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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate, insbesondere 3-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivate der Formel
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worin
Ph gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen darstellt,
R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy darstellt und R, Wasserstoff, Niederalkyl, 3- bis 8gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebe- nenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes
Phenyl bzw. Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen kann ein-oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten beispielsweise aliphatische Reste, wie Niederalkyl oder an zwei benachbarte CAtome gebundenes Niederalkylen, Acylreste, wie Niederalkanoyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy oder an zwei benachbarte C-Atome gebundenes Niederalkylendioxy oder Halogen, und Trifluormethyl in Betracht kommen.
Gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy ist beispielsweise mit einem Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Hydroxy oder primäres Amino substituiertes Carbamyl oder vor allem freies Carboxy. Dabei sind unter veresterten Hydroxymethylgruppen beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Hydroxymethylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxymethyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxymethyl. Niederalkanoyloxymethyl ist z. B.
Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Caproyl- oxy- oder Pivaloyloxymethyl. Als Substituenten von substituierten Benzoyloxymethylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Halogen, wie Chlor, in Betracht.
Verätherte Hydroxymethylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol veräthert, wie entsprechende Niederalkoxymethyloder Phenylniederalkoxymethylgruppen. Substituenten von Niederalkoxymethyl sind vor allem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxymethylgruppen, z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor. Niederalkoxy hat dabei vorzugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen. Phenylniederalkoxyme-
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Ein Alkohol aliphatischen Charakters ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiertes Niederalkanol, oder ein cycloaliphatischer Alko-
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B.z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a-und ss-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy-und a-sowie ss-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-und Cycloheptyloxycarbonyl.
In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls heteroanalogen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters als Substituenten einer Carbamylgruppe geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl,
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das z. B. durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder z. B. 5- bis 8glied- riges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -ara- aza-oder-thianaloges 4-bis 7gliedriges Alkyl, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza-oder 3-Thiapentamethylen.
Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt : Mono-oder Diniederalkylcarbamyl, z. B. N-Methyl-, N-Äthyl- oder N, N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkylcarbamyl, wie N-Benzyl-oder N- (1- oder 2-Phenäthyl)-carbamyl, oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z. B. 4-Methylpiperazinocarbonyl.
Als Beispiele für Reste R, sind insbesondere zu nennen : Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyl, ferner Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest (Arylrest) ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Vor- und nachstehend gilt :
Mit "nieder" bezeichnete organische Verbindungen oder Reste weisen bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und können geradkettig oder verzweigt sein. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Phenylniederalkyl und Phenylniederalkoxy ist beispielsweise gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten
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Niederalkyl ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek., iso-oder tert. Butyl.
Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.
Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeroyl, Pivaloyl oder Capryl.
Hydroxyniederalkoxy weist bis zu 3, vorzugsweise in höherer als der a-Stellung gebundene, Hydroxygruppen auf und ist insbesondere 2-oder 3-Hydroxyniederalkoxy, beispielsweise 2-Hydroxy- äthoxy.
Niederalkylen ist beispielsweise 3-bis 5-, vor allem 3-bis 4gliedriges Niederalkylen, wie 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen.
Niederalkylendioxy ist beispielsweise 3-bis 4gliedriges Niederalkylendioxy, beispielsweise Methylendioxy, Äthylendioxy oder 1,3-Propylendioxy.
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mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- (2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, wie z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg oral bzw. etwa 0, 3 bis etwa 10 mg intravenös im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion) gezeigt werden kann. Dieser wird analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969), beschriebenen Methode durchgeführt, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Prog. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren oder durch Hemmung der Histaminfreisetzung, z. B. aus Rattenperitonealzellen in vitro [vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck) erzeugt wird.
Die neuen Verbindungen sind bekannten antiallergisch wirksamen Mitteln ähnlicher Strukturen, z. B. den in der US-PS Nr. 3, 937, 719 beschriebenen, im 1, 2-Phenylenrest durch Alkoxy oder Hydroxyalkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten 2-Oxalo-amino-4-oxo-4H-l-benzo- pyranderivaten, wirkungsmässig überlegen.
Die Verbindungen der Erfindung sind dementsprechend vorzüglich verwendbar als Hemmer allergischer Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen,
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wie Asthma, sowohl extrinsic als auch interinsic Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Kunjunktivitis, Urticaria und Ekzeme.
Die Erfindung betrifft beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I), worin R mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylniederalkanol oder einem cyclo- aliphatischen Alkohol verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet und Ph und R, die angegebenen
Bedeutungen haben, oder worin Ph durch Acyl, Hydroxyniederalkoxy oder Trifluormethyl monosub- stituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyniederalkoxy und/oder Hydroxy oder an zwei benachbarten C-Atomen durch Niederalkylen oder Niederalkylendioxy disubstituiertes
1, 2-Phenylen darstellt, und R und R, die angegebenen Bedeutungen haben, jeweils in freier Form oder in Salzform zur Herstellung derselben, diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem Alkohol aliphatischen Charakters verestertes
Carboxy oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder heteroanalo- gen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Hydroxy oder primäres Amino substituiertes
Carbamyl bedeutet, Ph gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch aliphatische Reste, Acylreste, gege- benenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei als Substi- tuenten von Phenylgruppen und Phenylen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl monosubstituiertes oder in zweiter Linie durch Niederalkyl, Niederalkylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thianiederalkylen disubstituiertes Carbamyl, Hydroxymethyl oder Niederalkoxymethyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen, wie 1,3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxyniederalkoxy, worin die Hydroxygruppe in höherer als der a-Stellung gebunden ist, wie 2-Hydroxyäthoxy, 3-oder 4gliedriges Niederalkylendioxyd, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, Trifluormethyl und/oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,
2-Phenylen bedeutet, und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxyoder Äthoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, mono- oder disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen, wie 1,3-Propylen, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, 2-oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, wie 2-Hydroxyäthoxy, 3-oder 4gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Butyryl, und/oder Halogen, wie Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und R, Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl bedeutet, Ph in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, 3-oder 4gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, 3oder 4gliedriges Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy, Niederalkanoyl mit bis zu- 7 C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy und/oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, und R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl ist, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, Ph unsubstituiertes, durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, und/oder Niederalkanoyl mit
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bis zu 7 C-Atomen, wie Butyryl, oder an zwei benachbarten C-Atomen durch 3-oder 4gliedriges
Niederalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3-Propylen, disubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet und
R, Wasserstoff darstellt, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der i Formel
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worin
Carboxyl bedeutet und
R, und R,, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie
Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, Niederalkanoyl mit bis zu 7, z. B. bis zu 4, C-Atomen, wie Acetyl oder Butyryl, Hydroxy oder Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, bedeuten oder gemeinsam einen
Niederalkylen- oder Niederalkylendioxyrest mit bis zu 4 C-Atomen, wie 1,3- - Propylen, Methylendioxy oder Äthylendioxy, darstellen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin Ru Carboxy bedeutet und R und R entweder Wasserstoff oder unabhängig voneinander C, -C. -Alkyl, wie Methyl, oder gemeinsam C, - oder C. -Alkylen, wie Propylen-1, 3, darstellen, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Salzform.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, einen gegebenenfalls veresterten oder verätherten Glykoloylrest (-CO-CH : OH) bedeutet, X, durch Oxydation in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überführt und gewünschtenfalls in einer so erhältlichen Verbindung der Formel (1), worin R Carboxy bedeutet, R in verestertes oder amidiertes Carboxy umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
Veresterte Glykoloylgruppen sind beispielsweise an der Hydroxygruppe mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder mit einer Carbonsäure, z. B. mit Essigsäure oder der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, veresterte Glykoloylgruppen. Verätherte Glykoloylgruppen sind z. B. Niederalkoxyacetylgruppen.
Die Oxydation der Gruppe X, kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind insbesondere oxydierende Schwermetallverbindungen, wie Silberverbindungen, z. B. Silbernitrat oder Silberpicolinat. Sauerstoffsäuren von Schwermetallen, z. B. von Mangan-IV und-VII, Blei-IV, Chrom-VI oder Eisen-VI, oder von Halogenen bzw. deren Anhydride oder Salze, wie Chromsäure, Chromtrioxyd, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferrat, Natriumjodat, Natriumperjodat oder Bleitetraacetat.
Die Umsetzung mit diesen Oxydationsmitteln erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten
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Lösungsmittel, wie Aceton, Schwefelsäure, Pyridin oder Wasser, oder einem vorzugsweise wässeri- gen, inerten Lösungsmittelgemisch, bei Normaltemperatur oder erforderlichenfalls unter Kühlen oder
Erwärmen, z. B. bei etwa 0 bis etwa 100 C. Die Oxydation von gegebenenfalls verätherten Glykoloyl- gruppen zu gegebenenfalls veresterten Oxalogruppen wird z. B. vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in wässerigem Pyridin oder Aceton bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (IV) sind grösstenteils neu. Sie weisen teilweise neben ihrer Verwendbarkeit als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindun- gen der Formel (I) weitere vorteilhafte Eigenschaften auf. So besitzen Verbindungen der Formel (IV), in denen X, eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Glykoloylgruppe bedeutet, die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, in vergleichbarer Wirkungsstärke, wie die entsprechen- den Verbindungen der Formel (I).
Unter veresterten Glykoloylgruppen sind beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Glykoloylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxyacetyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxyacetyl. Niederalkanoyloxyacetyl ist z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Caproyloxyoder Pivaloyloxyacetyl. Als Substituenten von substituierten Benzoyloxyacetylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, in Betracht.
Verätherte Glykoloylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verätherte Glykoloylgruppen, wie entsprechende Nieder- alkoxyacetyl- oder Phenylniederalkoxyacetylgruppen. Substituenten von Niederalkoxyacetyl sind vor allem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxyacetylgruppen z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor. Niederalkoxy hat dabei vorzugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen. Phenylniederalkoxyacetyl ist insbesondere Benzyloxy- oder 2-Phenyläthoxyacetyl. Diniederalkylaminoniederalkoxyacetyl ist vorzugsweise 2-Dimethyl-oder 2-Diäthylaminoäthoxyacetyl.
Bevorzugte Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind solche, in denen Ph und R, die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und X, : Niederalkoxyacetyl, vor allem mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-oder Äthoxyacetyl, oder vorzugsweise Glykoloyl bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (IV) werden hergestellt vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel
X,-OH (IVa) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.
Funktionelle Derivate von Säuren der Formel (IVa), in denen X, einen zur Gruppe R-C- (=0)oxydierbaren Rest bedeutet, sind beispielsweise Glykolsäure und ihre Niederalkylester bzw. das entsprechende Lactid, Mono- oder Diniederalkoxyessigsäure und deren Niederalkylester, z. B. Äthoxy- oder Diäthoxyessigsäureäthylester, Halogenacetanhydride, wie Chloracetanhydrid oder Chloracetylchlorid und Weinsäure, ferner Cinnamoylchlorid, Acetylchlorid und Glycin. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Säuren der Formel (IVa) bzw. deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrids, z. B. Phosphorpentoxyd, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z.
B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines
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Alkalimetallhydroxydes oder-carbonates, z. B. von Natrium-oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z. B. Stickstoff.
Verbindungen der Formel (IV), in denen X, für Glyoxyloyl steht, können ferner hergestellt werden, indem man eine entsprechende Halogen-, wie Bromacetylverbindung mit Hexamethylentetramin, vorzugsweise in einem wässerigen Alkohol, erhitzt.
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in einer Verbindung der Formel
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worin X einen in die genannte Gruppe X, überführbaren Rest bedeutet, den Rest X. in einen Rest X, überführt und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (IV), worin X, eine gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterte oder verätherte Glykoloylgruppe bedeutet, überführt.
Derartige Gruppen X sind beispielsweise von der gegebenenfalls mit einer Carbonsäure veresterten Glykoloylgruppe verschiedene veresterte Glykoloylgruppen, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, veresterte Glykoloylgruppen, wie Chlor-, Brom- oder Jodacetyl. Diese Gruppen können hydrolytisch, z. B. in Gegenwart eines basischen Hydrolysemittels, wie Natronlauge, zur Glykoloylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Salz, z. B. Natriumsalz, eines entsprechenden Alkohols bzw. einer entsprechenden Carbonsäure in veräthertes bzw. mit einer Carbonsäure verestertes Glykoloyl überführt werden.
Weitere in Gruppen X, überführbare Reste X sind z. B. reduktiv in die Glykoloylgruppe überführbare Reste, wie die gegebenenfalls hydratisierte Glyoxylgruppe, die auch unter den Reaktionsbedingungen aus der gegebenenfalls in Salz- oder Anhydrid- bzw. Esterform vorliegenden Oxalogruppe gebildet oder aus einem Acetyl-, wie Diäthyl- oder Äthylenacetal, hydrolytisch in Freiheit gesetzt werden kann. Als Reduktionsmittel verwendet man z. B. Leicht-oder Dileichtmetallhydride, wie Boran, Diboran, Natriumboranat oder Lithiumanilinoborhydrid.
Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe R in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Diazoniederalkan oder einen Triniederalkyloxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcarboniumsalz, wie-hexachloroantimonat oder - hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Ester, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester, z.
B. einem Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder dessen Carbonat oder Pyrocarbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasser- stoffsäure-oder Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.
Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-,
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Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Carbon-, Phosphorig-, Schwefligoder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösngsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, oder einem Übeschuss des eingesetzten Alkoholderivates, oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Bei der Umsetzung mit einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.
B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium- oder Kalium- oder Calciumhydroxyd oder -carbonat, oder einer tertiären organischen
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formamid, und/oder bei erhöhter Temperatur.
Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von p-Toluolsulfonsäure, oder eines basischen Katalysators, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.
Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z. B. mittels Phosphortrichlorid oder-bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanmethylalkohol, oder mit einem entsprechenden Amin in ein reaktives Amid, z. B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt.
Das erhaltene reaktionsfähige Derivat kann dann in üblicher Weise, z. B. wie nachstehend für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in die freie Carboxylgruppe R oder z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.
Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z. B. von Natrium- oder
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einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer andern veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.
Eine amidierte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-
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Vorzugsweise verwendet man jeweils solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs als bevorzugter Erfindungsgegenstand bezeichneten Zielverbindungen führen. Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, oder parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
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oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventionel- ler Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw.
Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B.
Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B.
Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.
Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisato-
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ren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel.
Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösungen vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels
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Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öli- ger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasen- löcher verabreicht werden, und Nasentropfen,
welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummi arabicum oder Tragacanth gebil- deten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummi arabicum, enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie solle jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 :
Zu einer Lösung von 0, 2 g 3-Glykoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-1-benzo- pyran in 40 ml Aceton und 40 ml Wasser fügt man 0,2 g Kaliumpermanganat hinzu und lässt 40 h bei Raumtemperatur rühren. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, säuert das Filtrat mit 2n Salzsäure an und filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab. Man erhält so 3-Oxaloamino- -4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-1-benzopyran vom Smp. 185 (Zers. ).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Zu 6 g 3-Amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g] -benzopyran werden 7 g Glykolsäure hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h auf 1200 erwärmt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, digeriert mit Wasser, filtriert ab, trocknet und kristallisiert aus 400 ml Äthanol und anschliessend aus wenig Essigsäureäthylester um. Man erhält das 3-Glykoloylamino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-l-benzopyran vom Smp. 199 bis 2000C.
Aus diesem kann man durch übliche Acetylierung mit Acetanhydrid das 3-Acetoxyglykolamino- - 4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahydro-cyclopenta [g]-l-benzopyran vom Smp. 199 bis 2000 herstellen.
Beispiel 2 :
Durch Umsetzung von 3-0xalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran mit der äquimolekularen Menge 2n Natronlauge erhält man das Natriumsalz und durch Umsetzung der genannten Säure, gelöst in hei- ssem Dimethylformamid mit 0, 1m Calciumchloridlösung, das Calciumsalz des 3-Oxaloamino-4-oxo-4H- - 1-benzopyrans, welche bis 300 nicht schmelzen.
Beispiel 3 :
Tabletten, enthaltend 0, 1 g 3-Oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran, werden wie folgt hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> (für <SEP> 1000 <SEP> Tabletten)
<tb> 3-0xyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 73 <SEP> g <SEP>
<tb> Kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Das 3-Oxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyran wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.
Beispiel 4 :
Eine zur Inhalation geeignete, etwa 27%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
3-Oxalamino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 2000 <SEP> g
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäuredinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann werden der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben.
Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
Beispiel 5 :
Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z. B. folgendermassen hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3-Oxyoxalyl- <SEP>
<tb> amino-4-oxo-4H-1-benzopyran <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> vermahlen <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
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Herstellung :
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivate der Formel
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worin
Ph gegebenenfalls substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt,
R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy darstellt und
Rl Wasserstoff, Niederalkyl, 3- bis 8gliedriges Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bzw.
Phenylniederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
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ausgeht, worin
X, einen gegebenenfalls veresterten oder verätherten Glykoloylrest (-CO-CH OH) be- deutet, X, durch Oxydation in die Gruppe der Formel R-C (=0)- überführt und gewünschtenfalls in einer so erhältlichen Verbindung der Formel (I), worin R Carboxy bedeutet, R in verestertes oder amidiertes Carboxy umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.