CH621549A5

CH621549A5 -

Info

Publication number: CH621549A5
Application number: CH454176A
Authority: CH
Inventors: Akira Nohara; Toshihiro Ishiguro; Yasushi Sanno
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1975-04-11
Filing date: 1976-04-09
Publication date: 1981-02-13
Also published as: SE7604152L; NL7603495A; US4085116A; FR2306691A1; DK140550B; HU172549B; DK140550C; JPS51122071A; CH621550A5; ES446874A1; DK153676A; FR2306691B1; BE840601A; DE2614836A1; JPS5854150B2; GB1540391A; ES459298A1; CA1069511A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Chromonverbindungen der Formel:

(I-l)

R-A

worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist und A für -CHOH oder -CO- steht, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen, z. B. eine antiallergische Wirkung.

Aus der BE-PS Nr. 798 059 sind Verbindungen der Formel:

(R)

m

(CH=CH)n-C

t worin m für 0, 1 oder 2 steht, n für 0 oder 1 steht und die Symbole R jeweils Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl, Nieder-alkoxy, Acyloxy, gegebenenfalls verestertes Carboxyl, gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Carbamoyl oder eine gegebenenfalls durch eine Acylgruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Aminogruppe bedeuten oder zwei Symbole R mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 5 6, 7 und 8, an die sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze bekannt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I haben eine geringere Toxizität als diese bekannten Verbindungen.

io Die Verbindungen der Formel I, die bestimmte, durch R-A-dargestellte Substituenten, z. B. 1-Hydroxyäthyl und 1-Hydroxypropyl, enthalten, existieren in zwei isomeren Formen, d. h. als rechtsdrehende und linksdrehende Isomere. Sowohl die im wesentlichen reinen rechtsdrehenden als auch 15 die im wesentlichen reinen linksdrehenden Isomeren dieser Verbindungen sowie die Racemate können erfindungsgemäss hergestellt werden.

Verfahren A

Die neuen Verbindungen der Formel I-l oder ihre physio-20 logisch unbedenklichen Salze werden erfindungsgemäss durch Umsetzung von Verbindungen der Formel:

R-A-

(II)

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mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem Salz davon hergestellt. Falls der Rest R-A- eine Formylgruppe bedeutet, wird diese gegebenenfalls intermediär geschützt.

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Verfahren B Die neuen Verbindungen der Formel:

R-CH

45

(1-3)

N—N

oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können auch so durch Reduktion von neuen Verbindungen der Formel.

(I-*0

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oder deren Salzen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel 1-4 bzw. ihre entsprechenden Salze werden nach dem Verfahren A hergestellt.

Verfahren C

Die neuen Verbindungen der Formel 1-4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können auch durch Oxydation

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von neuen Verbindungen der Formel 1-3 oder deren Salzen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel 1-3 bzw.

ihre Salze werden nach dem Verfahren A hergestellt.

Für die Verfahren B und C können auch in beliebiger Weise hergestellte Verbindungen der Formel 1-4 oder deren entsprechende Salze bzw. der Formel 1-3 oder deren entsprechende Salze verwendet werden.

In den Formeln I-l, 1-3,1-4 und II können die Substituen-ten der Formel R-A-, R-CHOH- bzw. R-CO- an eine beliebige der Stellungen 5, 6, 7 und 8 des Chromonringes gebunden sein. Der niedere Alkylrest R kann unverzweigt oder verzweigt sein. Beispielsweise kann R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butvl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl sein. Von diesen Alkylresten sind für praktische Zwecke Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen vorteilhaft.

Die Verfahren A bis C werden nachstehend ausführlich beschrieben.

Verfahren A

Bei dieser Reaktion eine durch R-A- dargestellte Formyl-gruppe erforderlichenfalls intermediär als Dialkylacetal (z. B. Dimethylacetal), Diacylester (z. B. Diacetylester), 1,3-Dioxo-lan od. dgl. geschützt werden.

Dieser Schutz kann nach an sich bekannten Verfahren erreicht werden. Beispielsweise wird das Dimethylacetal durch Umsetzung der Verbindung der Formel II-l mit Orthoamei-sensäuremethylester in Gegenwart von Chlorwasserstoff hergestellt. Der Diacetylester kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel II-l mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Essigsäure hergestellt werden, und ein 1,3-Dioxolan kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel II-l mit Äthy-Ienglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.

Nach der Reaktion A kann diese geschützte Formylgruppe nach üblichen Verfahren, z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure), leicht wieder in die freie Fromylgruppe übergeführt werden.

Als Salze der Stickstoffwasserstoffsäure eignen sich beispielsweise die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit Alkalimetallen, z. B. Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid; die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit Erdalkalimetallen, z. B. Magnesiumazid, Calciumazid, Bariumazid und Strontium-azid; die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit anderen Metallen, die Salze mit Stickstoffwasserstoffsäure zu bilden vermögen, z. B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid und Ti-tanazid, und die Salze der Stickstoffwasserstoffsäure mit Ammoniak oder organischen Aminen (z. B. Anilin). Ausserdem kann ein Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure, z. B. Natriumazid, in Kombination beispielsweise mit einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid, oder mit Ammoniumchlorid verwendet werden. In diesen Fällen wird das Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure offensichtlich in ein Stickstoffwasserstoffsäuresalz des Kations der mitverwendeten Verbindung, z. B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titan-azid oder Ammoniumazid, umgewandelt, worauf dieses Salz der Stickstoffwasserstoffsäure mit der Ausgangsverbindung der Formel II reagiert. Die Menge der Stickstoffwasserstoffsäure, ihres Salzes oder der in Kombination mit dem Salz verwendeten Lewis-Säure od. dgl. beträgt für praktische Zwecke im allgemeinen etwa 1 bis 7 Mol pro Mol Ausgangsverbindung der Formel II.

Die Reaktion wird im allgemeinen zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Petroläther; Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylenglykoldimethyläther; Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsbedingungen, z. B. die Temperatur und die Zeit,

sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen zweckmässig, die Reaktion etwa 1 Stunde bis 2 Tage lang bei Raumtemperatur bis etwa 150° C durchzuführen,

Wenn wiji Salz der Stickstoffwasserstoffsäure verwendet wird, liefert die Reaktion die gewünschte Verbindung der Formel I-l in Form von Salzen der Säurefunktion des Tetra-zolringes, die dem verwendeten Azid entsprechen. Dieses Salz lässt sich jedoch durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel I-l, die einen freien Tetrazolring enthält, überführen.

Verfahren B

Dieses Verfahren besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel 1-4 zu einer Verbindung der Formel 1-3. Die Reduktionsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol, Äthyläther, Dioxan und Benzol) durchgeführt. Als Beispiele spezieller Reduktionsverfahren seien genannt: Katalytische Reduktion mit einem Katalysator, z. B. Platin oder Palladium; Reduktion mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Li-thiumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyano-borhydrid; Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion unter Verwendung beispielsweise von Aluminiumisopropylat; Reduktion mit Natriummetall, Magnesiummetall od, dgl. und einem Alkohol; Reduktion mit Zinkstaub und einer Base; Reduktion mit Hilfe eines Metalls, z. B. Eisen oder Zink, in Kombination mit einer Säure, z. B. Salzsäure und Essigsäure; elektrolytische Reduktion; und Reduktion mit Hilfe eines Reductaseenzyms. Ausser den vorstehend genannten Verfahren können beliebige andere Verfahren, mit deren Hilfe eine Carbonylgruppe zu einer alkoholischen Hydroxylgruppe reduziert werden kann, angewandt werden. Die angewandte Reaktionstemperatur kann je nach dem gewählten Reduktionsverfahren verschieden sein, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von etwa —20° bis +100° C. Die Reaktion kann erfolgreich bei Normaldruck druchgeführt werden, doch kann erforderlichenfalls auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck gearbeitet werden. Die vorstehend genannten Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Ferner können beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, sofern sie die gewünschte Reaktion nicht stören.

Verfahren C

Man kann ein beliebiges Oxydationsverfahren anwenden, das die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 1-3 in eine Carbonylgruppe überzuführen vermag. Die Oxydationsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem man ein Oxydationsmittel unter sauren Bedingungen auf die Verbindung der Formel 1-3 einwirken lässt. Als Oxydationsmittel eignen sich beispielsweise Chromtrioxyd, Kaliumdi-chromat, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd. Diese Oxydationsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als organische Lösungsmittel werden zweckmässig beispielsweise Ketone (z. B. Aceton und Methyläthylketon), Dimethylformamid und Formamid verwendet. Beliebige andere organische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, sofern sie die gewünschte Oxydationsreaktion nicht stören. Die Reaktionsbedingungen, d. h. die Temperatur und die Zeit, sind weitgehend beliebig, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion etwa 5 Minuten bis etwa 2 Tage lang bei einer Temepratur von etwa 0 bis etwa 100° C, insbesondere in der Nähe von Raumtemperatur, durchzuführen. Zur Einstellung der sauren Bedingungen werden zweckmässig Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure und Salzsäure, verwendet.

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Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren A bis C lassen sich die gebildeten Verbindungen der Formel I-l leicht nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Extraktion, Chromatographie und Umkristallisation, isolieren. Die Verbindungen der Formel I-l können entweder in freier Form oder in Form von Salzen gewonnen werden. Beispielsweise kann die gewünschte Verbindung der Formel I-l durch Umsetzung mit einem organischen Amin, z. B. Monoäthanolamin, Diäthanolamin, dl-Methylephedrin, l-(3,5-Dihydroxyphe-nyl)-L-isopropylaminoäthanol, Isoproterenol, Dextromethor-phan, Hetrazan (Diäthylcarbamazin), Diäthylamin oder Tri-äthylamin, Pyrrolidin oder Piperidin, einem Alkalimetallhydro-xyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bzw. Ammoniak in üblicher Weise, z. B. durch Mischen und Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in ein Salz des organischen Amins, ein Alkalimetallsalz oder ein Ammoniumsalz übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I-l und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, die nach den vorstehend beschriebenen

Verfahren hergestellt werden, haben starke antiallergische Eigenschaften bei geringer Toxizität und sind wertvoll als Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von allergischen Erkrankungen, z. B. allergischem Asthma, allergischer 5 Dermatitis und Heuschnupfen. Da ferner die Alkalimetallsalze und die Salze von organischen Aminen in Wasser sehr leicht löslich sind und ihre wässrigen Lösungen stabil sind, eignen sie sich sehr gut für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, wie Injektionslösungen und Lösungen.

io Wenn eine Verbindung der Formel I-l oder ihr Salz beispielsweise als Arzneimittel zur Verhütung und Behandlung der vorstehend genannten allergischen Erkrankungen verwendet wird, kann das Arzneimittel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen oder in Arzneiformen wie 15 Injektionslösungen, Aerosolen zum Inhalieren oder in Form von Salben verabreicht werden. Die Tagesdosis für den Erwachsenen beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 500 mg.

Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

R-CH

(V) o

R-C

(VI)

Na0H> R-îtt

Oxydation x „ » (Cr03) > R"C

(II-2)

(II—3)

z. B. wird die Verbindung der Formel V, eine an sich bekannte Verbindung (JP-OS Nr. 103 578/1973), mit N-Bromsuccin-imid (NBS) unter Bestrahlung mit Infrarotlicht umgesetzt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und die Bezugsbeispiele zur Ausgangsstoffherstellung weiter erläutert. 45 In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile,

falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Bezugsbeispiel 1 Ein Gemisch von 9,95 Teilen 6-Äthyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-3-carbonitriI, 8,90 Teilen NBS und 300 Raumteilen Tetrachlormethan wird unter Rühren und Bestrahlen mit Infrarotlicht [100 V, 375 WR (Watt reflex)] 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Tetrachlormethan wird abdestilliert und 55 der feste Rückstand mit 500 Raumteilen Äthylacetat und 100 Raumteilen Wasser gut geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 100 Raumteilen Wasser geschüttelt. In dieser Weise wird die Äthylacetatschicht mehrmals mit Wasser gewaschen, bis kein fester Rückstand mehr vorhanden 60 ist. Die Äthylacetatschicht wird über Na2S04 getrocknet, eingeengt und abgekühlt. Hierbei werden 12,11 Teile 6-(l-Brom-äthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C erhalten. 65 Elementaranalyse für C12H8BrN02:

Berechnet: C 51,82; H 2,90; N 5,04 Gefunden: C 51,89; H 2,81; N 5,14

Bezugsbeipspiel 2

a) Ein Gemisch von 5,56 Teilen 6-(l-Bromäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril, 1,640 Teilen wasserfreiem Natriumacetat und 8 Raumteilen Dimethylformamid wird 50 Minuten lang bei 70° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 Raumteile Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag gebildet wird, der abgetrennt und aus Äthanol und anschliessend aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Hierbei werden 12,90 Teile 6-(l-Acetoxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C erhalten.

Elementaranalyse für C14HnN04:

Berechnet: C 65,36; H 4,31; N 5,45 Gefunden: C 65,15; H 4,34; N 5,30

b) Ein Gemisch von 1,43 Teilen 6-(l-Acetoxy-äthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril und 25 Raumteilen ln-Natriumhydroxyd wird 80 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit ln-Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 0,790 Teile 6-(l-Hydroxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C erhalten.

Elementaranalyse für Ci2H9N03:

Berechnet: C 66,97; H 4,22; N 6,51 Gefunden: C 66,91; H 4,06; N 6,28

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c) Zu einer Lösung von 0,645 Teilen 6-(l-Hydroxyäthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in 20 Raumteilen Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde 1,0 Raumteil einer Lösung zugetropft, die aus Chromtrioxyd, 97 %iger Schwefelsäure und Wasser im Verhältnis von 6,0 Gewichtsteilen zu 3,6 Raumteilen zu 18 Raumteilen hergestellt worden ist. Das am Boden des Kolbens ausgefällte dunkelgrüne Harz wird vom Reaktionsgemisch durch Dekantieren abgetrennt. Die Lösung wird bei Raum-temperartur auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft und dann mit Wasser gemischt, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewachen und aus Äthylacetat umkristallisirt. Hierbei werden 0,440 Teile 6-Acetyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C erhalten.

Elementaranalyse für Ci2H7N03:

Berechnet: C 67,60; H 3,31; N 6,57 Gefunden: C 67,71; H 3,33'; N 6,41

Bezugsbeispiel 3 Zu einer auf 5 bis 10° C gehaltenen Lösung von 9,25 Teilen 6-Methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in einem Gemisch von 100 Raumteilen Essigsäure, 100 Raumteilen Essigsäureanhydrid und 10 Raumteilen 97%iger Schwefelsäure wurden innerhalb von 4 Stunden unter Rühren 15,5 Teile Chromtrioxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1500 Raumteile Eiswasser gegossen, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 8,19 Teile 6-Diacet-oxymethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 186° C erhalten.

Elementaranalyse für CiSHnN06:

Berechnet: C 59,80; H 3,68; N 4,65 Gefunden: C 60,01; H 3,93; N 4,52 Infrarotabsorptionsspektrum: v^x (cm-1): 2245 (CN), 1765 (OAc), 1665 (CO).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (DMSO-d6), <5: 9,19 (1H, s), 8,15 (1H, m), 8,02 (1H, dd), 7,78 (IH, d, J = 9 Hz), 7,65 (1H, s), 2,14 (6H, s).

Beispiel 1

Zu 40 Raumteilen Tetrahydrofuran werden unter Kühlen in der angegebenen Reihenfolge 4,0 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid, 3,20 Teile 6-Acetyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril und 2,93 Teile Natriumazid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 Raumteilen ln-Salzsäure und 3,10 Teilen Natriumnitrit versetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und viermal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 3,80 Teile 6-Acetyl-3-(lH-tertrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen erhalten werden.

In der vorstehend beschriebenen Weise wird 6-(l-Hydro-xyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon aus 6-(l-hydroxy-äthyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril hergestellt.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 0,128 Teilen 6-Acetyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-chromon in 5 Raumteilen Methanol werden unter Rühren 0,020 Teile Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 10 Raumteilen ln-Salzsäure versetzt. Der gebildete Niderschlag wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,013 Teile

6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 234 bis 236° C (Zersetzung unter Schäumen) erhalten werden.

Beispiel 3

Zu 3 Raumteilen Tetrahydrofuran wurden unter Kühlen in der angegebenen Reihenfolge 0,267 Teile pulverförmiges wasserfreies Aluminiumchlorid, 0,301 Teile 6-Diacetoxyme-thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril und 0,195 Teile Natriumazid zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 1,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch weiter mit 0,133 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid und 0,098 Teilen Natriumazid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren nochmals eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Zum Rückstand wurden 20 Raumteile ln-Salzsäure gegeben, worauf das unlösliche Material abfiltriert und in einem Gemisch von 5 Raumteilen Essigsäure und 5 Raumteilen ln-Salzsäure suspendiert und unter Rühren 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das unlösliche Material abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei 0,140 Teile 3-(lH-Tetra-zol-5-y l)-chromon-6-carboxaldehyd in Form von blassgelben Plättchen vom Schmelzpunkt 283 bis 286° C (Zersetzung) erhalten wurden.

Elementaranalyse für CuHf^Oj:

Berechnet: C 54,55; H 2,50; N 23,14 Gefunden: C 54,28; H 2,54; N 23,34 Infrarotspektrum: (cm-1): 3260 (NH), 1700 (CO), 1650 (CO).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CF3COOD), <5: 9,78 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,67 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,02 (1H, dd), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz).

Beispiel 4

Eine Suspension von 0,242 Teilen 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-chromon-6-carboxaldehyd in 5 Raumteilen Methanol, wurde erhitzt, um die Ausgangsverbindung möglichst weitgehend aufzulösen. Die Lösung wurde unter Rühren und Erwärmen nach und nach mit 0,038 Teilen Natriumborhydrid versetzt, wobei eine fast homogene Lösung erhalten wurde. Diese wurde zwecks vollständiger Auflösung nochmals erhitzt und die erhaltene Lösung unter Erwärmen nach und nach mit weiteren 0,019 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit 20 Raumteilen ln-Salzsäure versetzt. Der dabei gebildete blassgelbe Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,090 Teile 6-Hydroxymethyl-3-(lH-tetrazol-5-y 1 )-chromon in Form von blassgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 264 bis 266° C (Zersetzung) erhalten wurden. Elementaranalyse für CnH8N403:

Berechnet: C 54,10; H 3,30; N 22,94 Gefunden: C 54,10; H 3,29; N 22,99 Infrarotspektrum: v™rx (cm-1): 3325, 1660 (CO) Magentisches Kernresonanzspektrum (DMSO-d6), à : 9,22 (IH, s), 8,13 (IH), 7,55-7,95 (2H, m), 4,65 (2H, s).

Beispiel 5

Zu einer auf 9 bis 15° C gehaltenen Lösung von 2,58 Teilen 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in 700 Raumteilen Aceton werden innerhalb von 30 Minuten 4,5 Raumteile einer Lösung zugetropft, die aus Chromtrioxyd, 97 %iger Schwefelsäure und Wasser im Verhältnis von 6,0 Teilen : 3,6 Raumteilen : 18 Raumteilen hergestellt ist. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur unter 30° C auf V10 seines Volumens eingedampft und dann mit 700 Raumtei5

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len Wasser gemischt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Hierbei werden 1,70 Teile 6-Acetyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse für C12H8N403:

Berechnet: C 56,25; H 3,15; N 21,87 Gefunden: C 55,95; H 3,30; N 21,98 Infrarotspektrum: (cm-1): 1685, 1635.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (DMSO-d6), ó: 9,28 (IH, s, H2), 8,68 (IH, d, J = 2 Hz, Hs), 8,38 (1H, dd, 3 = 2 und 8 Hz, H7), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz, H8), 2,68 (3H, s, Ac).

Massenspektrum (m/e); 256(M+), 200, 185 (Basis-Peak), 157, 129.

Auf die weiter unten beschriebene Weise wird das Pyrroli-dinzalz von 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon hergestellt.

Elementaranalyse für C16H17N503:

Berechnet: C 58,70; H 5,23; N 21,40 Gefunden: C 58,69; H 4,96; N 21,25 Magentisches Kernresonanzspektrum; (DMS0-d6+D20), Ó: 8,78 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 2 und

9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9 Hz), 3,25 (4H, t, J = 7 Hz), 2,65 (3H, s), 1,92 (4H, m).

Salzbildung

5 Ein Gemisch von 0,258 Teilen 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-( 1 H-tetrazol-5-y I )-chromon, 0,14 Raumteilen Diäthanolamin und 5 Raumteilen Äthanol wird erhitzt, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Lösung wird mit Diäthyläther in einer solchen Menge versetzt, dass sich ein Niederschlag abscheidet, io Man lässt das Gemisch im Kühlschrank stehen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Hierbei werden 0,280 Teile des Diäthanolaminsalzes von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen 15 vom Schmelzpunkt 139 bis 141 °C erhalten.

Elementaranalyse für Ci6H2iNsOs:

Berechnet: C 52,88; H 5,83; N 19,28 Gefunden: C 52,81; H 5,85; N 19,22 In der vorstehend beschriebenen Weise wird auch das 20 Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Krsitallen vom Schmelzpunkt 162 bis 168° C (Zersetzung unter Schäumen) hergestellt.

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

(I-l)

R-A

worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist und A für die Gruppe der Formel:

OH 0

i II

-CH- oder -C-

steht, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R-A

0

worin, falls der Rest R—A— eine Formylgruppe bedeutet, diese gegebenenfalss intermediär geschützt wird, mit Stickstoffwa-serstoffsäure oder einem Salz davon umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein niederer Alkylrest ist und A für -CHOH- steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennezeichnet, dass A für -CO— steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-( 1 -Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-y 1 )-chromon, dem Diäthanolaminsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-

tetrazol-5-y 1 )-chromon,

dem Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-

tetrazol-5-y 1 )-chromon,

6-( 1 -Hydroxypropyl)-3 -(1 H-tetrazol-5-y 1 )-chromon, 6-(l-Hydroxybutyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon, 6-Acetyl-3 -(1 H-tetrazol-5 -y 1 )-chromon,

dem Pyrrolidinsalz von 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-

5-yI)-chromon,

3-(lH-Tetrazol-5-y 1 )-chromon-6-carboxaldehyd oder 6-Hydroxymethyl-3-(l H-tetrazol-5-y 1 )-chromon.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

OH R-CH

N

H

worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:

(1-4)

R-C

—N

H

oder ein entsprechendes Salz davon reduziert.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon, dem Diäthanolaminsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-

(lH-tetrazol-5-y I )-chromon,

dem Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-

(lH-tetrazol-5-yl )-chromon,

6-(l -Hydroxypropyl)-3 -(lH-tetrazol-5-y 1 )-chromon, 6-(l-Hydroxybutyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl )-chromon oder 6-Hydroxymethyl-3-(lH-tetrazol-5-y 1 )-chromon.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

R-C

H

worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:

(1-3

OH

R-CH

oder ein entsprechendes Salz davon oxydiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 6-Acetyl-3 -(1 H-tetrazol-5 -y 1 )-chromon,

dem Pyrrolidinsalz von 6-Acetyl-3-(lH-tetrazol-

5-yl)-chromon oder 3 -( 1H-T etrazol-5 -yl) -chromon -6-carboxaldehyd.
9. Verwendung von neuen Verbindungen der Formel:

R-C

H

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

621 549

worin R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel:

oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1-4 oder ein entsprechendes Salz davon reduziert.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man

6-( 1 -Hydroxyäthyl)-3 -( 1 H-tetrazol-5-y 1 )-chromon, das Diäthanolaminsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-

(lH-tetrazol-5-yl )-chromon,

das Pyrrolidinsalz von 6-(l-Hydroxyäthyl)-3-

( 1 H-tetrazol-5-y 1 )-chromon, 6-( 1 -Hydroxypropyl)-3-(lH-tetrazol-5-y 1 )-chromon, 6-( 1 -Hydroxybutyl)-3-( 1 H-tetrazol-5-y 1 )-chromon oder 6-Hydroxymethyl-3-( 1 H-tetrazoI-5-y 1 )-chromon herstellt.