliedriges Cyclo-alkoxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und 10 Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbocy-clischen oder heterocyclischen aromatischen Systems ist, beispielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes 15 Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phe-noxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, 20 sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenen-25 falls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl 30 oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z.B. 5- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z.B. methyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7-gliedriges 35 Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie N-Methyl-, N,N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenen-40 falls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylnieder-alkylcarbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-(l- oder 2-Phen-äthyl)-carbamyl oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-lino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z.B. 4-Methyl-piperazinocarbonyl.

45 Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatome durch eine Gruppe -OX- der angegebenen Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest so substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl-, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarbamyl sowie Gruppen der Formel

55

X

/ \ -CONRj-Ph O

zu nennen.

Die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z.B. einen 60 oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z.B. Methoxy, Halogene, wie die nachstehenden, z.B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

65 Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise

640526

Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z.B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phenoxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5-gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen-1,4, Pentylen-1,5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus.

Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Niederalkylrest, ein cyclo-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder Cycloal-kenyl, z.B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiel für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy- und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder 6-gliedriger, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein- oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, z.B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m-, oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaromatischen Alkoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten, Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht kommen, wie Pyridyl-2, -3 oder -4,6-Methylpyridyl-2,6-Methoxypyridyl-2- oder 3-Thienyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederlakoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopro-poxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ri und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Gooseund Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z.B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro [vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck], Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktionsmo-dellen hochaktiv, wie sich z.B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i.v. anhand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i.v. anhand der durch IgG-Antikörper indu-, zierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3-enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

640 526

Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

Ri

Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin Ro Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen s bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 10 1,2-Phenylen bedeutet, R'i Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, bedeutet, is andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Ro und Ph' die vorstehenden Bedeutungen haben und R' 1 und R'2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.

20 Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

R,

'4 R

/"3

25 6\ fi \ / \ • « *

1 il 1

(Ic),

R_

0 0

0

II /

R -C-NH-Pn' 1 o \ ?..

V\>

(Ia) ,

andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

30 worin einer der Reste Re und R7 eine Gruppe der Formel R'o -CO-NH-, in der R'o Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander 35 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

40

0 / 11 /

R -C-NH-Pn' o \

•x/'

o/ "V.

R'-Ph

(Ib) ,

,X

•0

(HI),

worin jeweils Ro Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, zusätzliches gegebenenfalls wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R' 1 und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R'i Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R' 2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl R', zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R'i und/oder R'z Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur

4s worin R' eine Gruppe der formel X1-NR3- und Xi eine abgewandelte Oxalgruppe bedeutet, die als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoäther-, Orthoester- oder Esterhalogenidgruppierung oder zusätzlich als a-Carbonyl-gruppierung Thioxomethylen aufweist, R' durch Hydrolyse 50 in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Iminoäthergruppierungen sind z.B. Niederalkyl- oder Niederalkyleniminoäthergruppierungen, z.B. Methoxy- oder 55 Äthoxyiminomethylen, 4,4- oder 5,5-Dimethyloxazolinyl-(2) oder 4,6,6-Trimethyl-dihydro-oxazinyl-(2). Orthoestergruppierungen sind z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol verätherte Orthosäuregruppierungen, wie Tritìo nideralkoxy-, Niederalkoxyhalogenmethylengruppen, vor allem Trimethoxy- oder Triäthoxymethyl oder Äthoxydi-chlormethyl. Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoäther-, Orthoester- oder Esterhalogenidgruppierung oder zusätzlich als funktionell abgewandelte a-Carbo-65 nylgruppe Thioxomethylen aufweisende Gruppen Xi können zu veresterten Oxalogruppen hydrolysiert werden.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen

640 526

6

oder vorzugsweise sauren Hydrolysemittels, wie eines Alkali-metallhydroxydes, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,

oder vorzugsweise einer Protonensäure, vorzugsweise einer Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. von Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man weiterhin gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Ri und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederal-kylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z.B. einer Niederalkoxygruppe, Ri und/oder R2, veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl-oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. mit p-Toluol-, p-Brom-benzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoal-kane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederal-kylchloride, -jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederal-kylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylflu-orsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, p-toluol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansul-fonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit, vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Tetra-hydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthyl-amin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhy-droxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkyl-halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/ Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50 bis 150°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und + 100°C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R2 in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol oder Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R2 und/oder vor allem Ri durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe R2 und/ oder vor allem Ri in üblicher Weise, z.B. thermisch, decarbo-xylieren oder die Acylgruppe Ri einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z.B. von verdünnter Natronlauge oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematge-mische, vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, worin Ri und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbin-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

640526

düngen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel III können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel

X

H-NRs-Ph

\

(II)

O

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z.B. der Formel Xi-OH (lila) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R0-NR3- bedeutet, überführt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila sind vor allem eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z.B. Carbamyl oder Imidazolyl-l-car-bonyl, oder Halogencarbonyl, z.B. Chlor- oder Bromcar-bonyl, oder eine Gruppe der Formel -CON3 oder CON2® Hale enthaltende Säurederivate. Als Beispiel für Säuren der Formel lila und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt:

Als funktionelle Derivate von Säuren der Formel lila kommen z.B. Triniederalkoxy- und Dihalogenniederalkoxy-essigsäureniederalkylester, wie Oxalsäuretetraäthylester oder Dichloroxalsäurediäthylester, Oxalsäureiminodialkylester, wie Oxalsäuremono- oder -diiminodiäthylester, in Frage.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel lila und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbin-denenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z.B. von Phos-phorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 100°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff.

Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Imino-äthergruppe aufweisende funktionell abgewandelte Oxalo-gruppen können umgehend von der entsprechenden Cyano-carbonylverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, z.B. Aminoniederalkanol, hergestellt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze s davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch 10 anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von 15 etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.

20 Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen 25 Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeiten.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie 30 Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, 35 Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvi-nylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu-40 lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstereat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, 45 welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten 50 Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

55 Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lac-60 tose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstereat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraf-finöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspen-65 diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse

640 526

8

bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

3,1 g 7-(Äthoxy-iminooxaloamino)-4-methyl-cumarin-hydrochlorid werden in 25 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser gegeben und über Ncht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Dioxan ausgeschüttelt, die organische

Phase über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstands aus Aceton erhält man das 7-Äthoxyoxalyl-amino-4-methyl-cumarin vom Smp. 218-220°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

1,75 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden in 25 ml Dimeth-ylformamid gelöst und mit 1,2 g Triäthylamin versetzt. Dazu gibt man unter Rühren 1 g Cyanoameisensäure in 10 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die Suspension wird abgenutscht und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 7-Cyanoformylamino-4-methyl-cumarin.

In eine Lösung von 2,28 g 7-Cyanoformylamino-4-methyl-cumarin in 20 ml wasserfreies Methanol wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird anschliessend mit Pentan/Ether gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 7-(Äthoxy-iminooxa-loamino)-4-methyl-cumarin.

Beispiel 2:

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:

4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp.

222-225°,

8-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. über 300°, 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°,

6-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 239-241°,

7-Methoxyoxalylamino-3-methyl-flavon, Fp. 239°, 7-Äthoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 218-220°,

7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°, N-Äthyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin,

Fp. 136-138°,

N-Methyl-7-methoxyoxalyIamino-4-methyl-cumarin, Fp. 164-165°,

8-Methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 228-229°,

6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°,

6-Methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp.

240-242°,

8-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 222-223°,

7-Methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 216°,

3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. über 248°,

3-Acetyl-7-methoxyoxalylamin-4-methyl-cumarin, 3-Carboxy-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 3-Acetyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 205-206°,

Anwendungsbeispiele:

Präparat 1:

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin 100 g

Lactose 50 g

Weizenstärke 73 g

Kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser q.s.

Das 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin wird mit s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

640526

einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1 -2 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2:

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

5

Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Kompo-lo nenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbindung der Beispiele 1-2 als Ziel Verbindungen hergestellt werden.

15

Präparat 4:

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin 2000 mg 25

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen, enthaltend eine der in den Beispielen genannten Zielverbindungen als Wirkstoff, hergestellt werden.

Präparat 3:

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoff kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

30 In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Ziel Verbindung gemäss einem der Beispiele hergestellt werden.

Präparat 5:

35 Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

40 Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-

cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalyl-amino-cumarin-natrium

Herstellung

45 Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapeln enthaltend jeweils eine andere Ziel Verbindung gemäss einem der 2000 mg so Beispiele 1-2 hergestellt werden.

B

Claims

640526

1« 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

R'

R

u / 11 /

-C-NII-Ph1

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3-enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalka-noyl, Benzoyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, H;, < iroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

2

(la),

worin R' eine Gruppe der Formel X1-NR3- und Xi eine abgewandelte Oxalgruppe bedeutet, die als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoäther-, Orthoester- oder Esterhalogenidgruppierung oder zusätzlich als a-Carbonyl-gruppierung Thioxomethylen aufweist, R' durch Hydrolyse in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

O R.3

R-C-N-Ph

X

o

(I),

worin R verestertes Carboxy bedeutet, PH die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5-glied-riges Niederlakylen bedeutet und R2 auch gegebenenfalls ver-äthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

R'-Ph

X

O

(HI),

oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einer Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy s bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.

3

640526

beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu

4 C-Atomen, Hydroxy, oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'i Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff20 worin jeweils Ro Niederalkoxycarbonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R' 1 25 und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R' 1 Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen 30 hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro, zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R' 1 und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy 35 und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

40

0 II

R -C o

0 II

45

0

\ /

»

II

A«

R. ' '1

(Ib),

worin jeweils Ro Niederalkoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl bedeutet, Ph' die Gruppe Roso CO-NH- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'i und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R' 1 Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie 55 nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro, zusätzlich substituiertem 1,2-Phe-60 nylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R' 1 und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-65 zeichnet, dass man Verbindungen der im Patentanspruch 4 definierten allgemeinen Formel Ia, worin Ro Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen oder a- oder ß-Phenylnieder-alkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet, Ph' die,

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic

R4

R6\ /\ /\ /*3 • • •

I II I

RA/V\i

(Ic),

worin einer der Reste Re und R7 eine Gruppe der Formel R'o-CO-NH-, in der R'o Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalyl-amino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.