AT374465B

AT374465B - Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze

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Publication number: AT374465B
Application number: AT165380A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1984-04-25
Also published as: ATA165380A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acylbenzimidazol-2- - derivaten der Formel
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worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist, R ; einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest Ri-C (=0)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass RI mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.
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In verestertem Carboxy bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z. B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind unter anderem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z. B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können. Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste R, bzw. Ru sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl.

Substituenten sind z. B. Hydroxy, Niederalkoxy. Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R, sowie Niederalkyl R2'fer- ner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl Ri.

Ausser durch den Rest der Formel R,-C(=O) kann 1, 2 Phenylen zusätzlich, unter anderem durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z. B. Methoxy ; Äthoxy ;' n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy oder l-oder 2-Phenyläthoxy.
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Brom.

Niederalkylen ist z. B. 1, 4-Butylen, 1. 5-Pentylen oder 1, 6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvinyl, Allyl, 2-oder 3-Methylallyl oder 3, 3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z. B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z. B. Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl
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oder 2-oder 3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, l-oder 2-Methylsulfonyl-oder l-oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 2-oder 3-Methylsulfonyl oder 2-oder 3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Phenylthio-. Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylmethyl, oder l-oder 2-Phenylthio-, l-oder
2-Phenylsulfinyl-, oder l-oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel (1), worin R für Carboxy steht, mit Basen ; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B.

Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0, 03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird.

Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch an Hand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 100 pg/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z. B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1, 0 bis etwa 100 pg/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als. Hemmer von allergischen Reaktionen, z.

B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z. B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z. B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Ri-C (=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare,

von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2, 3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy steht, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl. Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylniederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B.

Methoxy-,. Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder
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oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- odersulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Phenylsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthylvinyl, oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, Rz Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, dar-
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atomen, z. B. Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B.

Chlor oder Brom, substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R,-C(=O)- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4-oder 5-Stellung des 1, 2-Phenylenrestes einnimmt, und Salzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin RI, in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, aufweisendes verestertes Carboxy
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B.alkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.

B. Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-. 2-Phenylthio- oder 2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio- oder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl oder Phenyl darstellt, R insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und Ra Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methoxy, Hydroxy oder
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geeigneten, vorzugsweise die 5-und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel (Ia), worin RI für Carboxy steht, mit Basen.
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Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert. Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, Ra insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, steht, und Ra Wasserstoff, Niederalkyl mit-bis und mit 4 Kohlenstoffatomen. z. B. Methyl. Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R\-C (=0)- und R,. falls dieser von Wasserstoff verschieden ist. vorzugsweise die 5-bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel (la). worin R'für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Ver-

bindungen der Formel (I).

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z. B. erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel (II)
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worin R" eine Gruppe R oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxymethyl bedeutet,
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verestertem Carboxy oxydiert und, wenn erwünscht, a) in einer Verbindung der Formel (1) die Reste R ;. R und/oder R in hievon verschiedene Reste R,, R und/oder R umwandelt und/oder b) eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel (II) kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z. B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls ver- äthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z. B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.
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;-CH (OH)-Gruppe,bindungen, vorzugsweise Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltende oxydierende Verbindungen in
Betracht. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Ver- dünnungsmittels, z. B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässerigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.

B. in einem Temperaturenbereich von etwa
0 bis etwa 80 C.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel (II) können z. B. hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Chlorbenzol der Formel
H-PhH-Cl durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R1, -COHal oder (B, Cc 20 in Gegenwart
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R1-CO-Ph (Cl) -N02 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt und eine entsprechende, so erhätliche Verbindung der Formel R1-C (=0)-Ph (NHR,)-NO, unter milden Bedingungen, z.

B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, und unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen reduziert, die so erhältliche Verbindung der Formel R1-CH(OH)-Ph(NHR2)-NH2 mit einer Säure der Formel R"-COOH oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon, z. B. mit Glykolsäure, kondensiert. In analoger Weise können auch die erwähnten Verbindungen der Formel
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hergestellt werden, indem man das Nitroacylzwischenprodukt der Formel RI-0 (=0)-Ph (NHR2)-NO" in üblicher Weise, z. B. mit Zink in Essigsäure, zu der entsprechenden Verbindung der Formel R1-CHa-Ph (NHR2) -NH2 reduziert und diese in der angegebenen Weise weiterumsetzt.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise

in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel (I), worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N, N-Diniederalkylformamidacetal, z. B. N, N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N, N-Dimethylformamidmethosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxoniumtetrafluoroborat oder-hexafluorphosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.

B. mit Diäthyl (pyro)-carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z. B. Äthylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z. B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z. B. mit einer starken Säure. wie einem entsprechenden Halogenid, z.

B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel (I), worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel (1), worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, bilden kann. mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel (I) gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel (1), worin R z.

B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z. B. das 2, 3-Epoxypropylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2, 3-Epoxypropyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2, 3-Dihydroxypropyloxygruppierung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel (I), worin R für verestertes Carboxy, z. B. auch p-Nitrobzw. 2, 4-Dinitrophenoxy- oder -benzyloxycarbonyl steht. kann dieses durch Umesterung, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

Die Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist Ra Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel
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dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy steht.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, unter anderem durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Bei den die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthaltenden pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Solche pharmazeutischen Präparate sind z. B. Präparate in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal' (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösung- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.

Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat. ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie
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glykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft restistenen Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder. zur Herstellung von Magen-
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resistenten Überzügen.dosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als

Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form. z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B.

Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-öl- - Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten).

für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragant ge-
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arabikum, enthalten.

Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und etwa 80% d. Th.
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Man lässt 2 h bei +5 und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert vom Braunstein ab, zieht das Aceton unter vermindertem Druck ab, extrahiert erschöpfend mit Essigsäureäthylester. trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck stark ein und reibt mit Cyclohexan an. Man erhält den 5-Butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 106 bis 108 .

Das Ausgangsmaterial kann z. B. erhalten werden, indem man 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro- - butyrophenon mit Palladium auf Kohle bei Normaldruck und bei 25 bis 50" hydriert, das so erhaltene 3- (l-HydroxybutyI)-4-methyl-2-methylaminoanilin in Gegenwart von verdünnter Salzsäure mit Äthoxyessigsäure zum 6- (1-Hydroxybutyl)-1, 6-dimathyl-2-äthoxymethylbenzimidazol kondensiert,

wobei man erforderlichenfalls zur Hydrolyse von gegebenenfalls gebildetem 5- (1-Chlorbutyl) -1, 6- - dimethyl-2-äthoxymethylbenzimidazol mit wässeriger Kaliumacetatlösung nachbehandelt.

Beispiel 2: 28.3 g 5-(1-Hydroxybutyl)-6-methylbenzimidazol-1-carbonsäurethylester werden in einem Gemisch von 1000 ml Aceton und 250 ml Wasser gelöst, auf 0 gekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 12. 2 g Kaliumpermanganat versetzt. Man lässt 2 h bei 0 bis +50 und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, zieht mit Essigsäureäthylester aus, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den 5-Butyl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäurethylester vom Smp. 142 bis 144 . Das Ausgangsmaterial kann z.

B. durch Umsetzung von 2-Methyl-3-amino-4-nitrobutyrophenon mit Oxalsäurediäthylester und Hydrierung des so erhältlichen 4-Butyryl-2-nitrooxanilsäureäthylester mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt werden.

Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ferner
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6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäureisopropylester,2800),
5-Acetyl-1-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 135 ,
5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 900 (Zers. ),
5-Butyryl-6-chlor-1-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90 (Zers.),
1,6-Dimethyl-5-valeroylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 88 bis 90 (Zers. ),
1-Äthyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 80 bis 840 (Zers.), 5-Acetyl-l-butylbenzimidazol-Z-carbonsäure, Smp. 75 bis 780 (Zers.),
1-Butyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 70 bis 75" (Zers.), 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-carbonsäureäthylester, Smp.

115 bis 1170,
5-Butyryl-6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 85 bis 89 (Zers.),
5-Cycloprpylcarbonyl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 98 bis 100 (Zers. ),
5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 127 bis 1370, 5 (6) -Valeroylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 1450,
5-Valeroyl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 1320 (Zers.), 5 (6)-Butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 152 bis 1540,
5-Butyryl-6-methoxybenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 85 bis 880 (Zers.), 5-Butyryl-6-chlorbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90 bis 93 (Zers.) herstellen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen benz-Acylbenzimidazol-2-derivaten der Formel EMI8.2 worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist. R, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt. R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest Ri-C (=0)- enthaltende 1, 2-Phenylengruppe darstellt.

und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 einewünscht, a) in einer Verbindung der Formel (I) die Reste R" R2 undloder R in hievon verschiedene Reste R" R2 undloder Rumwandelt undloder b) ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) in situ bildet, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel EMI9.3 die Gruppe der Formel F-CH-zur entsprechenden Gruppe der Formel R, -CH (OH) - oxydiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln EMI9.4

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in wasserhaltigem Aceton oder Pyridin als Lösungsmittel arbeitet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy steht. R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl.

Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl. gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R,-C(=O)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes 1, 2-Phenylen steht, herstellt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (1), worin R für Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy steht, R Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-.

Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylniederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylniederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel RI-0 (=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.

Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, herstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch <Desc/Clms Page number 10> geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel EMI10.1 worin R'Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, R} Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Nieder- alkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, R, für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen Verbindungen der Formel (Ia), worin R'Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy bedeutet, RI, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, Rl für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol- - 2-carbonsäure herstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Valerylbenzimidazol-2-carbon- säure herstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1, 6-Dimethyl-5-oenanthylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Butyrylbenzimidazol-2-carbon- säure herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-chlorbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Acetyl-l-methylbenzimidazol- -2-carbonsäure herstellt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol- -2-carbonsäure herstellt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die l, 6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol- <Desc/Clms Page number 11> - 2-carbonsäure herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1-Äthyl-5-butyryl-6-methyl- benzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Acetyl-1-n-butylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 1-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl- EMI11.1 geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol- - 2-carbonsäureäthylester herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-1, 6-dimethylbenzimidazol- - 2-carbonsäureäthylester herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen den 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol- - 2-carbonsäureäthylester herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5 (6)-Benzoylbenzimidazol-2-carbon- säure herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Benzoyl-l-methylbenzimidazol-2- - carbonsäure herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Butyryl-6-methoxy-1-methylbenz- imidazol-2-carbonsäure herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensmassnahmen die 5-Cyclopropylcarbonyl-1, 6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften in Form ihrer Salze herstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze herstellt.