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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel
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worin R gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NRg-enthaltendes, unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein-oder zweifach zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel-CO-CR, =CRj.-bedeutet, in der R 1 und R 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Pyridyl oder gemeinsam 3-bis 5gliedriges Niederalkylen bedeutet und R2 auch Hydroxy sein kann, und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
in Form eines möglichen Isomeren oder eines Isomerengemisches, und ihrer Salze sowie gegebenenfalls Hydrate.
Als Beispiele für mit einem Niederalkanol veresterten Carboxy kommt Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxycarbonyl in Betracht.
Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
3-bis 5gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1, 3, Butylen-1, 4, Pentylen-1, 5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-1, 4.
Gegebenenfalls substituiertes Phenyl bzw. Pyridyl sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.
Vor- und nachstehend gilt :
Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist beispielsweise gegebenenfalls ein-oder mehrfach, z. B. ein-oder zweifach, substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Nie-
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nyl oder 2,4-, 3,5- oder 2, 6-Dichlorphenyl.
Gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiertes Pyridyl weist als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten auf, wie Pyridyl-2,-3 oder-4, 6-Methylpyridyl-2 oder 6-Methoxypyridyl-2.
Niederalkyl enthält bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek-oder Isobutyl.
Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder Amyloxy.
Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält 2 bis zu 7, vor allem bis zu 4 C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Halogen ist Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetalloder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di-oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergisch Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy. Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der
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immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z. B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch.
Allergy [1976] im Druck).
Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktionsmodellen hochaktiv, wie sich z. B. im Dosis- bereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i. v. an Hand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchoi konstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i. v. an Hand der durch IgG-Anti- körper induzierte Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Er- findung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und
Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic
Asthma, oder andern allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticarie und
Ekzeme verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel
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anderseits Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin jeweils R, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl bedeuten, Ph'die Gruppe R,-CO-NH-enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich ein-oder zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, RI, und R gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R ; Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R eine der für Rl angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy bedeutet, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin R, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl bedeutet, Ph 1 die, beispielsweise in 4-oder 5-Stellung gebundene, Gruppe R,-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls zusätzlich ein-oder zweifach durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy oder Hydroxy substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R ! Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und Reine der für R angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy bedeutet,
anderseits Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), worin Ro und Ph die vorstehenden Bedeutungen haben und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft ganz besonders Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin einer der Reste R6 und R, eine Gruppe der Formel RJ-CO-NH-, in der R Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy-oder Äthoxycarbonyl, darstellt und der andere Wasserstoff darstellt, und R, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R'eine durch Oxydation in die gewünschte Gruppe der Formel RCO-NR,-überführbare, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verätherte Glykoloylaminogruppe bedeutet, R'durch Oxydation in die Gruppe der Formel RCO-NR3- überführt und erforderlichenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
Ein durch Oxydation in Gruppen der Formel RCO-NR3- überführbares, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes Glykoloyl-NR3 - kann vorteilhaft in situ gebildet werden.
Mit einem Niederalkanol veräthertes Glykoloyl ist z. B. Methoxyacetyl.
Die Oxydation kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind insbesondere oxydierende Schwermetallverbindungen, wie
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etwa 100 C. Die Oxydation einer gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verätherten Glykoloylgruppe zu einer gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veresterten Oxalogruppe R-CO-wird z. B. vorteilhaft mit Kaliumpermanganat in wässerigem Pyridin oder Aceton bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomeren, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,
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z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, Vorteilhaft isoliert. man den wirk- sameren der bei den- Antipoden.
Erhaltene freie Verbindungen der Formel (I), z. B. solche, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, unter anderem durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (III) sind neu. Sie weisen teilweise neben ihrer Verwendbarkeit als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) weitere vorteilhafte Eigenschaften auf. So besitzen Verbindungen der Formel (III), in denen R'eine gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verätherte Glykoloylaminogruppe bedeutet, die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, in vergleichbarer Wirkungsstärke, wie die entsprechenden Verbindungen der Formel (I).
Mit einem Niederalkanol veräthertes Glykoloyl-NRs -R 1 ist entsprechendes Niederalkoxyacetyl- -NR,-.
Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (III) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, vorzugsweise, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Säureadditionssalz davon mit einer entsprechenden Säure, z. B. der Formel X2 -OH (IIlb), worin Xz gegebenenfalls veräthertes Glykoloyl bedeutet, oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der For-
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dierte oder anhydridisierte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z. B. Carbamyl oder Imidazolyl-l-carbonyl, oder Halogencarbonyl, z. B. Chlor-oder Bromcarbonyl auf.
Als Säuren der Formel (IIIb) und deren funktionelle Derivate kommen Glykolsäure und ihre Niederalkylester bzw. das entsprechende Lactid, Mononiederalkoxyessigsäureniederalkyl-, wie-äthylester, z. B. Äthoxy in Betracht.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Säuren der Formel (IIIb) und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrids, z. B. von Phosphorpentoxyd, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines z. B. sauren oder basischen, Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxyds oder-carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel.
Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100 C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas. z. B. Stickstoff.
Glykoloylgruppen Ra können ferner veräthert werden, z. B. durch Überführung in ein Alkali-
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metall-, wie Natriumsalz, und Umsetzung mit einem reaktiven Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Niederalkylhalogenid, z. -bromid, oder Diniederalkylsulfat. Weiterhin kann man mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppen R, zu Glykoloyl hydrolysieren, z. B. in Gegenwart eines Hydrolysemittels, wie einer Base, wie Natronlauge.
Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche eine der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
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solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.
B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Cal- ciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearin- säure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.
Dragée-
Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Po- lyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirk-
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stoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator.
An Stelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
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enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Be- handlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behand- lung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verab- reicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässeriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons,
welche die aktive Verbin- dung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Trafakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum enthalten.
Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 bis etwa 1200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 1 g 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin werden in 60 ml Aceton gelöst und mit 1 g Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Das 7-0xaloamino-4-methyl-cumarin wird mit 2n-Natronlauge extrahiert und durch Ansäuern ausgefällt. Es schmilzt bei 236 bis 238 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 8, 7 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden unter Stickstoff in einem Rundkolben zusammen mit 7, 6 g Glykolsäure bei einer Ölbadtemperatur von 150 bis 1600 gerührt. Nach etwa 30 min wird die Reaktionsmasse kristallin. Es wird mit Wasser verdünnt, abgenutscht und aus 200 ml Dimethylformamid und 100 ml Äthanol umkristallisiert. Es liegt das 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin vom Fp. 253-2540 vor.
In analoger Weise kann man ausgehend von 7-Amino-4-methyl-cumarin durch Umsetzung mit Methoxyessigsäure über das 7-Methoxyacetylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 168-171 und nach dessen Oxydation das 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 248-251 herstellen.
In analoger Weise kann man ferner folgende Verbindungen herstellen : 7-0xaloamino-4, 6-dimethyl-cumarin, Fp. 250-251 (Zers.) 7-Methoxyoxalylamino-3, 4-tetramethylen-cumarin, Fp. 231-232 7-0xaloamino-3, 4-tetramethylen-cumarin, Fp. 235 (Zers. )
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(2-pyridyl)-cumarin,8-0xaloamino-4-methyl-7-methoxy-cumarin, Fp. 221-2220 6-0xaloamino-cumarin, Fp. 249 (Zers. ) 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 248-2510 7-Methoxyoxalylamino-4, 6-dimethyl-cumarin, Fp. 222-225 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252 6-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 239-241 7-Methoxyoxalylamino-3, 4-dimethyl-cumarin, Fp.
258-2600 7-Äthoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 218-220 7-0xaloamino-3, 4-dimethyl-cumarin, Fp. 2330 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-N-äthyl-cumarin, Fp. 136-1380 7-Oxaloamino-4-methyl-N-äthyl-cumarin, Fp. 142
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6-Methoxyoxalylamino-4-methyl-7-hydroxy-cumarin, Fp. 270
6-0xaloamino-4-methyl-7-hydroxy-cumarin, Fp. über 2700 6-Methoxyoxalylamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, Fp. 242-2440 6-0xaloamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, Fp. über 265 7-Methoxyoxalylamino-2, 3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, Fp. 228-229 7-0xaloamino-2, 3-dÏmethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, Fp. 234-240
7-Methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran, Fp. 2390
7-Oxaloamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran, Fp. 2430.
Anwendungsbeispiele :
1. Beispiel : Tabletten, enthaltend 0, 1 g 7-0xaloamino-4-methyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> (für <SEP> 1000 <SEP> Tabletten) <SEP> : <SEP>
<tb> 7-0xaloamino-4-methyl-cumarin <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb> Weizenstärke <SEP> 73 <SEP> g <SEP>
<tb> kolloidale <SEP> Kieselsäure <SEP> 13 <SEP> g
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> g <SEP>
<tb> Talk <SEP> 12 <SEP> g <SEP>
<tb> Wasser <SEP> q. <SEP> s.
<tb>
Das 7-0xaloamino-4-methyl-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0, 25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.
In analoger Weise können auch Tabletten, enthaltend jeweils 100 mg einer der in Beispiel 1 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
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2. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-methyl-7-oxalo- <SEP>
<tb> amino-cumarin <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolaren Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
3. Beispiel : Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässerige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3,4-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin-natrium <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Stabilisator, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Äthylendiamin- <SEP>
<tb> tetraessigsäure-Dinatriumsalz <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Konservierungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP>
<tb>
Benzalkoniumchlorid <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Wasser, <SEP> frisch <SEP> destilliert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.
In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslösungen, enthaltend eine andere Zielverbindung des Beispiels 1 als Wirkstoff hergestellt werden.
4. Beispiel : Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> gemahlen <SEP> 25 <SEP> g
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
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5. Beispiel : Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :
EMI9.1
<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP>
<tb> Wirkstoff, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Lactose, <SEP> feinst <SEP> gemahlen <SEP> 25 <SEP> g
<tb>
Herstellung :
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
In analoger Weise können auch Insufflationskapseln, enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss Beispiel 1 hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel
EMI9.2
worin R gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR,-enthaltendes, unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein-oder zweifach zusätzlich durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CR1 =CR2 - bedeutet, in der Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substitu-
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meren oder eines Isomerengemisches, und ihrer Salze sowie gegebenenfalls Hydrate, dadurch gekennzeichnet,
dass man in einer Verbindung der Formel
EMI9.4
worin R'eine durch Oxydation in die gewünschte Gruppe R-CONR3 - überführbare, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verätherte Glykoloylaminogruppe bedeutet, R'durch Oxydation in die Gruppe R-CO-NR3 - überführt, erforderlichenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.