CH650787A5

CH650787A5 - Oxazaphosphorine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH650787A5
Application number: CH5584/81A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Scheffler; Ulf Dr Niemeyer; Norbert Prof Dr Dr Brock; Joerg Dr Pohl
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1981-08-31
Publication date: 1985-08-15
Also published as: IE811951L; YU217981A; ATA386481A; PL232960A1; CA1161453A; SE8105340L; EG15392A; DE3133309C2; AU538275B2; PT73645B; DE3133309A1; IT1198350B; RO83972B; RO83972A; AT386210B; FR2489825A1; LU83613A1; ES505324A0; IT8421372A0; NO161261B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Oxazaphosphorine der allgemeinen Formel I

25

30

40

(XV)

45

55

worin R] bis R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I' haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis +50°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V 50

X=C=N-R7 (V)

worin X und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I' haben, umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' gemäss Anspruch 2, worin X = Sauerstoff, R(, = Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R7 = Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl.

10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I', worin R4 für Wasserstoff steht.

11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' gemäss Anspruch 2, worin X = Sauerstoff; R), R2, R;, = Wasserstoff oder 2-Chlorethyl, wobei Ri-Rj gleich oder unterschiedlich sind, R4 = Wasserstoff, R6 = Wasserstoff und R7 = Wasserstoff, Phenyl, gegebenenfalls durch -COOH substituiertes Cr bis C4- Alkyl oder Phenyl Cr bis C4-Alkvl.

C1)

worin bedeuten:

R

oh x i ii

: Gruppe — n - c — n

/

R,

\r.

60

oder

65

r,

x

-o-n-c-z

650 787

4

Z eine Gruppe -OR7 oder N

/ 6

Danach hat in den Verbindungen der Formel I der RestR entweder die Struktur S'

V

r-

r' =

X Sauerstoff oder Schwefel,

oh x i ii - n - c - or.

(N-substituierte Hydroxamsäure) bzw.

10

Ri, R2,R;,Wasserstoff,Methyl,Ethyl,2-ChIorethyIoder2-Methansulfonyloxyethyl, wobei R], R2, R3 gleich oder voneinander verschieden sind,

R4 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, wobei die einzelnen R4

gleich oder voneinander verschieden sind,

R5 Cr bis C4-Alkyl, Cr bis C4-Hydroxyalkyl oder Phenyl.

wobei R5 zusätzlich Wasserstoff sein kann, wenn Z -OR7 ist,15 Rf, Wasserstoff, Crbis C4-Alkyl, Cr bis C4-Hydroxyalkyl oder Phenyl,

R7 (a) Wasserstoff, Carbamoyl oder -OR8, worin R8 = Wasser- (N-Hydroxyharnstoff) Stoff, Cr bis C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl,

(b) gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, wobei der Alkylrest mit 1 bis 3 gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe -OH, -Halogen, -COOH-, -COOR9, -CONH2, -Phenyl,

oh x i n r1 = - n- c- n

/ 6

r-

20

oder aber die über Sauerstoff gebundene Struktur S":

30

dem Benzyloxycarbonyl-Rest, -N(R9)2, -N(R9)3, -OR9, -SR9, -S02-R9, -SO3H oder -PO(CH3)2 substituiert sein kann, worin R9 Methyl oder Ethyl bedeutet, oder

(c) einen Phenyl-Cw-alkyl-Rest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist,

(d) Allyl,

(e) Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oder Tetrahydrofur-anyl,

(f) Tetrahydropyranyl, 35

(g) Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Ci_4- Alkyl, C^-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, -S02NH2, Carboxy, Benzyloxycarbonyl und/oder Carb-Ci^-alkoxy substituiert sein kann,

(h) Benzhydryl, -

(i) Naphthyl,

(k) Fluorenyl,

(1) Pyridyl,

(m) Thienyl,

(n) Benzoyl oder C, 4-Alkanoyl, oder R(, und R7 sind zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems, das zusätzlich ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substitu-iertes Stickstoffatom oder ein -S-, -SO- oder -S02-Schwefel-atom enthalten kann, oder Rfl und R7 sind Bestandteil eines unsubstituierten oder durch Cyano oder Carbamoyl substituierten Aziridinringes,

und deren pharmazeutisch anwendbare Salze.

Die Verbindungen der Formel I sind neu. Je nach der Bedeutung von R entsprechen die erfindungsgemässen Verbindungen einer der folgenden Formeln I' und I":

40

45

50

55

rc o l5 \\

r" = - o - n - c - or-

(O- und N-substituierte Hydroxamsäure).

Aufgrund ihrer besonders günstigen Eigenschaften und leichten Zugänglichkeit sind dabei die Oxazaphosphorine der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen Z die Gruppe

_N/R6

\

r? '

X Sauerstoff, R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R7 Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind. Es handelt sich also um Verbindungen der Formel I'.

Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I' sind diejenigen, in denen X Sauerstoff ist, Ri, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder ein 2-Chlorethyl-Rest sind, R4 und R6 Wasserstoff darstellen und R7 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mit ein oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls mit 1 Carb-oxygruppe substituiertes Q_4-Alkyl oder Phenyl-Ci_4-alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl und/ oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.

Die Oxazaphosphorine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass ein 4-Hydroxy- oder 4-Methoxy- oder 4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II

ho x

Ri\ R3 N-c-n^ N '

i u p/-VH

'V^Xr^

tD

R7 (I')

R R Î5« 60

1\ . 3 O-N—C—Z 1

R.

0

65

(ii)

worin die Svmbole die bereits angegebenen Bedeutungen haben.

worin R,, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y Wasserstoff, Methvl oder Ethvl ist, mit einem

5 650 787

Hydroxycarbamatderivat (Hydroxamsäurederivat) der allgemei- Der Reaktionsablauf lässt sich gemäss den erfindungsgemäs-nen Formel III sen Verfahren dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die

Isolierung von dünnschichtchromatographisch einheitlichen r x Substanzen gelingt durch übliche Aufarbeitungsverfahren für

1 5 II 5 derartige Produkte, insbesondere durch Kristallisation oder ho - n - c - z (iii) chromatographische Reinigung. Die Struktursicherung erfolgt durch Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse und/oder IR- und 'H-NMR-Spektralanalyse, die im worin Z, R5 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben allgemeinen auch die Zuordnung zur Formel I' oder I" gestattet, und R5 zusätzlich für Wasserstoff steht, in Gegenwart eines 0 gegebenenfalls zusammen mit einer Röntgenstrukturanalyse. inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlen oder

Erwärmen und/oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines sauren Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial Katalysators, umgesetzt wird. verwendeten Verbindungen sind weitgehend bekannt, können

Wenn dabei in der obigen Formel III sowohl R5 für Wasserstoff kristallin oder als Rohprodukt eingesetzt werden und lassen sich als auch Z für 5 wie folgt in an sich bekannter Weise synthetisieren:

4-Hydroxy-oxazaphosphorine werden durch Reduktion der 4-5 Hydroperoxyderivateerhalten [z. B. A. Takamizawau. a., J.

Rg Med. Chem. 18,376 (1975)]. 4-Methoxy- bzw. 4-Ethoxy-oxaza-

' phosphorine bilden sich unter saurer Katalyse aus den 4-Hydro-

v 20 xyderivaten in Methanol bzw. Ethanol oder in inerten Lösungs-

Ry mittein, die Methanol bzw. Ethanol enthalten. Die Hydroxy-

harnstoffderivate werden durch die Umsetzung von entsprechend substituierten Isocyanaten bzw. Carbamidsäurechloriden steht, so erhält man überraschenderweise, wahrscheinlich infolge mit Hydroxylamin bzw. N-monosubstituierten Hydroxylaminen Umlagerung, Verbindungen der Formel I'. ' hergestellt. In ähnlicher Weise lassen sich die N-Hydroxy-carb-

Als geeignete Lösungsmittel kommen Wasser, Niederalkylha- amidsäureester (Hydroxycarbamate) durch die Umsetzung der logenide wie insbesondere Methylenchlorid, niedere Alkylke- entsprechenden Chlorkohlensäureester mit Hydroxylamin bzw. tone wie insbesondere Aceton, Diethyläther, Dimethylforma- N-monosubstituierten Hydroxylaminen gewinnen. Für die Syn-mid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) oder these von Hydroxyharnstoff- bzw. N-Hydroxycarbamidsäure-ähnliche Lösungsmittel bzw. Gemische aus mehreren solcher estera mit einer zusätzlichen Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfon-Lösungsmittel in Betracht. Die Reaktion wird im allgemeinen bei säure-Gruppe ist ein Syntheseweg mit Schutzgruppe empfehlens-Temperaturen im Bereich von —35 und +50° C durchgeführt, wert.

d. h. gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Die Oxime der Formel IV sind auf verschiedenen Synthesewe-

unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines gen zugänglich. So können sie durch die Umsetzung der entspre-sauren Katalysators wie einer anorganischen Säure, Trichlores- chenden 4-Hydroxy-oxazaphosphorine mit Hydroxylamin bzw. sigsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder mit Hydroxylamin-Salzen erhalten werden. Der pH-Wert sollte einer Lewis-Säure, wie A1C13, ZnCl2 oder TiCl4 durchgeführt möglichst zwischen 2 bis 7 gehalten werden.

werden. Von den erfindungsgemässen 4-Carbamoyloxy-oxazaphos-

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der phorinen lassen sich die racemischen eis- und trans-Isomeren Formel I', worin 40 herstellen (eis = 2R, 4R/2S, 4S; trans = 2R, 4S/2S, 4R). Die

Zuordnung ist in Übereinstimmung mit den IUPAC-Nomenkla-^£ turregeln und mit der Literatur über entsprechende Oxazaphos-

Z —N 6 phorinderivate. Die eis-bzw. trans-Form lässt sich je nach Wahl

R der Reaktionsbedingungen auch gezielt herstellen. Pharmakolo-

7 43 gisch zeigen die Isomere keine signifikanten Unterschiede.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch mit R6 = Wasserstoff ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man bemerkenswerte, chemotherapeutisch wertvolle Eigenschaften ein Oxim der allgemeinen Formel IV aus. Im Vergleich mit der vorbekannten Bezugssubstanz Cyclo-

phosphamid besitzen sie an experimentellen Transplantations-50 tumoren der Ratte eine annähernd gleich starke kanzerotoxische n chemotherapeutische Wirksamkeit. Sie wirken in wässriger |3 Lösung direkt alkylierend und besitzen in vitro eine hohe Zytoto-H WH xizität, während Cyclophosphamid einer enzymatischen Aktivie-/ Np' rung bedarf und in vitro praktisch nicht zytotoxisch wirkt. Die 2 <p\0 c ch c N OH 55 a'cute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist ca.

~/\ I I * - \ 4mal geringer als die der Bezugssubstanz Cyclophosphamid, die k4 r4 R4 R4 (iv / therapeutische Breite ist damit deutlich erhöht. Auch im Hin blick auf organotoxische Nebenwirkungen, wie Leukozytendepression und Immunsuppression, weisen die erfindungsgemässen 60 Verbindungen deutliche Vorzüge gegenüber der Bezugssubstanz worin Ri bis R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I' haben, in Cyclophosphamid auf.

einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Behandlung von —70 bis +50°C mit einer Verbindung der allgemeinen maligner Tumore und ähnlicher maligner Krankheiten, wie

Formel V Leukämie beim Menschen, geeignet. Dabei kommen Mengen im

X=C=N-R7 (V) 65 Bereich von 0,01-100 mg/kg zur Anwendung. Die hierbei einge setzten pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen worin X und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, Methoden unter Verwendung üblicher Zusatz- und Trägerstoffe umsetzt. hergestellt.

650 787 6

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der 20 g (50 mMol) 4-Hydroxytrofosfamid (d.h. 3-(2-Chlorethyl)-vorliegenden Erfindung, ohne sie hierauf zu beschränken. 2-(bis-(2-chIorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-l,3,2-

oxazaphosphorin-2-oxid) und 5,3 g (70 mMol) Hydroxyharnstoff Beispiel 1 wurden in 100 ml DMF gelöst und auf -15° C abgekühlt. Dann l-Hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amin0)-2-oxo-tetrahydro- 5 wurdemit Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 5 h bei

2H-1,3,2-Oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff -15 Cgemhrt. Nach Stehen über Nacht bei 0 C wurde die r r -j/j u o / r»- /<-> Reaktionslosung mit der 2-fachen Menge Wasser verdünnt.

15 g (54 mMol) 4-Hydröxycyclophosphamid (d. h. 2-(Bis-( - Anschliessend wurde 4 mal mit je 300 ml Essigester/Methanol chlorethyl)-amino)-4-hydroxy-tetrahydro-2H-l ,3,2-oxazap os- qq: 1) ausgeschüttelt, die vereinigten Essigesterphasen 2 mal mit phorin-2-oxid) und 4,4 g (58 mMol) Hydroxyharnstoff wurden in io Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im

70 ml DMF gelöst, mit Trichloressigsäure angesäuert (pH -4) Vakuum zu 22 g Öl eingeengt. Nach dem Aufnehmen in Essig-

und 20 h bei 0°Cim Kühlschrank stehen gelassen. Danach wurde ester/Methanol kristallisierten 4,2 g (Smp. 106-110°C) aus. Die der Kristallbrei mit 70 ml Essigester verdünnt und nach 2 h Mutterlauge wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umknstalli- Chloroform/Methanol (10:1) aufgetrennt und zusammen mit siert- ^ 15 dem 1. Kristallisat aus Essigester/Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 11,3 g (62% d. Th) der cis-Form, Ausbeute: 7,0 g (35% d. Th.)

F: 139-143°C (Zers.). _ p. H5_H6°C (Zers.).

Beispiel 2 Beispiel 5

1-Hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro- 20 3-Benzyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetra-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]harnstoff, cis-Form hydro-2H-l ,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff

1 * 1 g (4,0 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid wurden in Zu 900 mg (3,25 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 1 ml

Methanol gelöst, mit einer Spur Trichloressigsäure versetzt, über Methylenchlorid wurden 540 mg (3,25 mMol) 3-Benzyl-l-hydro-Nacht bei —25 C stehengelassen, dann schonend Methanol 2s xyharnstoff in 40 ml Aceton und eine katalytische Menge Tri-abgezogen, der Rückstand in wenig Methylenchlorid aufgenom- chloressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei men, getrocknet und zu I,2g4-Methoxycyclophosphamid (d. h. -25°C aufbewahrt, die Kristalle anschliessend abgesaugt, mit

2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-4-methoxy-tetrahydro-2H-l ,3,2- Aceton und Äther gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. oxazaphosphorin-2-oxid) eingeengt. Anschliessend wurden 1,2 g Ausbeute: 500 mg (40% d. Th.)

4-Methoxycyclophosphamid und 304 mg Hydroxyharnstoff in ,n p. io9_m°r /"vPrc \

3 ml DMF gelöst, und 20 h bei -25° Cim Kühlschrank aufbe- ( )"

wahrt. Der Kristallbrei wurde mit 3 ml Essigester verdünnt, Beispiel 6

abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristalli-

sjert 3-(o-Bromphenyl)-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-

Ausbeute: 670 mg (50 % d. Th) des gleichen Produktes wie in 35 oxo-tetrahydro-2H-l ,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff Beispiel 1. 560 mg (2 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml Aceton wurden mit 460 mg 3-o-Bromphenyl-l-hydroxyharnstoff und Beispiel 3 einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt und bei

TT , r- N " j »TT —25°Cstehengelassen.Nach2TagenwurdendieKristalle l-Hydroxy-l-[2-(bis-2-chlorethyl)-amm0)-2-oxo-tetrahydro-2H- ab tund aus Aceton umkristallisiert. 1,3,2-oxazaphosphonn-4-yl]-harnstoff, trans-Form « ^usbeute; 32{) mg (32% d Th }

16 g (58 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 5,2 g (68 p. no_nioc (Zers.).

mMol) Hydroxyharnstoff wurden in 160 ml Wasser gelöst, mit

Trichloressigsäure angesäuert (pH 3-4) und 20 h bei 0° C im Beispiel 7 Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde der Kristallbrei abgesaugt, mit Wasser gewaschen, über P2Os im Hochvakuum 45 N-Hydroxy-N-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-

getrocknet und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. 2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-4-morpholinocarbonylamin

Ausbeute: 12,7 g (65 % d. Th.) der trans-Form des Produktes 1,2 g (4,3 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 15 ml Aceton in Beispiel 1 wurden mit 630 mg (4,3 mMol) N-Hydroxy-morpholino-carbox-

F: 148°C (Zers.). amid und einer Spur Trichloressigsäure versetzt und bei-25° C

50 aufbewahrt.Nach4TagenwurdendieKristalleabgesaugtund

Beispiel 4 aus Aceton umkristallisiert.

l-Hydroxy-l-[3-(2-Chlorethyl)-2-bis-(2'-chlorethyl)-amino)-2- Ausbeute: 780 mg (45% d. Th.)

oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff F: 123-124°C (Zers.).

55

Beispiele 8-70

Ausgehend von entsprechenden 4-Hydroxy-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxiden wurden die in der folgenden Aufstellung angegebenen weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel

R1^ ?3

2 P • >•

' 0^~<

analog hergestellt.

H

7

650 787

Bei r,

r:

rl spiel Nr.

8

c1-ch,ch,-

h-

9

c1-ch,ch,-

c1-ch,ch>-

h-

10

c1-ch-.ch-1-

ci-ch2ch2-

h-

11

cl-chichi-

c1-ch->ch>-

h-

12

c1-ch2ch2-

h-

13

ci-ch2ch2-

c1-ch2ch2-

h-

14

ci-ch2ch2-

h-

15

ci-ch2ch2-

h-

16

ci-ch2ch2-

h-

17

ci-ch2ch2-

h-

18

ci-ch2ch2-

h-

19

ci-ch2ch2-

h-

R, O

20

21

23

24

25

26

C1-CH-.CH,-

Cl-CHoCH,-

22 C1-CH-.CH,-

C1-CH2CH2-C1-CH2CH2-

C1-CH2CH2-C1-CH-.CH-I-

27 Cl-CFLiCH->-

28 C1-CH-.CH-,-

29 C1-CH-.CH-.-

C1-CH2CH2-C1-CH2CH2-Cl-CH,CHo-

H-

C1-CH->CH>- H-

CI-CHICHT H-

C1-CH-,CH>- H-

Cl-CH.CH,- H-

Cl-CHiCHi- H-

C1-CH,CH,- H-

H-H-H-H-H-

H-

-CO-NH-CH3 -CO-NH-CH,-CH3 -CO-NH-CH(CH3> -CO-NH-(CH,)3-CH3 -CO-NH-(CH2)5-CH3

-C0~NH~<^t)

-CO-NH-CH,-CH=CH,

~c0~nh~ch?-ch2-^ -co-nh-ck ( ch- ) -((_

-co-nh-ch r\

Schmelzpunkt bzw. Rf-Wert"

106° C

îorc

99° C 50° C 70-71°C

111° C

65-67°C

100-101°C

a

-co-nh-<^y. cl

-co-nh-^3

\ci

-co-nh-<^V- f

-co-nh--^

113°C 130° C 98° C 91-92° C

118-120°C 118°C 94° C 101°C 116-117°C

• F^

•CO-NH-^^-O-CHj 93-94° C

-co-ira-<Q) -no.

H- -co-mWv no,

H- -CO-NÎÏ-/

lorc

117-118°C

111-112°C

91-93°C

650

Bei spiel

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

r.

Cl-ch-ichi-

R-.

c1-ch,ch,-

R,

h-

r-i h-

^c1

Cl-CH,CH->-

c1-ch2ch2-

ci-ch->cht Cl-ch-ich-i-c1-ch2ch2-

c1-chicht

C1-CH-ICH->-

Cl-chich-.

h-

Cl-chich-.- h-

c1-ch,ch,-cl-chichi-c1-ch,ch,-

h-h-h-

Cl-CH-)CH->- H-

C1-CHICHT H-

h-

h-h-h-

h-

<ch3)-0

-co-n' -co~n

-co-n(c,h,),

-co-n(ch,'),

-co-n-(ch3)-(ch,),-ch3

c1-ch2ch2-c1-ch2ch2-

ci-ch2ch2-

ci-ch2ch2-ci-ch2ch2-ci-ch2ch2-

ci-ch2ch2-

ci-chiCH-i-

c1-ch2ch2- h-

ci-ch2ch2- h-

Cl-CH,CH->- H-

h-h-h-

ch3-

h-

h-h-

-CS~NH-\

-co-nh-co-nh2 -CO -O

-CO-NH-CH2-

-co-nh-oh

-C0-NH~<O> -S02NH2

-CO-NH-

H- "C0-NH-CK2-C02-CK2-

h-

~CO-NK-CH2-COOK

x ™2-0

Schmelzpunkt bzw. Rf-Wert"

107° c

Cl-CH-.CH->-

Cl-CHiCH,-

H-

-CO-NH-(CH2)3-Br

48-50°C

C1-CH-.CH,-

C1-CH,CH,-

H-

-CO-NH-CH,-CH,-C1

98° C

Cl-CH,CH->-

H-

-CO-NH-CH(CH,)-CO,C,H,

102-103°C

C1-CH2CHo-

Cl-CHiCHi-

H-

-CO-NH-CH,-CH,-OH

0,33

ci-ch2ch>-

C1-CHOCH2-

H-

-CO-NH-CH,-PO(CH3),

110-113°C

ci-ch2ch2-

H-

-co-nh-ch2-co,c2h5

106° C

ci-ch2ch2-

H-

-CO-NE-C-V^)

125° C

U v=/

0,65

119-121° c

92° c 96-98° c 0,63

118° c

0,72

c1-ch,ch,-

h-

c1-ch,ch,-

h-

-co-nh,

134° c c1-ch,ch,-

chr cl-ch2ch,-

h-

-co-nh,

144° c ch3só3-ch,-ch,-

ch,-

cl-chichn-

h-

-co-nh,

114-115°c c1-ch,ch,-

h-

ch3-sö3-ch,-ch,-

h-

-co-nh,

0,34

ch3-sò,-ch,ch,-

h-

c1-ch,ch,-

h-

-co-nh,

0,29

c1-ch,ch,-

c1-ch2ch,-

h-

ch3-

-co-nh,

136-138°c c1-ch,ch,-

c1-ch,ch,-

h-

-co-nh-c14h,9n

0,64

0,67 141° c 109° c

110-112°c

110-113° c

131°c

114°c

119°c 106-108°c

9

650 787

Beispiel Nr.

r.

R:

R,

rj q

Schmelzpunkt bzw. Rf-Wert"

61

c1-ch2ch2-

h-

-c0-nh-<^o^

83-85°c

" Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Die ölig anfallenden Verbindungen wurden durch den Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel im Laufmittel Chloroform/Methanol (5:1) gekennzeichnet. Die weitere Charakterisierung erfolgte wie bei den kristallinen Verbindungen.

Beispiel 62

•j3-Hydroxy-3-[2-(Bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-ureido }--essigsäure-Cyclo-hexylamin-Salz a) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure 56,5 g (0,28 Mol) Glycinbenzylester-Hydrochlorid wurden in 300 ml Toluol suspendiert und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 140° C zwei Stunden lang trockenes Phosgen-Gas eingeleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute: 51 g (95% d. Th.) Benzyl-isocyanato-acetat Kp.o.os: 100-102° C.

Zu 28,7 g (0,15 Mol) Benzyl-isocyanato-acetat in 50 ml Dioxan wurden unter Rühren und zeitweiliger Kühlung 6,6 g (0,2 Mol) Hydroxylamin in 200 ml Dioxan getropft. Nach 1-stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wurde i.V. eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 28,1 g (83,6 % d. Th.) Benzyl-3-hydroxy-ureido-acetat Fp: 113-120° C.

22,4 g (0,1 Mol) Benzyl-3-hydroxy-ureido-acetat in 300 ml Methanol wurden mit 5 g Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelebene hydriert. Nach etwa 20 min war die entsprechende Wasserstoff-Aufnahme beendet. Der Katalysator wurde abgesaugt, das Filtrat i.V. eingeengt und der feste Rückstand aus Dioxan umkristallisiert.

Ausbeute: 9,8 g (73% d. Th.) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure Fp: 135° C.

b) 2,4 g (18 mMol) 3-Hydroxy-ureido-essigsäure in 10 ml Wasser und 25 ml Aceton wurden mit 6,1 g (2 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid versetzt und über Nacht bei —25°C stehengelassen. Anschliessend wurde 25 ml Aceton und 1,8 g (18 mMol) Cyclohexylamin in 10 ml Aceton zugegeben, nach 2-stündigem Stehen abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 3,1 g (44% d. Th.)

F: 107-108°C.

Präparation A: Ausgangsprodukt für die Beispiele 63 bis 77

3-[N,N-(Bis-(2-chlorethyl)-diamino-phosphinyl-oxy]-propional-dehyd-oxim (Aldophosphamid-Oxim)

4,0 g (13,7 mMol) 4-Hydroperoxycyclophosphamid wurden in 50 ml Wasser unter Eiskühlung suspendiert und mit 500 mg Natriumthiosulfat x 5 Mol Wasser versetzt. Unter Rühren bei 5-10°C der pH-Wert mit einem pH-Meter kontrolliert, mit 2 normaler Schwefelsäure zwischen pH 4,5 und 5,5 gehalten und solange eine konzentrierte Lösung von Natriumthiosulfat zugetropft, bis der pH-Wert nicht mehr anstieg. Man rührte eine halbe Stunde bei ca. 10°C nach, tropfte eine wässrige Lösung von 950 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid zu, hielt den pH-Wert mit 2 normaler Natronlauge auf 5, liess über Nacht das Reaktionsge-

15 misch im Kühlschrank bei 5° C stehen, extrahierte viermal mit je 50 ml Essigester und engte die organischen Extrakte nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum bei 30° C ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und die Kristalle nach 1 Tag abgesaugt.

20 Ausbeute: 3,4 g (85 % d. Th.)

F: 79-81° C.

Beispiel 63

25 3-p-Bromphenyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff 5,8 g (20 mMol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 4 g (20 mMol) p-Bromphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt, 5 h unter Kühlung gerührt. Nach 2 h wurde das

30 abgesaugte Kristallisat i.V. am Rotationsverdampfer bei 40° C getrocknet und in Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 8,1 g (82,8% d. Th.)

F: 118-120°C.

35

Beispiel 64

3-m-Trifluormethylphenyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harn-

stoff

7,3 g (25 mMol) Aldophosphamidoxim in 80 ml Aceton 40 wurden mit 4,7 g (25 mMol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 3 h wurde bei 0° C gerührt, über Nacht im Kühlschrank bei -25° C stehengelassen, mit 150 ml Petrolether versetzt und nach weiterem Stehen im Kühlschrank über Nacht bei -25° C abgesaugt. Das Kristallisat wurde bei 30°C getrocknet 45 und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 9,2 g (76,8% d. Th.)

F: 91-93° C.

50

Beispiel 65

3-Cyclohexyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff 5 g (18 mMol) Aldophosphamid-oxim und 2,2 g Cyclohexyliso-cyanat wurden in je 10 ml Aceton gelöst, bei 0° C zusammengege-55 ben, nach 2 h die Kristalle abgesaugt und mit Aceton/Ether nachgewaschen.

Ausbeute: 4,2 g (56 % d. Th.)

F: 113°C.

60

Beispiel 66

3-Ethyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetra-hydro-2H-l ,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff 5 g (18 mMol) Aldophosphamid-oxim und 1,2 g Ethylisocyanat wurden in je 15 ml Aceton gelöst, und bei ca. 0° C zusammenge-65 geben. Nach 5 h wurde das Kristallisat abgesaugt und mit Aceton/ Ether nachgewaschen.

Ausbeute: 3,5 g (54% d. Th.)

F: 101°C.

650 787

10

Beispiel 67

' 3-(Fluoren-2-yl)-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff 2,9 g (10 mMol) Aldophosphamid-oxim in 30 ml Aceton wurden mit 2,1 g (10 mMol) FIuorenyl-2-isocyanat in 20 ml Aceton bei 0°C versetzt. Am nächsten Tag wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, i.V. bei 60° C getrocknet und aus Isopropanol/Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 2,5 g (40,1 % d. Th.)

F: 114°C.

Beispiel 68

3-Benzoyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-te-trahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff 5,8 g (20 mMol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurden mit 2,9 g (20 mMol) Benzoylisocyanat in 40 ml Aceton versetzt. 5 h lang wurde im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gerührt, nach 2 h der Feststoff abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 30° C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,4 g (27,3 % d. Th.)

5 F: 124—125°C.

Beispiel 69

3-p-Nitrophenyl-l-hydroxy-l-[2-(bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl]-harnstoff Zu 5,8 g (20 mMol) Aldophosphamid-oxim in 60 ml Aceton wurde eine Lösung von 3,3 g (20 mMol) p-Nitrophenylisocyanat in 40 ml Aceton gegeben, nach 2 h das Festprodukt abgesaugt, am Rotationsverdampfer bei 40° C getrocknet, und aus Dime-15 thylformamid/Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 6,7 g (73,5% d. Th.)

F: 117-118° C.

10

Beispiele 70-77

Ausgehend von entsprechenden 4-Hydroxy-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxiden und N-substituierten Verbindungen der Formel III wurden Verbindungen der Formel I" gemäss folgender Aufstellung erhalten:

S

R,

N-

\ / „A,.

Beispiel Nr.

R,

R2

Ri

R,

R

Schmelzpunk Rf-Wert"

70

c1-ch2ch2-

h-

-n (ch3) -co-nh-<^j^

125-126° c

71

ci-ch2ch2-

c1-ch2ch2-

h-

Al\

h-

-n (ch3)-c0n(ch3)-<^)

0,57

72

c1-CHich->-

c1-CH->cht h-

h-

-n(ch,)-co-nh,

115-117°c

73

ci-CH-icht c1-CHich->-

h-

-n(c,h,)-co-nh,

0,51

74

ci-CHich-.-

Cl-CH,CHo-

h-

^(ch^-co-nh-ch,

125-127°c

75

Cl-chich>-

cl-ctlch,-

h-

-n(c,h<0-co-nh-ch,

112°c

76

cl-ctlctl-

Cl-CH->CH->-

h-

-n(ch,")-co-nh-c,h,-

0,60

77

cl-ch-ichi-

ci-CHocht h-

h-

-n(c,h,-)co-n(c,h,-),

0,61

50

Beispiel 78

Ethyl-2-(bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-4-yl-oxy-carbamat 550 mg (2 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 210 mg (2 mMol) Ethylhydroxycarbamat (Hydroxyurethan) wurden in 5 ml trockenem, alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst, mit einer katalytischen Menge Trichloressigsäure versetzt, Molekularsieb 4 Azugegeben und bei -25°C3Tage stehengelassen. Anschliessend wurde vom Molekularsieb abgetrennt, im Scheidetrichter einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen , die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase i.V. eingeengt und mit Ether verdünnt. Nach 20-stündigem Stehen bei -25° C wurden die Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 290 mg (40% d. Th.)

Fp: 96° C.

Beispiel 79

Benzyl-2-(bis-(2-chlorethyl)-amino-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-55 oxazaphosphorin-4-yl-oxy-carbamat

750 mg (2,7 mMol) 4-Hydroxycyclophosphamid und 450 mg (2,7 mMol) Benzylhydroxycarbamat wurden in 6 ml alkohol-60 freiem Methylenchlorid gelöst, mit etwas Trichloressigsäure versetzt, bei — 25° C im Kühlschrank stehengelassen, nach 3 Tagen abfiltriert, die Mutterlauge mit 5 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser ausgewaschen, über Natriumsulfat 65 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Essigester/wenig Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 680 mg (59% d. Th.)

Fp: 112-114° C.

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

Beispiel 80 (magensaftresistente Filmtabletten) 100 g der Verbindung entsprechend Beispiel Nr. 5 werden mit 7,0 g Aerosil durch ein Sieb gegeben und gemischt. Dieser Mischung fügt man 76,0g Avicel PH 105,10 g Maisstärke und 7,0 g Stearinsäure zu und mischt bis zu homogener Verteilung aller Bestandteile. Diese Masse wird in bekannter Weise zu Kernen von 200 mg mit 100 mg Wirkstoff gepresst.

Diese Kerne werden mit einem magensaftresistenten Filmüberzug, z. B. aus geeigneten Cellulosederivaten oder einem vollsynthetischen Filmbildner in organischer Lösung oder was ger Dispersion, der Zusätze wie Weichmacher, Farbstoffe,

11 650 787

Geschmacksstoffe oder Entschäumer enthalten kann, überzogen.

Beispiel 81 (magensaftresistente Gelatinesteckkapseln) 5 250 g der Verbindung entsprechend Beispiel Nr. 5 werden mit 7,5 g Aerosil durch ein Sieb gegeben und gemischt. Dieser Mischung fügt man 40 g Lactose und 2,5 g Magnesiumstearat zu und mischt bis zu homogener Verteilung aller Bestandteile. Diese Masse wird in Einzeldosen von 300 mg in Gelatinesteck-i° kapseln abgefüllt.

Eine Kapsel enthält 250 mg Wirkstoff.

Die Gelatinekapseln werden entsprechend Beispiel 80 mit einem magensaftresistenten Filmüberzug versehen.

M

Claims

650 787

*1

>\/

(1) Pyridyl,

(m) Thienyl,

(n) Benzoyl oder Ci_j-Alkanoyl, oder R6 und R7 sind zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems, das zusätzlich ein Sauerstoffatom, ein Niederalkyl-substi-tuiertes Stickstoffatom oder ein -S-, -SO- oder -SOrSchwe-felatom enthalten kann, oder R6 und R7 sind Bestandteil eines unsubstituierten oder durch Cyano oder Carbamoyl substituierten Aziridinringes,

und deren pharmazeutisch anwendbare Salze. 2. Oxazaphosphorinderivate der Formel ho x

20

25

30

(I*)

X Sauerstoff oder Schwefel,

Z eine Gruppe -OR7 oder -n r,

\

r.

35

nach Anspruch 1, worin die Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze. 3. Oxazaphosphorinderivate der Formel r4

r?

rfi

R7

Ri, R2, R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder2-Methansulfonyloxyethyl, wobei Ri, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden sind,

Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, wobei die einzelnen R4 gleich oder voneinander verschieden sind,

Cr bis C4-AIkyI, Cr bis C4-Hydroxyalkyl oder Phenyl, wobei R5 zusätzlich Wasserstoff sein kann, wenn Z -OR7ist, Wasserstoff, Q- bis C4-Alkyl, Cr bis C4-Hydroxyalkyl oder Phenyl,

(a) Wasserstoff, Carbamoyl oder -OR8, worin R8 = Wasserstoff, Cp bis C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl,

(b) gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, wobei der Alkylrest mit 1 bis 3 gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe

-OH, -Halogen, -COOH, -COOR9, -CONH., -Phenyl, dem

®

Benzyloxycarbonyl-Rest, -N(R9)2, -N(R9)3, -OR9, -SR9, -SO-R9, -S02-R9, -SO3H oder -PO(CH-î)2 substituiert sein kann, worin R9 Methyl oder Ethyl bedeutet, oder

(c) einen Phenyl-C|_4-alkyl-Rest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist,

(d) Allyl,

(e) Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen oderTetrahydrofur-anyl,

(f) Tetrahydropyranyl,

(g) Phenyl, das unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch G, 4-Alkyl, C|_2-Alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, -S02NH2, Carboxy, Benzyloxycarbonyl und/oder Carb-Ci_(-alkoxy substituiert sein kann.

40

45

50

rc x r i " 3 o-n—c z

(I")

nach Anspruch 1, worin die Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze.

1. Oxazaphosphorinderivate der allgemeinen Formel worin bedeuten:

R eine Gruppe —N— C— N ^

r,

r-

oder rc x I 5 II —0—N—C—Z,

10

(I)

15

(h) Benzhydryl,

(i) Naphthyl,

(k) Fluorenyl,
2

PATENTANSPRÜCHE
3

SB

— c -/\

CH

OH

12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Kühlen oder unter Erwärmen ausgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines sauren Katalysators ausgeführt wird.

14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4 neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

worin Z, Rs und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Rj zusätzlich Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird, wobei Verbindungen der Formel I' gemäss Anspruch 2 erhalten werden, wenn in Formel III R5 für Wasserstoff und Z für -N(R6)(R7) steht.

3

650 787
4. Oxazaphosphorinderivate gemäss Anspruch 2, dadurch

55 gekennzeichnet, dass X Sauerstoff, R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R7 Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist.
5. Oxazaphosphorinderivate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoffatome sind.

60
6. Oxazaphosphorine gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist, R], R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder den 2-Chlor-ethyl-Ret bedeuten, R4 und Rò Wasserstoff darstellen und R7 Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, das unsubstituiert oder durch eine

65 oder zwei Carboxygruppen substituiert ist, gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituiertes Q.j-Alkyl oderPhenyl-C^-alkyl ist, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Carboxygruppen im Phenyl- und/oder Alkyl-Teil des Restes substituiert ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Oxazaphosphorinderivate gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Hydroxy- oder4-Methoxy- oder4-Ethoxy-oxazaphosphorin der allgemeinen Formel II

10

(II)

worin R], R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I' bzw. I" haben und Y Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit einem Hydroxycarbamatderivat der allgemeinen Formel III

Rr x ii ho - n - c - z

(III)
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'

H

gemäss Anspruch 2, worin Z für -N-R7 steht, dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxim der allgemeinen Formel IV

Aus den DE-OS 2231311 und 2552135 ist bekannt, dass man durch Einführung einer Hydroperoxygruppe -OOH in die 4-15 Stellung des Moleküls der bekannten Cytostatika 2-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphospho-rin (Cyciophosphamide), 3-(2-Chlorethylamino)-2-[bis-(2'-chlorethyl)-amino]-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphospho-rin (Trofosfamid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2'-chlorethyl-20 amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin (Ifosfa-mid), 3-(2-Chlorethylamino)-2-(2'-methansulfonylethylamino)-2-oxo-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin (Sufosfamid) und anderer Cyciophosphamide ähnlicher Strukturformel Verbindungen mit wertvollen cytostatischen Eigenschaften schaffen kann, diese V erbindungen j edoch eine so geringe Stabilität besitzen, dass ihre Verarbeitung zu pharmazeutischen Zubereitungen, wie es in der Humanmedizin notwendig ist, nicht möglich ist. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, in 4-Stellung mit einer weiter abgewandelten Hydroxygruppe substituierte Cyciophosphamide zu schaffen, die sich insbesondere durch hohe cystatische Wirksamkeit und verbesserte Stabilität auszeichnen.