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10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia,
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worin R' Hydroxymethyl bedeutet, R' Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R'2 für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol herstellt.
12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol herstellt.
13. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 erhaltenen Verbindungen.
14. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 2 erhaltenen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel I bzw. I'
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worin R eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte und R' eine freie Hydroxymethylgruppe ist, Rl einen aliphatischen, cycloaliphatischen aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für einen aliphatischen Rest steht und Ph eine den Rest R1-Cf 0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.
In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.
Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste Rl bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B.
Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Rl sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R,. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest R1 ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest R1 ist der aliphatische Teil z. B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.
Ausser durch den Rest der Formel Rl-C( = 0) kann 1,2 Phenylen zusätzlich u. a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen einfach oder mehrfach substituiert sein.
Niedetaikoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z. B. Benzyloxy oder 1- oder 2 Phenyläthoxy.
Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkylen ist z. B. I ,4-Butylen, 2,5-Pentylen oder 1,6
Hexylen.
Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, 1 -Methyl-vinyl, l-Äthyl-vi- nyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, wäh rend Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B.
Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthyl sulfonyl bedeuten.
Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Nieder
alkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B. Methylthiooder Athylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2 Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder 3 Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl oder Äthylsulfinylmethyl, 1 - oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-ÄthylsulfinylpropyL oder Methylsulfonyl- oder Athylsuffonylmethyl, 1oder 2-Methylsulfonyl- oder 1 - oder 2- thylsulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z. B.
Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2 Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1- oder 2 Phenylsulfonyläthyl.
Phenylniederalkyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.
Furyl ist z. B. 2-Furyl, und Thienyl z. B. 2-Thienyl, während Pydridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.
Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z. B. 2- oder 4 Pyridylmethyl.
Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr.-Allergy, Bd. 5, S; 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird.
Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 yg/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 llg/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z. B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B.
Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme, verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für freies Hydroxymethyl aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R1 gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Niederalkyl darstellt und Ph für den Rest der Formel Rl-C(= 0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, mit der Massgabe,
dass R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel ra'-, ferner der Formel Ia"
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worin R' Hydroxymethyl bzw. R" als verestertes Hydroxy Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, aufweisendes verestertes Hydroxymethyl darstellt. und worin R'l insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n Butyl. tert.-Butyl, n-Pentyl n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl. Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.
B. Methoxy-, Methylthio-. Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenylsulfinyläthyl, oder 3 Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthiooder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z. B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellt, R'2 für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, be deutet, wobei der Rest der Formel Re1( O)- und die Gruppe R5, falls diese von Wasserstoffiverschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, mit der Massgabe, dass-R'l mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, R'z Äthyl und R' Acetoxymethyl darstellt'.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia', worin R' fur Hydroxymethyl steht und worin R'1 Mederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.- Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R'2 für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z. B.
Chlor, bedeutet, wobei die Reste R' 1-C( = 0)- und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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in einem Carbonsäureanhydrid der Einwirkung einer Lewis Säure unterwirft und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt.
Vorzugsweise verwendet man als Lewissäure Zinkchlorid und als Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid. Bei der Umsetzung erfolgt unter intramolekularer Disproportionierung Ringschluss zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl bedeutet.
Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden 1,2-Nitranilinverbindungen können, sofern sie nicht bekannt sind, z.B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-CI hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Rl-COHal oder (RICO)20 in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel Rl-CO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R1-CO-Ph(Cl)-NO2 mit einem Amin der Formel R2NH-C2Hs umsetzt.
Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
So kann man in der primär erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe bedeutet, diese in üblicher Weise durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z. B.
Natriumhydroxid, in Hydroxymethyl überführen und so zu Verbindungen der Formel I' gelangen.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z. B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder, Polyvinylpyrrolidon, und/oder wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.
Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Olen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten, als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Ole, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflä- chenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/ oder einen Stabilisator.
Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasseroder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege) sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons,
welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoffin einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,64 g N-Äthyl-4-butyryl-5,N-dimethyl- I,l-nitranilin werden in 10 ml Acetanhydrid gelöst, mit 1,4 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Man lässt abkühlen, giesst auf eiskalte Natriumacetatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl- 1 ,6-dimethyl-benzimi- dazol in Form feiner Kristallnadeln zurück, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther bei 95,596,5 "C schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
12,1 g 4-Chlor-2-methyl-4-nitro-butyrophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 5,9 g N-Methyläthylamin versetzt, drei Stunden zum Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes bleibt das N Äthyl-4-butyryl-5,N-dimethyl- 1,2-nitranilin vom Smp.
57-58 "C zurück.
Beispiel 2
2,64 g N-Methyl-N-äthyl-4-butyryl-5-methyl-anilin (Smp. 57-58 "C) werden in 20 ml Pivalinsäureanhydrid gelöst, mit 1,4 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und 3 Stunden auf 135 "C erwärmt. Man lässt abkühlen, giesst auf eiskalte Natriumacetatlösung und extrahiert mit Chloroform.
Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet, stark eingeengt und mit Petroläther versetzt. Der gebildete Niederschlag von 2-Pivaloyloxymethyl-5-butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol wird abffltriert und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 162,5 bis 163 "C.
Beispiel 3
2,9 g 2-Acetoxymethyl- 1 ,6-dimethyl-5-butyryl-.benzimid- azol werden in 30 ml Äthanol gelöst, mit 10 ml 2n-Natronlauge verestert und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester zweimal umkristallisiert. Man erhält das 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 142 C.
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1-4 beschrieben, kann man ferner herstellen: 5-Acetyl-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
178-179 "C, 5-Butyryl-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
153-154 C, 5-Butyryl-6-chlor-1-methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
183-185 "C, 1 ,6-Dimethyl-5-valeroyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
125"C, l-Äthyl-6-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
152-154"C, 5-Acetyl-2-butyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
121-124"C, 1 -Butyryl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 78-81 0C, 5-Benzoyl- 1 -methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
168-172"C, 5-Butyryl-6-methoxy-1 -methyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 179-184 C, 5-Cyclopropylcarbonyl- 1 ,6-dimethyl-benzimidazol-2-me thanol, Smp. 143-144 C, 1 ,6-Dimethyl-5-önanthyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
93-93,5 "C, 5-Propionyl- 1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
139140 "C, 5-Isobutyryl- 1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
158-160 "C, 5-(2-Methylbutyryl)- 1 ,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,
Smp. 158 "C und 5-Isovaleryl- 1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.
142-142,5 "C.
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10. The method according to any one of claims 2 and 4, characterized in that compounds of the formula Ia,
EMI2.1
wherein R 'is hydroxymethyl, R' is lower alkyl with up to and with 7 carbon atoms, cycloalkyl with up to and with 6 ring carbon atoms or phenyl, R'2 is lower alkyl with up to and with 4 carbon atoms, and R3 is hydrogen, lower alkyl with up to and with 4 Carbon atoms, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms or halogen with atomic numbers up to 35 means.
11. The method according to any one of claims 2 and 4, characterized in that the 5-butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol is prepared.
12. The method according to any one of claims 2 and 4, characterized in that the 1,6-dimethyl-5-valeryl-benzimidazole-2-methanol is prepared.
13. The compounds obtained by the process of claim 1.
14. The compounds obtained by the method of claim 2.
The invention relates to processes for the preparation of benzimidazole derivatives of the formula I or I '
EMI2.2
wherein R is an esterified with an organic carboxylic acid and R 'is a free hydroxymethyl group, Rl is an aliphatic, cycloaliphatic aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, R2 is an aliphatic radical and Ph is the radical R1-Cf 0) - 1,2-phenylene group containing and optionally having further substituents, with the proviso that R1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R2 is ethyl and R is acetoxymethyl.
In connection with the present description, organic radicals and compounds denoted by contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4 carbon atoms.
In esterified hydroxymethyl R, the esterified hydroxy group means, for example, hydroxy esterified with an aliphatic or aromatic carboxylic acid, e.g. B. corresponding lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen. Lower alkanoyloxy is e.g. B. acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy, caproyloxy or pivaloyloxy.
Aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and araliphatic radicals R1 and R2 are primarily optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as corresponding lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-lower alkyl. Substituents are e.g.
Hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or phenylthio, lower alkyl or phenylsulfinyl, or lower alkyl or phenylsulfonyl, in particular of lower alkyl Rl and lower alkyl R2, furthermore lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen, in particular of phenyl or phenyl-lower alkyl R ,. Heterocyclyl in a heterocyclic or heterocyclic aliphatic radical R1 is primarily monocyclic heterocyclyl aromatic in character with a heteroatom, such as oxygen, sulfur or nitrogen, as a ring member, such as furyl, thienyl or pyridyl. In a heterocyclic aliphatic radical R1, the aliphatic part is e.g. B. a corresponding aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl.
In addition to the rest of the formula Rl-C (= 0), 1.2 phenylene additionally u. a. be substituted one or more times by lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy and / or halogen.
Low taikoxy means e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy.
Phenyl lower alkoxy is e.g. B. benzyloxy or 1- or 2 phenylethoxy.
Hydroxy, lower alkoxy or di-lower alkylamino lower alkoxy is especially 2- and / or 3-hydroxy lower alkoxy, e.g. 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropyloxy or 2,3-dihydroxy-propyloxy, as well as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy or 3-methoxypropyloxy or di-lower alkylamino lower alkoxy, e.g. Dimethylamino or diethylamino ethoxy.
Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl.
Halogen is in particular halogen with atomic numbers up to 35, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine.
Lower alkylene is e.g. B. I, 4-butylene, 2,5-pentylene or 1.6
Hexylene.
Niederalkenyl is e.g. B. vinyl, 1-methyl-vinyl, l-ethyl-vinyl, allyl, 2- or 3-methyl-allyl or 3,3-dimethyl-allyl.
Cycloalkyl preferably contains 3 to 8 ring atoms and is e.g. B. cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.
Lower alkylthio is e.g. Methylthio or ethylthio, while lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl e.g.
Mean methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl or ethyl sulfonyl.
By lower alkylthio, lower alkylsulfinyl or lower
alkylsulfonyl substituted lower alkyl is e.g. B. methylthio or ethylthiomethyl, 1- or 2-methylthio- or 1- or 2 ethylthioethyl, or 2- or 3-methylthio- or 2- or 3 ethylthiopropyl, methylsulfinyl or ethylsulfinylmethyl, 1- or 2-methylsulfinyl- or 1- or 2 -Ethylsulfinyl-ethyl, or 2- or 3-methylsulfinyl- or 2- or 3-ethylsulfinylpropyL or methylsulfonyl- or ethylsulfonylmethyl, 1 or 2-methylsulfonyl- or 1 - or 2-methylsulfonyl-ethyl, or 2- or 3-methylsulfonyl or 2 - or 3-ethylsulfonylpropyl. Lower alkyl substituted by phenylthio, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl is e.g. B.
Phenylthio-, phenylsulfinyl- or phenylsulfonylmethyl, or 1- or 2 phenylthio-, 1- or 2-phenylsulfinyl-, or 1- or 2 phenylsulfonylethyl.
Phenyl lower alkyl is e.g. B. benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 1-, 2- or 3-phenylpropyl.
Furyl is e.g. B. 2-furyl, and thienyl z. B. 2-thienyl, while pydridyl can be 2-, 3- or 4-pyridyl.
Furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl and pyridyl-lower alkyl are in particular appropriately substituted methyl radicals, such as furfuryl, 2-thienyl or picolyl, e.g. B. 2- or 4 pyridylmethyl.
Salts are those of compounds of formula I, wherein R is carboxy, with bases; such salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts with bases, such as alkali metal or alkaline earth metal, for. As sodium, potassium, magnesium or calcium salts, also ammonium salts with ammonia or amines, such as lower alkyl or hydroxy lower alkyl amines, e.g. B. trimethylamine, triethylamine or di- or tri- (2-hydroxyethyl) amine.
The new compounds show valuable pharmacological properties. In particular, they have anti-allergic effects that z. B. on the rat in doses of about 0.03 to about 10 mg / kg with intravenous and in doses from about 1 to about 100 mg / kg with oral administration in the passive cutaneous anaphylaxis test (PCA reaction), which is analogous to by Goose and Blair, Immunology, vol. 16, p. 749 (1969), can be demonstrated, with passive cutaneous anaphylaxis according to the method described by Ovary, Progr.-Allergy, vol. 5, p. 459 (1958), described method is generated.
The antiallergic, in particular the degranulation-inhibiting effect can also be carried out in an in vitro experiment on the basis of the histamine release from peritoneal cells of the rat in the dose range from about 0.1 to about 100 yg / ml in the case of immunologically induced release (whereby rats infected with Nippostrongylus brasiliensis are used, for example) and from about 1.0 to about 100 µg / ml upon chemically induced release (e.g., effected with a polymer of N-4-methoxyphenylethyl-N-methylamine). The compounds of the present invention are therefore inhibitors of allergic reactions, e.g. B. in the treatment and prophylaxis of allergic diseases such as asthma, both extrinsic and intrinsic asthma, or other allergic diseases such as allergic rhinitis, e.g.
Hay fever, conjunctivitis, or allergic dermatitis, e.g. Urticaria or eczema, usable.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the formula I in which R represents free hydroxymethyl-esterified hydroxymethyl, R1 optionally substituted by lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, phenylthio, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl, lower alkenyl, cycloalkyl, optionally in the phenyl part phenyl or phenyl-lower alkyl, furyl, thienyl or pyridyl, substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, or furyl-lower alkyl, thienyl-lower alkyl or pyridyl-lower alkyl, R2 represents lower alkyl and Ph for the rest of the formula Rl-C (= 0) - containing and optionally by lower alkyl, lower alkoxy , Hydroxy and or halogen substituted 1,2-phenylene, with the proviso
that R1 has at least 2 carbon atoms if Ph is otherwise unsubstituted, R2 is ethyl and R is acetoxymethyl.
The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the formula ra'-, furthermore of the formula Ia "
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in which R 'is hydroxymethyl or R "as esterified hydroxy lower alkanoyloxy having up to 7 carbon atoms, for example acetoxy, having esterified hydroxymethyl. and in which R'l is especially lower alkyl with up to 7 carbon atoms, for example methyl, ethyl , n-propyl, n butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl, furthermore lower alkoxy lower alkyl, lower alkylthione lower alkyl, lower alkylsulfinyl lower alkyl, phenylthione lower alkyl or phenylsulfinyl lower alkyl, in which the lower alkyl radicals contain up to and with 4 carbon atoms, e.g.
B. methoxy, methylthio. Methylsulfinyl, phenylthio or phenylsulfinylmethyl, 2-methoxy, 2-methylthio, 2-methylsulfinyl, 2-phenylthio or 2-phenylsulfinylethyl, or 3 methoxy, 3-methylthio, 3-methylsulfinyl, 3-phenylthio or 3-phenylsulfinylpropyl, cycloalkyl with up to and with 6 ring carbon atoms, e.g. B. cyclopropyl or cyclohexyl, phenyl, furyl or pyridyl, e.g. B. 3- or 4-pyridyl, R'2 is lower alkyl of up to 4 carbon atoms, e.g.
Methyl, and R3 is hydrogen, lower alkyl of up to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, e.g. B. methoxy, hydroxy or halogen with atomic number up to and including 35, e.g. Chlorine, means the rest of the formula Re1 (O) - and the group R5, if it is other than hydrogen, can take any of those suitable for substitution, preferably the 5- and 6-positions of the benzimidazole ring, with the proviso that -R'l has at least 2 carbon atoms when R3 is hydrogen, R'z is ethyl and R 'is acetoxymethyl'.
The invention relates primarily to a process for the preparation of the compounds of the formula Ia ', in which R' is hydroxymethyl and in which R'1 is alkyl with up to 7 and preferably with up to 4 carbon atoms, for. As methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl, cycloalkyl with up to and with 6 ring carbon atoms, for. B. cyclopropyl or cyclohexyl, or phenyl, R'2 for lower alkyl having up to and with 4 carbon atoms, e.g. Is methyl, and R3 is hydrogen, lower alkyl of up to 4 carbon atoms, e.g. B. methyl, lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, for. B. methoxy, or halogen with atomic number up to 35, z. B.
Chlorine means, the radicals R '1-C (= 0) - and R3, if this is different from hydrogen, preferably occupying the 5- or 6-position of the benzimidazole ring.
The invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of the formula I mentioned in the examples.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the formula II
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subject to the action of a Lewis acid in a carboxylic anhydride and, if desired, converting a compound thus obtainable into another compound of the formula I.
Zinc chloride is preferably used as Lewis acid and acetic anhydride is used as carboxylic anhydride. During the reaction, intramolecular disproportionation leads to ring closure to the corresponding compound of the formula I, in which R denotes hydroxymethyl esterified with a carboxylic acid.
The 1,2-nitraniline compounds to be used for the preparation of the starting materials of the formula II can, if they are not known, e.g. starting from the corresponding chlorobenzenes of the formula H-PhH-CI can be prepared by using these in a conventional manner, for. B. by reaction with a compound of the formula Rl-COHal or (RICO) 20 in the presence of aluminum trichloride, the compound of the formula Rl-CO-PhH-Cl thus obtained is nitrated with nitric acid / sulfuric acid and the chloronitro compound of the formula R1- CO-Ph (Cl) -NO2 is reacted with an amine of the formula R2NH-C2Hs.
A compound of the formula I obtainable according to the invention can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
Thus, in the primarily obtained compound of formula I, wherein R represents a hydroxymethyl group esterified with an organic carboxylic acid, this can be carried out in the usual way by hydrolysis, normally in an alkaline medium, such as by treatment with water in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, e.g. . B.
Sodium hydroxide, convert to hydroxymethyl and thus arrive at compounds of formula I '.
In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable.
The pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof are those for enteral, such as oral, nasal or rectal, and also parenteral or topical administration to warm-blooded animals which contain the pharmacological active ingredient alone or together with a pharmaceutical applicable carrier material included. The dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition as well as on the mode of administration.
The pharmaceutical preparations contain e.g. B. up to about 95%, preferably from about 5% to about 90% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention are e.g. B. those in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and ampoules, furthermore inhalation preparations, furthermore topical and locally (z. B. for insufflation) usable pharmaceutical preparations.
The pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. B. by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization. Thus, pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained and, if desired or necessary, processing the mixture or granules into tablets or dragée kernels after adding suitable auxiliaries.
Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste using e.g. B. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose and / or, polyvinylpyrrolidone, and / or if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt of how sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. B. silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby Concentrated sugar solutions, which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
The tablets or dragée coatings can contain dyes or pigments, e.g. B. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
Other orally applicable pharmaceutical preparations are plug-in capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. B. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
As rectally applicable pharmaceutical preparations come, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. As suppository base z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
For parenteral administration, primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. B. a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing substances, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers.
Inhalation preparations for the treatment of the respiratory tract by nasal or buccal administration are e.g. B. aerosols or sprays, which can distribute the pharmacological agent in the form of a powder or in the form of drops of a solution or suspension. In addition to the active ingredient, preparations with powder-distributing properties usually contain a liquid propellant with a boiling point below room temperature and, if desired, carriers, such as liquid or solid nonionic or anionic surface-active agents and / or solid diluents. Preparations in which the pharmacological active ingredient is in solution contain, in addition to this, a suitable propellant and, if necessary, an additional solvent and / or a stabilizer.
Instead of the propellant gas, compressed air can also be used, which can be generated as required by means of a suitable compression and expansion device.
Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. B. for the treatment of the skin lotions and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion, and ointments (which preferably contain a preservative), for the treatment of the eyes eye drops which the contain active compound in aqueous or oily solution, and eye ointments, which are preferably produced in sterile form, for the treatment of nose powders, aerosols and sprays (similar to those described above for the treatment of the respiratory tract) as well as coarse powder, which can be inhaled quickly the nostrils are administered and nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution, or for local treatment of the mouth, lozenges,
which contain the active compound in a mass generally formed from sugar and gum arabic or tragacanth, to which flavorings can be added, and pastilles which contain the active substance in an inert mass, e.g. made of gelatin and glycerin or sugar and gum arabic.
The daily dose, which is administered to a warm-blooded animal of approximately 70 kg, is, depending on the form of application, from approximately 2 mg to approximately 7000 mg.
The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.64 g of N-ethyl-4-butyryl-5, N-dimethyl-I, l-nitraniline are dissolved in 10 ml of acetic anhydride, mixed with 1.4 g of anhydrous zinc chloride and heated to reflux for 3 hours.
The mixture is allowed to cool, poured onto ice-cold sodium acetate solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated. There remains the 2-acetoxymethyl-5-butyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazole in the form of fine crystal needles, which melt after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether at 95.596.5 "C.
The starting material can be produced, for example, as follows:
12.1 g of 4-chloro-2-methyl-4-nitro-butyrophenone are dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 5.9 g of N-methylethylamine, heated to reflux for three hours and evaporated to dryness. The residue is slurried in saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. When the extract is evaporated, the N ethyl 4-butyryl-5, N-dimethyl-1,2-nitraniline remains from the mp.
57-58 "C back.
Example 2
2.64 g of N-methyl-N-ethyl-4-butyryl-5-methyl-aniline (mp. 57-58 "C) are dissolved in 20 ml of pivalic anhydride, mixed with 1.4 g of anhydrous zinc chloride and 3 hours to 135 "C warmed. The mixture is allowed to cool, poured onto ice-cold sodium acetate solution and extracted with chloroform.
The chloroform phase is dried over sodium sulfate, strongly concentrated and petroleum ether is added. The precipitate formed of 2-pivaloyloxymethyl-5-butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazole is filtered off and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether.
The joint melts at 162.5 to 163 "C.
Example 3
2.9 g of 2-acetoxymethyl-1,6-dimethyl-5-butyryl-.benzimidazol are dissolved in 30 ml of ethanol, esterified with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred for 1 hour at room temperature.
It is evaporated to dryness under reduced pressure, taken up in ethyl acetate, dried over sodium sulfate and again evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized twice from ethyl acetate. 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol of mp 142 ° C. is obtained.
In an analogous manner, as described in Examples 1-4, you can also prepare: 5-acetyl-1-methyl-benzimidazole-2-methanol, mp.
178-179 "C, 5-butyryl-1-methyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
153-154 C, 5-butyryl-6-chloro-1-methyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
183-185 "C, 1, 6-dimethyl-5-valeroyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
125 "C, l-ethyl-6-butyryl-6-methyl-benzimidazole-2-methanol, mp.
152-154 "C, 5-acetyl-2-butyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
121-124 "C, 1-butyryl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazole-2-methanol, m.p. 78-81 0C, 5-benzoyl-1-methyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
168-172 "C, 5-butyryl-6-methoxy-1-methyl-benzimidazole-2-methanol, m.p. 179-184 C, 5-cyclopropylcarbonyl-1, 6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, mp. 143-144 C, 1, 6-dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
93-93.5 "C, 5-propionyl-1, 6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
139140 "C, 5-isobutyryl-1, 6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
158-160 "C, 5- (2-methylbutyryl) -1, 6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol,
158 "C and 5-isovaleryl-1, 6-dimethyl-benzimidazole-2-methanol, m.p.
142-142.5 "C.