AT363934B

AT363934B - Verfahren zur herstellung neuer 3-oxaloamino-4oxo-4h-1-benzopyranderivate

Info

Publication number: AT363934B
Application number: AT153980A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-07-15
Filing date: 1980-03-21
Publication date: 1981-09-10
Also published as: ATA153980A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyranderivate der Formel
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worin Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, R Carboxy oder Hydroxymethyl dar- stellt und R 1 Wasserstoff, Niederalkyl, 3-bis 8-gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder ge- gebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen- und/oder Trifluormethyl substituiertes Phe- nyl bzw. Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen kann ein-oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten beispielsweise aliphatische Reste, wie Niederalkyl oder an zwei benachbarte
C-Atome gebundenes Niederalkylen, Acylreste, wie Niederalkanoyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy oder an zwei benachbarte C-Atome gebundenes Niederalkylendioxy oder Halogen, und Trifluormethyl in Betracht kommen.

Als Beispiele für Reste R 1 sind insbesondere zu nennen : Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyl, ferner Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Ein gegebenenfalls substituierter aromati- scher Kohlenwasserstoffrest (Arylrest) ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl.

Vor- und nachstehend gilt: Mit "nieder" bezeichnete organische Verbindungen oder Reste weisen bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Phenylniederalkyl und Phenylniederalkoxy ist beispielsweise gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen, z. B. die nachstehend genannten, sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, moder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2, 4-, 3, 5- oder 2, 6-Dichlorphenyl.

Niederalkyl ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.-, iso-oder tert. Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeroyl, Pivaloyl oder Capryl.

Hydroxyniederalkoxy weist bis zu 3, vorzugsweise in höherer als der c-Stellung gebundene, Hydroxygruppen auf und ist insbesondere 2-oder 3-Hydroxyniederalkoxy, beispielsweise 2-Hydroxy- äthoxy.

Niederalkylen ist beispielsweise 3-bis 5-, vor allem 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen, wie 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen.

Niederalkylendioxy ist beispielsweise 3-bis 4-gliedriges Niederalkylendioxy, beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy oder 1, 3-Propylendioxy.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- (2-hydroxyäthyl) -amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, wie z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg oral bzw. etwa 0, 3 bis etwa 10 mg intravenös im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reak-
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dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren oder durch Hemmung der Histaminfreisetzung, z. B. aus Rattenperitonealzellen in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch.

Allergy [1976] im Druck) erzeugt wird.

Die neuen Verbindungen sind bekannten antiallergisch wirksamen Mitteln ähnlicher Strukturen, z. B. den in der US-PS Nr. 3, 937, 719 beschriebenen, im 1, 2-Phenylenrest durch Alkoxy oder Hydroxyalkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten 2-Oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran- derivaten, wirkungsmässig überlegen.

Die Verbindungen, welche gemäss der Erfindung herstellbar sind, sind dementsprechend vorzüglich verwendbar als Hemmer allergischer Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe
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andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Kunjunktivitis, Urticaria und Ekzeme.

Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet und Ph und R, die angegebenen Bedeutungen haben, oder worin Ph durch Acyl, Hydroxyniederalkoxy oder Trifluormethyl monosubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyniederalkoxy und/oder Hydroxy oder an zwei benachbarten C-Atomen durch Niederalkylen oder Niederalkylendioxy disubstituiertes 1, 2-Phenylen darstellt und R und R, die angegebenen Bedeutungen haben, jeweils in Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph gegebenenfalls einoder mehrfach durch aliphatische Reste, Acylreste, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenylgruppen und Phenylen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen, wie 1, 3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxyniederalkoxy, worin die Hydroxygruppe in höherer als der a -Stellung gebunden ist, wie 2-Hydroxyäthoxy, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, Trifluormethyl und/oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen, wie 1, 3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy,
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lendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, und/oder Halogen, wie Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R Carboxy bedeutet, Ph in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1, 3-Propylen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, 3oder 4-gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy und/oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, und Ri Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl. oder Phenyl, ist, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph unsubstituiertes, durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Nieder-
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Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder an zwei benachbarten C-Atomen durch 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1, 3-Propylen, disubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R 1 Wasserstoff darstellt, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R Carboxy bedeutet und R 3 und R 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7, z. B. bis zu 4 C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, bedeuten oder gemeinsam einen Niederalkylen- oder Niederalkylendioxyrest mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1, 3-Propylen, Methylendioxy oder Äthylendioxy, darstellen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R. Carboxy bedeutet und R 3 und R 4 entweder Wasserstoff oder unabhängig voneinander Ct-C-Alkyl, wie Methyl, oder gemeinsam C3- oder C4-Alkylen, wie Propylen-1, 3, darstellen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, 1 einen funktionell abgewandelten Oxalo- oder veresterten oder verätherten Glykoloylrest bedeutet, X 1 durch Solvolyse in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überfuhrt, und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Eine funktionell abgewandelte Oxalogruppe ist beispielsweise eine veresterte oder amidierte Oxalogruppe. Verestertes oder amidiertes Oxalo ist beispielsweise mit einem Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Oxalo, gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Hydroxy oder primäres Amino substituiertes Oxalylamino.

Ein Alkohol aliphatischen Charakters ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiertes Niederalkanol, oder ein cycloaliphatischer Al-
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B.z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a-und ss-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy-und a-sowie ss-Phenäthoxycarbonyl, und 5-bis 8-gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-und Cycloheptyloxycarbonyl.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters als Substituenten einer Carbamylgruppe geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das z. B. durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder z. B. 5-bis 8-gliedrige Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, gegebenenfalls monooxa-,-aza-oder-thianologes 4-bis 7-gliedriges Alkyl, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt : Mono-oder Diniederalkylcarbamyl, z. B. N-Methyl-, N-Äthyl-oder N.

N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkylcarbamyl, wie N-Benzyl-oder N- (1- oder 2-Phenäthyl)-carbamyl, oder Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z. B. 4-Methylpiperazinocarbonyl.

Weitere funktionell abgewandelte Oxalogruppen sind vorzugsweise solche, die als funktionell abgewandelte a-Carbonylgruppierung Thioxomethylen, Iminornethylen oder eine veresterte und/oder verätherte Dihydroxymethylengruppierung und/oder als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine von einer veresterten oder amidierten Carboxygruppe verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe aufweisen. Veresterte und/oder verätherte Dihydroxymethylgruppierungen sind beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, verätherte Dihydroxyrnethylgruppen.

Als Beispiele seien vor allem Dihalogenmethylengruppierungen, wie Dichlormethylen, Niederalkoxyhalogenmethylengruppierungen, wie Methoxy- oder Äthoxychlormethylen, oder Diniederalkoxymethylengruppierungen, wie Dimethoxy- oder Diäthoxymethylen, genannt. Von veresterten oder amidierten Carboxylgruppen verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppierungen sind beispielsweise die Cyanogruppe, anhydrisierte Carboxygruppen, wie Halogen-, z. B. Chlorcarbonyl, Iminoester-, wie Imid- bzw.
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B. Iminochlor-oder4, 4- oder 5, 5-Dimethyloxazolinyl- (2) oder 4, 4, 6-Trimethyl-dihydro-oxazinyl- (2), Amidinogruppen, wie Amidino oder Niederalkyl-, z. B.

Methylamidino, mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, veresterte und/oder mit einem Niederalkanol verätherte Orthosäuregruppierungen, wie Triniederalkoxy-, Niederalkoxydihalogen, oder Trihalogenmethylgruppen, vor allem Trimethoxyoder Triäthoxymethyl, Äthoxydichlormethyl oder Trichlormethyl, oder gegebenenfalls veresterte Thiocarboxylgruppen, wie Niederalkylthiocarbonylgruppen, z. B. Äthylthiocarbonyl. Derartige Gruppen X, können solvolytisch in die Gruppe der Formel R-C (=0)-, z. B. hydrolytisch in die Oxalogruppe, überführt werden.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauren Hydrolysemittels, wie eines Alkalimetallhydroxydes, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder vorzugsweise einer Protonensäure, vor allem einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder einer organischen Carbon- oder Sulfon-
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Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (IV) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel Xl -OH (IVa) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel (IVa) sind beispielsweise eine veresterte, ami-

dierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes
Carbamyl, z. B. Carbamyl, Diniederalkyl. carbamyl oder Imidazolyl-l-carbonyl, oder Halogencarbonyl, z. B. Chlor- oder Bromcarbonyl, enthaltende Säurederivate.

Als Beispiele für Säuren der Formel (IVa) und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt : für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), in denen X, einen zur Gruppe R-C (=0)- solvolysierbaren Rest bedeutet, Oxalylhalogenide, wie Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Triniederalkoxy- und Dihalogen-niederalkoxy- essigsäure-niederalkylester, wie Oxalsäuretetraäthylester oder Dichloroxalsäurediäthylester, Oxalsäureiminodialkylester, wie Oxalsäuremono- oder -diiminodiäthylester, Oxalsäureamidine, wie N-Niederalkyloxalsäureesteramidine, Oxalsäuredithioniederalkyl-, wie-dimethylester, Cyanoformylchlorid und Cyanogen.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Säuren der Formel (IVa) bzw. deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z. B. Phosphorpentoxyd, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z. B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel.

Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z. B. Stickstoff. Als funktionell abgewandelte Carboxygruppe eine Iminoäthergruppierung aufweisende funktionell abgewandelte Oxalogruppen aufweisende Verbindungen der Formel (IV) können ausgehend von der entsprechenden Cyanocarbonylverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol, cyclische Iminoäther durch Behandeln mit einem Niederalkandiol oder Aminoniederalkanol, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV), in denen X, eine gegebenenfalls verätherte oder mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppe bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
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worin X. einen veresterten oder verätherten, solvolytisch in die genannte Gruppe überführbaren Glykoloylrest bedeutet, den Rest Xa solvolytisch in einen Rest R-C (=0)- überführt.

Derartige Gruppen X : sind beispielsweise veresterte oder verätherte sowie von der mit einer Carbonsäure veresterten Glykoloylgruppe verschiedene veresterte Glykoloylgruppen, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, veresterte Glykoloylgruppe, wie Chlor-, Bromoder Jodacetyl. Diese Gruppen können hydrolytisch, z. B. in Gegenwart eines basischen Hydrolysemittels, wie Natronlauge, zur Glykoloylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Salz, z. B. dem Natriumsalz, eines entsprechenden Alkohols bzw. einer entsprechenden Carbonsäure in veräthertes bzw. mit einer Carbonsäure verestertes Glykoloyl überführt werden.

Dabei sind unter veresterten Glykoloylgruppen beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Glykoloylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoylglykoloyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoylglykoloyl. Niederalkanoylglykoloyl ist z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryl-, Valeroyl-, Caproyloder Pivaloylglykoloyl. Als Substituenten von substituierten Benzoylglykoloylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, in Betracht.

Verätherte Glykoloylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol veräthert, wie entsprechende Niederalkoxy- oder Phenyl-
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alkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor. Niederalkoxy hat dabei vorzugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen. Phenylniederalkoxyacetyl ist insbe-
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oder 2-Phenyläthoxyacetyl.2-Dimethyl-oder 2-Diäthylaminoäthoxyacetyl.

Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen der Formel (1), worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, unter anderem durch Behandeln
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geeignetenLösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erfindungsgemäss erhältliche Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Vorzugsweise verwendet man jeweils solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als bevorzugten Erfindungsgegenstand bezeichneten Zielverbindungen führen. Die neuen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbaren Salze davon können in pharmazeutischen Präparaten enthalten sein. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
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kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, z. B. von Mais-, Weizen-, Reisoder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.

Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, DragéeKerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder

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weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppo- sitoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwas- serstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grund- massenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirk- stoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirk- stoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmit- tel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösungen vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.

An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖlEmulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öli- ger.

Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze können als pharmakologisch aktive
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Präparaten, verwendet werden. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch

diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 7, 6 g 3-Methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran in 200 ml Äthanol fügt man 35 ml n-Natronlauge und anschliessend 1, 3 1 Wasser hinzu. Nun erwärmt man unter Rühren 15 min auf 700. Die nunmehr klare Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf p H : : 2 gestellt und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei kristallisiert das 3-Oxalo- amino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 2000 (Zers.) aus.
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Zu einer Lösung von 3, 7 g Triäthylamin und 5 g 3-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran in 100 ml Chloroform fügt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 100 tropfenweise 4, 5 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man 90 min bei Raumtemperatur nachrühren.

Dann verteilt man die Reaktionslösung zwischen dreimal 50 ml Chloroform und 50 ml 2n-Salzsäure. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Äther zur konzentrierten Lösung kristallisiert das 3-Methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 200 bis 2010 aus.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner herstellen : 6-Chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, Fp. 213 bis 2150,
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 1, 95 g 3-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran in 1, 58 g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 1, 36 g Oxalsäuremonoäthylesterchlorid hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird 90 min bei 900 gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gelbliche, feste Eindampfrückstand wird mit Wasser digeriert, abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Äthoxyoxalylamino-6-chlor-4-oxo-4H-1-benzopyran vom Fp. 161 bis 162 .

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2, 7 g 3-Äthoxyoxalylamino-6-chlor-4-oxo-4H-benzopyran in 200 ml 50% igem wässerigem Äthanol wird unter gelegentlichem Erwärmen auf einem Dampfbad bis
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1tionsmischung schlägt zunächst nach Orange und dann nach Weiss um. Es wird weitere 0, 1 n Natronlauge hinzugefügt, bis eine schwache Orangefärbung bestehen bleibt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit n-Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6-Chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 213 bis
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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 1, 95 g 3-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran in 1, 58 g Pyridin und 100 ml Methylenchlorid werden tropfenweise 1, 36 g Oxalsäuremonoäthylesterchlorid hinzugefügt.

Die Reaktionslösung wird 90 min bei 900 gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gelbliche, feste Eindampfrückstand wird mit Wasser digeriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Äthoxyoxalylamino-6-chlor-4H-l-benzopyran vom Fp.

161 bis 162 .

Beispiel 4 : In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von 15, 5 g 3-Äthoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran das 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 195 bis 1970 (aus Äthanol) und ausgehend von 1 g 3-Äthoxyoxalylamino-2-methyl-4-oxo-4H-
EMI8.5

Beispiel 5 : In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von 2, 1 g 3-Äthoxyoxalylamino-3-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran das 7-Methoxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H- - 1-benzopyran vom Fp. 236 bis 238 (aus Äthanol).

Beispiel 6 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 5, 7-Dimethyl- - 3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 2240 (Zers., aus Wasser/Äthanol), ausgehend von 5, 7-Dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran, 6, 7-Dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 205 (aus Wasser/Äthanol), ausgehend von 6, 7-Dimethyl-3-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,

EMI9.1

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Claims

EMI9.2 worin Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, R Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt und R 1 Wasserstoff, Niederalkyl, 3-bis 8-gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw. Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in freier oder in Salzform ausgeht, worin X t einen funktionell abgewandelten Oxalo- oder veresterten oder verätherten Glykoloylrest bedeutet, X, durch Solvolyse in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überführt, und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet und Ph und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin Ph und R, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X, eine funktionell abgewandelte Oxalogruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt und R, Wasserstoff, Niederalkyl, 3-bis 8-gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw. Phenylniederalkyl bedeutet, sowie X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), worin Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, X, die in Anspruch 2 EMI10.2 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw. Phenylniederalkyl darstellt, oder einem Salz davon ausgeht und R der Formel (I) die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), worin Ph durch Acyl, Hydroxyniederalkoxy oder Trifluormethyl monosubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyniederalkoxy und/oder Hydroxy oder an zwei benachbarten C-Atomen durch Niederalkyl oder Niederalkylendioxy disubstituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, X, sowie R der Formel (I) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R I Niederalkyl, 3- bis 8-gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw.

Phenylniederalkyl bedeutet, oder einem Salz davon ausgeht.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), worin Ph gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch aliphatische Reste, Acyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R sowie X, die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz ausgeht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV), worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen, Hydroxy, Niederalkoxy, 2-oder 3-Hydroxyniederalkoxy, 3-oder 4-gliedriges Niederalkylendioxy, Niederalkanoyl und/oder Halogen, substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet sowie X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz ausgeht.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 ausgeht, worin R 3 und R.. unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, Hydroxy oder Halogen bis Atomnummer 35 bedeuten oder gemeinsam einen 3-oder 4-gliedrigen Niederalkylen- oder Nieder- alkylendioxyrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellten und Xt'einen funktioneil abgewandelten Oxalo- oder veresterten oder verätherten Glykoloylrest, R 2 Carboxy, Hydroxymethyl bedeuten, den Rest X,' solvolytisch in die Gruppe R2-C (=0)- überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 8-Methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) aus- geht, worin X, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph in 6-Stel- lung in bezug auf den gebundenen Sauerstoff durch Methyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung von 6, 7-Dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph in bezug auf den gebundenen Sauerstoff in 4-und 5-Stellung durch Methyl substituiertes 1, 2-Phenylen be- deutet.

11. Verfahren zur Herstellung von 5, 7-Dimethyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph in bezug auf den gebundenen Sauerstoff in 3-und 5-Stellung durch Methyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

12. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ri Wasserstoff, Ph in bezug auf den gebundenen Sauerstoff in 4-Stellung durch Chlor und in 5-Stellung durch Methyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

13. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-8-methyl-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph in bezug auf den gebundenen Sauerstoff in 4-Stellung durch Chlor und in 6-Stellung durch Methyl substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

14. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X 1 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph 1, 2-Phenylen bedeutet.

15. Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X, die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und R, Wasserstoff, Ph in 4-Stellung in bezug auf den gebundenen Sauerstoff durch Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

16. Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-3-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach einem der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) aus- EMI11.2 der Ansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV) ausgeht, worin X 1 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und R 1 Wasserstoff, Ph in 4-Stellung in bezug auf den gebundenen Sauerstoff durch Methoxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

<Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 ausgeht, worin Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, Xz eine veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppe darstellt und R I Wasserstoff, Niederalkyl, 3-bis 8-gliedriges Cyclo- EMI12.3 in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

21. Verfahren zur Herstellung von 3-Glykoloylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (IV') ausgeht, worin Z die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung hat, Ph 1, 2-Phenylen und R, Wasserstoff bedeutet.